KR930003315B1 - 릴리즈 시스템 - Google Patents

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KR930003315B1
KR930003315B1 KR1019850007483A KR850007483A KR930003315B1 KR 930003315 B1 KR930003315 B1 KR 930003315B1 KR 1019850007483 A KR1019850007483 A KR 1019850007483A KR 850007483 A KR850007483 A KR 850007483A KR 930003315 B1 KR930003315 B1 KR 930003315B1
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데 니유스 헨맄
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악조 엔. 브이.
아. 게. 야 베르 메렌 아. 데. 도우마
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Abstract

내용 없음.

Description

릴리즈 시스템
제 1 도는 저장기(A)와 (B)를 서로 연결하는 본 발명의 스토퍼 또는 플러그(1)를 도시한 도면이고,
제 2 도는 두개의 플러그(1)에 의해 연결된 두개의 저장기(A)와 (B)로 구성된 링을 도시한 도면이고,
제 3 도는 네개의 서로 다른 저장기로 구성된 타원형의 릴리즈 시스템을 도시한 도면이고,
제 4 도는 다른 형태의 스토퍼 또는 플러그를 도시한 도면이며,
제 5 도와 제 6 도는 시간에 대한 황체 성분과 발정성분의 릴리즈 패턴을 도시한 도면이다.
본 발명은 두가지 이상의 활성 성분을 동시에 릴리즈시킬 수 있는 릴리즈 시스템에 관한 것이다. 이 시스템은 활성성분이 투과될 수 있는 벽으로 각각 분리되어 둘러싸여 있거나 또는 케이스화된 2이상의 저장기(reservoir)가 하나의 릴리즈 시스템을 얻을 수 있도록 함께 어셈블리되어 있는 시스템이다.
상기의 릴리즈 시스템은 미합중국 특허 명세서 제3,995,633호 및 제3,995,634호에 공지되어 있는데, 여기서 서로 다른 활성 성분을 함유하는 구(球)형 또는 실린더형의 저장기는 특별히 고안된 홀더(holder)에 어셈블리되어 있다.
상기 특허 명세서에 기술된 릴리즈 시스템은 생산 기술면에서 볼때 제조하기 용이하지 않다는 사실은 별개로 하고라도 하나 이상의 활성 물질이 저장기로부터 폴리식록산(실라스틱)으로 만들어진 홀더로 확산 또는 이동되는 것은 시스템이 저장되어 있을 때 일어나기 때문에 결과적으로, 상술된 릴리즈 패턴이 느린 변화를 겪게된다는 데 문제가 있다.
두가지 이상의 활성 성분을 릴리즈시키는 경우에 있어서 중요한 문제점은 활성 성분들간에 릴리즈비가 미리 고정되어 있기 때문에 이로 인해 심각한 영향을 받는다는데 있다.
상기의 릴리즈 시스템은 미합중국 특허 명세서 제4,237,885호에 기술되어 있는데 여기서 중합성 물질의 튜브 또는 코일은 튜브내에 제공된 다수의 "스페이서(Spacer)"에 의해 여러 부위로 분리되어 있으며 분리된 튜브 각각은 서로 다른 활성 물질로 채워지고 튜브의 양쪽 말단부는 기타 방법에 의해 연결되어 있다. 또한 이러한 릴리즈 시스템에서 하나의 저장기에서 다른 저장기로의 활성 성분이 이동(확산)되는 것은 특히 저장 시간이 연장될 경우에 튜브벽을 통과함으로써 일어나며, 게다가, 튜브에 코일을 여러번 감음으로서 튜브의 여러 부분은 튜브의 다른 부분과 접촉하게 되어 활성 성분들이 각각 다른 저장기로 일정하게 확산이 진행되도록 한다. 이와 같은 릴리즈 시스템에 있어서, 활성성분들간의 미리 고정된 릴리즈 비는 시간의 경과에 따라 변하게 될 것이다.
시간이 경과함에 따라 일정하게 고정된 릴리즈 비로 두가지 이상의 활성 물질을 각각 릴리즈시키는 릴리즈 시스템은 다음과 같은 분야에 특히 유용하다. 예를 들면 피임분야에 있어 발정 호르몬 촉진 생성 작용을 지닌 반응제와 황체호르몬 생성 촉진 작용을 지닌 반응제를 바람직한 고정비로 동시에 투여하는 용도에 사용된다.
이러한 두가지 약물(활성성분)을 하나의 저장기에 동시 도입하는 것은 바람직한 릴리즈비를 산출할 수 있다. 사실상, 시간에 대한 릴리즈는 주로 저장기의 벽을 형성하는 물질(주로 중합성 물질)에서의 활성 성분 용해도와 그 벽에서의 활성 성분의 확산 공동 계수에 의해서만 결정된다.
이러한 타잎의 릴리즈 시스템에 있어서, 사실상 저장기 벽물질의 선택은 저장기내에 포함된 활성 성분들의 릴리즈비를 결정한다.
1983년에 발간된 피임법, p 28(4), 315(317page, 표 1참조)는 단위 시간에 따른 하나의 특정 저장기로부터 하나의 황체 물질과 다수의 발정 물질(에스트래디올)이 릴리즈된 수를 기술하고 있다. 레보노르게스트렐(laevonorgestrel) 에스트래디올이 동시에 하나의 저장기에 유입되었을 때, 단위 시간에 따른 상기 두개의 스테로이드의 릴리즈비는 3 : 2였으며 노르에티스테론(norethisterone)과 에스트래디올의 릴리즈비는 5 : 1로 나타났고, 메드록시프로게스트론(medroxyprogesterone) 아세테이트와 에스트래디올의 릴리즈비는 약 4 : 1이었으며 매개스트롤(megestrol) 아세테이트와 에스트래디올의 릴리즈비는 약 10 : 1이었다.
이론적으로, 여러가지 종류의 중합성 물질로부터 선택하는 것도 가능하지만, 실시면에서 볼때 소수의 중합체만이 활성 성분을 투과시킬 수 있는 저장기 벽으로서의 기능을 가지는 것으로 밝혀졌다. 의약적 용도면에서는 특정의 요구 조건을 중합체에 부과할 뿐아니라 또한 불충분한 강도를 가지고 있고 불충분한 불활성이기 때문에 대다수의 중합체가 적합치 못하다.
따라서 대부분의 경우에 있어서 특정 비로 두가지 이상의 활성성분을 릴리즈시킬 수 있는 릴리즈 시스템으로서 분리된 다수의 저장기를 지닌 릴리즈 시스템을 선택하도록 되어 있다.
상술된 2개의 특허공보는 다수의 저장기를 지닌 릴리즈시스템을 기술하고 있지만 상술된 시스템의 어느것도-이 시스템이 사용되기 전에 얼마동안 유지 또는 저장되는 경우에 있어서 시간이 경과됨에 따라 시스템에 포함된 두개의 활성 성분간에 일정한 릴리즈비를 형성하는 것은 없었다. 하나의 저장기로부터 다른 저장기에 활성성분을 확산 또는 이동하는 것, 또는 홀더로 사용된 중합체내로 두 활성성분을 확산 또는 이동시키는 것은 모든 경우에 있어 최대 이상적으로 간주되는 활성 성분의 비에 상당한 역효과를 일으키는 것으로 나타났다. 따라서, 제조하기 용이하며 상술된 단점에 영향 받지 않은 릴리즈 시스템을 기대해왔다.
상기 특허 명세서의 서론 부분에 언급된 타잎의 릴리즈시스템에서 케이스화된 저장기는 튜브형이며 이러한 튜브형 저장기의 적어도 한쪽 말단부는 플러그 또는 스토퍼에 의해 다른 한쪽의 튜브 저장기의 말단부에 부착되어 있다. 플러그 또는 스토퍼는 확산 또는 기타의 방법으로 인한 활성성분의 이동을 허용치 않기 때문에 저장기 벽들의 접촉은 이루어지지 않는다.
바람직하게, 튜브형 저장기의 다른 말단부는 상술된 스토퍼 또는 플러그에 의해 각각 연결되어 있기 때문에 릴리즈시스템은 링모양이 된다.
본 발명의 영역에 있어서, 저장기란 튜브형 저장기로서 활성 성분을 투과시킬 수 있는 벽을 지니고 있으며 벽에 의해 케이스화된 부위에 활성 성분을 포함하고 있다.
튜브형 저장기의 적어도 한쪽, 바람직하게는 두개의 말단부에는 본 발명에 따른 플러그 또는 스토퍼가 부착되어 있다. 플러그는 저장기의 벽(2)와 (3)이 서로 접촉되지 않도록 방지하는 돌출부위(4)를 지니고 있다. 돌출부위(4)는 저장기 벽두께에 상응하는 길이를 가지고 있다.
저장기는 활성 성분으로 완전히 또는 부분적으로 채워져있다. 하지만, 활성 성분은 액체 또는 고체속에 바람직하게 함유되어 있는데 액체 또는 고체는 활성 성분을 저장기의 벽으로 이동시키며 어떤 경우에는 저장기벽을 통과하는 활성성분의 이동속도 만큼 빠른 속도로 활성 성분을 이동시킨다(확산 또는 기타의 방법에 의하여). 활성 성분을 벽에 투과시키는 것은 언제나 활성 성분의 릴리즈 속도를 결정해야 한다.
대부분의 활성 성분이 우수한 투과성을 지니고 있기 때문에 약물을 저장기의 벽에 빠르게 이동시킬 수 있는 액체또는 액체와 비슷한 성분의 예로는 식물성 또는 동물성 오일이거나, 폴리에틸렌글리콜(400-6000) 및 폴리프로필렌글리콜(500-2000)같은 폴리알킬렌 글리콜, 버퍼, 물 또는 상술된 폴리알킬렌글리콜과 혼합된 물일 수 있다.
상술된 목적에 사용될 수 있는 적당한 고체의 예로는 폴리실록산같이 활성 성분으로 포화된 중합체이거나 또는 활성성분 및 임의적으로는 기타 다른 보조제로 채워진 미세다공성 폴리에틸렌 또는 미세다공성 폴리프로필렌같은 미세다공성 중합체이다.
상기에서 사용된 "활성성분" 및 "활성물질"은 일반적으로 효과적인 양이 투여되었을 경우 유리한 효과를 일으킬 수 있는 모든 성분을 포함한다. 활성 물질 또는 활성 성분의 상기 정의는 살충제, 제초제, 항산화제, 살균제, 화장품 및 상술된 모든 생리학적 활성 물질(또는 약물)에도 사용된다.
본 발명은 피임분야에 유용하게 적용되기 때문에, 활성성분은 수정능력(번식력), 특히 바람직하게는 황체생성 물질과 발정생성 물질의 콤비네이숀에 영향을 주는 물질이다.
황체생성 물질과 발정생성 물질은 시간이 경과함에 따라 고정된 비로 각각 동시에 릴리즈된다는 데 중요한 특징이 있다. 본 발명의 범주로서 사용될 수 있는 황체 물질은 3-케토-데소 게스트렐, 데소 게스트렐, (라보)-노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에틸노드렐, 노르게스테론, 린에스트레놀, 노르게스트리에논 및 프로게스테론이다.
발정 물질의 예는 α-에스트래디올 및 이것의 에스테르, 에스트론, 에티닐에스트래디올 및 17-에티닐에 스트래디올-3-메틸-에테르 등이다.
튜브형 저장기의 벽은 중합성 물질로 만들어지는데 이것은 일반적으로 시스템이 사용되었을 때 매체에 해를 일으키지 않거나 또는 역효과를 발생시키지 않는 물질이다. 생리학적 활성 물질을 릴리즈시키기 위해, 특히 피임제로서 사용하기 위해 이용되는 중합체는 인간 또는 동물에게 적합하다.
상술된 목적에 사용될 수 있는 중합체는 일반적으로 공지되어 있으므로 이러한점에서 참고 문헌을 찾아볼 수 있다. 적합한 중합체의 예는 폴리실록산, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 셀룰로오스, 폴리스티렌과 폴리아크릴레이트의 공중합체, 여러가지 형태의 폴리아미드 및 폴리에스테르류 등이다. 상술된 중합체는 다공성형태 또는 미세다공성형태로 사용될 수 있다.
상기 언급된 중합체의 제일 마지막 것에서, 활성 물질의 이동은 주로 중합체의 세공을 통해 일어나며 적게는 확산을 통해 일어난다.
본 발명에 따른 두개의 튜브형 저장기를 연결하는 플러그 또는 스토퍼는 불활성 물질로 만들어지는데 이물질은 활성물질의 이동을 막는다. 비투과성물질의 예는 금속, 예를 들면 금, 은 또는 은합금, 유리 또는 세라믹 물질, 금속 또는 유리코팅으로 케이스화된 탄성체 등이다.
본 발명에 따른 스토퍼 또는 플러그는 튜브 저장기를 완전히 밀봉하여 활성물질이 저장기와 스토퍼 또는 플러그간의 빈약한 통로를 빠져 나올 수 없도록 한다. 필요하다면 스토퍼를 저장기에 좀더 잘 밀봉시키거나 또는 잘 부착되도록 하기 위해 접착제를 사용할 수 있다 : 의료용도를 위해서는 접착제는 이러한 용도에 적합해야 한다.
본 발명에 따른 플러그 또는 스토퍼는 두개의 튜브형 저장기가 완전히 밀봉되어 있고 사용된 플러그 또는 스토퍼로 인해 어떠한 방식으로든지 저장기들이 서로 접촉할 수 없음을 조건으로 하는 바람직한 다른 형태를 지닐 수 있다.
앞서 언급한 것처럼, 피임 목적에 사용될 수 있는 약물 릴리즈 시스템은 본 발명에 따른 플러그 또는 스토퍼에 의해 두개 이상의 튜브형 저장기를 연결하여 링 형태의 릴리즈시스템을 산출한다. 링은 강도와 크기면에서 볼때 여성의 질(膣)에 사용되는 링으로서의 용도에 적합해야 한다. 소위 위약이라 불리는 저장기가 특정 직경을 지닌 링을 얻기 위해 첨가해질 수 있다. 이러한 위약 저장기는 물론 활성 물질을 가지고 있지 않기 때문에 저장기에서 활성 물질이 릴리즈되는 경우는 일어나지 않는다.
본 발명의 특징 범주에서 수정한 변형장치는 링형태의 릴리즈 시스템은 본 발명의 두개의 플러그로 활성 성분으로 채워진 튜브형 저장기 하나를 튜브형 위약 저장기에 부착하는 시스템을 뜻한다.
또한, 상기 정의된 저장기가 오직 하나의 활성 성분만을 포함할 필요가 없다는 점은 자명한 일이다. 필요하다면, 하나 이상의 활성성분이 본 발명의 핵심을 벗어나지 않으면서 단일 저장기내에 존재할 수 있다.
상기에서 지적한 것처럼, 피임 목적에 바람직한 약물 전달 시스템은 황체 성분과 발정 성분이 분리된 약물 저장기에 함유되어 있는 본 발명의 여성의 질에 사용되는 링을 말한다.
일반적으로, 질소직은 너무나 오랜 시간 동안 발정물질의 국소 작용에 비바람직하게 노출되는 것으로 간주되어 왔다. 그러므로 항발정성분을 같은 저장기에 첨가하는 것이 바람직한데, 여기서 항발정 성분은 발정성분의 국소 효과를 중화시키기 위해 사용된다.
항발정성분은 일반적으로 공지되어 있다 ; 바람직한 항발정성분은 황체효과를 지니고 있다.
더욱 바람직한 약물전달 시스템은 본 발명의 여성의 질에 사용되는 링으로서 시스템은 하나의 저장기에는 황체성분이 함유되어 있고 다른 하나의 저장기에는 발정 성분과 항 발정 성분 두가지가 함유되어 있는 시스템이다.
본 발명의 릴리즈 시스템에서 두가지 활성 성분의 릴리즈 비는 다음에 따라 변화된다 : 서로 다른 물질로 튜브형 저장기의 벽을 만들때, 서로 같은 물질로 튜브형 저장기를 만들긴 하지만 벽의 두께를 변화시킬 때, 서로 다른 물질(같은 두께)로 저장기의 벽을 만들긴하지만 저장기의 길이를 변화시킬 때이다.
[실시예 1]
0.5중량%의 도우 코닝(Dow Coring) 사에서 시판되는 촉매 M을 97.7중량%의 메디칼 그레이드 실라스틱 타잎 382와, 0.1%의 티타늄 다이옥사이드, 0.2%의 에티닐에스트래디올, 2%의 3-케토-데소 게스테롤로 구성되어 있는 혼합물에 가했다.
이 점성 혼합물을 외부 직경이 4.8mm, 내부직경이 2.6mm인 실라스틱 튜브(메디칼 그레이드)에 넣었다. 혼합물이 촉매 작용으로 매우 빨리 굳어졌다. 16cm의 충진된 튜브를 메다칼 그레이드 실라스틱 접착제타잎(A)를 사용하여 두 말단부를 서로 굳게 결합시켜 링 모양으로 구부렸다.
이러한 단일 저장 시스템에서 황체 성분과 발정 성분의 릴리즈 특징은 제 5 도에 나타나 있다.
[실시예 2]
실시예(1)과 동일한 방식으로, 실라스틱 튜브를 98.4%의 실라스틱 타잎 382, 0.1%의 티타늄 다이옥사이드, 1.5%의 3-케토-데소 게스트렐의 혼합물로 채우고, 다른 튜브는 1.5%의 3-케토-데소 게스테롤 대신 1.5%의 에티닐에스트래디올이 대체된 유사 혼합물로 채웠다.
작은 중합성(실라스틱) 스토퍼 두개를 사용하여, 3-케토-데소 게스테롤로 채워진 15cm의 튜브를 에티닐로 에스트래디올로 채워진 1.5cm의 튜브에 커플링시켜 링을 만들었다.
실온에서 석달간의 저장 후, 에스트로겐 릴리즈 패턴은 실질적으로 제 5 도에 나타난 것처럼 에스트로겐이 릴리즈된 패턴과 동일한 것으로 밝혀졌다.
[실시예 3]
두개의 튜브를 상술된 실시예(2)와 동일한 방식으로 만드는데, 하나의 튜브에는 3-케토-데소 게스트렐을 채우고 나머지 한 튜브에는 에티닐에스트래디올로 채웠다. 두개의 유리 플러그(제 1 도에 나타나 있음)와 실라스틱 메디칼 그레이드 접착제 타잎 A를 사용하여 두개의 튜브를 제 1 도에 나타난 방식처럼 링으로 만들었다.
실온에서 석달간 저장 후 링은 제 6 도에서 보여진 릴리즈 패턴을 나타내었다.
본 발명의 시스템은 여러달의 저장 기간이 끝난 후에도 3-케토-데소 게스트렐과 에티닐에스트래디올의 고정비가 8 : 1인 선형 릴리즈를 나타내었다.
[실시예 4]
실시예(3)에 기술된 것과 동일한 "두개의 저장기"를 지닌 링 시스템을 만들지만 에티닐에스트래디올을 함유하는 1.5cm의 튜브 대신에 1.0cm의 튜브를 사용한 것만이 다르다.
이러한 링의 릴리즈 패턴은 제 6 도와 동일하지만 에티닐 에스트래디올의 릴리즈 레벨이 하루에 20㎍이 아닌 11㎍을 나타내는 것이 달랐다.
따라서, 여성의 질에 사용되는 링의 릴리즈비는 14-15 : 1이었다.
[실시예 5]
"세개의 저장기"를 지닌 링 시스템은 실시예(3)에 기술된 것과 동일한 방식으로 만들어지는데 이 시스템은 3-케토-데소 게스트렐이 채워진 7.5cm의 튜브, 에티닐에스트래디올이 채워진 1.5cm의 튜브, 위약이 채워진 7.5cm의 튜브(위약 튜브의 성분은 활성성분이 없는 것을 제외하고는 두개의 다른 튜브성분과 동일하다)로 이루어진 시스템이다.
이 시스템에 있어서, 위약 튜브는 사용 가능한 직경을 지닌 링을 얻는데 필요하다. 링의 릴리즈 패턴은 릴리즈된 3-케토데소게스트렐 레벨이 하루에 80㎍을 나타낸 것을 제외하고는 제 6 도와 동일하였다.
따라서, 이 시스템에서 황체 성분/발정 성분의 비는 4 : 1이었다.
[실시예 6]
실시예(2)에 기술된 것과 동일한 방식으로 두개의 튜브를 제조하였다 ; 튜브(I)에는 98.4%의 실라스틱 382, 0.1%의 티타늄-다이옥사이드, 1.5%의 3-케토 데소 게스트렐을 채우고 튜브(Ⅱ)에는 96.9%의 실라스틱 382, 0.1%의 티타늄-다이옥사이드, 1.5%의 에티닐에스트래디올, 1.5%의 항 발정 물질 3-케토데소 게스트렐로 채웠다.
제 1 도에 나타난 것처럼 두개의 유리 플러그와 살라스틱메디칼 그레이드 접착제 타잎 A를 사용하여 15cm의 튜브(I)와 1.5cm의 튜브(Ⅱ)를 결합하여 여성의 질에 사용되는 릴 형태의 약물 전달 시스템을 만들었다.
이 이스템은 3-케토-데소 게스트렐과 에티닐에스트래디올의 릴리즈 비가 7 : 1인 선형의 릴리스 패턴을 나타내었다.

Claims (4)

  1. 두가지 이상의 활성 성분을 동시에 릴리즈시키는 릴리즈시스템은 두개 이상의 저장기로 이루어졌으며 이 저장기는 개별적으로 각각 활성 성분을 포함하고 있고, 또한 활성물질을 투과시킬 수 있는 벽에 의해 둘러싸여 있거나 또는 케이스화되어 있으며, 케이스 화된 저장기가 하나의 릴리즈 시스템을 얻기 위해 서로 어셈블리되어 있는 릴리즈시스템에 있어서, 상기의 저장기는 주로 튜브형태이며 튜브형 저장기의 적어도 하나의 말단부가 확산 또는 기타 다른 방법에 의해 발생되는 활성 성분의 이동을 제한하는 플러그 또는 스토퍼에 의해 또 다른 튜브형 저장기의 말단부에 부착되어 저장기의 벽들이 서로 접촉하지 않는 것을 특징으로 하는 두가지 이상의 활성성분을 동시에 릴리즈시키기 위한 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 물질을 각각 함유하며 임의적으로는 위약 저장기를 함께 지닌 두개 이상의 저장기가 어셈블리되어 링 형태의 릴리즈 시스템을 형성하는 것을 특징으로 하는 릴리즈 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서, 황체 물질을 함유하는 저장기와 발정 물질을 함유하는 저장기는 여성의 질에 사용되는 링으로서의 용도에 적합한 링을 형성하도록 어셈블리되어 있는 것을 특징으로 하는 릴리즈 시스템.
  4. 제 2 항에 있어서, 하나의저장기는 황체물질을 함유하고 있으며 다른 하나의저장기는 발정 물질과 항발정물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 릴리즈 시스템.
KR1019850007483A 1984-10-12 1985-10-11 릴리즈 시스템 KR930003315B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8403120 1984-10-12
NL8403120 1984-10-12
NL8403626 1984-11-29
NL8403626 1984-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860003028A KR860003028A (ko) 1986-05-19
KR930003315B1 true KR930003315B1 (ko) 1993-04-26

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ID=26645989

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