NO171706B - Kontraseptivt avgivningssystem for to eller flere aktive stoffer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et kontraseptivt avgivningssystem for samtidig avgivning av to eller flere aktive stoffer, hvilket system består av to eller flere reservoarer som hvert separat inneholder en steroidforbindelse og som er omhyllet eller omgitt av en vegg som er permeabel for aktivt stoff, idet de omhyllede reservoarer er satt sammen slik at det oppnås et avgivningssystem.

Et slikt avgivningssystem er kjent fra US-PS 3.995.633 og 3.995.634, der separate, fortrinnsvis sfæriske eller sylindriske reservoarer inneholdende forskjellige aktive stoffer er satt sammen i spesielt konstruerte holdere. Bortsett fra det faktum at avgivningssystemet som beskrives i disse patenter ikke er lett å fremstille ut fra et produk-sjonsteknologisk synspunkt, skjer det en diffusjon eller, mere generelt, transport av et eller flere aktive stoffer fra reservoarene til holderen, hvilke fortrinnsvis er laget av polysiloksan, spesielt hvis systemet lagres. Som et resultat vil det ovenfor nevnte avgivelsesmønster undergå en langsom forandring.

Spesielt når det gjelder avgivelse av to eller flere stoffer er dette problemet av økende betydning idet det på forhånd fastlagte fikserte avgivningsforhold mellom aktive stoffer, i vesentlig grad påvirkes.

Et slikt avgivningsssystem er også beskrevet i US-PS 4.237.885 der et rør eller en vikling av polymermaterialet er delt i deler ved hjelp av et antall "avstandsstykker" tilveiebragt i røret, hvoretter hver av de separate rørdeler fylles med et forskjellig aktivt stoff og de to ender av røret til slutt forbindes med hverandre på en eller annen måte. I dette avgivningssystemet skjer det imidlertid en transport eller diffusjon av aktivt stoff fra et reservoar til et annet gjennom veggen i røret, spesielt ved lengere tids lagring. Videre bidrar den foreslåtte vikling av røret til et antall løkker, hvorved flere deler av røret kommer i kontakt med andre deler av røret, til en konstant frem-skridende diffusjon av aktive stoffer inn i hverandres reservoarer. I dette avgivningssystem vil også det på forhånd fastlagte avgivningsforhold mellom de aktive stoffer forandres i løpet av tiden.

Avgivningssystemer som i løpet av en lengere periode avgir to eller flere aktive stoffer i et fiksert konstant forhold til hverandre er ekstremt brukbare for visse anvendelser. Når det for eksempel gjelder kontrasepsjon benyttes utstrakt samtidig administrering av et middel med en progestativ virkning og et middel med en østrogenvirkning, fortrinnsvis i faste forhold.

Den samtidige innføring av disse to medikamenter i et reservoar kan imidlertid kun leilighetsvis førés til det ønskede avgivningsforhold. Således bestemmes avgivning pr. tidsenhet kun og utelukkene av oppløseligheten av det aktive stoff i materialet, hyppig polymermateriale, som utgjør veggen av reservoaret, og ved diffusjonskoeffisienten for det aktive stoff i den vegg. I denne type avgivningssystem vil videre valget av materiale i reservoarveggen også allerede bestemme avgivningsforholdet for aktive stoffer inneholdt i reservoaret .

I "Contraception " 28(4), 315, 1983 (se tabell 1 på side 317), beskrives avgivning pr. tidsenhet for et antall progestative stoffer og et østrogent stoff, nemlig østradiol, fra et spesielt reservoar. Når laevonorgestrel og østradiol samtidig innføres i et reservoar ble avgivningsforholdet for de to steroider pr. tidsenhet funnet grovt å være 3:2, avgivningsforholdet for noretisteron og østradioler finnes å være 5:1, den til medroksyprogesteronacetat og østradiol er ca. 4,1 og forholdet mellom megestrolacetat og østradiol er ca. 10:1.

Selv om det teoretisk er mulig å velge blant et meget stort antall polymere stoffer, er det i praksis funnet at kun et lite antall polymerer synes å være istand til å virke som vegg som er permeabel for aktivt stoff, i et reservoar. Ikke bare stiller den medisinske bruk visse krav til polymeren, men i tillegg er et meget stort antall polymerer uegnet, idet de for eksempel har utilstrekkelig stivhet, er utilstrekkelig inerte og så videre.

I de fleste tilfeller er man derfor tvunget til å velge et avgivningssystem med et antall separate reservoarer som avgivningssystem som er istand til å avgi to eller flere aktive stoffer i et spesielt forhold.

Det er riktig at de to patenter som er nevnt ovenfor beskriver avgivningssystemer med et antall reservoarer, men ingen av de beskrevne systemer, spesielt hvis de har vært lagret en viss tid før bruk, gir et i det vesentlige konstant avgivningsforhold mellom to aktive stoffer inneholdt i systemet over lengere tid. Diffusjon eller transport av aktivt materiale av et reservoar til det andre og/eller av begge aktive stoffer til polymeren som benyttes som holder, synes i alle tilfeller å ha overraskende ugunstig virkning på forholdet for de angjeldende aktive stoffer som er valgt på forhånd og ansett mest ideelt.

I henhold til dette har man søkt å komme frem til et avgivningssystem som er enkelt å konstruere og som ikke lider under de ovenfor beskrevne mangler.

Det er nå blitt funnet et avgivningssystem av den innled-ningsvis nevnte art og som krakteriseres ved at reservoarene er rørformet og og at minst en ende av et slikt rørformet reservoar er forbundet med enden av et annet rørformet reservoar ved hjelp av en plugg eller stopper, av glass, keramikk, metall eller elastomerer dekket av et glass eller metallbelegg som ikke tillater transport av aktiv substans hverken ved diffusjon eller på annen måte, idet det ikke er noen kontakt mellom veggene i de angjeldende reservoarer.

Fortrinnsvis er de andre ender av de rørformede reservoarer tilsvarende forbundet med hverandre ved hjelp av en eller flere av de ovenfor nevnte stoppere eller plugger, slik at avgivningssystemet blir ringformet.

Innenfor oppfinnelsens ramme betyr reservoaret et i det vesentlige rørformet reservoar som har en vegg som er permeabel for det aktive stoff og som inneholder det aktive stoff i den delen som omgis av veggen. I det minste en men fortrinnsvis begge ender av det rørformede reservoar er til-passet festing av en plugg eller stopper ifølge oppfinnelsen.

Reservoaret kan være helt eller delvis fylt med aktivt stoff. Imidlertid er aktivt stoff fortrinnsvis inneholdt i en væske eller et faststoff som tillater transport av det aktive stoff til veggen av reservoaret og i ethvert tilfelle ikke trans-porterer (ved diffusjon eller på annen måte) det aktive stoff mindre hurtig enn transporthastigheten for aktivt stoff gjennom reservoarveggen. Veggens permeabilitet for det aktive soff bør til enhver tid bestemme avgivningshastigheten for det aktive stoff.

Som eksempler på spesielt egnede væsker eller væskelignende stoffer som har god permeabilitet for de fleste aktive stoffer og som derfor kan sikre hurtig transport fra medika-mentet til veggen av reservoaret, kan nevnes vegitabilske og animalske oljer, polyalkylenglykoler som polyetylenglykol (400-6000) og polypropylenglykol (500-200), visse buffere og også vann eller vann blandet med de ovenfor nevnte polyalkylenglykoler .

Eksempler på egnede faststoffer som kan benyttes for det ovenfor angitte formål er polymerer slik som polysiloksaner, imnpregnert med det aktive stoff eller mikroporøse polymerer fylt med aktivt stoff og eventuelt andre hjelpestoffer, slik som mikroporøs polyetylen og mikroporøs polypropylen.

Uttrykkene "aktivt stoff" og "aktiv substans" slik de benyttes ovenfor, omfatter generelt alle stoffer som når de administreres i effektive mengder, tilveiebringer en fordel-aktig virkning. Denne definisjon på aktivt materiale eller aktivt stoff dekker således for eksempel pesticider, herbi-cider, insekticider, antioksydanter, desinfeksjonsmidler, kosmetika og fremfor alt biologisk aktive stoffer eller medikamenter. Fordi en meget brukbar anvendelse av foreliggende oppfinnelse er på det kontraseptive området, betyr aktiv substans fortrinnsvis stoffer og helst steroider som påvirker fertiliteten, og spesielt kombinasjonen av progestative og østrogene stoffer.

Det er spesielt av vesentlig betydning at det progestative stoff og det østrogene stoff avgis samtidig og i et fiksert forhold til hverandre i løpet av utstrakt tid. Eksempler på progestative stoffer som kan benyttes innenfor oppfinnlesens ramme er: 3-keto-desogestrel, desogestrel, (laevo)-norges-trel, noretindron, noretynodrel, norgesteron, lynestrenol, norgestrienon og progesteron.

Eksempler på østrogenstoffer er: a-østradiol og estere derav, østron, etinyløstradiol og 17-etinyløstradiol-3-metyl-eter.

Veggen i de rørformede reservoarer er fortrinnsvis laget av et polymermateriale som generelt ikke har noen skadelig eller ugunstig virkning på mediet i hvilket systemet er benyttet. For frigivning av biologisk aktivt materiale og spesielt for den ovenfor angitte brukt som kontraseptiv, må polymeren som benyttes videre være egnet for bruk i mennesker eller dyr.

Polymerer som kan benyttes for disse formål er generelt kjente slik at det her kun skal henvises til litteraturen. Eksempler på egnede polymerer er polysiloksaner, polyuretan, polyetylen, etylen/vinylacetatkopolymerer, cellulose, kopolymerer av polystyren, polyakrylater og forskjellige typer polyamider og polyestere. De ovenfor nevnte polymerer kan også benyttes i porøs eller mikroporøs form. I den sistnevnte gruppe polymerer skjer transporten av aktivt materiale I det vesentlige gjennom porene i polymeren og ikke, eller i alle fall i mindre grad, ved diffusjon.

Pluggen eller stopperen som forbinder to rørformede reservoarer ifølge oppfinnelsen er laget av et inert materiale som ikke på noen måte tillater transport av aktivt materiale. Eksempler på ugjennomtrengelige slike stoffer er metaller som gull, sølv eller sølvlegeringer, glass eller keramiske materialer og elastomerer som nødvendigvis er omhyllet i et metall- eller glassbelegg.

Stopperen eller pluggen ifølge oppfinnelsen tetter helt det rørformede reservoar slik at intet aktivt stoff kan lekke ut på grunn av dårlig forbindelse mellom reservoaret og stopperen eller pluggen. Hvis ønskelig kan et adhesiv benyttes for bedre tetting eller bedre adhesjon mellom stopper og reservoar, for medisinske anvendelser må adhesivet selvfølgelig være egnet for slik anvendelse.

Pluggen eller stopperen ifølge oppfinnelsen kan ha en hvilken som helst ønsket form forutsatt at de to rørformede reservoarer hermetisk er tettet og at disse reservoarer under anvendelse av pluggen eller stopperen ikke på noen måte kan komme i kontakt med hverandre. Figur 1 viser en stopper eller plugg 1 ifølge oppfinnelsen som forbinder reservoarene A og B med hverandre. Pluggen har en projeksjon 4 som forhindrer at veggene 2 og 3 av reservoarene A og B kommer i kontakt med hverandre. Projeksjonen 4 har fortrinnsvis en "lengde" som grovt tilsvarer tykkelsen til veggene til reservoarene. Figur 2 viser en ring bestående av to reservoarer der reservoarene A og B er forbundet med hverandre med to plugger 1. Figur 3 viser et elliptisk avgivelsessystem bestående av fire forskjellige reservoarer. Figur 4 viser en annen utførelsesform av stopperen eller pluggen.

Som allerede nevnt blir et medikament-avgivningssystem som kan benyttes for kontraseptive formål, oppnådd ved å forbinde to eller flere rørformede reservoarer ved hjelp av plugger eller stoppere ifølge oppfinnelsen på en slik måte at man oppnår et ringformet avgivningssystem. Ringen må med henblikk på stivhet og dimensjoner, være egnet til bruk som vaginalring. Hvis ønskelig kan et såkalt placeboreservoar innarbeid-es for å oppnå en ring med en spesiell diameter. Dette placeboreservoar inneholder selvfølgelig ikke noe aktivt substans slik at ingen avgivelse av aktivt materiale fra dette reservoar skjer.

En variant som ansees å ligge innenfor den vesentlige ramme av oppfinnelsen består i et ringformet avgivningssystem der et rørformet reservoar fylt med aktivt substans er forbundet med et rørformet placeboreservoar ved hjelp av to plugger i henhold til oppfinnelsen.

Videre er det klart at alle de ovenfor angitte reservoarer ikke nødvendigvis kun inneholder en aktiv substans. Hvis ønskelig kan mer enn en aktiv substans være tilstede i et enkelt reservoar uten å påvirke det vesentlige ved opp-f innelsen.

Som allerede påpekt er det foretrukne medikamentleverings-systemet for kontraseptive formål en vaginalring ifølge oppfinnelsen der en progestativ substans og en østrogensubstans inneholdes i separate medikamentreservoarer.

Generelt ansees det uønskelig å eksponere vaglnalvevet til den lokale aktivitet til en østrogen substans i for langt tidsrom. Det er derfor foretrukket å tilføre en antiøstrogen substans til det samme reservoar hvori den østrogene substans er tilstede, for å nøytralisere de lokale virkninger av østrogensubstans.

Antiøstrogensubstanser er generelt kjent; de foretrukne antiøstrogene stoffer har systemisk progestativ virkning.

Med andre ord er et mere fortrukket medikament avgivelsessystem en vaginalring ifølge oppfinnelsen hvori et reservoar inneholder en progestativ substans og (et av) det eller de andre reservoarer inneholder både en østrogen og en anti-østrogen substans.

Frigivelsesforholdet for de to aktive substanser i av-givningssytemet ifølge oppfinnelsen kan varieres ved: å lage veggene i det rørformede reservoar av forskjellige materiale,

å fremstille veggene i de rørformede reservoarer av samme materiale men å variere veggtykkelsen, og

å fremstille veggene i reservoarene av samme materiale og med samme tykkelse men ved å variere lengden av reservoaret .

Eksempel 1

0,5 vekt-# Dow Corning katalysator M ble tilsatt til en blanding bestående av 97,7 vekt-% medisinsk kvalitet Silastic av typen 382, 0,1$ titandioksyd, 0,2% etinyløstradiol og 2% 3-keto-desogesterol.

Den viskøse blanding ble så tvunget inn i et Silasticrør av medisinsk kvalitet med en ytre diameter på 4,8 mm og en indre diameter på 2,6 mm. Blandingen herdet meget hurtig under påvirkning av katalysatoren. 16 cm av det fylte rør ble så bøyet til en ring ved å sementere de to ender til hverandre ved hjelp av Silastic adhesiv type A av medisinsk kvalitet.

Avgivelsesegenskapene for progestativt og østrogensk substans i dette enkelte reservoarsystem er vist i figur 5.

Eksempel 2

På samme måte som i eksempel 1 ble et Silasticrør fylt med en blanding av 98,4% Silastic 382, 0,1% titandioksyd og 1,5% 3-keto-desogestrel og et annet rør ble fylt med en analog blanding der 1,5% 3-keto-desogesterol var erstattet av 1,5% etinyløstradiol.

Ved bruk av to små polymere (Silastic) stoppere ble 15 cm av røret fylt med 3-keto-desogesterol koblet til 1,5 cm av et rør fylt med etinyløstradiol slik at det ble dannet en ring.

Etter en lagringsperiode på 3 måneder ved romtemperatur ble østrogenavgivelsesmønstret funnet å være i det vesentlige identisk med østrogenavgivelsesmønstret som vist i figur 5.

Eksempel 3

To rør ble fremstilt på identisk måte som i eksempel 2, et fylt med 3-keto-desogestrel og det andre med etinyløstradiol. Ved bruk av to glassplugger av den type som er vist i figur 1 samt Silasticadhesivtype A av medisinsk kvalitet, ble de to rør kombinert til en ring på den måte som er vist i figur 1.

Etter en lagringstid på tre måneder ved romtemperatur viste ringen et avgivelsesmønster som gjengitt i figur 6.

Systemet ifølge oppfinnelsen viste, selv etter flere måneders lagring, fremdeles en lineær avgivelse av 3-keto-desogestrel og av etinyløstradiol i et i det vesentlige konstant forhold på 8:1.

Eksempel 4

Det samme "to-reservoar" ringsystem som angitt 1 eksempel 3 ble fremstilt med den forskjell at kun 1,0 cm istedet for 1,5 cm rør Inneholdende etinyløstradiol ble benyttet.

Avgivelse som er mønstret for denne ring var identisk med det som ble vist i figur 6 med den forskjell at avgivelsesnivået for etinyløstradiol er 11 yg pr. dag istedet for 20 pg pr. dag.

Med denne vaginalring ble det i henhold til dette oppnådd et konstant avgivelsesforhold på 14 til 15:1.

Eksempel 5

Et "trereservoar" ringsystem ble også fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 3 idet systemet bestod av et rør på 7,5 cm med 3-keto-desogestrel, et rør på 1,5 cm fylt med etinyløstradiol og et rør på 7,5 cm fylt med placebo (innholdet i placeborøret var identisk med innholdet i de to andre rør, bortsett fra at den aktive bestanddel var utelatt).

I dette system er placeborøret nødvendig for å oppnå en ring med brukbar diameter. Avgivelsesmønstret for ringen var identisk med det i figur 6 bortsett fra at nivået 3-keto-desogestrel som ble avgitt grovt var 80 jjg pr. dag.

I henhold til dette er i dette system det konstante forhold mellom progestativ substans og østrogensubstans i størrelses-orden 4:1.

Eksempel 6

På samme måte som i eksempel 2 ble det fremstilt to rør idet rør I inneholdt en blanding av 98,4% Silastic 382, 0,1% titandioksyd og 1,5% 3-keto-desogestrel og rør II inneholdt 96,9% Silastic 382, 0,1% titand!oksyd, 1,5% etinyløstradiol og 1,5% antiøstrogent 3-ketodesogestrel.

Ved hjelp av to glassplugger av den type som er vist i figur 1 og silastik adhesiv type A av medisinsk kvalitet, ble 15 cm av rør I og 1,5 cm av rør II kombinert til et vaginalring medikamentavgivelsessystem.

Systemet gir en lineær avgivelse av 3-keto-desogestrel og etinyløstradiol i et i det vesentlige konstant forhold på 7:1.

Claims (4)

1. Kontraseptivt avgivelsessystem for samtidig avgivelse av to eller flere steroidforbindelser, hvilket system består av to eller flere reservoarer som hvert separat inneholder en steroidforbindelse og som er omhyllet eller omgitt av en vegg som er permeabel for den aktive substans, og de omhyllede reservoarer så settes sammen slik at det oppnås et avgivelsessystem, karakterisert ved at reservoarene er rørformet og at minst en ende av et slikt rør-formet reservoar er forbundet med enden av et annet rørformet reservoar ved hjelp av en plugg eller stopper av glass, keramikk, metall eller elastomer dekket av et glass- eller metallbelegg som ikke tillater transport av aktiv substans hverken ved diffusjon eller på annen måte, idet det ikke er noen kontakt mellom veggene i de angjeldende reservoarer.

2. Kontraseptivt avgivelsessystem ifølge krav 1, karakterisert ved at to eller flere reservoarer som hvert inneholder en steroidforbindelse eventuelt sammen med et placeboreservoar, settes sammen for å danne et avgivelsessystem i form av en ring.

3. Kontraseptivt avgivelsessystem ifølge krav 2, karakterisert ved at et reservoar inneholdende en progestativ substans og et reservoar inneholdende en østrogensubstans settes sammen for å danne en ring egnet for bruk som vaginalring.

4. Kontraseptivt avgivelsessystem ifølge krav 2, karakterisert ved at et reservoar inneholder en progestativ substans og et reservoar en blanding av østrogensubstans og en antiøstrogensubstans.