JPS61106508A - ２種以上の活性物質の放出システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２種以上の活性物質の同時放出システムに係り
、該システムは、２個以上の槽を該活性物質に対して透
過性の壁で夫々別々に被覆又は包囲した後、被覆された
槽を相互に結合して１個の放出システムが得られるよう
に構成されている。

このような放出システムは、米国特許第３９９５６３３
号及び３９９５６３４号に開示されており、これらの文
献に開示されたシステムは、異なる活性物質を収容する
好ましくは球状又は円筒状の個々の槽を、特別に構成さ
れたホルダ内で結合することにより構成されている。こ
れらの特許明細書に記載されている放出システムは製法
上の観点から製造が容易でないことにηＵえて、特にシ
ステムを貯蔵する場合、好ましくはポリノロキサン（シ
ラスチック）から形成されたホルダに吊からｌｌ’ｆｆ
１以上の活性物質か拡散、より広義には移動するという
問題がある。この結果、放出パターンは徐々に変化する
。

特に２種以上の活性物質を放出させろ場合、該当活性物
質問に予め設定された一定の放出比が昔しく変化するの
で、この問題は特に重大である。

１、　　　　　　　このような放出システムは米国特許
第４．２３７８８５号にも記載されており、このシステ
ムは、重合体材料のチューブ又はコイルに複数の「スペ
ーサ」を設けてチューブを分断した後、分断された別々
のデユープ部分の各々に異なる活性物質を充填し、その
後、チューブの両端を任意の方法で相互に連結すること
から構成されている。然しなからこの放出システムには
、特に長期間貯蔵後に活性物質がチューブの壁を通って
検量を移動（拡散）するという問題がある。又、チュー
ブの一部がデユープの他の部分と接触するようにチュー
ブを複数回螺旋状に巻くことが提案されているが、この
ように構成すると、活性物質は常に漸進的に各検量を拡
散する。この放出システムの場合ら、所定の期間を経過
すると該当活性物質問に予め設定された放出比は変化す
る。

長期間にわたって一定比で２種以上の活性物質を放出す
る放出システムは、ある種の用途に非常に有効である。

例えば避妊の分野では、プロゲス　　　　　テロン作用
（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｏｎ）を有する
物質とエストロゲン作用を有する物質とが長期間にねた
って好ましくは一定比で同時に投与される。

然しなから、これらの２種類の薬剤を槽に同時に導入す
る場合、所望の放出比が得られることは極めて希である
。事実、単位時間当たりの放出量は゛、槽の壁を形成し
ている材料（多くは重合体材料）に対する活性物質の溶
解度と該壁に対する活性物質の拡散率とによってのみ決
定される。従って、このような放出システムでは、槽壁
材料の選択か槽に収容される活性物質の放出比をも同時
に決定してしまう。

「避妊（Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ）Ｊ２ｇ（４）、
　　３１５、１９８３（３１７頁、第１表）は、多数の
プロゲステロン物質とエストロゲン物質（エストラジオ
ール）が１個の槽がら放出される単位時間当たりの放出
比について記載している。レボノルゲストレルとエスト
ラジオールとを同時に１個の槽に導入する場合、単位時
間当たりの該２種のステロイドの放出比は約３：２、ノ
ルエチステロンとエストラジオールとの放出比は約５：
１、酢酸メトロキシプロゲステロンとエストラジオール
との放出比は約４＝１、酢酸メゲストロールとエストラ
ジオ−ルとの放出比は約１０：１であると認められる。

理論的には非常に広範な重合体材料から選択することが
可能であるが、活性物質に対して透過性の槽壁として機
能し得ると思われる重合体は実際にはほんの少数しかな
いと認められている。医療用では、重合体に所定の要件
が必要となるのみならず、例えば剛性が不十分であると
か不活性度が不十分であるなどの観点から非常に多数の
重合体が不適当であると見なされる。

従って、はとんどの場合、２種以上の活性物質を所定比
で放出することの可能な放出システムとしては、多数の
分離槽を有する放出システムを選択しなければならない
。

上記２件の特許が複数の槽を有する放出システムを開示
していることは事★であるが、開示の放出システムは特
に使用以前に所定の期間保存又は貯蔵４−ると、ノステ
ムに収容された２種の活性物質問に長期間にわたって実
質的に一定の放出比を得ることかできない。いずれの場
合も各種間の活性物質の拡散又は移動及び／又はホルダ
として使用される重合体中への両店性物質の拡散又は移
動が生じ、予め選択され最適であると見なされている該
当活性物質の比に著しく大きい逆効果をもたらす。従っ
て、構成が単純で且つ上記欠点のない放出ンステムが求
められていた。。

ここに至り本文冒頭に記載したような放出システムか発
明された。該ノステムは、被覆槽が実質的に管状であり
、該管状槽の少なくとも一端が、拡散又は他の何らかの
方法による活性物質の移動を阻止する栓又はストッパを
介して別の管状槽の：・ｉ：１　　　ｂ’Ａ　＠　（ｙ
“＊Ｊ’ｔｒｌ、Ｔ、％：“２″′Ｉｋ“Ｌ゛ｔｌｉ”
４ｍａｙ璧は相互に接触していない。

好ましくは管状槽の他端は同様に、放出システムがリン
グ形となるように１個以上の上記栓又はストッパを介し
て相互に連結されている。

本発明の範囲における漕は、活性物質に透過性の壁を有
しており且つ壁に被覆された部分に活性物質を収容して
いる実質的に管状の漕をひ味している。管状槽の少なく
とら一端、好ましくは両端は、本発明の栓又はストッパ
を装着てきるように形成されている。

槽は全体又は一部に活性物質を充填され得ろ。

ところで活性物質は、槽の壁に向けて活性物質を移動さ
せることができ、いずれの場合ら活性物質の移動速度程
度の速度で（拡散又は他の何らかの手段により）活性物
質に槽の壁を透過させるような液体又は固体に含有され
ていることか好ましい。

活性物質に対する壁の透過率は活性物質の放出比を常に
決定するであろう。

はとんどの活性物質に対して良好な透過率を宵しており
、従って槽の壁に向かって薬剤を迅速に移動させ得るこ
との可能な液体又は液体様物質の特に好適な例として、
植物又は動物油、ポリエチレングリコール（４００−６
０００）及びポリプロピレングリコール（５０Ｇ−２０
００）のようなポリアルキレングリコール、ある種の緩
衝剤、更には水又は前記ポリアルキレングリコールとの
混合水が挙げられ゛る。

上記目的に使用され得る好適な固体の例としては、活性
物質を含浸されたポリシロキサンのような重合体、又は
活性物質及び場合によっては他の佐剤を充填された微孔
性ポリエチレン又は微孔性ポリプロピレンのような微孔
性重合体が挙げられる。

上記「活性物質」なる語は、一般に有効量を投与した場
合に効力を発揮する全物質を包含する。従って、活性物
質又は活性材料の定義は、例えば農薬、除草剤、殺虫剤
、酸化防止剤、消毒剤、化粧品及び特に生物学的活性物
質（又は薬剤）を包含する。

本発明の非常に有効な用途は避妊の分野に該当するので
、活性物質は好ましくは、受精に作用する物質（多くは
ステロイド）、特にプロゲステロン物質とエストロゲン
物質との組合わせである。

プロゲステロン物質とエストロゲン物質とは同時且つ長
期間にわたって相互に一定比″で放出されることが特に
重要である。本発明の範囲で使用され得るプロゲステロ
ン物質の例は、３−ケトデソゲストレル、デソゲストレ
ル、（レボ）−ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノ
ルゲストレル、ノルゲストレル、リネストレノール、ノ
ルゲストリエノン及びプロゲステロンである。

エストロゲン物質の例は、α−エストラノオールとその
エステル、エストロン、エチニルエストラジオール及び
１７−エチニルエストラジオール−３−メチルエーテル
である。

管状槽の壁は、好ましくはノステムか使用される環境に
対して一般に有害又は逆効果を及ぼすことのない重合体
材料から製造される。生物学的活性物質の放出、特に上
記避妊用として使用する場合、使用される重合体は更に
人体又は動物での使用に適していなければならない。

これらの目的に使用され得る重合体は周知であるので、
関係文献を参照されたい。好適な重合体の例は、ポリシ
ロキサン、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレン／ビ
ニルアセテート共重合体、セルロース、ポリスチレン共
重合体、ポリアクリレート並びに各種のポリアミド及び
ポリエステルである。前記重合体ら同様に多孔性又は微
孔性として使用され得る。後者の型の重合体の場合、活
性物質は概して重合体の細孔を通って移動し、拡散によ
る移動は行なわれないか又はわずかである。

本発明の２個の管状槽を連結する栓又はストッパは、活
性物質の移動を妨げる不活性材料から作、、、″８ｈ１
．’；Ｆ１４″″′ａ″″＋°０］°”０１７°”４３
金のような金属、ガラス又はセラミック材料及び金属又
はガラスコーティングで包囲されたエラストマーである
。

本発明の栓又はストッパは、活性物質か槽と栓又はスト
ッパとの間のわずかな結合部から浸出しないように管状
槽を完全に密閉する。必要に応じて、栓又はストッパが
槽により十分に密着又は接着されるように接着剤を使用
してらよく、医療用では接着剤は当然のことなから該用
途に適していなければならない。

本発明の栓又はストッパは、該当する２個の管状槽が密
閉され且つこの栓又はストッパに、にりこれらの槽がい
ずれにせよ相互に接触し得ないという条件下で、任意の
所望の形状を何し得る。

第１図は槽Ａ及びＢを相互に連結する本発明のストッパ
又は栓ｌを示している。栓は、槽Ａ及びＢの壁２・及び
３が相互に接触ずろのを阻止する突起４を備えている。

突起４は好ましくは槽の壁の厚さに　　　　　：はぼ対
応する「長さ」を有している。

第２図は２個の槽がら構成されるリングを示しており、
核種Ａ及びＢは２個の栓ｌにより相互に連結されている
。

第３図は４個の異なる槽がら構成される楕円形放出ノス
テムを示している。

第４図はストッパ又は栓の別の具体例を示している。

既に記載したように、避妊用に使用され得る薬剤放出シ
ステムは、リング形放出システムを形成するように本発
明の栓又はストッパにより２個以上の管状槽を連結する
ことによ“り得られる。このリンクは、剛性及び寸法の
点て腟リングとしての使用に適していなければならない
。必要に応じて、特定の直径のリングを形成するように
所謂ブラシーボ漕を組込むこともてきる。このプラノー
ボ槽は当然のことながら活性物質を収容していないので
この槽がら活性物質は放出されない。

本発明の本質的な特徴に該当すると見なされる一変形例
は、活性物質を充填された１個の管状槽が、本発明の２
個の栓を介して管状ブランーボ槽に連結されているリン
グ形放出システ１、から構成される。

更に、当然のことながら上記槽は必ずし０活性物質を唯
１種だけ収容している必要はない。必要に応じて本発明
の本質を曲げろことなく単一の槽に２種以上の活性物質
を収容し得る。

既に指摘したように、避妊用として好適な薬剤放出シス
テムは、プロゲステロン物質とエストロゲン物質とを別
々の薬剤槽に収容させた本発明の腟リングである。

一般に、著しく長期間にわたって腟組織をエストロゲン
物質の局部作用にさらすことは好ましくないと考えられ
ている。従って、ニストロケン物質の局部効果を中和す
るために、エストロゲン物質を収容している同一槽に抗
エストロゲン物質を添加することが好ましい。

抗エストロゲン物質は周知てあり、好適な抗エストロゲ
ン物質は全身的なプロゲステロン効果を存する。

換言するなら、より好適な薬剤放出システムは、Ｉｇの
槽がプロゲステロン物質を収容しており他方又は他の槽
の１個がエストロゲン物質と抗エストロゲン物質とを収
容している本発明の腟リングである。

本発明の放出システムの２種の活性物質の放出比は、管
状槽の壁を異なる材料で形成すること、管状槽の壁を同
一材料で形成し且つ壁の厚さを変えること、及び槽の壁
を同一材料（同一厚みを含む）で形成し且つ槽の長さを
変えることにより変更可能である。

実施例１ 医療縁３８２型ンラスチツク９フ、フ重量％、二酸化、
・）（“°°”！″ｓ、”７°″”“＝ｖｓ−ｚｂｏ、
２重量％及び３−ケトデソゲストレル２重量％から成る
混合物に、ダウ・コーニング（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ
）触媒ＭＯ１５重量％を添加した。

次に外径４，８１及び内径２　、８ｍｍを白゛４−る（
医療級）シラスチックチューブに１７１記粘稠混合物を
圧入した。触媒の作用下で混合物を非常に迅速に硬化さ
せた。次に、医療級へ型ノラスチック接着剤で両端を相
互に接合することにより充填チューブ１６ｃｍを曲げて
リング形にした。

この単一槽システムにおけるプロゲステロン物質とエス
トロゲン物質との放出特性を第５図に示した。

実施例２ 実施例１と同様に、３８２型ンラスチック９８，４％、
二酸化チタン０．１％及び３−ケトデソゲストレル１．
５％から成る混合物をシラスチックチューブに充填し、
３−ケトデソゲストレル１．５％をエチニルエストラジ
オール１．５％に替えた類似の混合物を別のチューブに
充填した。

重合体（シラスチック）から成る２ｍの小型のストッパ
を使用して、３−ケトデソゲストレルを充填したチュー
ブ１５ｃａｍを、エチニルエストラジオールを充填した
チューブ１．５ｃｌｕに連結し、リングを形成　し　ノ
こ。

室温で３箇月の貯蔵期間後、エストロゲン放出パターン
は第５図のエストロゲン放出パダ−ンと実質的に同一で
あることが認められた。

実施例３ 実施例２と同様に２個のチューブを作成し、一方には３
−ケトデソゲストレルを充填し、他方にはエチニルエス
トラジオールを充填した。２個のガラス栓（第１図の型
）と医療板Ａ型シラスチック接着剤とを使用して、第１
図のように２個のチューブをリング状に連結した。

室温で３箇月貯蔵後、リングは第６図の放出パターンを
示した。

本発明のシステムでは、数箇月貯蔵後ら８：１の実質的
に一定比で３−ケトデソゲストレルとエチニルエストラ
ジオールとを放出する線形放出が得られた。

実施例４ エチニルエストラジオールを収容するチューブを１．５
ｃｍでなく　１．Ｑｃｍとした点を除き、実施例３と同
様の「２槽」型リングシステムを作成した。

このリングの放出パターンは、エチニルエストラジオー
ルの放出レベｌしが２０円７日でなく１ｌＩ４１／日で
あることを除き、第６図と同様であっｒこ。

従って、この腟リングでは１４〜１５：ｌの一定放出比
が得られた。

実施例５ 実施例３と同様にして、３−ケトデソゲストレルチュー
ブ７　、５ｃｍ、エチニルエストラジオールを充填した
チューブ１．５ｃｍ及びプラシーボを充填したチューブ
７、．５ｃｍ（プラシーポチューブは活性成分を含有し
ない点を除き、他の２個のチューブの含有量と等しくし
た）から成る「３槽」型リングツステムを作成した。

このシステムでは、ブラソーボヂューブは使用可能な直
径を有するリングを形成するために必要とされる。この
リングの放出パターンは、３−ケトデソゲストレルの放
出レヘルが約８０岡７日であった点を除き、第６図と同
様であった。

従って、このシステムではプロゲステロン物質／エスト
ロゲン物質の一定比は約４．１であった。

実施例６ 実施例２と同様に、３８２型ンラスチック９８．４％、
二酸化チタン０．１％及び３−ケトデソゲストレル１．
５％から成る混合物を収容するチューブＩと、３８２型
ンラスチソク９６１９％、二酸化ヂタ：１０．１％、エ
チニルエストラジオール１．５％及び抗エストロゲン物
質３−ケトデソゲストレル１．５％を収容するチューブ
■との２個のチューブを作成した。

第１図の型の２個のガラス栓と医療板Ａ型ンラスナック
接着剤とを使用して、チューブ［１５ｃｍとチューブｌ
Ｉ１．５ｃｍとを連結して腟すング形薬剤放出システム
を形成した。

このシステムでは、３−ケトデソゲストレルとエチニル
エストラジオールとを７．１の実質的に一定比で放出す
る線形放出が得られた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のストッパ又は栓を示す説明図、第２図
は２個の栓により相互に連結された２（Ｉ！！１の槽が
ら構成されるリングを示す説明図、第３図は４個の異な
る槽がら構成される楕円形放出システムを示す説明図、
第４図はストッパ又は栓又はの別の具体例を示す説明図
、第５図は実施例１によるプロゲステロン及びエストロ
ゲン物質の放出特性を示すグラフ、第６図は実施例３の
放出パターンを示すグラフである。 ■・・・・・・栓、２．３・・・・・壁、４・・・・・
突起。　　　　　　　　　　　　：１″

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）夫々１種の活性物質を収容しており且つ該活性物
   質に対して透過性の壁により被覆又は包囲された２個以
   上の槽を相互に結合して放出システムが得られるように
   構成した２種以上の活性物質の同時放出システムにおい
   て、該槽が実質的に管状であり、該管状槽の少なくとも
   一端が、拡散又は他の何らかの方法による活性物質の移
   動を阻止する栓又はストッパを介して別の管状槽の端部
   に連結されており、該当槽の壁が相互に接触していない
   ことを特徴とする放出システム。
2. （２）夫々１種の活性物質を収容している２個以上の槽
   及び場合によってはブラシーボ槽が、リング形の放出シ
   ステムを形成するように相互に結合されていることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の放出システム。
3. （３）プロゲステロン物質を収容する槽とエストロゲン
   物質を収容する槽とが腟リング用に適したリングを形成
   するように結合されていることを特徴とする特許請求の
   範囲第２項に記載の放出システム。
4. （４）１個の槽がプロゲステロン物質を収容しており、
   別の１個の槽がエストロゲン物質と抗エストロゲン物質
   との混合物を収容していることを特徴とする特許請求の
   範囲第２項に記載の放出システム。