TWI336627B - Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof - Google Patents

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TWI336627B
TWI336627B TW093112401A TW93112401A TWI336627B TW I336627 B TWI336627 B TW I336627B TW 093112401 A TW093112401 A TW 093112401A TW 93112401 A TW93112401 A TW 93112401A TW I336627 B TWI336627 B TW I336627B
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Description

1336627 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於女性避孕與激素替代療法（hormone replacement therapy )領域。 本發明係關於一種藥物傳送系統（裝置），用於同時 釋放兩種或更多種活性物質且更特別的是關於一種環狀陰 道藥物傳送系統，該系統係以大體固定比率於一段長時間 內釋出該等活性物質。由於本發明屬一種陰道內用之藥物 傳送物件，其用途著眼於典型女性醫學適應症，例如避孕 與激素替代。本發明物件特別呈環形式，且於下文中稱爲 陰道環。 【先前技術】 陰道環係已知者。在此方面之先前技術包括下述專利 文件。 美國專利第3,995,63 3號與第3,995,634號，分開描 述，較佳者球狀或柱狀，包含不同活性物質之貯存器，該 等活性物質係經組裝在特製容器中。 美國專利第4 ; 2 3 7,8 8 5號述及聚合材料管或圈，其係 用加在管內的多個“隔離物”分隔爲數個部份，之後於每 一分開的管內部份塡入在矽酮液內之不同活性物質且隨後 將管之兩端相互連接。不過，在此釋放系統中，活性材料 之傳送係由一貯存器經由管壁至另一貯存器，特別是在長 期儲存中’使得活性物質間之預設固定釋出比例過一段時 -5- (2) (2)1336627 間之後會改變。 歐洲專利公報0,0 5 0,8 6 7揭示一種兩層式陰道環，係 包括藥學上可接受之支撐環，被兩層較佳者矽酮彈性體所 蓋住’從而使內層爲裝有活性物質之矽酮彈性體。 美國專利第4,2 92,965號述及一種有由矽酮彈性體製 成的三層之環狀陰道傳送系統。 美國專利第4,5 96,5 76號述及一種兩隔間陰道環，其 中每一隔間裝著一種不同的活性物質。爲實現在不同活性 物質間有固定釋出比例之環，該等隔間之末端部份皆以玻 璃停止器連接。 專利公報 W0 97/020 1 5述及一種兩隔間裝置，第一 隔間係由一核心，一加藥中層與一無藥外層所組成，且第 二隔間由一加藥核心與一無藥外層所組成。 歐洲專利 8 7 6 8 1 5揭示一種陰道環（N u v a r i n g ® )， 係設計成將孕激素類固醇化合物與類固醇類固醇化合物於 一長時間內以固定的生理學比例同時釋出。該藥物傳送系 統包括一包括一熱塑性聚合物核心（內含孕激素與類固醇 化合物以及熱塑性聚合物表皮之混合物）之隔間，該孕激 素化合物則先行以相對較低的超飽和的比例溶於該聚合物 核心材料內。 由以上之揭示看來，顯然地例如材料、層及隔間爲在 環狀裝置之所有方面中在已發展設計中有其作用者。 所有的選擇通常是以得到固定釋出樣式之觀點作出 者，此在涉及兩種或更多種活性物質時變得複雜。後者在 -6 - (3) (3)1336627 避孕領域特別重要，因爲對此目的常使用孕激素與類固醇 之組合之故。不過，也在激素替代療法中，宜於有傳送藥 物組合的環。 於上述揭示中，歐洲專利8 7 6 8 ] 5淸楚地設定一標 準；其包括一隔間式設計，其藉由使用EVA混合物消除 砂橡膠聚合物（silastic polymer)的需要，且其於一長時間 內以實質固定的相互比例釋出兩種或更多種活性物質。 不過，技術產品隨時在進步，所以後者仍可加以改 善。揭示於歐洲專利8 7 6 8 1 5中之藥物傳送裝置只有在儲 存於低於室溫之下時才具有物理穩定性。其需要在室溫以 下儲存及傳送，此不但昂貴且需要大量的注意。再者，若 不儲存在室溫以下，類固醇最後會結晶於裝置之外皮上， 此可能導致無法控制且高的爆量釋出。 本發明改良之藥物傳送系統可解決此問題，因其在室 溫情況下具物理穩定性且因而不需特別的儲存及傳送條 件。 再者，於本發明改良的藥物傳送系統中，有可能相互 獨立地調整一種以上的藥學活性化合物之釋放速率同時可 維持系統的物理穩定性。 【發明內容】 本發明提供一種三層設計陰道環，其在室溫下具有物 理穩定性，由此可相互獨立地釋出至少兩種藥學活性化合 物。 (4) 1336627 該環包括至少一隔間，包括（i )—加藥熱塑性 物核心、（i i )—加藥熱塑性聚合物中間層及（i i i ) 蓋該中間層的未加藥熱塑性聚合物外皮。該中間層 (裝）有（a )第一活性物質的晶體與（b )溶解形式的 活性物質。該核心也裝載著該第二活性物質，可視需 該中間層有相同濃度。 【實施方式】 發明之詳細說明
Fick擴散定律主宰化合物之釋出，例如由環之避 固醇釋出。根據此律，傳過邊界的物質量爲跨過邊界 離之反函數。在兩層的設計中，最靠近外層（外皮） 固醇會先擴散且此會導致外核心空乏且因而增加擴 離。外核心層空乏與所致擴散距離的增加會導致釋放 的減低。於論及一藥物之釋放速率時，該空乏與擴散 增加的問題可經由增加在無藥外皮與無藥核心之間的 層內之藥物濃度予以克服。由於是在相當薄層中增加 濃度，釋出中擴散距離的延長成爲最小，導致有一隨 更固定的釋放速率。 柱狀貯存器/薄膜設計之釋放速率爲： dM = 2nLDpKp/sAC d t Ln(r〇/ri) L = 柱體長度
Dp = 外皮聚合物內的化合物之擴散係敷 聚合 -覆 係加 Α-Λτ- 弟一 要與 孕類 的距 之類 散距 速率 距離 中間 藥物 時間 -8- (5) (5)1336627
Kp/S = 外 皮與核心聚合 物間之 類固醇分 配係數 ( partition coeffii ci ent ) △ C = 核 心（或中 間層） 與外皮 之間的濃度 差 r〇 = 整 體半徑， 即包括 外皮之 柱體半徑 r 1 = 核 心之半徑 此方程式顯示出當方程式右手側之項爲常數時得到零 次釋出，即非時間之函數。因核心空乏而致擴散距離之增 長在內加藥物的三層設計中成爲不明顯且因而（r〇/r,)項 可視爲幾乎爲常數。若中間層內之類固醇係呈溶解狀態， 則濃度梯度（△ C )會隨時間而穩定地減低，且因而使釋 放速率dM/dt減少（偏離零次釋出動力學）。 本發明提供一種藥物傳送系統，其包括至少兩種活性 藥物。 本發明提供一種藥物傳送系統，典型者要用於陰道給 藥之實質環狀形式者，其包括至少一隔間，由（i ) 一熱 塑性聚合物核心' (Π )—熱塑性聚合物中間層及（i i i ) 一覆蓋該中間層之熱塑性聚合物外皮所組成，其中該中間 層包括（a )第一藥學活性化合物之晶體與（b )呈溶解狀 態之第二藥學活性化合物，且其中該核心也包括該第二化 合物’視需要與該中間層內的濃度相同。 本發明新穎三層式環之本質在於能提供相互獨立地調 整一種以上的藥學活性化合物之釋出速率同時維持該環在 室溫之物理穩定性。 -9 * (6) (6)1336627 此係藉由（])將（第一）化合物之晶體貯存器摻加 到該環之中間層內’ （2 )於環之中間層與核心均裝入溶 解形式的第一化合物’從而擴大化合物貯存器，及（3 ) 界定環外皮之厚度，而完成的。 於本發明一特定具體實例中，化合物爲類固醇。爲簡 易起見，於下文中我們以“類固醇，，稱之，雖則本發明也涵 蓋非類固醇化合物。 摻加到結晶格子內之類固醇分子係與溶解於中間層聚 合物內之類固醇呈動態平衡。於沒有發生擴散時，聚合物 內之類固醇濃度將等於或接近平衡濃度。於該環被置入陰 道之內後，類固醇會開始擴散出該環且溶解於聚合物中間 層中的類固醇之濃度會輕微降低。其結果，該類固醇晶體 會開始溶解。如此’擴散性傳送出該環所致濃度梯度之降 低會被晶體貯存器中之類固醇所抵消。第〗與2圖顯示中 間層內晶體之穩定化效應。開始時，釋出曲線之斜率很平 坦’亦即’表明該釋出幾乎爲零級次達1 〇天。然後，於 1 〇天之後，釋出細線突然變成較陡，即釋放速率變成更 與時間有關（較非零次）。顯然地，此時刻係與聚合物基 體內之晶體所具大小與數量減少至某點且從此點起因擴散 到環外之類固醇損耗可能無法被付諸溶解的晶體所充分抵 消之時刻相吻合。當大部分晶體溶解時，濃度梯度不再被 杨定化’從而顯示出較陡的的線。當類固醇晶體的溶解進 展得快於因擴散所致類固醇之損失之時，由此機制之濃度 梯度之穩定化即發揮作用。所以，濃度下降被抵消達某一 -10- (7) (7)1336627 程度，且如果晶體在聚合物溶解得相當快速，則淨效果即 爲零。 換言之，本發明三層設計爲一種三層環，包括至少一 隔間，該隔間係由（i ) 一裝有兩種類固醇之中間層，一 (類固醇A )係部份存在於晶體相中且部份溶於聚合物內 而另一者（類固醇B )係完全溶於該聚合物內，（i i )— 裝有類固醇B之核心（完全溶解且視需要與中間層內者有 相同濃度）及（Π i ) —無藥外皮。 於本發明三層環中，類固醇B不只容納在中間層內， 而且也容納於該核心內。在本發明一具體實例中，核心內 與中間層內之類固醇B濃度係相同者。 藉由在核心與中間層內均裝入類固醇B，類固醇B之 貯存器可大幅增加，促成在長期間內此類固醇相當穩定的 釋出速率（參考第3與4圖）。此設計之結果，類固醇A 之釋放速率與類固醇B之釋放速率可相互獨立地調整。再 者，藉由將類固醇B裝載於核心內，也可防止類固醇B 由中間層反擴散（back-diffuse)到核心。類固醇B之反 擴散會導致中間層濃度之穩定下降且因而在儲存時之遞減 釋出分布（直到類固醇 B平均分布於核心與中間層內爲 止）。此外，類固醇 A可能會反擴散至核心。不過，此 爲較不重要者，因爲類固醇A在中間層中之濃度係因呈 晶體形式而經穩定化者。不過，在本發明一特定具體實例 中，也可將溶解形式的類固醇 A裝入核心內。此可降低 (或消除）內部擴散效應。 -11 - (8) (8)1336627 因此，此三層陰道環之槪念是要將類固醇集中在相對 較薄的中間層內，於其中其有部份係呈分散於該薄中間層 內之晶體形式。藉由調整外皮厚度可得到想要的類固醇A 釋放速率。因此，類固醇A係以晶體形式加入且類固醇B 以溶解形式摻入，從而有可能根據預定的外皮厚度調整類 固醇B濃度。由於中間層之體積可能相當小，此種做法可 能導致相對較小的含量且可能變得相當快就空乏。可藉由 也將第二類固醇（B)裝載於核心內來防止該三層環的可 能太快空乏。 在本發明不同具體實例中，藥物傳送系統爲一種三層 陰道環，係包括至少一隔間，其係由（i ) 一中間層，其 中裝載著部份存在於結晶相中且部份溶解在聚合物中之類 固醇A及（i i )—核心，裝載著完全溶解於聚合物內之類 固醇B，及（i i i ) 一無藥外皮。此種環設計，儘管於中間 層內只包含一種類固醇（不同於上述環設計中之兩種類固 醇）會在一段時間之後會轉變成與上述在中間層內有兩種 類固醇的環之相同設計。此係因爲經過一段時間之後·類 固醇B會擴散到中間層內且在特定的時點會包含（i) ~ 含有兩種類固醇之中間層，一類固醇（A )部份存在於結 晶相中且部份溶解在聚合物中且另一者（類固醇B )完全 溶解於該聚合物之內，（i i ) 一裝有類固醇B (完全溶 解）之核心與（i i 〇 —無藥外皮。 本發明陰道環可用習知擠壓方法製成，例如共擠壓 (co-extrusion)且 /或摻合搜壓（blend-extrusion.)。裝 -12 - V. 1336627 Ο) 藥核心’裝藥中間層及無加藥外層都可共擠壓。將如此所 得該等纖維切成所需長度的片，且以任何適當方式將每— 片組裝到一環狀裝置。然後，視需要於滅菌或消毒之後， H夺該等環包裝在例如一適當小袋之內。 可用來實施本發明的熱塑性聚合物，原則上可爲適合 藥學用途之任何熱塑性聚合物或彈性體材料，例如低密度 聚乙燒、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物及苯乙烯-丁二烯-苯乙 火希共聚物◊在·—特定具體實例中，係使用乙烯-乙酸乙烯 醋共聚物（聚-E V A ) ’係因其優越機械與物理性質之故 (如’類固醇在材料中之溶解度）。聚-E V A材料可用爲 核心、中間層及外皮且可爲任何市售乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物’例如可在下列商品名下取得之產品：Elvax、
Evatane ' Lupolen、Movriton、Ultrathene、Ateva、和
Vestypar。 在一具體實例中’核心與中間層均用同一聚合物等級 製成。在另一具體實例中，核心與中間層不是用同一聚合 物品級製成以使環有進一步之撓性。藉由選定不同聚合物 品級用於核心與中間層，有可能微調環之彈性。 本發明陰道環可依需要製成任何的尺寸c•在—具體實 例中’環的外徑（外周長）係在5 0與6 0毫米之間，且於 另一具體實例中則爲在52與56毫米之間；斷面直徑爲在 2.5與5毫米之間’於一特定具體實例中爲在約3 〇與4.5 笔米之間，且在另一具體實例中爲在約3 · 5與4 · 0毫米之 間’且在又另一具體實例中爲4.0毫米。 -13 - (10) (10)1336627 本發明目標也爲提供一種改良的陰道環，其中之中間 層且/或核心，除了包括避孕或激素替代療法所用之類固 /- · 醇之外，也包括例如抗微生物劑，以同時治療及/或預防 性傳遞疾病（STD’s )例如HIV、皰疹、衣原體' 以及淋 病雙球菌。 在本發明中，核心體之外表爲8 0 0平方毫米以上，且 在另一具體實例中爲]〇〇〇平方毫米以上且典型者爲在 1 700至2200平方毫米之級次，雖則也可以有顯著較大的 表面，其限制條件爲陰道環之設計（物理尺度）要防止對 象的不方便。有時可能需要增加第二隔間，其係一無藥隔 間或裝有一種或更多其他藥物之隔間。此一額外隔間對於 例如實施激素替代療法可能有需要，於此處孕激素與雌激 素之間的比例不同於避孕適用的比例。此一額外隔間也可 能有需要用於例如除了類固醇之外，要投服抗微生物藥以 治療及/或預防STD's例如AIDS、衣原體、皰疹、和淋 病。 任何抗微生物藥都可加到本發明陰道環中（於中間層 及/或核心及/或額外的隔間之內）。抗微生物藥物可爲任 何一種抗菌藥物例如任何抗生素 '任何抗病毒劑，任何抗 真菌劑或任何抗原蟲劑。擬加到本發明陰道環內之抗微生 物藥物之一例子爲杏仁酸縮合聚合物（Zanefeld et a 】.（2002)，Fertility and Sterility 78(5):】]07-】]]5)。另 —例子爲 d a p i v i r i n e (<4 - [ [4 - [ 2:4,6 -三甲基苯基]胺基-2 -嘧 啶基]胺基]苯甲腈）。 \ -14- (12) 1336627 明藥物傳送系統配置於女性陰道內且將該系 至少約2 1天之步驟。 本發明另一目的爲提供一種同時提供避 防性傳遞性疾病的方法，其包括將本發明藥 置於女性陰道內且將該系統留在陰道內至少 驟。 在一具體實例中，係在2 1天後移除該 以給月經約一週之期間。於另一具體實1 42 ' 63、84、1 05、1 2 6、147、186、189 252 ' 273 ' 294、 315、 336、或 357 天後移 統以給月經約一週之期間。於給月經約—週 插入新的本發明藥物傳送系統到女陰之內以 週期之避孕。 本發明進一步提供一種本發明藥物傳送 避孕套組之用途。 本發明進一步涵蓋一種本發明藥物傳送 激素替代療法所用醫藥之用途。 本發明也提供一種本發明藥物傳送系統 於製造一種可提供避孕與治療及/或預防性 如A】DS、皰疹、衣原體、及淋病之組合製齊 本發明孕激素類固醇化合物可爲任何合 如去氧孕烧（desogeslrej)、依托孕嫌、 (levonorgestrel)，norgestimate、孕二烧酮 任何其他有孕激素作闬之類固醇化合物。雌 統留在陰道內 孕與治療或預 物傳送系統配 約2 1天之步 藥物傳送系統 列中，係在約 ' 2 10、23 1、 除藥物傳送系 之期間之後， 提供下一女性 系統對於製造 系統對於製造 之用途，係用 傳遞性疾病例 i ° 適之孕激素例 左旋炔諾孕 (gestodene)或 激素類固醇化 -16- (13) (13)1336627 合物可爲任何合適之雌激素，例如雌二醇、雌三醇、 mestrano丨以及乙炔基·雌二醇。於本發明—特定具體實例 中’孕激素爲依托孕烯。於本發明—特定具體實例中，避 孕用之雌激素爲乙炔基雌二醇。於另.一具體實例中，雌二 醇爲HRT用之雌激素= 於本發明一具體實例中，在中間層與核心中之乙炔雌 二醇含量爲約〇 . 〇 5 - 1 · 5重量％。於另一具體實例中，在中 間層與核心內之乙炔雌二醇含量爲約0.08_0.5重量％、約 0.09-0.20 重量 ％、約 0.09-0.18 重量 ％或約 0.09-0.15 重量 %。 於本發明一具體實例中’在中間層中之依托孕烯含量 爲約6 - 8 0 %重量％。於另一具體實例中，在中間層中之依 托孕烯含量爲約6 - 7 0 °/。重量％ '約]〇 - 5 3 %重量％ '約1 0 -3 0重量％、約】0 -】5重量％ '或約】〇」2重量。/〇。 本發明也提供一種製造本發明三層藥物傳送系統之方 法，包括： (i )製造一裝藥（加藥）均勻聚合物核心顆粒與一 裝藥（加藥）均勻均勻聚合物中間層顆粒； (i i )將該核心顆粒與中間層顆粒和一聚合物外皮顆 粒共擠壓以形成該三層藥物傳送系統。 該裝藥（加藥）均勻聚合物核心顆粒與裝藥（加藥） 均勻聚合物中間層顆粒的製造係包括： (a )硏磨該聚合物； (b )將該已硏磨過的聚合物與要裝在中間層內之活 -17 - (14) (14)1336627 性化合物乾粉末混合； (c )將該已硏磨過的聚合物與要裝在該核心內之活 性化合物乾粉末混合； (d )將步驟（b )與（c )所得之粉末混合物摻合擠 壓： (e )切割所得裝藥聚合物長條成爲顆粒，從而製成 核心顆粒與中間層顆粒； (f )用潤滑劑潤滑核心顆粒與中間層顆粒； 其中步驟（b)與（c)可互換。 本發明要在下列實施例進一步說明，但彼等絕不是要 用來限制所揭示的本發明範圍。 〔實施例〕 實施例〗-三層環之製備 製備8種三層纖維（A I - A 4及B 1 - B 4 )。將這些纖維 由單一毛細管（4.1毫米）拉成3.5毫米（Bx)與4.0毫 米（Αχ) 〇 爲了將活性成分依托孕烯（類固醇A )與乙炔雌二醇 (類固醇B )均勻混合至聚合物內，乃進行兩個接續的混 合步驟。於第一步驟中，用微粒化活性化合物與聚合物粉 末進行乾粉末混合。將該等微粒化合物與聚合物粉末混台 在不鏽鋼鼓內用一Rhiinrad (筒箍原理（Barrel-hoop princip丨e))以約26 rpm的固定轉動速度混合60分鐘。 此第一粉末混台步驟係經實施用來混合核心（聚合物粉末 -18- (15) (15)1336627 與微粒化乙炔雌二醇）與中間層（聚合物粉末’微粒化乙 炔雌二醇與微粒化依托孕烯）所用之聚合物與活性化合 物。隨後用25毫米共轉動雙螺桿摻合擠壓機（Berzt〇rff Z E 2 5 )擠壓經勻化的粉末混合物且用s c h e e r粒化機將所 得加藥聚合物長條切成顆粒。依此方法製成—批料核心顆 粒與一批料中間層顆粒。粒化之後闬硬脂酸鎂潤滑該等批 料以利下一個處理步驟（共擒壓）。用共擒壓法製造三層 纖維所用顆粒批料的組成列於下面的表]之中： 材料 組成 核心顆粒 中間層顆粒 依托孕烯 10.3% 乙炔雌二醇 0.095 % 0.092% Evatane 28-25 9 9.8% 8 9.5% 硬脂酸鎂 0.1% 0.1% 合計 10 0.0% 10 0.0% 三層共擠壓 使用 Plastic Mach inenbau 共擠壓機（15/18 毫米） 結合E X 1 0 , F 〇 u r η έ (】0毫米）擠壓機進行三層共擠壓。 使用18毫米與15毫米Plasti Machinenbau擠壓機分別加 工核心與中間層且使用]0毫米Fourn0擠壓機加工外皮 (外層）。此三擠壓機係連接於一有3個分開的紡絲泵 (以控制每一層之體積流動速率（熔融流速））之3 -隔 -19 - (16) (16)1336627 間旋轉塊組（Ankmec ’德國）。此三個熔融流經組合於 噴絲頭而得一有3層之纖維。使用—41毫米之毛細管。 所有纖維都是在溫度Π o°c擠！|。 紡絲速率經調整以製得想驽的纖維直徑，3 · 5毫米或 4.0毫米，且外皮與中間層之合意層厚度則藉由紡絲泵的 調整來獲得。各三層纖維變體係用恰當的紡絲速率與紡絲 栗之設定（共2 X 4變體，A]-A4與B1-B4)予以製成。 每變體於約2 0分鐘三層共擠壓之後，將該三層纖維收集 於不鏽鋼捲筒上3 0分鐘。用雷射測微計線上連續測量及 記錄纖維之外徑。於此等的開始與結束3 0分鐘處’測量 及記錄纖維之直徑、中間層厚度，與外皮厚度。 變體A係以擠壓速度3米/分而變體B係以濟壓速度 3 . 9米/分處理裝藥纖維。此外變體3是以]· 〇米/分處理 纖維A 3，而以1 . 3米/分處理纖維B 3。 纖維尺寸 加工後且在1 0組成環上，直接測定纖維尺寸（外 徑、中間層厚度和外皮厚度）。外徑係用雷射厚度計 (Mitutoyo )測量。中間層厚度與外皮厚度係用顯微鏡 (Jena )測定。裝藥批料之結果列示於表2a與2b之中。 -20- (17) 1336627 表2a .以搜壓速度3米/分（變體A3除外、其係以1米/ 分力[ 工）加 工的4. 0毫米裝藥纖維之纖維尺寸 變 纖維 中間層 外皮 體 直徑 [毫米] [微米] [微米] 外皮聚合物 R 1 /R2 R2/R3 A1 4 67 66 E va t an e 102 0 VN3 1.0341 1.0359 A2 4 6 1 8 1 Evatane 1 0 2 0 V N 3 1.0422 1.0328 A3 3.99 67 294 Evatane 1040 VN4 1.1728 1.041 A4 4 5 1 80 Evatane 1 020 VN 3 1.0417 1 .0273 表2b:以擠壓速度3.9米/分（變體B3除外、其係以1.3 米/分力D X )加X的3.5毫米裝藥纖維之纖維尺寸 變 體 纖維 直徑 [毫米] 中間層 [微米] 外皮 [微米] 外皮聚合物 R 1 /R2 R2/R3 B1 3.49 54 5 8 Evatane 1 020 V N 3 1.0344 1.0331 B2 3.51 52 73 Evatane 1 0 2 0 V N 3 1.0434 1.0319 B3 3.5 59 26 1 Evatane 104 0 V N 4 1.1753 1.0413 B4 3.5 48 70 Evatane 1 020 V N 3 1.0417 1.0294 所有環之核心與中間層中之活性組成分濃度均相同 (中間層中有1 0.3% ENG、0.092 % EE且核心中有0.095 °/。E E )。中間層與核心之濃度分別爲〇 · 〇 9 2和0 · 0 9 5 %， 可視爲相同。 -21 - (18) (18)1336627 陰道內釋放速率 表3、第1至4圖、和第6至】3圖顯示出試管內釋 放結果。第1與2圖顯示出由每一種測試環之樣品所得依 托孕烯釋放速率。第3與4圖顯示出由每一種測試環之樣 品所得乙炔雌二醇釋放速率。第6至1 3圖也顯示出由每 一種測試環（A1-A4 and B1-B4)之樣品所得依托孕烯與 乙炔雌二醇之釋放速率。於表3中，由每一種測試環6個 樣品計算出之釋放速率。
-22 - 1336627 褂 跑 运 ^ K ¥ P H< 踹职 •^蕤 S - m 城 (N 1 〇 r — 1 〇 〇\ I οο ο 1 t 1 Ο I Ο Ο 1 — 1 Ον οο I ΟΟ ON 1 〇 標準偏差 (%) 产_ ο ίΝ (N ST <N 味 οι -M 派 m 寸 (N (Ν ο -H m 城 CN (N > CN CN 〇 (N 1 〇\ κη (Ν 1 tn Ο CN 1 ON CN 1 ΟΝ 18-19 (Ν t Ο CNi On 1 卜 依托孕烯之試管內釋放速率 (微克/天/環） m 城 177-180 〇Nl I Os 寸 1 —— ΓΝΐ rn 1 Ο rn 157-163 1 ο. m (Ν I Ο I 104-111 標準偏差 (%) —— ο ••μ <N 5Γ 鹣 E 1 162 Ον ο 0C 00 οο 卜 »1 m 瑕 2 5 8 -264 216-225 ^Τ ΟΟ t CN 卜 213-221 1 22 3 -23 2 191-197 168-172 18 2-196 J 批料 < ΓνΙ < m < < (Ν CQ m CQ a
-23- (20) (20)1336627 將第1日與第21日之釋放速率表成6個環個別結果 之範圍（給出最小與最大値）。 第2-21日之平均釋出爲第2日至第2】日（含）之平 均釋放速率。數値爲6個環之平均値。 組合 將4毫米批料（A X )切成1 5 7毫米的片且於TWI單 熔接單元上於1 3 0。C熔接溫度下以】5秒熔接時間熔接。 將3.5毫米纖維切成157毫米片且將其末端膠合在一 起（Loctite， 406 與 770 型；型號 4062】與 77012)。 如此，製成新穎的三層環設計，層厚由5 0變異至 300微米，且在外皮厚度與中間層厚度上僅有有限的變 異。 實施例2 -物理穩定性
NuvaRing®於正常儲存溫度（達30°C)下之儲存穩定 性會因爲在陰道環外皮表面形成類固醇晶體而受到限制， 其會導致開始釋出之增加，即所請的爆量釋出且因而導致 減低的物理穩定性。於一封閉鋁箔積層體小袋（世界專利 第 9 9 / 3 0 9 7 6號）內在時間 〇與於 3 0 ° C / 7 5 % R. Η .貯存 1 2、1 8和24個月之後，測試8個本發明環批料之爆量釋 出（第]日之釋出）。也於~封閉鋁箔積層體小袋內於時 間〇及儲存於3 0。C / 7 5 % R · Η ·下1 2、1 8和2 4個月之後測 試3個代表性Nuva Ring®批料之爆量釋出。於時間〇之釋 -24 - (21) 1336627 放速率係經由分析每批料】2個環而測定且於]2、】8和 24個月後之釋放速率係經由分析每批料6個環而測定。 該等分析結果皆列於表4、5及6之中。顯然地所有3個 NuvaRing⑧批料之爆量釋出於儲存於30〇c下丨2個月後就 已增加。除變體A 3外’儲存3 0。C之後，所有7個本發 明環之批料顯示出不變或較低的爆量釋出。由批料A 3環 之目視檢查，揭露出爆量釋出之增加不是由於環表面上形 成類固醇晶體所致。A 3批料爆量釋出之增加不是因環表 面上形成類固醇晶體所致之事實也由低R S D (標準偏差）値 所示個別測試結果之間觀察到的小差異顯示出。 -25- (22)1336627 表4 :於時間0與儲存於30°C/75%R.H下12個月後之第1日釋放速率
NuvaRing® 開始釋出 個別結果 t=0 RSD (%) 個別結果 t=12 月 RSD (%) N1 186.4, 193.2, 186.6, 185.5， 189.9, 188.5, 187.8, 187.6, 189.6, 184.4, 188.3, 190.2 1.3 210.6, 191.0, 179.5, 178.6, 171.8,205.9 8.3 N2 197.4, 199.0, 199.3, 198.2, 199.7, 198.3, 205.1, 200.5, 200.4, 200.1, 200.3, 198.3 1.0 188.5, 190.5, 194.4, 195.4, 215.3,200.1 4.9 N3 194.6, 197.5, 197.0, 193.8 ]98.3, 197.5, 198.3, 199.4， 198.7,204·5,211·6,201.8 2.4 255.1,325.3, 276.3,215,0 505.9, 222.5 36.6 本發明環 A1 260.7, 264.9, 263.7, 260.3, 263.6, 261.6, 265.2, 264.7， 263.7,26] _7,265.5,258.4 0.9 210.2, 207.1, 220.7, 217.2, 209.3, 209.2 2.5 A2 219.5,221.6,219.5,219.2, 219.4.225.0. 222.5.221.7, 215.8.223.6.218.0. 221.2 1.1 184.2, 181.1, 176.9, 179.9, 177.3, 177.0 1.6 A3 181.0, 180.8, 180.0,182.2， 179.3, 180.7, 180.5, 181.5， 181.2, 182.1, 180.7, 193.6 0.6 198.7, 194.0, 197.7, 202.5, 199.0, 199.5 1.4 A4 217.9.213.4,216.3,216.9, 215.1,219.2;220.L220.6; 221.1,218.0,217.9,219.2, 1.1 169.1, 171.1, 176.6, 176.6, 175.0, 169.3 2.0 -26- (23) 1336627 (23)
Bl 222.9, 230.0, 225.5, 227.8, 230.5, 229.4, 229.5, 226.8, 226.4,231.9,232.3,226.6 1.2 181.6, 178.4, 180.8, 181.8, 178.1, 179.0 0.9 B2 194.8, 194.5, 194.3, 197.4, 0.9 154.1, 152.5, 0.8 190.9, 195.2, 194.9, 192.8, 151.0, 154.3, 191.5, 192.6, 194.2,194.0, 154.1, 153.7 B3 171.3, 171.3, 170.1, 171.4, 0.9 179.0, 177.8, 1.2 168.8, 172.0, 171.5, 171.5, 176.6, 183.2, 169.7, 169.7, 167.5, 167.9 179·], 178.9 B4 188.2, 189.9, 195.8, 185.9, 2.3 155.1, 150.6, 1.6 189.9, 181.7, 194.3, 192.2, 148.8, 150.4, 191.5, 182.5, 189.7, 193.6 151.6, 148.3
-27- (24) 叫6627 :於時間〇及在30°C/75%R.H.下貯存18個月後的第】日釋放速率
NuvaRing® 開始釋出 個別結果 RSD 個別結果 RSD t=0 (%) t=18 月 (%) N1 186.4, 193.2, 186.6, 185.5, 1.3 188.6,237.0, 18.5 189.9, 188.5, 187.8, 187.6, 301.8,252.6, 234.0, 189.6, 184.4, 188.3, 190.2 186.4 N2 197.4, 199.0, 199.3, 198.2, 1.0 210.8, 183.0, 13.7 199.7, 198.3,205.1,200.5, 261.6,202.1, 200.4, 200.1,200.3, 198.3 241.8,249.4 N3 194.6, 197.5, 197.0, 193.8 2.4 479.6, 560.2, 8.6 198.3, 197.5, 198.3, 199.4, 510.2,483.0, 579.4, 198.7,204.5,211.6,201.8 477.9 本發明環 A1 260.7, 264.9, 263.7, 260.3， 0.9 205.5,209.1, 2.2 263.6,261.6,265.2,264.7, 201.9,207.5, 199.0, 263.7,261.7,265.5,258.4 198.3 A2 219.5,221.6,219.5,219.2, 1.1 172.5, 174.0, 1.7 219.4,225.0,222.5,221.7, 174.0, 180.5, 215.8,223.6,218.0,221.2 177.0, 174.5 A3 181.0, 180.8, 180.0, 182.2, 0.6 194.0,203.4, 2.5 179.3, 180.7, 180.5, 181.5, 197.9,201.5, 190.2, 181.2, 182.1, 180.7, 193.6 197.9 A4 217.9,213.4,216.3,216.9, 1.1 166.9, 163.2, 1.9 215.1,219.2,220.1,220.6, 165.7.. 168.1, 221.1,218.0,217.9,219.2, 159.4, 166.4 -28- (25) 1336627 (25)
B] 222.9, 230.0, 225.5, 227.8， 230.5, 229.4, 229.5, 226.8, 226.4,231.9,232.3,226.6 1.2 171.8, 169.7, 167.6, 173.7, 171.6, 169.4 1.3 B2 194.8, 194.5, 194.3, 197.4, 0.9 147.6, 146.1, 1.3 190.9, 195.2, 194.9, 192.8, 146.0, 146.8, 191.5, 192.6, 194.2,194.0, 142.9, 143.7 B3 171.3, 171.3, 170.1, 171.4, 0.9 172.3, 170.9, 1.5 168.8, 172.0, 171.5, 171.5, 17].7, 172.0, 169.7, 169.7, 167.5, 167.9 169.5, 177.1 B4 188.2,189.9,195.8,185.9, 2.3 147.5, 146.5, 5.4 189.9, 181.7, 194.3, 192.2, 142.4, 127.3, 191.5, 182.5, 189.7, 193.6 145.6, 145.5
-29- (26)1336627 表6 :於時間0及儲存於30°C/75%R.H下24個月後之第]日釋放速率。 NuvaRing® 開始釋出 個別結果 RSD 個別結果 RSD t=0 (%) t=24 月 (%) N] 186.4, 193.2, 186.6, 185.5, 1.3 199.0, 175.9, 8.2 189.9, 188.5, 187.8, 187.6, 219.9, 188.9, 189.6, 184.4, 188.3, 190.2 206.9, 184.8 N2 197.4, 199.0, 199.3, 198.2, 1.0 247.0, 275.7, 19.0 199.7, 198.3,205.1,200.5, 297.3,371.9, 200.4, 200.1,200.3, 198.3 215,6,269.0 N3 194.6, 197.5, 197.0, 193.8 2.4 271.3,262.2, 23.6 198.3, 197.5, 198.3, 199.4， 268.1,247.2, 198.7,204.5,211.6,201.8 436.6, 329.4 本發明環 A1 260.7, 264.9, 263.7, 260.3, 0.9 206.4, 208.6, 2.1 263.6,261.6,265.2,264.7, 201.8,203.7, 263.7,26]. 7,265.5,258.4 209.9,213.7 A2 219.5,221.6,219.5,219.2, 1.1 179.1, 172.1, 2.0 219.4,225.0,222.5,221.7, 173.4, 179.8, 215.8,223.6,218.0,221.2 179.8, 172.8 A3 181.0, 180.8, 180.0, 182.2, 0.6 197.7, 195.8, 1.6 179.3, 180.7, 180.5, 181.5, 196.8, 197.8: 181.2: 182.1, 180.7: 193.6 197.7,204.9 A4 217.9,213.4,216.3,216.9, 1.1 170.1，163.6， 1.6 215.1,219.2,220.1,220.6, 163.5, 168.2， 221.1,218.0,217.9,219.2, 164.6, 166.9 -30- (27)1336627
Bl 222.9,230.0,225.5,227.8, 230.5,229.4,229.5,226.8, 226.4,231.9,232.3,226.6 1.2 171.3, 170.3, 172.1, 175.9, 168.2, 171.8 1.5 B2 194.8, 194.5, 194.3, 197.4, 0.9 143.5, 145.8, 1.6 190.9, 195.2, 194.9, 192.8, 146.8, 148.0, 191.5, 192.6, 194.2,194.0, 150.0, 148.8 B3 171.3, 171.3, 170.1, 171.4, 0.9 173.9, 173.0, 0.9 】68.8,】72.0, 17】.5,171.5， 173.9, 177.4, 169.7,169.7,167.5,167.9 175.4, 175.9 B4 188.2, 189.9, 195.8, 185.9， 2.3 145.0, 145.6, 0.8 189.9, 181.7, 194.3, 192.2， 144.9, 143.9, 191.5, 182.5, 189.7, 193.6 142.6, 143.4 (28) (28)1336627 實施例3-改良的三層環與美國專利第4,292,965號所述 環 此實施例相對於美國專利第4,2 9 2,9 6 5號之環，說明 本發明改良的三層環的效益。 於美國專利第4，2 9 2，9 6 5號中，有兩種類固醇容納於 中間層內；核心內無類固醇。 改良的三層環之精髓在於可彼此獨立地調整兩種或更 多類固醇之釋放速率且環可維持此釋放速率一段較長時間 同時維持在室溫的物理穩定性。此實施例展示改良的三層 環之優點，其也較美國專利第4,292,965號所述無藥核心 更具有一裝藥核心。 於中間層內不可能裝入一種以上晶體形式的類固醇且 可獨立釋出。爲調整兩種（或更多種）類固醇從一隔間之 釋放速率，只有一種類固醇可以呈晶體形式而其他者必須 爲溶解形式。於類固醇Α部份爲晶體形式之情況中，晶 格中之類固醇會與呈溶解形式的類固醇動態平衡。由於類 固醇A之濃度爲預定者，可藉由選定正確的外皮厚度調 整類固醇A之釋放速率。於考慮外皮厚度已作爲調整類 固醇A釋放速率之手段的事實之下，只能藉由選定適當 濃度來微調第二成分，類固醇B之釋放速率。由於類固醇 B只呈溶解形式，可藉由增加貯存器之體積（核心）而摻 加更多的類固醇於環中（同時維持相同的跨膜濃度梯 度）。因此，貯存器之體積決定可裝載到該環中的溶解形 式類固醇B之量。 -32 - (29) (29)1336627 對於本發明環A2 (參看實施例】），中間層與核心 貯存器之體積可由計算如下。環A2之纖維尺寸約爲：長 度1 5.7公分，直徑4.0毫米，中間層厚度約60微米且外 皮約80微米而中間層與核心之體積約爲Vinl = 0.1 1毫升 及V e。r e =】· 7 1毫升。核心與中間層之密度相當接近1克/ 毫升且結果核心與中間層之質量分別爲約】.7 ]克與〇 . 1 1 克。核心與中間層中EE之濃度爲約0.0 95 % m/m且因而 核心包含約1 620微克EE而中間層含約106微克之EE。 因此，在此特殊情況（A2 )中，相較於有無藥核心的 環，改良的三層設計可裝入約1 5倍以上之EE。 從環A2相對於時間的EE釋出呈現於第3圖中，且 可用來說明核心裝入EE之優點。半穩態釋出（第2 -2 ] 天釋出）係在1 5與1 0微克/日之間且只靠中間層之含量 (1 〇 6微克）不足以維持在一段數天以上的時間內之相當 固定的釋放速率。於少於7天之後，中間層就已幾乎完全 空乏且於數天之後釋放速率已大幅下降。 再者，於例如美國專利第4,292,965號之環設計中， 由於內部擴散於核心中’會得到非平衡情況且因而使中間 層內之EE濃度減少’此會導致有不穩定的釋出分布之藥 學產品。不過’當核心裝入與中間層相同的EE濃度時’ 可獲得想要的平衡情況° 因內部擴散所致非穩態行爲（也稱反擴散）係美國專 利第4，2 9 2 : 9 6 5號之三層設計所固有者’而改良的三層設 計也可排除這些非合意效應° -33 - (30) (30)1336627 實施例4 -額外的三層環之製備 製備20個額外的三層纖維（E-X )。此等纖維變體具 有4毫米（E-V) ，3毫米（變體 W)及5毫米（變體 X )之尺寸。所有纖維都由單一毛細管（3 .6毫米）紡 出。 數個核心與中間層顆粒（分別爲C1-C4與D卜D2 )係 使用幾乎與實施例1所述相同之方法加以製備，惟有以下 之小改變： 顆粒C4、D1、和D2係於不鏽鋼桶中使用RhSnrad (筒箍原理，以約47 rpm的固定速度混合60分鐘。 表7 :核心顆粒組成 變體 依托孕烯 乙炔雌二醇 Ateva 2820A 硬脂 酸鎂 合計 C] 0.16% 9 9.7% 0.1% 10 0.0% C2 0.13% 9 9.8% 0. 1 % 10 0.0% C3 0.20% 9 9.7% 0.1% 10 0.0% C4 0.3 3 % 0.16% 9 9.4% 0. ] % 10 0.0% -34 - (31) (31)1336627 表8 :中間層顆粒糸 巨成 變體 依托孕烯 乙炔雌二醇 Ateva 2820A 硬脂 酸鎂 口 口 1 D1 10.5% 0.16% 8 9.2% 0.1% 10 0.0% D2 5 2.5% 0.16% 4 7.2% 0.1% 10 0.0% 三層共擠壓 使用一 FournS三共擠壓機（25/18/18毫米）製造三 層纖維。以2 5毫米擠壓機加工核心，而兩個]8毫米擠壓 機分別加工中間層與外皮（外層）。三個擠壓機與一有3 個分開的紡泵（控制每一層之體積流速（熔融流速））之 3隔間紡絲組塊連接。此3個熔融流係合倂於一紡絲頭而 產生一有三層之纖維。使用一 3.6毫米之毛細管。所有纖 維係在1 1 0 ° C的擠壓溫度擠壓。 調整紡絲速率以製得想要的纖維直徑3 ' 4、或5毫 米。可藉由調整紡絲泵來得到外皮與中間層之合意的層厚 度。每一三層纖維變體（共20個變體，E-X)係用恰當的 紡絲速率與紡絲泵設定製成。在每一變體約2 〇分鐘的三 層共擠壓之後’將三層纖維收集於一不鏽鋼捲筒1 2 0分 鐘。用雷射測微計線上連續測量及記錄纖維之外徑。在此 等1 2 0分鐘之開始與結束時’測量及記錄纖維直徑、中間 層厚度、和外皮厚度。變體W與X只收集3 〇分鐘。裝藥 纖維之加工所用擠壓速度，於變體E _ V係2.0 0米/分，變 體W係3.5 9米/分’而變體X係丨28米/分。 -35- 1336627
纖維尺寸 於三共擠壓期間，用每一纖維變體之4件樣品纖維測 定中間層厚度與外皮厚度。於加工三共擠壓纖維中，對每 一纖維變體之6纖維樣品測定外徑。外徑係用雷射厚度儀 (Zumbach )測定。中間層與外皮之厚度係用顯微鏡 (Jena )測定。裝藥批料之結果列示於表 9a、9b、及9c 之中。
-36- (33)1336627 表9a :以擠壓速度2.00米/分加工4毫米裝藥纖維所得纖維尺寸 變體 纖維直 徑[毫米] 核心 成分 中間層 [微米] 中間層 成分 外皮 [微米] R1/R2 R2/R3 外皮 聚合物 E 4.01 C1 61 D1 110 1.0580 1.0333 Ateval070 F 4.01 C3 60 D1 100 1.0525 1.0325 Ateval070 G 4.02 C3 63 D1 126 1.0669 1.0346 Ateva 1070 Η 4.02 C2 53 D1 94 1.0491 1.0284 Ateval070 I 4.04 C2 62 D1 123 1.0648 1.0338 Ateva 1070 J 4.02 C] 148 D1 110 1.0579 1.0845 Ateva 1070 Κ 4.00 C1 28 D2 111 1.0588 1.0150 Ateva 1070 L 4.03 C4 67 D1 112 1.0589 1.0365 Ateva 1070 Μ 4.01 C] 61 D1 146 1.0780 1.0339 Ateva 1231 Ν 4.03 C2 60 D1 133 1.0701 1.0329 Ateva 1231 0 4.01 C2 63 D1 167 1.0909 1.0355 Ateva 1231 Ρ 4.02 C3 63 DI 132 1.0703 1.0347 Ateva 1231 Q 4.02 C3 60 D1 161 1.0871 1.0335 Ateva 1231 R 4.04 C1 70 D1 315 1.1848 1.0428 Ateva 1525 S 4.05 C2 69 D1 277 1.1585 1.0411 Ateva 1525 T 4.02 a 68 D1 335 1.2000 1.0423 Ateva 1525 u 4.04 C3 67 D] 298 1.1731 1.0405 Ateva 1525 V 4.04 C3 65 D1 334 1.1981 1.0401 Ateva 1525
-37- (34)1336627 表9b :以擠壓速度3.59米/分加工3毫米裝藥纖維所得纖維尺寸 變體 纖維直 核心 中間層 中間層 外皮 R1/R2 R2/R3 外皮 徑[毫米] 成分 [微米] 成分 [微米] 聚合物 W 3.03 C1 45 D1 83 1.0580 1.0324 Ateva 1070 表9c :以擠壓速度1.28米/分加工5毫米裝藥纖維所得纖維尺寸 變體 纖維直 徑[毫米] 核心 成分 中間層 [微米] 中間層 成分 外皮 [微米] R1/R2 R2/R3 外皮 聚合物 X 5.00 C1 74 D1 138 1.0584 1.0323 Ateval070 -38 - (35) (35)1336627 試管內釋放速率 試管內釋放速率之結果列示於表1 〇和第]4至2 ]圖 中，顯示出所有纖維（E-W )之依托孕烯與乙炔雌二醇之 釋放速率。於表10和第14至21圖中，釋放速率係由每 一種測試環之6個樣品計算出。
-39- (36)1336627 表10 :所有生產批料於t=0時之試管內釋放速率 批料 依托孕烯之試管內釋放速率 (微克/日/環） EE之試管內釋放速率 (微克/日/環） 第]曰 第2-21曰 之平均値 Rsd (%) 第21曰 第1曰 第2-21日 之平均値 Rsd (%) 第21曰 E 140-153 94 1 89-90 23-24 14 3 12-13 F 153-162 108 2 99-104 29-30 19 2 17-18 G 125-131 82 1 76-79 24-25 15 2 12-14 Η 148-157 106 2 97-101 20-21 13 3 10-12 I 122-127 82 1 76-79 17-18 10 4 8-9 J 208-214 101 1 91-93 23-24 14 2 12-13 Κ 123-135 95 2 88-93 21-23 13 3 11-12 L 178-187 98 2 87-91 21-23 13 3 11-11 Μ 187-197 123 1 113-117 34-35 19 2 16-17 Ν 193-198 133 1 121-125 30-31 17 2 14-15 0 165-171 106 1 98-101 26-28 14 2 11-12 Ρ 182-208 138 1 127-131 39-44 25 2 22-23 Q 170-180 112 1 103-107 38-40 21 2 19-19 R 186-203 118 ] 109-113 26-29 19 2 15-17 S 226-236 131 1 123-126 36-38 ]8 2 14-15 丁 190-197 ]10 1 102-105 27-29 15 2 12-12 u 218-224 125 1 116-119 41-44 24 2 20-22 V 181-193 111 1 103-107 30-32 22 2 19-19 W 120-122 96 1 83-85 21-21 13 2 11-12 X 134-144 84 勹 J 77-84 21-22 12 j 10-12
-40 - (37) (37)1336627 第1曰與第21日之釋放速率係以6個環個別結果之 範圍](給出最小與最大値）列出。 第2-21日之平均値表第2日起至第21日（含）內之 平均釋放速率。呈出値爲6個環之平均値。 組裝 將4毫米批料（E-V )切成157毫米件且於130°C熔 接溫度下以 1 7秒溶接時間於 C C M ( C e n t r u m v ο 〇 r Constructie en Mechatronica，紐西蘭）組裝單元上溶 接。將纖維W與X手工切成1 57毫米件且使用Loctite黏 著劑（406與770型；型錄號4062]與770]2)膠合彼等 的末端。 【圖式簡單說明】 桌1圖：所有4.0毫米批料依托孕烧（etonogestrel) (ENG )之試管內（in Vitr0)釋放速率。 第2圖：所有3.5毫米批料依托孕烯之試管內釋放速 率。 第 3 圖：所有 4.0毫米批料乙炔雌二醇（ethinyl esuadiol) ( EE)之試管內釋放速率。 第4圖：所有3 5毫米批料乙炔雌二醇之試管內釋放 速率。 第5圖：本發明陰道環之示意描述。 第6圖：從一個a 1環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 -41 - (38) (38)1336627 管內釋放速率。 第7圖：從一個A2環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 管內釋放速率。 第8圖：從一個A 3環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 管內釋放速率。 第9圖：從一個A4環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 管內釋放速率。 第10圖：從一個B1環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 管內釋放速率。 第Π圖：從一個B2環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 管內釋放速率。 第〗2圖：從一個B3環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 管內釋放速率。 第1 3圖：從一個B 4環的依托孕烯與乙炔雌二醇之試 管內釋放速率。 第圖：對於纖維變體E、F、G'H和I的依托孕 烯之試管內釋放速率。 第15圖：對於纖維變體j、K、L' W和X的依托孕 烯之試管內釋放速率。 第1 6圖：對於纖維變體μ、N ' Ο、P和Q的依托孕 烯之試管內釋放速率。 第1 7圖：對於纖維變體r、s、Τ、U和V的依托孕 烯之試管內釋放速率。 第1 8圖：對於纖維變體Ε、F、G、Η和I的乙炔雌 -42 - (39) (39)1336627 二醇之試管內釋放速率。 第1 9圖：對於纖維變體J、K、L ' W和X的乙炔雌 二醇之試管內釋放速率。 第2 0圖：對於纖維變體Μ、N、Ο、P和Q的乙炔雌 · 二醇之試管內釋放速率。 · 第2 1圖：對於纖維變體R、S、Τ、U和V的乙炔雌 ’ 二醇之試管內釋放速率。
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Claims (1)

1336627 拾、申請專利範圍 附件5A : 第093 1 1 240 1號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國"年1丨月8日修正卜"I欠 1 · 一種藥物傳送系統，其包括至少一隔間，該隔間由 (1 )裝藥熱塑性聚合物核心，（i i)裝藥熱塑性聚合物中
間層和（i i i )覆蓋該中間層之無裝藥熱塑性聚合物外皮所 組成，其中該中間層裝載著（a )第一藥學活性化合物之 晶體與（b )呈溶解形式的第二藥學活性化合物且其中該 核心裝載著該呈溶解形式的第二化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其在1 30°C下具物理穩定性。 3 .如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其中該第 二化合物在核心中的濃度與在中間層內的濃度相同。
4.如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其中該傳 送系統具有一大體環狀形式且是要用在陰道用藥。 5 ·如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其中該第 一活性化合物爲一種類固醇且該第二活性化合物爲一種類 固醇。 6.如申請專利範圍第5項之藥物傳送系統，其中該第 一活性類固_爲一助孕素（progestogen)。 7 .如申請專利範圍第5項之藥物傳送系統，其中該第 二活性類固醇爲一雌激素（estrogen) ^ 1336627 8 ·如申請專利範圍第7項之藥物傳送系統，其中該雌 激素爲乙炔雌二醇。 9.如申請專利範圍第6項之藥物傳送系統，其中該助 孕素爲依托孕燦（etonogestrel)。 1 〇.如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其中該 第一活性化合物爲依托孕烯且該第二活性化合物爲乙炔雌 二醇。
1 1.如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其中至 少該外皮但是視需要該核心與中間層也包括乙烯-乙酸乙 烯酯共聚物作爲該熱塑性聚合物。 12.如申請專利範圍第丨1項之藥物傳送系統，其中該 核心與中間層包括以相同品級的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物 作爲該熱塑性聚合物。 1 3 ·如申請專利範圍第π項之藥物傳送系統，其中該 核心與中間層包括不同品級的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物作 Φ爲該熱塑性聚合物。 14 ·如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其中該 核心另外裝載該第一化合物。 1 5 .如申請專利範圍第8項之藥物傳送系統，其中在 該中間層與核心內之乙块雌二醇含量爲〇，〇 5 ’· 1 · 5重量。/()。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之藥物傳送系統，其中在 該中間層與核心內之乙炔雌二醇含量爲0.08-0.5重量❶/。。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之藥物傳送系統，其中在 該中間層與核心內之乙炔雌二醇含量爲0.09-0.U重量 1336627 %。 1 8.如申請專利範圍第丨7項之藥物傳送系統，其中在 該中間層與核心內之乙炔雌二醇含量爲0.09-0.15重量 %。 19. 如申請專利範圍第16項之藥物傳送系統，其中在 該中間層與核心內之乙炔雌二醇含量爲0.09-0.20重量 %。 20. 如申請專利範圍第9項之藥物傳送系統，其中在 該中間層內之依托孕烯含量爲6-80重量％。 2 1 _如申請專利範圍第2 0項之藥物傳送系統，其中在 該中間層內之依托孕烯含量爲6-70重量％。 22·如申請專利範圍第21項之藥物傳送系統，其中在 該中間層內之依托孕烯含量爲10-53重量％。 2 3.如申請專利範圍第22項之藥物傳送系統，其中在 該中間層內之依托孕烯含量爲10-30重量％。 24. 如申請·專利範圍第23項之藥物傳送系統，其中在 該中間層內之依托孕烯含量爲10-15重量％。 25. 如申請專利範圍第24項之藥物傳送系統，其中在 該中間層內之依托孕烯含量爲10-12重量％ ^ 26. 如申請專利範圍第1項之藥物傳送系統，其中， 當藥物傳送系統爲包括如申請專利範圍第1項所定義之核 心、中間層及覆蓋該中間層之外皮之三層的陰道環時，比 率 RWR2係在1.0075-2.0000之間且比率 Rl/R3係在 1.007 5-2.0000之間，其中R,是陰道環之半徑，r2是核心 1336627 與中間層一起的半徑，及R3是核心的半徑。 2 7.如申請專利範圍第26項之藥物傳送系統，其中， 比率R!/R2係在1.0 1 00- 1.5000之間且比率R2/R3係在 1.0200-1.5000 之間。 28.如申請專利範圍第27項之藥物傳送系統，其中， 比率Ri/R：!係在1.03 00- 1.3 000之間且比率R2/R3係在 1.0200-1.5000 之間。
29.如申請專利範圍第28項之藥物傳送系統，其中’ 比率 R|/R2係在 1.04 00 - 1 . 1 800之間且比率 R2/R3係在 1.0200-1.0500 之間 ° 3 0.如申請專利範圍第26項之藥物傳送系統，其中比 率 R】/R2係在 1.03 0 0- 1.2 0 00之間且比率 R2/R3係在 1.0100-1.0900 之間。 3 1 ·如申請專利範圍第5至3 0項中任一項之藥物傳送 系統，其中該中間層另外包含一抗微生物劑。 3 2 .如申請專利範圍第5至3 0項中任一項之藥物傳送 系統，其中該核心另外包含一抗微生物劑。 3 3 .如申請專利範圍第1至3 0項中任一項之藥物傳送 系統，其中該藥物傳送系統包含兩個隔間。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之藥物傳送系統，其中該 兩個隔間中之一者包含一抗微生物劑。 3 5 .如申請專利範圍第3 1項之藥物傳送系統，其中該 抗微生物劑爲杏仁酸縮合聚合物。 3 6 .如申請專利範圍第3 2項之藥物傳送系統，其中該 -4- 1336627 抗微生物劑爲杏仁酸縮合聚合物。 3 7 .如申請專利範圍第3 4項之藥物傳送系統，其中該 抗微生物劑爲杏仁酸縮合聚合物。 3 8 · —種避孕方法’其包括下列步驟（丨）將如申請專 利範圍第1至3 0項所述藥物傳送系統配置於該女性陰道 內及（Π)保留該系統於陰道內至少21天。 3 9 · —種避孕方法，其包括下列步驟（i )將如申請專 利範圍第1至3 0項所述藥物傳送系統配置於該女性陰道 內’ （ϋ)保留該系統於陰道內至少21天及（iii)移除 該系統一周以行月經。 4〇·—種如申請專利範圍第1至30項所述藥物傳送系 統之用途，係用於製造一避孕套組。 4 1 · 一種如申請專利範圍第1至3 0項所述藥物傳送系 統之用途，係用於製造激素替代療法所用藥劑。 42 · —種如申請專利範圍第3 1至3 7項所述藥物傳送 系統之用途，係用於製造提供避孕與治療及/或預防性傳 遞性疾病之組合製劑。 43.如申請專利範圍第42項之用途，其中該疾病爲愛 滋病（AIDS)。 44 ·如申請專利範圍第42項之用途，其中該疾病爲皰 疹。 45. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該疾病爲衣 原體。 46. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該疾病爲淋 1336627 病。 4 7 . —種製造如申請專利範圍第1項所述三層藥物傳 送系統之方法，其包括： (iii)製造一裝藥之均勻聚合物核心顆粒與一裝藥之均 勻聚合物中間層顆粒； (iv)將該核心顆粒與中間層顆粒及一聚合物外皮顆粒 共擠壓以形成該三層藥物傳送系統。
4 8 .如申請專利範圍第 包括： 47項之方法，其中步驟（i ) (a )硏磨該聚合物； (b)將該已硏磨過的聚合物與要裝在中間層內之活 性化合物乾粉末混合； (c )將該已硏磨過的聚合物與要裝在該核心內之活 性化合物乾粉末混合； (d )將步驟（b )與（c )所得粉末混合物摻合擠 φ壓； (e )切割所得裝藥聚合物長條爲顆粒，從而製得核 心顆粒與中間層顆粒； (f )用潤滑劑潤滑該核心顆粒與中間層顆粒； 其中步驟（b)與（c)可互換。 4 9 · 一種藥物傳送系統’其包括至少—隔間，該隔間 係由（i )裝藥熱塑性聚合物核心’（丨丨）裝藥熱塑性聚合 物中間層及（1 1 1 )覆蓋該中間層之未裝藥熱塑性聚合物外 皮所組成，其中該中間層裝載著第一藥學活性化合物之晶 1336627 體且其中該核心裝載著呈溶解形式的第二藥學活性化合 物。
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