RU2340344C2 - Система доставки лекарственного вещества - Google Patents

Система доставки лекарственного вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2340344C2
RU2340344C2 RU2005140277/15A RU2005140277A RU2340344C2 RU 2340344 C2 RU2340344 C2 RU 2340344C2 RU 2005140277/15 A RU2005140277/15 A RU 2005140277/15A RU 2005140277 A RU2005140277 A RU 2005140277A RU 2340344 C2 RU2340344 C2 RU 2340344C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
delivery system
drug delivery
intermediate layer
core
filled
Prior art date
Application number
RU2005140277/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005140277A (ru
Inventor
Рудольф Йоханнес Йозеф ГРУНЕВЕГЕН (NL)
Рудольф Йоханнес Йозеф ГРУНЕВЕГЕН
ГРАФФ Ваутер ДЕ (NL)
ГРАФФ Ваутер ДЕ
Хенк Ян АУТ (NL)
Хенк Ян АУТ
Original Assignee
Н.В.Органон
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36701594&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2340344(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Н.В.Органон filed Critical Н.В.Органон
Publication of RU2005140277A publication Critical patent/RU2005140277A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2340344C2 publication Critical patent/RU2340344C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Система доставки лекарственного вещества включает, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластичного полимера, заполненного лекарственным веществом, (ii) промежуточного слоя из термопластичного полимера, заполненного лекарственным веществом, и (iii) оболочки из термопластичного полимера, покрывающей промежуточный слой и не содержащей лекарственного вещества, где указанный промежуточный слой заполнен (а) кристаллами первого фармакологически активного вещества и (b) вторым фармакологически активным веществом в растворенной форме, и где ядро заполнено указанным вторым фармакологически активным веществом в растворенной форме. Система доставки предназначена для вагинального введения лекарственного вещества. Изобретение обеспечивает возможность регулирования скорости высвобождения двух или более активных ингредиентов независимо от других при поддержании длительной физической стабильности системы при комнатной температуре. 10 н. и 41 з.п. ф-лы, 21 ил., 13 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области женской контрацепции и гормонозаместительной терапии.
Настоящее изобретение относится к системе (устройству) доставки лекарственного вещества для одновременного выделения двух и более активных компонентов и, в частности, к системе доставки лекарственного вещества при помощи вагинального кольца, которая высвобождает активные компоненты по существу на постоянном уровне в течение длительного периода времени. Ввиду того, что изобретение относится к изделию для доставки лекарственного вещества, которое предназначено для внутривагинального применения, такое применение сосредоточено на типичных медицинских показаниях для женщин, таких как контрацепция и гормонозамещение. В частности, изделие согласно изобретению имеет форму кольца и далее будет упоминаться как вагинальное кольцо.
Уровень техники
Вагинальные кольца известны. Предшествующий уровень техники в этом отношении включает следующие патенты.
Патенты США 3,995,633 и 3,995,634, в которых описаны раздельные, преимущественно сферические или цилиндрические резервуары, содержащие различные активные вещества, которые собраны в специально сконструированные держатели.
Патент США 4,237,885, в котором описана трубка или спираль из полимерного материала, которая разделена на части при помощи множества «разделителей» расположенных в трубке, после чего каждая из отдельных частей трубки была заполнена различными активными компонентами в силиконовой жидкости и два конца этой трубки были последовательно соединены друг с другом. В этой системе выделения, однако, транспортировка (распространение) активного материала из одного из резервуаров в другой происходит через стенку трубки, особенно при длительном хранении, таким образом, заданное фиксированное соотношение коэффициентов выделения между имеющимися активными компонентами будут изменяться с течением времени.
В европейской патентной публикации ЕР 0,050,867 описано двухслойное вагинальное кольцо, которое включает фармакологически приемлемое поддерживающее кольцо, покрытое двумя слоями преимущественно силиконовых эластомеров, при этом внутренний слой является силиконовым эластомером, заполненным активным компонентом.
В патенте США No. 4,292,965 описывается система доставки при помощи вагинального кольца из трех слоев, выполненное из силиконовых эластомеров.
В патенте США No. 4,596,576 описывается вагинальное кольцо, состоящее из двух отделов, где каждый отдел содержит различные активные компоненты. Для получения кольца с подходящим постоянным уровнем выделения различных активных компонентов конечные части отделов соединены при помощи стеклянных пробок.
В патентной публикации WO 97/02015 описывается устройство из двух отделов, первый отдел состоит из ядра (внутренней части), среднего слоя, пропитанного лекарством, внешнего слоя, не пропитанного лекарством, и второй части, состоящей из пропитанного лекарством ядра (внутренней части), и не пропитанного лекарством внешнего слоя.
В ЕР 876815 раскрыто вагинальное кольцо (Nuvaring®), которое сконструировано для одновременного выделения прогестагенного стероида и эстрогенного стероида с фиксированным уровнем выделения, равным физиологическому, в течение длительного периода времени. Система доставки лекарственного вещества содержит один отдел, включающий ядро из термопластического полимера, содержащее смесь прогестагенного и эстрогенного соединений и оболочку из термопластического полимера, при этом прогестагенная композиция изначально растворена в полимерном материале ядра с относительно низкой степенью перенасыщения.
Из вышеприведенных патентов ясно, что, например, материал, слои и отделы являются теми аспектами изобретения-кольца, которые являются значимыми в известных конструкциях.
Все варианты были разработаны с целью получения профиля постоянного высвобождения, который нарушается в случае присутствия двух или более активных компонентов. Последнее имеет особое значение в области контрацепции, поскольку для этой цели часто используют комбинацию прогестагена и эстрогена. Также в гормонозаместительной терапии необходимы кольца, которые доставляют комбинации лекарственных веществ.
Среди вышеприведенных патентов ЕР 876815 четко устанавливает стандарт, который включает конструкцию, состоящую из одного отдела, что позволяет избежать необходимости применения силастического полимера (органосиликоновый эластомер), используемого в EVA комбинациях, и высвобождает два и более активных соединения по существу на постоянном уровне в течение длительного периода времени.
Как любой технологический продукт, последний может быть дополнительно улучшен в любое время. Устройство для доставки лекарственного вещества, раскрытое в ЕР 876815, находится в физически стабильном состоянии только тогда, когда хранится при температуре ниже комнатной. Хранение и транспортировка этого устройства требуют температуры ниже комнатной, что является дорогостоящим условием, и требует соблюдать большую осторожность. Более того, если хранение происходит при температуре не ниже комнатной, стероид в конечном итоге кристаллизуется на поверхности оболочки устройства, что может привести к неконтролируемому выбросу с высокой концентрацией выделяемого вещества.
Улучшенная система доставки лекарственного вещества решает эту проблему, поскольку является физически стабильной при комнатной температуре и, таким образом, не требует специальных условий хранения и транспортировки.
Более того, в улучшенной системе доставки лекарственного вещества возможно регулирование скорости высвобождения более чем одного фармакологически активного вещества независимо от других при поддержании физической стабильности системы.
Раскрытие изобретения
Объект изобретения представляет собой вагинальное кольцо трехслойной конструкции, физически стабильное при комнатной температуре, из которого, по меньшей мере, два фармакологически активных вещества могут выделяться независимо друг от друга.
Кольцо включает, по меньшей мере, один отдел, держащий (i) ядро из термопластического полимера, включающее лекарственное вещество, (ii) промежуточный слой из термопластического полимера, включающий лекарственное вещество, (iii) оболочку из термопластического полимера, покрывающую промежуточный слой и не содержащую лекарственного вещества. Промежуточный слой заполнен кристаллами первого активного вещества (а) и (b) вторым активным веществом в растворенной форме. Ядро заполнено вторым активным веществом необязательно в той же концентрации, что и в промежуточном слое.
Краткое описание фигур
На фигуре 1 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела (ENG) для всех серий размером 4,0 мм.
На фигуре 2 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела для всех серий размером 3,5 мм.
На фигуре 3 показаны in vitro скорости высвобождения этинилэстрадиола (ЕЕ) для всех серий размером 4,0 мм.
На фигуре 4 показаны in vitro скорости высвобождения этинилэстрадиола для всех серий размером 3,5 мм.
На фигуре 5 показано схематическое описание объекта изобретения - вагинального кольца.
На фигуре 6 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца A1.
На фигуре 7 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца А2.
На фигуре 8 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца A3.
На фигуре 9 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца А4.
На фигуре 10 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этилэстрадиола из одного кольца В1.
На фигуре 11 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В2.
На фигуре 12 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В3.
На фигуре 13 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного кольца В4.
На фигуре 14 показаны in vitro скорости высвобождения этоногестрела в ткани вариантов Е, F, G, Н и I.
На фигуре 15 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов J, К, L, W и X.
На фигуре 16 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов М, N, О, Р и Q.
На фигуре 17 показаны скорости высвобождения этоногестрела в волокна вариантов R, S, Т, U и V.
На фигуре 18 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов Е, F, G, Н и I.
На фигуре 19 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов J, К, L, W и X.
На фигуре 20 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов М, N, О, Р и Q.
На фигуре 21 показаны скорости высвобождения этинилэстрадиола в волокна вариантов R, S, Т, U и V.
Детальное описание изобретения
Закон диффузии Фика регулирует выделение композиций, таких как контрацептивные стероиды, из кольца. В соответствии с этим законом масса, прошедшая через границу (стенку), является обратной функцией толщины этой границы (стенки). В двухслойной конструкции стероид, расположенный ближе к внешнему слою (оболочке), диффундирует в первую очередь, что в результате влечет расщепление внешнего слоя ядра и, следовательно, диффузионное расстояние возрастет. Расщепление внешнего слоя ядра и, как результат, возрастание диффузионного расстояния в результате повлечет снижение скорости высвобождения. Говоря о скорости высвобождения одного лекарственного вещества, задача расщепления и увеличения диффузионного расстояния может быть решена путем накопления (концентрирования) лекарственного вещества в промежуточном слое между плацебо-оболочкой и плацебо-ядром. Поскольку это лекарственное вещество концентрируется в относительно тонком слое, удлинение диффузионного расстояния в процессе высвобождения является минимальным, что в результате ведет к достижению более постоянной скорости высвобождения с течением времени.
Скорость высвобождения из конструкции цилиндрического резервуара/мембраны равна:
Figure 00000001
L = длина цилиндра,
Dр = коэффициент диффузии соединения в оболочке из полимера,
Кр/s = коэффициент распределения стероида между оболочкой и ядром из полимера,
ΔС = разница в концентрации между ядром (промежуточный слой) и акцептирующей тканью,
r0 = общий (весь) радиус, т.е. радиус, включающий оболочку цилиндра,
r1 = радиус ядра.
Уравнение демонстрирует, что нулевой показатель выделения достигается, когда правая часть уравнения постоянна, т.е. не является функцией времени. Удлинение диффузионного расстояния за счет расщепления ядра является несущественным в трехслойной конструкции, содержащей одно лекарственное вещество, и следовательно, элемент (r0/r1) может быть рассмотрен как почти постоянное (константа). В случае когда стероид находится в промежуточном слое в растворенном состоянии, градиент концентрации (ΔС) будет постоянно понижаться во времени и, следовательно, скорость высвобождения dM/dt будет понижаться (отклонение от нулевого показателя кинетики выделения).
Объект изобретения представляет собой систему доставки лекарственного вещества, включающий, по меньшей мере, два активных лекарственных вещества.
Объект изобретения представляет собой систему доставки лекарственного вещества, по сути, является типичным кольцом, предназначенным для вагинального введения, которое включает, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластического полимера, (ii) промежуточного слоя из термопластического полимера, (iii) оболочки из термопластического полимера, покрывающей промежуточный слой, где вышеуказанный промежуточный слой включает (а) кристаллы первого фармакологически активного вещества, (b) второе фармакологически активное вещество в растворенном состоянии и где вышеуказанное ядро также включает второе вышеуказанное вещество, необязательно в той же самой концентрации, что и в промежуточном слое.
Суть данного нового трехслойного кольца согласно изобретению заключается в обеспечении возможности регулирования скорости высвобождения более чем одного фармакологически активного вещества независимо от других при поддержании физической стабильности кольца при комнатной температуре.
Данная задача достигнута путем (1) инкорпорирования кристаллических резервуаров (первого) вещества в промежуточный слой кольца, (2) заполнения как промежуточного слоя, так и ядра кольца вторым соединением в растворенном состоянии, таким образом увеличивая резервуар, содержащий вещество, и (3) определения истончения оболочки кольца.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения веществами являются стероиды. Для упрощения здесь и далее авторы изобретения говорят о стероидах, хотя нестероидные соединения также включены в данное изобретение.
Молекулы стероидов, инкорпорированные в кристаллическую решетку, находятся в динамическом равновесии со стероидами, растворенными в полимере промежуточного слоя. Когда не происходит диффузия, концентрация стероида в полимере будет равной или близкой к равновесной концентрации. Затем кольцо помещают в акцептирующую ткань, стероид начинает диффундировать из кольца и концентрация стероида, растворенного в полимере промежуточного слоя, снизится незначительно. Вследствие этого кристаллы стероида начнут растворяться. Таким образом, снижение градиента концентрации благодаря диффузионному распространению из кольца уравновешивается стероидом в кристаллическом резервуаре. Фигура 1 и 2 иллюстрируют этот стабилизирующий эффект кристаллов в промежуточном слое. Вначале наклон кривой высвобождения очень плоский, т.е. это указывает, что высвобождение находится на нулевой отметке почти в течение 10 дней. После 10 дней кривая высвобождения неожиданно стала более крутой, т.е. скорость высвобождения стала более зависимой от времени (меньше нулевого порядка). Очевидно, что этот момент совпадает с моментом, когда размер и количество кристаллов в полимерной матрице понижается до определенной точки и в дальнейшем при диффундировании происходит потеря стероида, кольцо больше не может быть адекватно уравновешенно растворяющимися кристаллами. Когда большинство кристаллов растворены, концентрация градиента больше не стабилизируется и с этого момента наблюдается более крутая кривая. Стабилизация концентрации градиента путем этих механизмов, когда растворение кристаллов стероида происходит быстрее по сравнению с потерей стероида при диффундировании. Таким образом, снижение концентрации уравновешивается до определенной степени и общий эффект будет равен нулю при условии, что кристаллы в полимере растворятся относительно быстро.
Другими словами, объект - трехслойная конструкция - является трехслойным кольцом, включающим, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) промежуточного слоя, заполненного двумя стероидами, при этом один (стероид А) частично находится в кристаллической фазе и частично растворен в полимере, а другой (стероид В) полностью растворен в полимере, (ii) ядро, заполненное стероидом В (полностью растворенным, но необязательно в той же концентрации, что и в промежуточном слое), и (iii) плацебо-оболочку.
В указанном трехслойном кольце стероид В накапливается не только в промежуточном слое, но также и в ядре. В одном из вариантов осуществления изобретения концентрация стероида В одинаковая как в ядре, так и в промежуточном слое.
При заполнении и ядра и промежуточного слоя стероидом В резервуар для стероида В в значительной степени увеличивается, что ведет к довольно постоянной скорости высвобождения этого стероида в течение продолжительного периода времени (смотри фигуры 3 и 4). Как результат этой конструкции скорость высвобождения стероида А и скорость высвобождения стероида В может регулироваться независимо друг от друга. Более того, заполнение ядра стероидом В также предотвращает обратное диффундирование стероида В из промежуточного слоя назад в ядро. Обратное диффундирование стероида В может привести к устойчивому понижению концентрации в промежуточном слое и, таким образом, к понижению профиля высвобождения во время хранения (даже до распространения стероида В в ядре и промежуточном слое). Также стероид А может диффундировать обратно в ядро. Это является, однако, менее критичным, поскольку концентрация стероида А в промежуточном слое стабилизируется присутствием его в кристаллической форме. В предпочтительном варианте осуществления изобретения стероид А находится в растворенной форме, но может однако, также заполнять ядро.
Таким образом, концепцией этого трехслойного вагинального кольца является концентрирование (повышение концентрации) стероида в относительно тонком промежуточном слое, где часть его будет представлена в форме кристаллов, распределенных в тонком промежуточном слое. Ожидаемую скорость высвобождения стероида А получают регулированием толщины оболочки. Следовательно, стероид А включен в кристаллической форме, а стероид В в растворенной форме, что позволяет регулировать концентрацию стероида В в соответствии с заданной толщиной оболочки. При относительно малом объеме промежуточного слоя такой подход может привести к относительно небольшому количеству содержимого, что может привести к относительно быстрому расходу вещества. Возможный слишком быстрый расход вещества в трехслойном кольце предотвращается заполнением ядра также и вторым стероидом (В).
В другом варианте осуществления изобретения система доставки лекарственного вещества является трехслойным вагинальным кольцом, включающим, по меньшей мере, один отдел, состоящий из (i) промежуточного слоя, заполненного стероидом А, частично находящимся в кристаллической фазе и частично растворенным в полимере и (ii) ядра, заполненного стероидом В, который полностью растворен в полимере и (iii) плацебо-оболочки. Хотя эта конструкция кольца содержит только один стероид в промежуточном слое (в противоположность двум стероидам в кольце, описанном выше), однако она через некоторое время преобразуется в конструкцию кольца, описанную выше, где три или два стероида находятся в промежуточном слое. Так как при длительном периоде времени стероид В может диффундировать в промежуточный слой и в определенный момент времени кольцо будет содержать (i) промежуточный слой, пропитанный двумя стероидами, один (стероид А), частично находящийся в кристаллической фазе и частично растворенный в полимере, и другой (стероид В), полностью растворенный в полимере, (ii) ядро заполнено стероидом В (полностью растворенным) и (iii) плацебо-оболочку.
Вагинальное кольцо согласно изобретению может быть произведено известным способом экструзии (экструзионное прессование), таким как совместная экструзия и/или комбинированная экструзия/блендэкструзия. Совместной экструзии были подвергнуты ядро, заполненное лекарственным веществом, промежуточный слой, заполненный лекарственным веществом, и наружный слой, не содержащий лекарственного вещества. Полученные таким образом волокна были разрезаны на части требуемой длины, из которых любым подходящим способом собрано кольцевидное устройство. Кольца затем упаковывают в подходящие пакеты-саше, после чего его необязательно стерилизуют или дезинфицируют.
Термопластическим полимером, который может быть использован при практическом осуществлении изобретения, в принципе может быть любой термопластический полимер или эластомерный материал, подходящий для фармакологического применения, такой как полиэтилен с низкой плотностью, сополимеры этилена и винилацетата, блок-сополимеры стирола и бутадиена с чередованием блоков (сополимеры полистирол-полибутадиен-полистирола). В предпочтительном варианте сополимер этилена и винилацетата (poly-EVA) применяется из-за его превосходных механических и физических свойств (т.е. растворимость стероидов в материале). Материал poly-EVA применяется, как для ядра, так и для промежуточного слоя, и для оболочки, также им может быть любой коммерчески доступный сополимер этилена и винилацетата, такой как продукты, доступные под торговыми названиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva и Vestypar.
В одном варианте и ядро, и промежуточный слой сделаны из полимера одного сорта. В другом варианте ядро и промежуточный слой сделаны из полимеров разных сортов, чтобы получить более гибкое кольцо. Выбирая полимеры различных классов для ядра и для промежуточного слоя, можно добиться точной регулировки гибкости кольца.
Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением может быть произведено любого требуемого размера. В одном варианте кольцо имеет внешний диаметр (внешнюю длину окружности) между 50 и 60 мм и в другом варианте между 52 и 56 мм, поперечный диаметр между 2,5 и 5 мм; в предпочтительном варианте между 3,0 и 4,5 мм, и в другом варианте между 3,5 и 4,0 мм, и еще в одном варианте составляет 4,0 мм.
Также задачей изобретения является получение улучшенного вагинального кольца, в котором промежуточный слой и/или ядро, а кроме того, стероиды для контрацепции или гормонозамещения также содержат антимикробные компоненты, т.е. лечение и/или предохранение от болезней передающихся половым путем (STD's), таких как ВИЧ, герпес, хламидиоз и гонорея, сопутствуют.
Поверхность ядра согласно изобретению составляет более чем 800 мм2, в другом варианте более чем 1000 мм2, а типичной будет в промежутке от 1700 до 2200 мм2, хотя возможны значительно большие площади поверхности, подобная конструкция (физические размеры) вагинального кольца является неудобной для вышеперечисленных задач. Данная конструкция иногда может требовать добавления второго отдела, который является плацебо-отделом или отделом, заполненным одним или более лекарственным веществом. Такой дополнительный отдел может быть необходим, например, для осуществления гормонозаместительной терапии, где уровень прогестагена и эстрогена отличается от уровня, подходящего для контрацепции. Такой дополнительный отдел может быть также необходимым для введения кроме стероидов антимикробных препаратов для лечения и/или предохранения от заболеваний передающихся половым путем (STD's), таких как СПИД, хламидиоз, герпес и гонорея.
Любой антимикробный препарат может быть заключен в вагинальное кольцо согласно изобретению (в промежуточный слой и/или в ядро, и/или в дополнительный отдел). Антимикробный препарат может быть любым антимикробным препаратом, таким как любой антибиотик, любой антивирусный агент, любой антигрибковый агент или любой антипротозойный агент. Примером антимикробного препарата, предназначенного для введения в вагинальное кольцо согласно изобретению, является полимер миндальной кислоты (Zanefeld et al. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1170-1115), другим примером является дапивирин (4-[[4-[2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил).
На фигуре 5 показано схематичное описание вагинального кольца согласно изобретению. R1 - это диаметр трехслойного волокна. R2 - радиус ядра совместно с промежуточным слоем и R3 - радиус ядра. Соотношения R1/R2 и R2/R3, описанные на этой фигуре, определены как следующие:
Номенклатура R1/R2 R2/R3
Вариант 1 1,0075-2,0000 1,0075-2,0000
Вариант 2 1,0100-1,5000 1,0200-1,5000
Вариант 3 1,0300-1,3000 1,0200-1,5000
Вариант 4 1,0400-1,1800 1,0200-1,5000
Вариант 5 1,0300-1,2000 1,0100-1,0900
Термин «комнатная температура», использованный здесь, относится к температурному режиму в пределах от около 18°С до около 30°С.
Термин «физическая стабильность», использованный здесь, означает, что система доставки лекарственного вещества (кольцо), которое может храниться при температурных условиях от около 18°С до около 30°С по меньшей мере полтора года (1,5 года) без образования кристаллов стероида на поверхности оболочки вагинального кольца.
Вагинальное кольцо в соответствии с изобретением первоначально было сконструировано для применения в целях контрацепции, но, как сказано выше, также может быть использовано при определенных условиях для проведения HRT (гормонозаместительной терапии).
Вагинальное кольцо согласно изобретению, как сказано выше, может быть также использовано для одновременного обеспечения и контрацепции и борьбы с заболеваниями, вызванными микробами. Микробная инфекция, которая может быть пролечена и/или предотвращена, представляет собой любую бактериальную, вирусную, грибковую или протозойную инфекцию. В частности болезни, передающиеся половым путем, такие как ВИЧ, хламидиоз, гонорея или герпес, могут быть пролечены введением антимикробного агента в кольцо согласно изобретению.
Далее, объектом изобретения является метод контрацепции, который включает этапы размещения объекта изобретения - системы доставки лекарственного вещества во влагалище женщины и удержания его во влагалище по меньшей мере 21 день.
Другим объектом изобретения является способ, позволяющий обеспечивать одновременно и контрацепцию, и лечение или предохранение от болезней, передающихся половым путем, который включает этапы по размещению системы доставки лекарственного вещества согласно изобретению во влагалище женщины и удержанию системы внутри влагалища по меньшей мере 21 день.
В одном варианте система доставки лекарства извлекается после примерно 21 дня приблизительно на одну неделю, период менструации. В других вариантах система доставки лекарства удаляется после приблизительно 42, 63, 84, 105, 126, 147, 186, 189, 210, 231, 252, 273, 294, 315, 336 или 357 дней приблизительно на одну неделю на период менструации. После приблизительно недельного периода менструации новую систему доставки лекарственного вещества согласно изобретению помещают во влагалище женщины для обеспечения контрацепции в следующем цикле или циклах у женщины.
Далее, объектом изобретения является применение системы доставки лекарственного вещества для изготовления контрацептивных наборов.
Далее, объектом изобретения является применение системы доставки лекарственного вещества для производства медицинского препарата, предназначенного для проведения гормонозаместительной терапии.
Объектом изобретения также является способ системы доставки лекарственного вещества для производства комбинированного препарата, обеспечивающего и контрацепцию, и лечение и/или предохранение от болезней, передающихся половым путем, таких как, например СПИД, герпес, хламидиоз и гонорея.
Прогестагенное стероидное соединение согласно изобретению может представлять собой любой подходящий прогестаген, такой как дезогестрел, этоногестрел, левоногестрел, норгестимат, гестоден или любое другое стероидное вещество с прогестагенной активностью. Эстрогенным стероидным веществом может быть любой подходящий эстроген, такой как эстрадиол, эстриол, местранол и этинилэстрадиол. В предпочтительном варианте изобретения прогестаген является этоногестрелом. В другом предпочтительном варианте изобретения эстроген для применения в контрацепции является этинилэстрадиолом. В другом предпочтительном варианте изобретения эстрадиол является эстрогеном для применения в HRT (гормонозаместительной терапии).
В одном варианте изобретения этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре приблизительно в количестве 0,05-1,5% от общей массы. В других вариантах этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре приблизительно в количестве 0,08-0,5% от общей массы, приблизительно в количестве 0,09-0,20% от общей массы, приблизительно в количестве 0,09-0,18% от общей массы или приблизительно в количестве 0,09-0,15% от общей массы.
В следующем варианте изобретения этоногестрел находится в промежуточном слое приблизительно в количестве 6-80% от общей массы. В других вариантах этоногестрел находится в промежуточном слое приблизительно в количестве 6-70% от общей массы, приблизительно в количестве 10-53% от общей массы, приблизительно в количестве 10-30% от общей массы, приблизительно в количестве 10-15% от общей массы или приблизительно в количестве 10-12% от общей массы.
Объектом изобретения также является способ получения трехслойной системы доставки лекарственного вещества при помощи:
(i) получения заполненного (лекарственным веществом) из гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул.
(ii) проведение совместной экструзии ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул для формирования трехслойной системы доставки лекарственного вещества.
Получение заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного (лекарственным веществом) гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул, включает:
(a) измельчение полимера;
(b) смешивание измельченного полимера с активным веществом в виде сухого порошка для заполнения промежуточного слоя;
(c) смешивание измельченного полимера с активным веществом в виде сухого порошка для заполнения ядра;
(d) проведение комбинированной экструзии получения на этапах (b) и (с) смесей в виде порошка;
(e) резка полученных заполненных полимерных нитей на гранулы с получением, таким образом, ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул;
(f) смазывание лубрикантом ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул; где этапы (b) и (с) являются взаимозаменяемыми.
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые подтверждают, но не ограничивают изобретение.
Примеры
Пример 1. Получение трехслойного кольца
Были изготовлены восемь (8) трехслойных волокон (А1-А4 и В1-В4). Волокна были вытянуты до 3,5 мм (Вх) и 4,0 мм (Ах) из одиночного капилляра (4,1 мм).
Чтобы смешать активные ингредиенты этоногестрел (стероид А) и этинилэстрадиол (стероид В), было выполнено два последующих этапа смешивания с получением полностью гомогенного полимера. На первом этапе была получена смесь в виде сухого порошка путем смешивания тонкоизмельченных активных соединений и порошка полимера. Эти тонкоизмельченные соединения были смешаны с порошком полимера в барабане из нержавеющей стали Röhnrad (принцип петли Баррела (Burrel - hoop principle)) с фиксированной скоростью вращения около 26 об/мин в течение 60 минут. При выполнении первого этапа получения смеси в виде порошка полимер и активные вещества смешивались как для ядра (порошок полимера и тонкоизмельченный этинилэстрадиол), так и для промежуточного слоя (порошок полимера, тонкоизмельченный этинилэстрадиол и тонкоизмельченный этоногестрел). Далее гомогенизированная смесь в виде порошка была подвергнута комбинированной экструзии (блэндэкструзии) с использованием 25 мм блендэкструдера (Berztorff ZE25) с двойным шнеком, вращающимся в одном направлении, и полученные в результате этого полимерные нити, пропитанные лекарственным веществом, были разрезаны на гранулы с использованием гранулятора Scheer. В соответствии с этим способом была получена серия ядер в виде гранул и серия промежуточных слоев в виде гранул. После гранулирования эти серии были смазаны стеаратом магния для облегчения проведения следующего этапа (совместной экструзии). Композиция гранулированных серий, которая использовалась для получения трехслойного волокна с использованием способа совместной экструзии описана ниже в Таблице 1.
Таблица 1
Материал Композиция
Ядро в виде гранул Промежуточный слой в виде гранул
Этоногестрел - 10,3%
Этинилэстрадиол 0,095% 0,092%
Еватан 28-25 (Evatane 28-25) 99,8% 89,5%
Стеарат магния 0,1% 0,1%
Общий 100,0% 100,0%
Трехслойная совместная экструзия
Для проведения тройной совместной экструзии были использованы экструдер для совместной экструзии (15/18 мм) Plactic Machinenebau (пластик мачиненбау) в комбинации с экструдером Fourné (10 мм). Для получения ядра и промежуточного слоя были использованы экструдеры для совместной экструзии 15 мм и 18 мм Plactic Machinenebau (пластик мачиненбау) и соответственно для получения оболочки (внешнего слоя) 10 мм экструдер Fourné. Три экструдера были соединены с прядильным блоком, состоящих из трех отделов с тремя отдельными прядильными насосами (Ankutec, Germany) (для контроля объемной скорости потока) (вязкость расплава) каждого слоя). Три расплавленных потока (расплава) были соединены в многоканальном мундштуке (экструдера) с получением в результате трехслойного волокна. Был использован капилляр 4,1 мм. Все волокна были экструдированы при температуре экструзии 110°С.
Для получения ожидаемого диаметра волокна как 3,5 мм, так и 4,0 мм была подобрана скорость формования, ожидаемая толщина оболочки и промежуточного слоя была получена путем регулирования прядильных насосов. Каждый из вариантов трехслойного волокна был получен с использованием подходящей скорости формования и регулирования прядильных насосов (полностью варианты 2×4, А1-А4 и В1-В4). После приблизительно 20 минут проведения трехслойной совместной экструзии каждого варианта трехслойное волокно было намотано (собрано) на катушки из нержавеющей стали за 30 минут. Внешний диаметр волокна был измерен онлайн (on-line) (в режиме постоянной работы) с применением лазерного микрометра и записан. В начале и в конце этого 30 минутного периода времени были измерены и записаны диаметр волокна, толщина среднего слоя, толщина оболочки.
Заполненные волокна были подвергнуты экструзии на скорости 3 м/мин для вариантов А и 3,9 м/мин для вариантов В. Исключая вариант 3, который был получен при 1,0 м/мин для волокна A3 и 1,3 м/мин для волокна В3.
Измерение волокна
Измерения волокна (внешнего диаметра, толщины промежуточного слоя и толщины оболочки) были проведены непосредственно после получения 10 собранных колец. Внешний диаметр был определен посредством лазерного прибора для измерения толщины (Mitutoyo). Толщина промежуточного слоя и оболочки были определены посредством микроскопа (Jena). Результаты заполненных серий приведены в Таблице 2а и 2b.
Таблица 2а
Измерения 4 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3 м/мин (исключая вариант A3, который был получен при скорости 1 м/мин)
Вариант Диаметр волокна (мм) Промежуточный слой (мкм) Оболочка (мкм) Полимер оболочки R1/R2 R2/R3
А1 4,00 67 66 Evatane 1020 VN3 1,0341 1,0359
А2 4,00 61 81 Evatane 1020 VN3 1,0422 1,0328
A3 3,99 67 294 Evatane 1040 VN4 1,1728 1,0410
А4 4,00 51 80 Evatane 1020 VN3 1,0417 1,0273
Таблица 2b
Измерения 3,5 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3,9 м/мин (исключая вариант В3, который был получен при скорости 1,3 м/мин)
Вариант Диаметр волокна (мм) Промежуточный слой (мкм) Оболочка (мкм) Полимер оболочки R1/R2 R2/R3
В1 3,49 54 58 Evatane 1020 VN3 1,0344 1,0331
В2 3,51 52 73 Evatane 1020 VN3 1,0434 1,0319
В3 3,50 59 261 Evatane 1040 VN4 1,1753 1,0413
В4 3,50 48 70 Evatane 1020 VN3 1,0417 1,0294
Концентрация активных компонентов в ядре и промежуточном слое была идентичной для всех колец (10,3% ENG, 0,092% ЕЕ в промежуточном слое и 0,095% ЕЕ в ядре). Концентрация 0,092 и 0,095% для промежуточного слоя и ядра соответственно считается (практически) идентичной.
Скорости высвобождения In vitro
Результаты скорости высвобождения in vitro приведены в Таблице 3, показаны на Фигурах 1-4 и Фигурах 6-13.
На Фигурах 1 и 2 показана скорость высвобождения этоногестрела из одного протестированного образца каждого вида колец. На Фигурах 3 и 4 показана скорость высвобождения этинилэстрадиола из одного образца каждого вида протестированных колец. На Фигурах 6-13 показана скорость высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола из одного образца протестированных колец каждого вида (А1-А4 и В1-В4). В Таблице 3 приведены скорости высвобождения, подсчитанные по данным шести (6) образцов каждого вида протестированных колец.
Таблица 3
Скорости высвобождения in vitro для всех полученных серий при t=0
Серия Скорости высвобождения in vitro этоногестрела (мкг/день/кольцо) Скорости высвобождения in vitro EE (мкг/день/кольцо)
  День 1 Среднедневное значение (2-21) Rsd (%) День 21 День 1 Среднедневное значение (2-21) Rsd (%) День 21
А1 258-264 194 1 177-180 22-22 14 1 11-12
А2 216-225 162 1 149-152 19-20 12 1 10-10
А3 179-184 119 0 113-114 25-25 11 0 8-9
А4 213-221 156 1 130-132 19-20 12 1 10-10
                 
В1 223-232 188 1 157-163 19-21 13 2 10-11
В2 191-197 158 1 139-143 18-19 11 1 9-10
В3 168-172 117 1 110-112 26-26 10 1 8-8
В4 182-196 145 2 104-111 17-19 11 2 9-9
Скорости высвобождения в 1-й и 21-й день представлены как последовательность индивидуальных результатов 6 колец (приведены минимальные и максимальные оценки).
Среднедневное значение скоростей высвобождения 2-21 дня показывает среднюю скорость высвобождения со 2 дня включительно по 21 день. Приведена средняя оценка 6-ти колец.
Сборка
4 мм серии (Ax) были нарезаны на части длиной 157 мм и сварены при температуре сварки 130°С и времени сварки 15 секунд с применением TWI mono сварочной установки.
3,5 мм волокна были нарезаны на части длиной 157 мм и концы были соединены вместе при помощи связующего вещества локтайт (Loctite) (тип 406770; катализаторы номер 40621 и 77012).
Таким образом, была получена новая конструкция трехслойного кольца со слоями, варьирующимися от 50 до 300 мкм, ограниченными по толщине оболочки и толщине промежуточного слоя.
Пример 2. Физическая стабильность
Стабильность при хранении NuvaRing® при нормальной температуре хранения (до 30°С) ограничена формированием кристаллов стероида на поверхности оболочки вагинального кольца, что ведет к увеличению выделения on-set, так называемое взрывное высвобождение (взрывная скорость высвобождения), и таким образом, понижает физическую стабильность. Взрывная скорость высвобождения (скорость высвобождения в 1-й день) 8 серий объекта изобретения - кольца - были протестированы во времени: ноль и после 12, 18 и 24 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности в закрытом саше, ламинированном алюминиевой фольгой (WO 99/30976). Взрывная скорость высвобождения 3 репрезентативных серий NuvaRing®, также тестированная при времени: ноль после 12, 18 и 24 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности в закрытом саше, ламинированным алюминиевой фольгой. Скорость высвобождения во времени ноль была определена при помощи исследования 12 колец из серии, и скорость высвобождения после 12, 18 и 24 месяцев хранения была определена при помощи исследования 6 колец из серии. Результаты этих исследований приведены в Таблицах 4, 5 и 6. Явная взрывная скорость высвобождения всех трех серий NuvaRing® возрастает уже после 12 месяцев хранения при 30°С. Исключая вариант A3, все семь серий объекта изобретения - кольца - продемонстрировали постоянную или низкую взрывную скорость высвобождения после хранения при 30°С. Визуальное исследование колец из серии A3, показало, что возрастание взрывной скорости высвобождения не зависит от образования кристаллов стероида на поверхности кольца. Действительно, возрастание взрывной скорости высвобождения серии A3 не зависит от образования кристаллов на поверхности кольца, что также продемонстрировано незначительной разницей, наблюдаемой в ходе эксперимента между индивидуальными результатами теста и оценки RSD (относительное стандартное отклонение (ОСО)), на что указывает относительно низкое отклонение от стандарта ОСО.
Таблица 4
День 1-й, скорость высвобождения во времени ноль и после 12 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности
NuvaRing® On-set
Индивидуальные результаты t=0 Rsd (%) Индивидуальные результаты t=12 месяцев Rsd (%)
N1 186,4, 193,2, 186,6, 185,5, 189,9, 188,5, 187,8, 187,6, 189,6, 184,4, 188,3, 190,2 1,3 210,6, 191,0, 179,5, 178,6, 171,8, 205,9 8,3
N2 197,4, 199,0, 199,3, 198,2, 199,7, 198,3, 205,1, 200,5, 200,4, 200,1, 200,3, 198,3 1,0 188,5, 190,5, 194,4, 195,4, 215,3, 200,1 4,9
N3 194,6, 197,5, 197,0, 193,8, 198,3, 197,5, 198,3, 199,4, 198,7, 204,5, 211,6, 201,8 2,4 255,1, 325,3, 276,3, 215,0, 505,9, 222,5 36,6
Объект изобретения - кольцо        
А1 260,7, 264,9, 263,7, 260,3, 263,6, 261,6, 265,2, 264,7, 263,7, 261,7, 265,5, 258,4 0,9 210,2, 207,1, 220,7, 217,2, 209,3, 209,2 2,5
А2 219,5, 221,6, 219,5, 219,2, 219,4, 225,0, 222,5, 221,7, 215,8, 223,6, 218,0, 221,2 1,1 184,2, 181,1, 176,9, 179,9, 177,3, 177,0 1,6
А3 181,0, 180,8, 180,0, 182,2, 179,3, 180,7, 180,5, 181,5, 181,2, 182,1, 180,7, 193,6 0,6 198,7, 194,0, 197,7, 202,5, 199,0, 199,5 1,4
А4 217,9, 213,4, 216,3, 216,9, 215,1, 219,2, 220,1, 220,6, 221,1, 218,0, 217,9, 219,2 1,1 169,1, 171,1, 176,6, 176,6 175,0, 169,3 2,0
В1 222,9, 230,0, 225,5, 227,8, 230,5, 229,4, 229,5, 226,8, 226,4, 231,9, 232,3, 226,6 1,2 181,6, 178,4, 180,8, 181,8, 178,1, 179,0 0,9
В2 194,8, 194,5, 194,3, 197,3, 190,9, 195,2, 194,9, 192,8, 191,5, 192,6, 194,2, 194,0 0,9 154,1, 152,5, 151,0, 154,3, 154,1, 153,7 0,8
В3 171,3, 171,3, 170,1, 171,4, 168,8, 172,0, 171,5, 171,5, 169,7, 169,7, 167,5, 167,9 0,9 179,0, 177,8, 176,6, 183,2, 179,1, 178,9 1,2
В4 188,2, 189,9, 195,8, 185,9, 189,9, 181,7, 194,3, 192,2, 191,5, 182,5, 189,7, 193,6 2,3 155,1, 150,6, 148,8, 150,4, 151,6, 148,3 1,6
Таблица 5
День 1-й, скорость высвобождения во времени ноль и после 18 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности
NuvaRing® On-set
Индивидуальные результаты t=0 Rsd (%) Индивидуальные результаты t=18 месяцев Rsd (%)
N1 186,4, 193,2, 186,6, 185,5, 189,9, 188,5, 187,8, 187,6, 189,6, 184,4, 188,3, 190,2 1,3 188,6, 237,0, 301,8, 252,6, 234,0, 186,4 18,5
N2 197,4, 199,0, 199,3, 198,2, 199,7, 198,3, 205,1, 200,5, 200,4, 200,1, 200,3, 198,3 1,0 210,8, 183,0, 261,6, 202,1, 241,8, 249,4 13,7
N3 194,6, 197,5, 197,0, 193,8 198,3, 197,5, 198,3, 199,4, 198,7, 204,5, 211,6, 201,8 2,4 479,6, 560,2, 510,2, 483,0, 579,4, 477,9 8,6
Объект изобретения - кольцо        
А1 260,7, 264,9, 263,7, 260,3, 263,6, 261,6, 265,2, 264,7, 263,7, 261,7, 265,5, 258,4 0,9 205,5, 209,1, 201,9, 207,5, 199,0, 198,3 2,2
А2 219,5, 221,6, 219,5, 219,2, 219,4, 225,0, 222,5, 221,7, 215,8, 223,6, 218,0, 221,2 1,1 172,5, 174,0, 174,0, 180,5, 177,0, 174,5 1,7
А3 181,0, 180,8, 180,0, 182,2, 179,3, 180,7, 180,5, 181,5, 181,2, 182,1, 180,7, 193,6 0,6 194,0, 203,4, 197,9, 201,5, 190,2, 197,9 12,5
А4 217,9, 213,4, 216,3, 216,9, 215,1, 219,2, 220,1, 220,6, 221,1, 218,0, 217,9, 219,2 1,1 166,9, 163,2, 165,7, 168,1, 159,4, 166,4 1,9
В1 222,9, 230,0, 225,5, 227,8, 230,5, 229,4, 229,5, 226,8, 226,4, 231,9, 232,3, 226,6 1,2 171,8, 169,7, 167,6, 173,3, 171,6, 169,4 1,3
В2 194,8, 194,5, 194,3, 197,4 190,9, 195,2, 194,9, 192,8, 191,5, 192,6, 194,2, 194,0 0,9 147,6, 146,1, 146,0, 146,8, 142,9, 143,7 1,3
В3 171,3, 171,3, 170,1, 171,4, 168,8, 172,0, 171,5, 171,5, 169,7, 169,7, 167,5, 167,9 0,9 172,3, 170,9, 171,7, 172,0, 169,5, 177,1 1,5
В4 188,2, 189,9, 195,8, 185,9, 189,9, 181,7, 194,3, 192,2, 191,5, 182,5, 189,7, 193,6 2,3 147,5, 146,5, 142,4, 127,3, 145,6, 145,5 5,4
Таблица 6
День 1-й, скорость высвобождения во времени ноль и после 24 месяцев хранения при 30°С/75% относительной влажности
NuvaRing® On-set
Индивидуальные результаты t=0 Rsd (%) Индивидуальные результаты t=24 месяцев Rsd (%)
N1 186,4, 193,2, 186,6, 185,5, 189,9, 188,5, 187,8, 187,6, 189,6, 184,4, 188,3, 190,2 1,3 199,0, 175,9, 219,9, 188,9, 206,9, 184,8 8,2
N2 197,4, 199,0, 199,3, 198,2, 199,7, 198,3, 205,1, 200,5, 200,4, 200,1, 200,3, 198,3 1,0 247,0, 275,7, 297,3, 371,9, 215,6, 269,0 19,0
N3 194,6, 197,5, 197,0, 193,8 198,3, 197,5, 198,3, 199,4, 198,7, 204,5, 211,6, 201,8 2,4 271,3, 262,2, 268,1, 247,2, 436,6, 329,4 23,6
Объект изобретения - кольцо        
А1 260,7, 264,9, 263,7, 260,3, 263,6, 261,6, 265,2, 264,7, 263,7, 261,7, 265,5, 258,4 0,9 206,4, 208,6, 201,8, 203,7, 209,9, 213,7 2,1
А2 219,5, 221,6, 219,5, 219,2, 219,4, 225,0, 222,5, 221,7, 215,8, 223,6, 218,0, 221,2 1,1 179,1, 172,1, 173,4, 179,8, 179,8, 172,8 2,0
А3 181,0, 180,8, 180,0, 182,2, 179,3, 180,7, 180,5, 181,5, 181,2, 182,1, 180,7, 193,6 0,6 197,7, 195,8, 196,8, 197,8, 197,7, 204,9 1,6
А4 217,9, 213,4, 216,3, 216,9, 215,1, 219,2, 220,1, 220,6, 221,1, 218,0, 217,9, 219,2 1,1 170,1, 163,6, 163,5, 168,2, 164,6, 166,9 1,6
В1 222,9, 230,0, 225,5, 227,8, 230,5, 229,4, 229,5, 226,8, 226,4, 231,9, 232,3, 226,6 1,2 171,3, 170,3, 172,1, 175,9, 168,2, 171,8 1,5
В2 194,8, 194,5, 194,3, 197,4 190,9, 195,2, 194,9, 192,8, 191,5, 192,6, 194,2,194,0 0,9 143,5, 145,8, 146,8, 148,0, 150,0, 148,8 1,6
В3 171,3, 171,3, 170,1, 171,4, 168,8, 172,0, 171,5, 171,5, 169,7, 169,7, 167,5, 167,9 0,9 173,9, 173,0, 173,9, 177,4, 175,4, 175,9 0,9
В4 188,2, 189,9, 195,8, 185,9, 189,9, 181,7, 194,3, 192,2, 191,5, 182,5, 189,7, 193,6 2,3 145,0, 145,6, 144,9, 143,9, 142,6, 143,4 0,8
Пример 3. Улучшенное трехслойное кольцо, версия, описанная в US 4,292,965
Этот пример иллюстрирует преимущества объекта - улучшенное трехслойное кольцо - относительно трехслойного кольца, описанного в US 4,292,965.
В US 4,292,965 два стероида введены (акомодированы) в промежуточный слой; стероид не присутствует в ядре.
Сущностью улучшенного трехслойного кольца является то, что скорость высвобождения двух или более стероидов может регулироваться независимо друг от друга, и то, что кольцо может поддерживать скорость высвобождения в течение продолжительного периода времени, сохраняя физическую стабильность при комнатной температуры. Этот пример демонстрирует преимущества улучшенного трехслойного кольца, у которого также заполнено ядро, перед конструкцией кольца с ядром, не пропитанным лекарственными веществами, как описано в US 4,292,965.
Невозможно заполнить промежуточный слой более чем одним стероидом в кристаллической форме с независимой скоростью высвобождения. При регулировании скорости высвобождения двух (или более) стероидов из одного отдела только один стероид находится в кристаллической фазе и другой(ие) находятся в растворенной фазе. В случае стероида А, частично находящегося в кристаллической фазе, стероид в кристаллической решетке будет находиться в динамичном равновесии с растворенным стероидом. При определенной заранее концентрации стероида А скорость высвобождения стероида А может регулироваться выбором правильной толщины оболочки. Считается очевидным, что толщина оболочки является средством, уже примененным для регулирования скорости высвобождения стероида А, скорость высвобождения второго компонента стероида В также может быть подобрана только выбором необходимой концентрации. Поскольку стероид В, находится только в растворенной форме, большее количество стероида может быть инкорпорировано (введено) в кольцо (при поддержании одного и того же уровня концентрации градиента через мембрану) посредством увеличения объема резервуара (ядра). Таким образом, объем резервуара определяется количеством растворенного стероида В, который может заполнить кольцо.
Для объекта изобретения - кольцо А2 (смотри пример 1) - объем промежуточного слоя и резервуара ядра может быть вычислен следующим образом. Измерения волокон кольца А2 являются приблизительными; длина 15,7 см, диаметр 4 мм, толщина промежуточного слоя около 60 мкм и оболочки около 80 мкм и объем промежуточного слоя ядра приблизительно Vint(пром)=0,11 мл и Vcore(ядро)=1,71 мл, плотность и ядра, и промежуточного слоя относительно близка к 1 г/мл и, следовательно, масса ядра и промежуточного слоя приблизительно составляет 1,71 г и 0,11 г соответственно. Концентрация ЕЕ в ядре и промежуточном слое приблизительно составляет 0,095% м/м и, следовательно, ядро содержит приблизительно 1620 мкг ЕЕ и промежуточный слой содержит приблизительно 106 мкг ЕЕ. Таким образом, в этом частном случае (А2) может быть введено больше ЕЕ в улучшенную трехслойную конструкцию по сравнению с кольцом, которое имеет не пропитанное лекарственными веществами ядро, приблизительно более чем 15 раз.
Скорость высвобождения ЕЕ из кольца А2, как функция времени, представленная на Фигуре 3, может быть использована как иллюстрация преимущества ядра, заполненного ЕЕ. Псевдоустойчивое состояние высвобождения (высвобождение в течение 2-21 дней) находится между 15 и 10 мкг/день, и содержимое только одного промежуточного слоя (106 мкг) может быть недостаточно для поддержания относительно постоянной скорости высвобождения в течение периода, большего, чем несколько дней. В таком случае после менее чем 7 дней промежуточный слой может быть почти полностью истощен и скорость высвобождения значительно упадет уже после нескольких дней.
Кроме того, конструкция кольца, такого как в US 4,292,965, при внутреннем диффундировании в ядре дает неравновесное состояние и, следовательно, концентрация ЕЕ в промежуточном слое будет падать, что в результате дает фармакологический продукт с нестабильным профилем высвобождения. Однако когда концентрация ЕЕ в ядре такая же, как в промежуточном слое, получено ожидаемое равновесное состояние.
Это псевдоустойчивое состояние при внутренней диффузии (также называемое обратным диффундированием) присуще трехслойной конструкции в соответствии с US 4,292,965, тогда как улучшенная конструкция исключает эти нежелательные эффекты.
Пример 4. Изготовление трехслойных колец, содержащих дополнительный отдел
Были изготовлены двадцать (20) дополнительных трехслойных волокон (Е-Х). Варианты волокон имели размер 4 мм (E-V), 3 мм (вариант W) и 5 мм (вариант X). Все волокна были выработаны из единичного капилляра (3,6 мм). Гранулы ядер и гранулы промежуточного слоя (С1-С4 и D1-D2 соответственно) были изготовлены с использованием преимущественно того же способа, что описан в Примере 1, со следующими незначительными изменениями:
Гранулы С4, D1 и D2 были смешаны в барабане из нержавеющей стали, используя Rhönrad (принцип петли Баррела (Barrel-hoop principle)) с фиксированной скоростью приблизительно 47 об/мин в 60 минут.
Таблица 7
Композиция гранул ядра
Вариант Этоногестрел Этинилэстрадиол Атева 2820А (Ateva2820A) Стеарат магния Общий
С1 -- 0,16% 99,7% 0,1% 100,0%
С2 -- 0,13% 99,8% 0,1% 100,0%
С3 -- 0,20% 99,7% 0,1% 100,0%
С4 0,33% 0,16% 99,4% 0,1% 100,0%
Таблица 8
Композиция гранул промежуточного слоя
Вариант Этоногестрел Этинилэстрадиол Атева 2820А (Ateva 2820А) Стеарат магния Общий
D1 10,5% 0,16% 89,2% 0,1% 100,0%
D2 52,5% 0,16% 47,2% 0,1% 100,0%
Трехслойная совместная экструзия
Для получения трехслойных волокон был использован экструдер для проведения тройной совместной экструзии Fourné (25/18/18). Экструдер 25 мм был использован для получения ядерного/внутреннего слоя, тогда как два экструдера 18 мм были использованы для получения промежуточного слоя и оболочки (внешнего слоя) соответственно. Три экструдера были соединены с прядильным блоком, состоящих из трех отделов с тремя отдельными прядильными насосами (Ankutec, Germany) (для контроля объемной скорости потока) (вязкость расплава) каждого слоя). Три расплавленных потока (расплава) были соединены в многоканальном мундштуке (экструдера) с получением в результате трехслойного волокна. Был использован капилляр 3,6 мм. Все волокна были экструдированы при температуре экструзии 110°С.
Для получения ожидаемого диаметра волокна как 3,4 мм или 5,0 мм была отрегулирована скорость формования. Ожидаемая толщина оболочки и промежуточного слоя была получена путем регулирования прядильных насосов. Каждый из вариантов трехслойного волокна был получен с использованием подходящей скорости формования и регулирования прядильных насосов (полностью варианты Е-Х). После приблизительно 20 минут проведения трехслойной совместной экструзии каждого варианта трехслойное волокно было намотано (собрано) на катушки из нержавеющей стали за 120 минут. Внешний диаметр волокна был измерен онлайн (on-line) с применением лазерного микрометра и записан. В начале и в конце этого 120 минутного периода времени были измерены и записаны диаметр волокна, толщина среднего слоя, толщина оболочки. Варианты W и Х были собраны в течение только 30 минут. Заполненные волокна были получены при скорости экструзии 2,0 м/мин для вариантов Е-V, при 3,59 м/мин для варианта W, и при 1,28 м/мин для варианта X.
Измерения волокон
Толщина промежуточного слоя и толщина оболочки были определены для каждого варианта частей волокна из 4 образцов в течение процесса тройной совместной экструзии. Внешний диаметр был определен для каждого варианта частей волокна из 6 образцов в течение процесса тройной совместной экструзии волокон. Внешний диаметр был определен при помощи лазерного прибора для измерения толщины (Zumbach). Толщина промежуточного слоя и оболочки были определены посредством микроскопа (Jena). Результаты заполненных серий приведены в Таблице 9а и 9b.
Таблице 9а
Измерения 4 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3 м/мин (исключая вариант А3, который был получен при скорости 1 м/мин)
Вариант Диаметр волокна (мм) Композиция ядра Промежуточный слой (мкм) Композиция промежуточного слоя (мкм) Оболочка (мкм) R1/R2 R2/R3 Полимер Оболочки
E 4,01 С1 61 D1 110 1,0580 1,0333 Aveta 1070
F 4,01 С3 60 D1 100 1,0525 1,0325 Aveta 1070
G 4,02 С3 63 D1 126 1,0669 1,0346 Aveta 1070
H 4,02 С2 53 D1 94 1,0491 1,0284 Aveta 1070
I 4,04 С2 62 D1 123 1,0648 1,0338 Aveta 1070
J 4,02 С1 148 D1 110 1,0579 1,0845 Aveta 1070
K 4,00 С1 28 D2 111 1,0588 1,0150 Aveta 1070
L 4,03 С4 67 D1 112 1,0589 1,0365 Aveta 1070
M 4,01 С1 61 D1 146 1,0780 1,0339 Aveta 1231
N 4,03 С2 60 D1 133 1,0701 1,0329 Aveta 1231
O 4,01 С2 63 D1 167 1,0909 1,0355 Aveta 1231
P 4,02 С3 63 D1 132 1,0703 1,0347 Aveta 1231
Q 4,02 С3 60 D1 161 1,0871 1,0335 Aveta 1231
R 4,04 С1 70 D1 315 1,1848 1,0428 Aveta 1231
S 4,05 С2 69 D1 277 1,1585 1,0411 Aveta 1231
T 4,02 С2 68 D1 335 1,2000 1,0423 Aveta 1231
U 4,04 С3 67 D1 298 1,1731 1,0405 Aveta 1231
V 4,04 С3 65 D1 334 1,1981 1,0401 Aveta 1231
Таблица 9b
Измерения 3 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 3,59 м/мин
Вариант Диаметр волокна (мм) Композиция ядра Промежуточный слой (мкм) Композиция промежуточного слоя Оболочка (мкм) R1/R2 R2/R3 Полимер оболочки
W 3,03 C1 45 D1 83 1,0580 1,0324 Aveta1070
Таблица 9с
Измерения 5 мм заполненных волокон, полученных при скорости экструзии 1,28 м/мин.
Вари ант Диаметр волок на мм Композиция ядра Промежуточный слой (мкм) Композиция промежуточного слоя Оболочка мкм R1/R2 R2/R3 Полимер оболочки
X 5,00 С1 74 D1 138 1,0584 1,0323 Aveta1070
Скорости высвобождения in vitro,
Результаты скорости высвобождения in vitro приведены в Таблице 10 и показаны на Фигурах 14-21, которые иллюстрируют скорости высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола всех волокон (E-W). В Таблице 10, а также на Фигурах 14-21 приведены скорости высвобождения, подсчитанные по данным шести (6) образцов каждого вида, протестированных колец.
Таблица 10
Скорости высвобождения in vitro всех полученных серий при t=0
Серия Скорости высвобождения in vitro этоногестрела (мкг/день, кольцо) Скорости высвобождения in vitro ЕЕ (мкг/день/кольцо)
  День 1 Среднедневной показатель (2-21) Rsd (%) День 21 День 1 Среднедневной показатель (2-21) Rsd (%) День 21
E 140-153 94 1 89-90 23-24 14 3 12-13
F 153-162 108 2 99-104 29-30 19 2 17-18
G 125-131 82 1 76-79 24-25 15 2 12-14
H 148-157 106 2 97-101 20-21 13 3 10-12
I 122-127 82 1 76-79 17-18 10 4 8-9
J 208-214 101 1 91-93 23-24 14 2 12-13
K 123-135 95 2 88-93 21-23 13 3 11-12
L 178-187 98 2 87-91 21-23 13 3 11-11
M 187-197 123 1 113-117 34-35 19 2 16-17
N 193-198 133 1 121-125 30-31 17 2 14-15
O 165-171 106 1 98-101 26-28 14 2 11-12
P 182-208 138 1 127-131 39-44 25 2 22-23
Q 170-180 112 1 103-107 38-40 21 2 19-19
R 186-203 118 1 109-113 26-29 19 2 15-17
S 226-236 131 1 123-126 36-38 18 2 14-15
T 190-197 110 1 102-105 27-29 15 2 12-12
U 218-224 125 1 116-119 41-44 24 2 20-22
V 181-193 111 1 103-107 30-32 22 2 19-19
W 120-122 96 1 83-85 21-21 13 2 11-12
X 134-144 84 3 77-84 21-22 12 3 10-12
Скорости высвобождения 1-го и 21-го дней были представлены как последовательность индивидуальных результатов 6 колец (приведены минимальные и максимальные оценки).
Среднедневное значение скорости высвобождения 2-21 дней показывает среднюю скорость высвобождения со 2 дня включительно по 21 день. Приведена средняя оценка 6 колец.
Сборка
4 мм волокна (E-V) были нарезаны на части длиной 157 мм и сварены при температуре сварки 130°С и времени сварки 17 секунд, на ССМ (Centrum voor Constructie en Mechatronica, The Netherlands) сборочная машина. Волокна W и X были вручную нарезаны по 157 мм и концы нитей были соединены вместе с применением связующего вещества локтайт (Loctite adhesive) (тип 406 и 770; катализаторы номер 40621 и 77012).

Claims (51)

1. Система доставки, предназначенная для вагинального введения лекарственного вещества, включающая по меньшей мере один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, (ii) промежуточного слоя из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, (iii) оболочки из термопластического полимера, покрывающей промежуточный слой и не содержащей лекарственного вещества, где указанный промежуточный слой заполнен (а) кристаллами первого фармакологически активного соединения и (b) вторым фармакологически активным соединением в растворенной форме, и где указанное ядро заполнено указанным вторым соединением в растворенной форме.
2. Система доставки лекарственного вещества по п.1, которая является физически стабильной при температуре приблизительно 18-30°С.
3. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где указанное второе соединение в ядре находится в той же концентрации, что и в промежуточном слое.
4. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что система доставки, по существу, имеет форму кольца и предназначена для вагинального введения.
5. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где указанное первое активное соединение является стероидом, и указанное второе соединение является стероидом.
6. Система доставки лекарственного вещества по п.5, где указанный первый активный стероид является прогестагеном.
7. Система доставки лекарственного вещества по п.5, где указанный второй активный стероид является эстрогеном.
8. Система доставки лекарственного вещества по п.7, где эстроген является этинилэстрадиолом.
9. Система доставки лекарственного вещества по п.6, где прогестаген является этоногестрелом.
10. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где первое активное соединение является этоногестрелом, и второе активное соединение является этинилэстрадиолом.
11. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что по меньшей мере оболочка, и не обязательно, ядро и промежуточный слой содержат в качестве термопластического полимера сополимер этилена и винилацетата.
12. Система доставки лекарственного вещества по п.11, характеризующаяся тем, что ядро и промежуточный слой содержат в качестве термопластического полимера сополимер этилена и винилацетата одинакового сорта.
13. Система доставки лекарственного вещества по п.11, характеризующаяся тем, что ядро и промежуточный слой содержат в качестве термопластического полимера сополимер этилена и винилацетата различных сортов.
14. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что ядро дополнительно заполнено первым веществом.
15. Система доставки лекарственного вещества по п.8, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,05-1,5% от общей массы.
16. Система доставки лекарственного вещества по п.15, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,08-0,5% от общей массы.
17. Система доставки лекарственного вещества по п.16, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,09-0,18% от общей массы.
18. Система доставки лекарственного вещества по п.17, где этилстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,09-0,15% от общей массы.
19. Система доставки лекарственного вещества по п.16, где этинилэстрадиол находится в промежуточном слое и в ядре в количестве приблизительно 0,09-0,20% от общей массы.
20. Система доставки лекарственного вещества по п.9, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 6-80% от общей массы.
21. Система доставки лекарственного вещества по п.20, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 6-70% от общей массы.
22. Система доставки лекарственного вещества по п.21, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-53% от общей массы.
23. Система доставки лекарственного вещества по п.22, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-30% от общей массы.
24. Система доставки лекарственного вещества по п.23, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-15% от общей массы.
25. Система доставки лекарственного вещества по п.24, где этоногестрел находится в промежуточном слое в количестве приблизительно 10-12% от общей массы.
26. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0075-2,0000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0075-2,0000.
27. Система доставки лекарственного вещества по п.26, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0100-1,5000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0200-1,5000.
28. Система доставки лекарственного вещества по п.27, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0300-1,3000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0200-1,5000.
29. Система доставки лекарственного вещества по п.28, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0400-1,8000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0200-1,0500.
30. Система доставки лекарственного вещества по п.1, где соотношение R1/R2 находится приблизительно между 1,0300-1,2000, а соотношение R2/R3 находится приблизительно между 1,0100-1,0900.
31. Система доставки лекарственного вещества по пп.5-30, характеризующаяся тем, что промежуточный слой дополнительно содержит антимикробный агент.
32. Система доставки лекарственного вещества по пп.5-30, характеризующаяся тем, что ядро дополнительно содержит антимикробный агент.
33. Система доставки лекарственного вещества по п.1, характеризующаяся тем, что устройство содержит два отдела.
34. Система доставки лекарственного вещества по п.33, где второй отдел содержит антимикробный агент.
35. Система доставки лекарственного вещества по п.31, где антимикробным агентом является полимер конденсированной миндальной кислоты.
36. Система доставки лекарственного вещества по п.32, где антимикробным агентом является полимер конденсированной миндальной кислоты.
37. Система доставки лекарственного вещества по п.34, где антимикробным агентом является полимер конденсированной миндальной кислоты.
38. Способ контрацепции, включающий следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 во влагалище женщины и (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере приблизительно 21-го дня.
39. Способ концентрации, включающий следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 во влагалище женщины, (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере 21-го дня и (iii) извлечение системы приблизительно на одну неделю в период менструации.
40. Способ одновременного проведения контрацепции и лечения или предохранения от болезней, передающихся половым путем, который включает следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.31-37 во влагалище женщины и (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере 21-го дня.
41. Система одновременного проведения контрацепции и лечения или предохранения от болезней, передающихся половым путем, который включает следующие этапы: (i) размещение системы доставки лекарственного вещества по пп.31-37 во влагалище женщины, (ii) присутствие системы во влагалище женщины в течение по меньшей мере 21-го дня и (iii) извлечение системы приблизительно на одну неделю в период менструации.
42. Применение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 для получения контрацептивного набора.
43. Применение системы доставки лекарственного вещества по пп.1-30 для получения лекарственного средства для гормонозаместительной терапии.
44. Применение системы доставки лекарственного вещества по пп.31-37 для получения комбинации препарата обеспечивающих контрацепцию и лечение и/или предохранение от заболеваний, передающихся половым путем.
45. Применение по п.44, где заболеванием является СПИД.
46. Применение по п.44, где заболеванием является герпес.
47. Применение по п.44, где заболеванием является хламидиоз.
48. Применение по п.44, где заболеванием является гонорея.
49. Способ получения трехслойной системы доставки лекарственного вещества по п.1, включающий:
(iii) получение заполненного гомогенного полимерного ядра в виде гранул и заполненного гомогенного полимерного промежуточного слоя в виде гранул;
(iv) совместную экструзию ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул, с полимерной оболочкой в виде гранул для получения трехслойной системы доставки лекарственного вещества.
50. Способ по п.49, где этап (i) включает:
(a) измельчение полимера;
(b) смешивание измельченного полимера с активными веществами в виде сухого порошка для заполнения промежуточного слоя;
(c) смешивание измельченного полимера с активными веществами в виде сухого порошка для заполнения ядра;
(d) проведение комбинированной экструзии полученных на этапах (b) и (с) смесей в виде порошка;
(e) резка полученных заполненных полимерных нитей на гранулы, с получением таким образом ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул;
(f) смазывание лубрикантом ядра в виде гранул и промежуточного слоя в виде гранул; где этапы (b) и (с) являются взаимозаменяемыми.
51. Система доставки, предназначенная для вагинального введения лекарственного вещества, содержащая по меньшей мере один отдел, состоящий из (i) ядра из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, (ii) промежуточного слоя из термопластического полимера, заполненного лекарственным веществом, и (iii) оболочки из термопластического полимера, покрывающей промежуточный слой и не содержащей лекарственного вещества, где указанный промежуточный слой заполнен кристаллами первого фармакологически активного вещества, и где указанное ядро заполнено вторым фармакологически активным веществом в растворенной форме.
RU2005140277/15A 2003-05-23 2004-05-19 Система доставки лекарственного вещества RU2340344C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47305503P 2003-05-23 2003-05-23
EP03101490 2003-05-23
EP03101490.5 2003-05-23
US60/473,055 2003-05-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005140277A RU2005140277A (ru) 2006-06-10
RU2340344C2 true RU2340344C2 (ru) 2008-12-10

Family

ID=36701594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005140277/15A RU2340344C2 (ru) 2003-05-23 2004-05-19 Система доставки лекарственного вещества

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8333983B2 (ru)
EP (1) EP1631255B1 (ru)
JP (1) JP4685780B2 (ru)
KR (1) KR101116267B1 (ru)
CN (1) CN1794974B (ru)
AR (1) AR044547A1 (ru)
AU (1) AU2004241747B2 (ru)
BR (1) BRPI0410455B8 (ru)
CA (1) CA2524665C (ru)
CO (1) CO5630021A2 (ru)
CY (1) CY1113500T1 (ru)
DK (1) DK1631255T3 (ru)
EC (1) ECSP056250A (ru)
ES (1) ES2396100T3 (ru)
HK (1) HK1084337A1 (ru)
HR (1) HRP20050945B1 (ru)
IL (1) IL171622A (ru)
IS (1) IS2864B (ru)
MX (1) MXPA05012595A (ru)
NO (1) NO336456B1 (ru)
NZ (1) NZ543652A (ru)
PE (1) PE20050815A1 (ru)
PL (1) PL1631255T3 (ru)
PT (1) PT1631255E (ru)
RU (1) RU2340344C2 (ru)
SI (1) SI1631255T1 (ru)
TW (1) TWI336627B (ru)
UA (1) UA84287C2 (ru)
WO (1) WO2004103336A2 (ru)
ZA (1) ZA200509450B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2648827C2 (ru) * 2010-03-28 2018-03-28 Эвестра, Инк. Внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110211B2 (en) * 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US8703167B2 (en) * 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
JP2010509964A (ja) * 2006-11-20 2010-04-02 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン らせん形薬物送達システム
AU2007324467A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 N.V. Organon Vaginal delivery system for mirtazapine
TW200930343A (en) * 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
EP2062568A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
WO2009141309A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 N.V. Organon Delivery system for paliperidone
ES2344673B1 (es) * 2008-08-07 2011-05-03 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral.
FI121000B (fi) * 2008-11-19 2010-06-15 Bayer Schering Pharma Oy Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi
WO2010077096A2 (ko) * 2008-12-31 2010-07-08 한올바이오파마주식회사 약물전달기구
BRPI1009586A2 (pt) * 2009-03-17 2016-03-08 Intervet Int Bv sistema de administração de medicamento zootécnico, e, método para aprimorar o crescimento e ganho de peso em animais de criação
AU2010274946B2 (en) * 2009-07-21 2013-09-12 The Population Council, Inc. Multi-layered gradient vaginal ring
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
CN103796708A (zh) * 2011-07-20 2014-05-14 帕特里克.F.凯瑟 用于递送药物的阴道内装置
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
WO2015086489A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11400186B2 (en) * 2016-05-12 2022-08-02 Merck Sharp & Dohme Llc Drug delivery system for the delivery of antiviral agents
US10406336B2 (en) 2016-08-03 2019-09-10 Neil S. Davey Adjustable rate drug delivery implantable device
CN111801072A (zh) 2017-10-27 2020-10-20 锐诺维公司 用于训练盆底肌的装置、系统和方法
EP3801462A4 (en) 2018-05-24 2022-03-16 Celanese EVA Performance Polymers LLC IMPLANTABLE DEVICE FOR EXTENDED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND
KR20210013089A (ko) 2018-05-24 2021-02-03 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치
WO2020123148A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 Lupin Inc. Drug delivery system for ultra-low dose estrogen combinations and methods and uses thereof
KR102159904B1 (ko) 2020-04-24 2020-09-24 강경원 약물 방출 고리를 구비한 월경컵
EP4215181A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-26 Sever Pharma Solutions An intravaginal ring
WO2023200974A1 (en) * 2022-04-14 2023-10-19 Yale University Nanoparticles and nanoparticle-releasing vaginal rings
WO2024030116A1 (en) * 2022-08-01 2024-02-08 Lupin Inc. Drug delivery system for ultra-low dose estrogen combinations and methods and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3545439A (en) * 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3995633A (en) 1975-12-02 1976-12-07 The Procter & Gamble Company Vaginal Medicament dispensing device
US3995634A (en) 1975-12-02 1976-12-07 The Procter & Gamble Company Vaginal cavity dispensing means and method
US4237885A (en) 1978-10-23 1980-12-09 Alza Corporation Delivery system with mated members for storing and releasing a plurality of beneficial agents
US4292965A (en) * 1978-12-29 1981-10-06 The Population Council, Inc. Intravaginal ring
DE3040978A1 (de) 1980-10-28 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Vaginalring
US4629449A (en) * 1982-07-29 1986-12-16 Alza Corporation Vaginal dispenser for dispensing beneficial hormone
DE3571924D1 (en) * 1984-04-11 1989-09-07 Thiemann Arzneimittel Gmbh Dosage units for controlled release of active material
US4596576A (en) 1984-10-12 1986-06-24 Akzo N.V. Release system for two or more active substances
DE19975054I2 (de) * 1987-08-08 2000-04-13 Akzo Nobel Nv Kontrazeptives Implantat
US5766632A (en) * 1993-10-01 1998-06-16 Legere Pharmaceuticals, Ltd. Method of using lectins for contraception
JP3720386B2 (ja) * 1993-12-27 2005-11-24 住友製薬株式会社 薬物放出制御製剤
ES2166894T3 (es) 1995-07-04 2002-05-01 Akzo Nobel Nv Dispositivos anulares.
US5972372A (en) 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
IL123813A0 (en) * 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
DE69817017T2 (de) 1997-12-12 2004-02-26 Akzo Nobel N.V. Verpackung für einen vaginalring
US6579533B1 (en) * 1999-11-30 2003-06-17 Bioasborbable Concepts, Ltd. Bioabsorbable drug delivery system for local treatment and prevention of infections
JP4959907B2 (ja) * 2001-03-27 2012-06-27 ワーナー チルコット（アイルランド）リミティド 抗菌剤投与のための膣内用ドラッグデリバリーデバイス
EP1408876A4 (en) * 2001-06-22 2004-09-22 Durect Corp ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE
AU2002313517B2 (en) * 2001-08-31 2007-09-06 Bayer Schering Pharma Oy Drug delivery system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUBBA A ET AL: ″Contraception″, LANCET, XX, XX, vol.356, no.9245, 02.12.2000, p.1913-1919. DAVIS G C ET AL: ″THE EFFECTS OF A COMBINED CONTRACEPTIVE VAGINSL RING RELEASING ETHYNYLOESTRADIOL AND 3 KETODESOGESTREL ON VAGINAL FLORA″, CONTRACEPTION, Vol.45, no.5, 1992, pages 511-518. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2648827C2 (ru) * 2010-03-28 2018-03-28 Эвестра, Инк. Внутривлагалищное устройство для доставки лекарственного средства

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004103336A3 (en) 2005-01-06
CA2524665A1 (en) 2004-12-02
EP1631255A2 (en) 2006-03-08
NO20055171L (no) 2006-01-31
ZA200509450B (en) 2007-03-28
BRPI0410455A (pt) 2006-06-13
AR044547A1 (es) 2005-09-21
BRPI0410455B1 (pt) 2018-05-15
NZ543652A (en) 2009-06-26
WO2004103336A2 (en) 2004-12-02
US20060280771A1 (en) 2006-12-14
SI1631255T1 (sl) 2013-02-28
EP1631255B1 (en) 2012-10-17
CY1113500T1 (el) 2016-06-22
UA84287C2 (ru) 2008-10-10
HRP20050945B1 (hr) 2014-03-14
IL171622A (en) 2012-01-31
KR101116267B1 (ko) 2012-03-14
KR20060015617A (ko) 2006-02-17
US8858977B2 (en) 2014-10-14
JP2007502316A (ja) 2007-02-08
NO336456B1 (no) 2015-08-31
CN1794974B (zh) 2010-09-29
HK1084337A1 (en) 2006-07-28
PT1631255E (pt) 2013-01-07
TWI336627B (en) 2011-02-01
MXPA05012595A (es) 2006-02-22
AU2004241747B2 (en) 2010-03-11
BRPI0410455B8 (pt) 2021-05-25
HRP20050945A2 (en) 2006-02-28
US20130115265A1 (en) 2013-05-09
PE20050815A1 (es) 2005-10-04
US8900615B2 (en) 2014-12-02
RU2005140277A (ru) 2006-06-10
US8333983B2 (en) 2012-12-18
ECSP056250A (es) 2006-04-19
US20130078286A1 (en) 2013-03-28
AU2004241747A1 (en) 2004-12-02
IS2864B (is) 2014-01-15
IS8086A (is) 2005-10-24
DK1631255T3 (da) 2013-02-04
NO20055171D0 (no) 2005-11-03
JP4685780B2 (ja) 2011-05-18
TW200505519A (en) 2005-02-16
CA2524665C (en) 2011-12-20
ES2396100T3 (es) 2013-02-19
CO5630021A2 (es) 2006-04-28
PL1631255T3 (pl) 2013-03-29
CN1794974A (zh) 2006-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2340344C2 (ru) Система доставки лекарственного вещества
US8481079B2 (en) Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
RU2488369C2 (ru) Система доставки лекарственных веществ
EA031802B1 (ru) Система доставки лекарственных средств

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20120326

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130917

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20140402