EA031802B1 - Система доставки лекарственных средств - Google Patents

Abstract

В патенте описана интравагинальная система доставки лекарственного средства, включающая (i) сердцевину, включающую первый сополимер этилена и винилацетата и этоногестрел, где этоногестрел растворен в сополимере этилена и винилацетата, и (ii) оболочку, окружающую сердцевину, включающую сополимер этилена и винилацетата, причем этоногестрел обладает меньшей проникающей способностью в отношении второго сополимер этилена и винилацетата, чем первого сополимера этилена и винилацетата, и 17бета-эстрадиол в твердой форме, где 17бета-эстрадиолом наполнена часть оболочки.

Description

Изобретение относится к области женской контрацепции. В частности, настоящее изобретение относится к системе доставки лекарственного средства посредством интравагинального кольца для одновременного высвобождения двух или более активных веществ при в основном постоянном соотношении на протяжении увеличенного периода времени.

Уровень техники

Одновременное высвобождение двух или более терапевтических агентов из системы доставки лекарственного средства посредством интравагинального кольца (ИВК) является сложным, поскольку два или более лекарственных средства должны высвобождаться из одного приспособления, и для эффективности системы необходимо, чтобы многие заранее определенные критерии высвобождения лекарственного средства были удовлетворены. Было предложено несколько различных образцов ИВК, пытающихся обеспечить контролируемое высвобождение растворов, некоторые из которых были успешными. Большинство, если не все существующие в настоящее время ИВК, включая описанные в патентах и патентных заявках, обсуждаемых ниже, имеют по меньшей мере один из следующих недостатков: отсутствие стабильности при хранении и транспортировке, невозможность независимо регулировать скорость высвобождения множества терапевтических компонентов, сложность и дороговизна получения, невозможность удовлетворить необходимые критерии высвобождения для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Примеры известных ИВК описаны в патенте США № 3995633; в патенте США № 3995634 в патенте США № 4237885; в публикации Европейского патента 0050867; в патенте США № 4292965; в патенте США № 4596576; в публикации заявки согласно РСТ WO 97/02015; в Европейском патенте 876815; в публикации заявки согласно РСТ WO 2009/036999 и в публикации заявки согласно РСТ WO 2004/103336.

В частности, в WO 2004/103336 раскрыта система доставки лекарственного средства, включающая по меньшей мере один компартмент, состоящий из (i) наполненной лекарственным средством сердцевины из термопластичного полимера, (ii) наполненного лекарственным средством промежуточного слоя из термопластичного полимера и (iii) не содержащей лекарственное средство оболочки из термопластичного полимера, покрывающей промежуточный слой, где указанный промежуточный слой наполнен (a) кристаллами первого фармацевтически активного соединения и (b) вторым фармацевтически активным соединением в растворенной форме и где указанная сердцевина наполнена вторым соединением в растворенной форме.

Хотя система, раскрытая в WO 2004/103336, подходит для независимого высвобождения многих комбинаций лекарственных средств, последнее можно еще улучшить. Все примеры, приведенные в WO 2004/103336, включают диффузионное проникновение через оболочку, одинаковое для всех лекарственных средств, которым наполнен окруженный оболочкой резервуар. Высвобождение кристаллического лекарственного средства и растворенного лекарственного средства, наполняющего резервуар, регулируется одной и той же оболочкой; следовательно, при изменении свойств оболочки в одинаковом направлении будет изменяться и высвобождение кристаллического лекарственного средства и растворенного лекарственного средства - либо высвобождение обоих лекарственных средств будет увеличиваться, либо высвобождение обоих лекарственных средств будет уменьшаться - и соотношение, в котором эти лекарственны средства высвобождаются будет оставаться в основном неизменным. В система доставки из WO 2004/103336 толщина оболочки задана таким образом, чтобы довести высвобождение кристаллического лекарственного средства до желаемого уровня.

Дополнительно ИВК, приведенные в качестве примеров в WO 2004/103336, имеют еще одно ограничение, заключающееся в том, что высвобождение растворенного лекарственного средства достигает желаемого уровня по мере растворения соответствующего количества в резервуаре. По всей видимости, это конкретное количество, определяющее точную концентрацию, необходимую для достижения желаемого уровня высвобождения, прямо пропорционально растворимости при насыщении и обратно пропорционально скорости высвобождения кристаллического лекарственного средства. С механистической точки зрения это просто; низкая растворимость при насыщении означает низкую движущую силу диффузии, и, следовательно, повышенного уровня высвобождения кристаллического лекарственного средства можно достичь только при применении тонких оболочек. Высвобождение растворенного лекарственного средства зависит от растворенного количества и от толщины оболочки. Для достижения того же целевого уровня высвобождения растворенного лекарственного средства при применении более тонкой оболочки содержание растворенного лекарственного средства в сердцевине должно быть ниже. Таким образом, обратной стороной применения слишком тонких оболочек является слишком низкое содержание лекарственного средства, что приводит к ускоренному истощению и скачкообразному снижению профилей высвобождения, что осложняет широкое применение идеи изобретения, раскрытой в WO 2004/103336.

Эти явления также можно объяснить математически. Стационарную фазу высвобождения лекарственного средства для систем с цилиндрическим резервуаром можно математически описать следующим образом:

- 1 031802

dM/dt	является скоростью высвобождения (кг/с)
L	является длиной цилиндра (м) [т]
Го	является внешним радиусом оболочки (м)
Г1	является внутренним радиусом оболочки (м)
D	является лекарственным средством с коэффициентом диффузии полимера (м2/сек)
Ac	является градиентом концентрации через оболочку (кг/м3)
DAC	является проницаемостью лекарственного средства (кг/м*сек)

Для тонких слоев уравнение можно аппроксимировать следующим образом:

dM 2kLDAC dt d j где d является толщиной оболочки (м).

Из уравнения (2) следует, что толщина оболочки пропорциональна проницаемости лекарственного средства (DAG) И обратно пропорциональна скорости высвобождения лекарственного средства (dM/dt):

В условиях достаточного разбавления концентрация на поверхности оболочки (r=r₀) достигает нуля, и уравнение (3) сокращается до следующего:

D.C d X -;— (Ш dt ₍₄₎ где С является концентрацией на границе оболочки (r=r₁).

В WO 2004/103336 кристаллическое лекарственное средство в промежуточном слое и растворенное лекарственное средство, которым наполнена сердцевина и промежуточный слой, проходят через одну и ту же оболочку, следовательно, выполняется следующее условие (5):

d <х	DB.CB dMB -	Da-Ca,s	dMA/dt	Скорость высвобождения кристаллического лекарственного средства (А)
dMA
¢5) , где	dt	dt	dMB/dt	Скорость высвобождения растворенного лекарственного средства (В)
			d	Толщина оболочки
			Da	Коэффициент диффузии кри с т аллич е с ко г о

		лекарственного средства (А)
	De	Коэффициент диффузии лекарственного средства (В)
	Св	Концентрация полностью растворенного лекарственного средства
	Са,з	Концентрация насыщения кристаллического лекарственного средства

- 2 031802

Из уравнения (5) следует, что требуемая концентрация растворенного лекарственного средства (В) составляет:

dM_B dt В а ^{Св =} 1рГа^х~ов^хСа^ dt (6)

На основании механистических соображений можно заключить, что концентрация растворенного лекарственного средства (C_B), необходимая для получения нужного высвобождения лекарственного средства В, может стать критически низкой, если растворимость при насыщении кристаллического лекарственного средства (C_A,_s) будет относительно низкой, а целевая скорость высвобождения (dM_A/dt) относительно высокой. Уравнение (6) указывает на то, что концентрация растворенного лекарственного средства (CB) в резервуаре пропорциональна растворимости при насыщении и обратно пропорциональна скорости высвобождения кристаллического лекарственного средства (dM_A ^/dt). Следовательно C_B уменьшается при уменьшении растворимости при насыщении C_A,_s и увеличении скорости высвобождения dM_A/dt кристаллического лекарственного средства А. Коэффициенты диффузии лекарственного средства в полимере в уравнении 6 являются внутренним свойством пары полимер-лекарственное средство, и, следовательно, эти параметры могут лишь случайно способствовать увеличению C_B. Можно заключить, что C_B, а следовательно, и количество растворенного лекарственного средства B в системе доставки, связано с уровнем растворимости и высвобождения лекарственного средства A. Очевидно, что, если количество лекарственного средства B, растворенного в резервуаре, находится ниже определенного уровня, высвобождение нельзя поддерживать на протяжении желаемого времени применения. ИВК, описанные ниже, созданы таким образом, чтобы преодолеть это и другие ограничения, обсуждаемые выше.

2) Краткое содержание изобретения

Ключевым отличием настоящего изобретения от систем доставки посредством ИВК, приведенных в качестве примеров ранее, в частности в WO 2004/103336, является то, что системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанные в настоящей заявке, включают терапевтический агент в оболочке, таким образом, что среднее расстояние диффузии второго терапевтического агента через оболочку меньше среднего расстояния диффузии терапевтических агентов, которыми наполнена сердцевина. Иными словами, оба терапевтических агента в WO 2004/103336 должны полностью пройти через ограничивающую скорость высвобождения оболочку, при этом лишь одно из двух активных веществ в описанной системе доставки лекарственного средства посредством ИВК проходит через ограничивающую скорость высвобождения оболочку полностью, в то время как другое проходит через ограничивающую скорость высвобождения оболочку частично.

В настоящей заявке описаны системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, включающие (i) сердцевину, содержащую первый термопластичный полимер, представляющий собой сополимер этилена и винилацетата, и первый терапевтический агент, представляющий собой этоногестрел, где этоногестрел растворен в первом термопластичном полимере, и (ii) окружающую сердцевину оболочку, содержащую второй термопластичный полимер, представляющий собой сополимер этилена и винилацетата, при этом этоногестрел хуже проникает во второй термопластичный полимер, чем в первый термопластичный полимер, и второй терапевтический агент, представляющий собой 17бета-эстрадиол в твердой форме, при этом 17бета-эстрадиолом наполнена часть оболочки.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает среднее высвобождение этоногестрела (ENG, etonogestrel) in vitro в зависимости от общей толщины оболочки.

Фиг. 2 показывает зависимость взрывного высвобождения 17бета-эстрадиола (Е2) в день 1 от концентрации Е2, внесенной во внутреннюю часть оболочки некоторых приведенных в качестве примера вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке.

Фиг. 3 показывает линейную корреляцию между толщиной опустошенного слоя и средней скоростью высвобождения Е2 из некоторых приведенных в качестве примера вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке.

Фиг. 4 показывает профили высвобождения Е2 из некоторых приведенных в качестве примера вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке.

Фиг. 5 показывает профили высвобождения ENG из некоторых приведенных в качестве примера вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке.

Фиг. 6 показывает зависимость проникающей способности ENG, представленной в виде логарифмической шкалы, от содержания винилацетата (VA, vinylacetate) в сополимере этилена и винилацетата (EVA, ethylene-vinylacetate).

Фиг. 7 показывает зависимость проникающей способности Е2, представленной в виде логарифмической шкалы, от содержания VA в сополимере EVA.

Фиг. 8 показывает нормализованные профили высвобождения из некоторых приведенных в качест

- 3 031802 ве примера вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, и NUVARING.

Фиг. 9 представляет показатели диффузии из некоторых приведенных в качестве примера вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, и для NUVARING, определенные с помощью графика зависимости log (M_t) от log (t) и линии регрессии, проведенной через точки данных.

3) Подробное описание изобретения

Следующие определения применяют в последующем описании настоящего изобретения.

Лекарственное средство, лекарство, активный агент и терапевтический агент применяют в настоящей заявке взаимозаменяемо.

17бета-эстрадиол, эстрадиол и Е2 применяют в настоящей заявке взаимозаменяемо.

ENG и этоногестрел применяют в настоящей заявке взаимозаменяемо.

EVA и этилен-винилацетат применяют в настоящей заявке взаимозаменяемо.

Наполненный обозначает помещение терапевтического агента в системы доставки лекарственных средств, описанные в настоящей заявке, при получении.

Матричную систему определяют как систему, в которой терапевтический агент равномерно распределен в матричном материале и не имеет иного препятствия для высвобождения, кроме диффузии из матричного материала.

Проникающий обозначает измеряемую способность терапевтического агента проникать сквозь термопластичный полимер.

Резервуарная система обозначает систему доставки, которая включает наполненный лекарственным средством резервуар, окруженный оболочкой, при этом диффузия лекарственного средства через оболочку является фактором, ограничивающим скорость высвобождения. Благодаря ограничивающим скорость высвобождения свойствам оболочки во время высвобождения в сердцевине будет поддерживаться равномерно распределенная в пространстве концентрация растворенного лекарственного средства, в то время как градиент концентрации будет формироваться прежде всего в оболочке.

Резервуар является внутренней частью системы доставки лекарственного средства, включающий полимер (полимеры) с относительно высокой проницаемостью для терапевтических агентов.

Ограничивающая скорость высвобождения оболочка является частью системы, включающей полимер (полимеры) с относительно низкой проницаемостью для терапевтических агентов.

VA и винилацетат применяют в настоящей заявке взаимозаменяемо.

В настоящей заявке описаны внутривагинальные системы доставки лекарственного средства, включающие (i) сердцевину, содержащую первый термопластичный полимер и первый терапевтический агент, где первый терапевтический агент растворен в первом термопластичном полимере, и (ii) окружающую сердцевину оболочку, содержащую второй термопластичный полимер, при этом первый терапевтический агент хуже проникает во второй термопластичный полимер, чем в первый термопластичный полимер, и второй терапевтический агент в твердой форме, при этом вторым терапевтическим агентом наполнена часть оболочки.

Системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанные в настоящей заявке, включающие первый терапевтический агент в сердцевине и второй терапевтический агент в оболочке, можно описать как гибрид системы резервуарного типа и матричной системы или, альтернативно, как улучшенную систему матричного типа. Терапевтический агент, которым наполняют сердцевину, будет вести себя как система резервуарного типа и будет высвобождаться практически равномерно, что характерно для резервуарных систем, в то время как терапевтический агент, которым наполнена ограничивающая скорость высвобождения оболочка, будет обладать профилем высвобождения, больше похожим на систему матричного типа. Именно эта гибридная конфигурация позволяет описанным системам доставки лекарственного средства посредством ИВК удовлетворять критериями высвобождения, необходимым для достижения желаемого терапевтического эффекта.

У типичной системы матричного типа нет ограничивающей скорость высвобождения оболочки. Следовательно, нет дополнительного препятствия, затрудняющего высвобождение, кроме диффузии через матричный полимер. Недостатком матричной системы является то, что по мере высвобождения терапевтического агента из ближайшего к поверхности слоя матричной системы создается опустошенный слой, и чем больше лекарственного средства высвобождается, тем больше растет и распространяется внутрь опустошенный слой с течением времени. В итоге образуется градиент концентрации в увеличивающемся опустошенном слое, что приводит к уменьшению профиля высвобождения, что типично для полимерной матрицы, наполненной твердым терапевтическим агентом.

Изобретатели также обнаружили, что матричные компоненты гибридной системы можно улучшить, наполняя терапевтическим агентом оболочку таким образом, что опустошенный слой формируется заранее или является встроенным, лекарственное средство, наполняющее оболочку, обладает почти равномерным профилем высвобождения, при этом достигается более высокая скорость высвобождения по сравнению с системой резервуарного типа. Таким образом, системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанные в настоящей заявке, включают второй терапевтический агент, которым

- 4 031802 наполнена часть оболочки. При получении вторым терапевтическим агентом наполнена часть оболочки, что создает встроенный опустошенный слой, и второй терапевтический агент не полностью распределен по всей оболочке.

Например, в определенных вариантах применения системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке, оболочка имеет внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, и наружную часть, прилегающую к внутренней части. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя часть наполнена вторым терапевтическим агентом, а наружная часть работает как опустошенный слой.

Опустошенный слой системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке, позволяет терапевтическому агенту в оболочке иметь почти равномерный профиль высвобождения, при этом позволяя терапевтическому агенту в оболочке удовлетворять критериям высвобождения, необходимым для достижения желаемого терапевтического эффекта. Конкретно, терапевтический агент в оболочке будет высвобождаться в большей дозе по сравнению с системой высвобождения терапевтического агента, в которой этот же терапевтический агент должен проникать через всю оболочку. Причину этого можно отнести к тому факту, что лекарственное средство, встроенное в оболочку, проходит только через опустошенный слой, а не через всю оболочку. Следовательно, длина диффузии существенно сокращается, но не отсутствует полностью.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя и наружная части оболочки сделаны из одного и того же полимера. Однако предусмотрено применение различных полимеров для внутренней и наружной частей оболочки, если терапевтический агент в оболочке испытывает сниженную резистентность к проникновению по мере высвобождения и удовлетворяет необходимым критериям высвобождения, необходимым для достижения желаемого терапевтического эффекта. Также важно, чтобы терапевтический агент в сердцевине был менее растворимым в полимерах, из которых сделана внутренняя и наружная части оболочки по сравнению с полимером в сердцевине.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения оболочка включает три части: внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, промежуточную часть, прилегающую к внутренней части, и наружную часть, прилегающую к промежуточной части, где промежуточная часть наполнена вторым терапевтическим агентом, а наружная часть работает как опустошенный слой.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя, промежуточная и наружная части оболочки сделаны из одного и того же полимера. Однако предусмотрено применение различных полимеров для внутренней, промежуточной и наружной частей оболочки, если терапевтический агент в оболочке испытывает сниженную резистентность к проникновению по мере высвобождения и удовлетворяет необходимым критериям высвобождения, необходимым для достижения желаемого терапевтического эффекта. Также важно, чтобы терапевтический агент в сердцевине был менее растворимым в полимерах, из которых сделана внутренняя, промежуточная и наружная части оболочки по сравнению с полимером в сердцевине.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первый терапевтический агент находится в растворенной форме в сердцевине, а второй терапевтический агент находится в твердой форме в оболочке. Как применяют в настоящей заявке, твердая форма может включать кристаллическую или аморфную формы. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первый терапевтический агент находится в растворенной форме в сердцевине, а второй терапевтический агент находится в кристаллической форме в оболочке. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первый терапевтический агент находится в растворенной форме в сердцевине, а второй терапевтический агент находится в аморфной форме в оболочке.

Толщину оболочки определяет концентрация второго терапевтического агента и желаемая скорость высвобождения второго терапевтического агента. Подходящая толщина оболочки может варьировать от 40 до 700 мкм, от 100 до 500 мкм, от 100 до 450 мкм, от 150 до 450 мкм, от 175 до 400 мкм, от 225 до 350 мкм и от 225 до 300 мкм. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения толщина оболочки составляет 40, 60, 70, 80, 90, 100, 130, 150, 170, 200, 205 240, 250, 270, 276, 290, 300, 305, 340, 370, 405, 440, 500, 600 или 700 мкм. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения толщина оболочки составляет 180, 250 или 280 мкм.

В частных вариантах осуществления настоящего изобретения толщина оболочки варьирует от 75 до 500 мкм, от 125 до 400 мкм, от 125 до 350 мкм, от 150 до 300 мкм или от 150 до 225 мкм. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения толщина оболочки составляет 188, 263 или 303 мкм.

В определенных вариантах применения систем доставки лекарственного средства посредствам ИВК, описанных в настоящей заявке, оболочка содержит заранее сформированный или встроенный опустошенный слой. Опустошенный слой позволяет второму терапевтическому агенту в контролирующей скорость высвобождения оболочке достигать желаемого почти равномерного уровня высвобождения. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения оболочка включает внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, и наружную часть, прилегающую к внутренней части, при этом как внутренняя, так и наружная части сделаны из одного и того же термопластичного полимера. В других вари

- 5 031802 антах осуществления настоящего изобретения оболочка включает три части: внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, промежуточную часть, прилегающую к внутренней части, и наружную часть, прилегающую к промежуточной части, где промежуточная часть наполнена вторым терапевтическим агентом, а наружная часть работает как опустошенный слой.

Общую толщину внутренней и наружной частей оболочки определяет концентрация первого терапевтического агента и желаемая доза. Толщину наружной части оболочки определяют физические и химические свойства второго терапевтического агента и желаемая доза. Толщина внутренней части оболочки следует из общей толщины оболочки и толщины наружной части. Подходящая толщина внутренней части оболочки может варьировать от 50 до 600 мкм, от 100 до 450 мкм, от 125 до 400 мкм, от 125 до 350 мкм, от 12 до 300 мкм или от 125 до 275 мкм. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения толщина внутренней части оболочки составляет 80, 120, 140, 145, 153, 155, 190, 212, 217, 230, 240, 243, 260, 270, 290, 310 или 340 мкм.

Подходящая толщина наружной части оболочки может варьировать от 10 до 100 мкм, от 10 до 20 мкм, от 20 до 30 мкм, от 30 до 40 мкм, от 50 до 60 мкм, от 60 до 70 мкм, от 70 до 80 мкм или от 90 до 100 мкм. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения толщина наружной части оболочки составляет 18, 20, 24, 27, 28, 30, 33, 39, 50, 65 или 100 мкм.

В системах доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанных в настоящей заявке, сердцевина и оболочка содержат термопластичный полимер. Тип термопластичного полимера будет зависеть от первого и второго применяемого терапевтического агента и от желаемой дозы.

Подходящие термопластичные полимеры, которые можно применять в системе доставки лекарственного средства посредством ИВК, в устройствах для доставки лекарственного средства описанных в настоящей заявке, по сути могут быть термопластичным полимерным или эластомерным материалом, подходящим для фармацевтического применения, таким как полиэтилен низкой плотности, сополимеры этилена и винилацетата, полиуретаны и сополимеры стирен-бутадиен-стирен. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения сополимер этилена и винилацетата (poly-EVA, ethylenevinylacetate) применяют в сердцевине и в оболочке, благодаря его превосходным механическим и физическим свойствам (напр., растворимости стероидов в материале). Материал poly-EVA можно применять для сердцевины, а также для оболочки, и он может быть любым коммерчески доступным сополимером этилена и винилацетата, таким как продукты, доступные под торговыми названиями: ELVAX, EVATANE, LUPOLEN, MOVRITON, ULTRATHENE, ATEVA И VESTYPAR.

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения сердцевина и оболочка сделаны из разных сортов полимера. Выбирая разные сорта полимера для сердцевины и оболочки можно регулировать скорость высвобождения первого терапевтического агента в сердцевине.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первый термопластичный полимер является сополимером этилена и винилацетата. В других вариантах осуществления настоящего изобретения второй термопластичный полимер является сополимером этилена и винилацетата. В других вариантах осуществления настоящего изобретения как первый термопластичный полимер, так и второй термопластичный полимер является сополимером этилена и винилацетата, при этом первый термопластичный полимер содержит больше винилацетата, чем второй термопластичный полимер.

Как правило, растворимость терапевтических агентов повышается с увеличением содержания винилацетата. Таким образом, оболочка из сополимера этилена и винилацетата с меньшим содержанием винилацетата, чем содержание винилацетата в сердцевине, обеспечит желаемые свойства ограничения скорости высвобождения оболочки. Проницаемость сополимеров EVA для молекул лекарственного средства от малого до среднего размера (М<600 г/моль) прежде всего определяется соотношением винилацетата (VA, vinylacetate) и этилена. Сополимеры EVA с низким содержанием VA значительно менее проницаемы, чем сополимеры с высоким содержанием VA, и, следовательно, обладают желаемыми ограничивающими скорость высвобождения свойствами при применении в оболочке. Сополимеры EVA с содержанием VA равным 19% мол/мол или менее(<19% мол/мол) значительно менее проницаемы, чем сополимеры EVA с содержанием VA равным и превышающим 25% мол/мол (>25% мол/мол).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения первый термопластичный полимер является сополимером этилена и винилацетата, и содержание винилацетата в нем составляет 25% или более. В других вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в первом термопластичном полимере составляет более 25%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в первом термопластичном полимере составляет от 25 до 40% винилацетата. В других вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в первом термопластичном полимере составляет от 25 до 33% винилацетата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в первом термопластичном полимере составляет 28%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в первом термопластичном полимере составляет 33%.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения второй термопластичный полимер является сополимером этилена и винилацетата, и содержание винилацетата в нем составляет 19% или

- 6 031802 менее. В других вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата во втором термопластичном полимере составляет менее 19%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата во втором термопластичном полимере составляет от 9 до 19% винилацетата. В других вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата во втором термопластичном полимере составляет от 12 до 18% винилацетата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата во втором термопластичном полимере составляет 15%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата во втором термопластичном полимере составляет 18%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата во втором термопластичном полимере составляет от 14,9 до 16,0%.

Следует отметить, что упоминание конкретного содержания винилацетата, напр., 15%, обозначает целевое содержание при получении, и действительное содержание винилацетата может отличаться от целевого содержания на 1 или 2% в большую или меньшую сторону. Содержание винилацетата обозначает содержание винилацетата в сополимере, определенное с помощью ЯМР высокого разрешения. Для определения содержания VA 15-20 мг образца растворяют в тетрахлорэтан-б₂, нагревая в течение 15-18 ч при 100°С. Протонный спектр, объединяющий 128 сканирований, получают при времени ожидания восстановления равновесной намагниченности равном 5 с (при 90-100°С) . Сигналы от -СН₂-группы винила и от -CHOR-группы интегрируют для определения содержания VA. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что поставщики могут использовать собственные аналитические способы для определения содержания винилацетата, таким образом, между способами могут быть отклонения.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения оболочка включает внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, и наружную часть, прилегающую к внутренней части, при этом как внутренняя, так и наружная части сделаны из одного и того же термопластичного полимера. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения подходящие термопластичные полимеры для внутренней и наружной части оболочки являются сополимерами этилена и винилацетата. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата составляет 19% или менее. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата составляет от 9 до 19% винилацетата. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата составляет от 12 до 18% винилацетата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата составляет от 14,9 до 16,0%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата составляет 15%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата составляет 18%.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения оболочка включает внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, и наружную часть, прилегающую к внутренней части, при этом внутренняя и наружная части сделаны из разных термопластичных полимеров. Разные полимеры для внутренней и наружной частей оболочки можно применять, если второй терапевтический агент в оболочке испытывает сниженную резистентность к проникновению по мере высвобождения и высвобожденный второй терапевтический агент удовлетворяет необходимым критериям, необходимым для достижения желаемого терапевтического эффекта.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя часть оболочки содержит сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата равным менее чем 19% винилацетата. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя часть оболочки содержит сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата равным от 9 до 19% винилацетата. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя часть оболочки содержит сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата равным от 12 до 18% винилацетата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата во внутренней части оболочки составляет от 14,9 до 16,0%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата во внутренней части оболочки составляет 15%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата во внутренней части оболочки составляет 18%.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения наружная часть оболочки содержит сополимер этилена и винилацетата с повышенным содержанием винилацетата, чем внутренняя часть ограничивающей скорость высвобождения оболочки. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения наружная часть оболочки содержит сополимер этилена и винилацетата с пониженным содержанием винилацетата, чем внутренняя часть ограничивающей скорость высвобождения оболочки.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в наружной части оболочки составляет от 9 до 19% винилацетата. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения наружная часть оболочки содержит сополимер этилена и винилацетата с содер

- 7 031802 жанием винилацетата равным от 12 до 18% винилацетата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата в наружной части оболочки составляет от 14,9 до 16,0%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата в наружной части оболочки составляет 15%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата в наружной части оболочки составляет 18%.

Например, в настоящей заявке описана система доставки лекарственного средства посредством ИВК, включающая (i) сердцевину содержащую сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата выше 25% и первый терапевтический агент, где первый терапевтический агент растворен в первом сополимере этилена и винилацетата, и (ii) окружающую сердцевину оболочку, где оболочка содержит (а) внутреннюю часть, где внутренняя часть содержит сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата от 9 до 19% и второй терапевтический агент, где второй терапевтический агент находится в кристаллической форме, и (b) наружную часть, где наружная часть содержит сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата от 9 до 19%.

Системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанные в настоящей заявке, содержат по меньшей мере два активных лекарственных вещества. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, первый терапевтический агент и второй терапевтический агент являются стероидами. Однако настоящее изобретение также охватывает нестероидные терапевтические агенты.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первый терапевтический агент является стероидом. Конкретнее, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения первый терапевтический агент является прогестогенным стероидным соединением. Подходящие прогестогены включают, но не ограничиваются дезогестрелом, этоногестрелом, левоногестрелом, норгестиматом, гестоденом или любым другим стероидным соединением с прогестогенной активностью.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения второй терапевтический агент является стероидом. Конкретнее, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения второй терапевтический агент является эстрогенным стероидным соединением. Подходящие эстрогены включают, но не ограничиваются 17бета-эстрадиолом, 17бета-эстрадиола полугидратом, эстриолом, местранолом и этинилэстрадиолом.

В определенных вариантах применения систем доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанных в настоящей заявке, прогестоген является этоногестрелом. В конкретном варианте применения системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке, эстроген для применения в качестве контрацептива является 17бета-эстрадиолом или 17бета-эстрадиола полугидратом В другом варианте осуществления настоящего изобретения 17бета-эстрадиол является эстрогеном, применяемым для гормонозаместительной терапии.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения применения систем доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанных в настоящей заявке, этоногестрел присутствует в сердцевине в количестве равном приблизительно 0,10-1,0 вес.%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения этоногестрел присутствует в сердцевине в количестве равном приблизительно 0,20-0,70 вес.%, приблизительно 0,30-0,60 вес.%, приблизительно 0,40-0,60 вес.%, приблизительно 0,400,55 вес.% или приблизительно 0,31, или 0,41, или 0,51 вес.%.

Система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного 21, 28 или 31 дню со средней скоростью равной от 25 до 200 мкг в день. Как обсуждают в настоящей заявке, средняя скорость высвобождения терапевтического агента является средней скоростью высвобождения лекарственного средства на протяжении определенного периода времени и, если период времени выражают в количестве дней, как правило, значения в первый день исключают. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной от 50 до 175 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной от 50 до 150 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной от 75 до 125 мкг в день.

Система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, в конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 25 до 200 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 50 до 175 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени

- 8 031802 равного 21 дню со средней скоростью равной от 50 до 150 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 75 до 125 мкг в день.

Система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного одному месяцу со средней скоростью равной от 25 до 200 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного одному месяцу со средней скоростью равной от 50 до 150 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного одному месяцу со средней скоростью равной от 50 до 125 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел в течение периода времени равного одному месяцу со средней скоростью равной от 75 до 125 мкг в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол в течение периода времени равного 21, 28 или 31 дню со средней скоростью равной от 50 до 450 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной от 100 до 400 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной от 225 до 360 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной от 240 до 360 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной от 300 до 360 мкг в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 50 до 450 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 100 до 400 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 225 до 360 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 240 до 360 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол в течение периода времени равного 21 дню со средней скоростью равной от 300 до 360 мкг в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол в течение периода времени равного одному месяцу со средней скоростью равной от 50 до 450 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол со средней скоростью равной от 100 до 400 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной от 225 до 360 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной от 240 до 360 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной от 300 до 360 мкг в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со

- 9 031802 средней скоростью равной 25 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной 50 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной 75 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной 100 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной 125 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной 150 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать этоногестрел со средней скоростью равной 200 мкг в день.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол со средней скоростью равной 50 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 100 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 150 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 200 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 225 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 240 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 300 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бетаэстрадиол со средней скоростью равной 360 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 400 мкг в день. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, способна высвобождать 17бета-эстрадиол со средней скоростью равной 450 мкг в день.

В определенных вариантах применения систем доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанных в настоящей заявке, 17бета-эстрадиол присутствует в оболочке в количестве равном приблизительно 2,5-60 вес.%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, 17бетаэстрадиол присутствует в оболочке в количестве равном приблизительно 9-50 вес.%, приблизительно 1240 вес.% или приблизительно 15-30 вес.%. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения 17бета-эстрадиол присутствует в количестве равном 9, 12, 15, 18 или 27%.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, включает (i) сердцевину, содержащую сополимер этилена и винилацетата, с содержанием винилацетата равным 28%, и этоногестрел, где этоногестрел растворен в сополимере этилена и винилацетата, и (ii) окружающую сердцевину оболочку, содержащую сополимер этилена и винилацетата, с содержанием винилацетата равным 15%, и 17бетаэстрадиол, где 17бета-эстрадиол находится в кристаллической форме. Такое кольцо способно высвобождать этоногестрел в количестве равном 75, 100 или 125 мкг в день и 17бета-эстрадиол в количестве равном 300 мкг в день. Для сравнения, односекционные системы доставки лекарственного средства посредством ИВК в предшествующем уровне техники не способны высвобождать такие высокие уровни 17бета-эстрадиола и в то же время осуществлять контролируемое устойчивое высвобождение этоногестрела в желаемом терапевтическом интервале, сохраняя при этом стабильность при комнатной температуре, из-за ограничивающей скорость высвобождения оболочки или другого лимитирующего свойства.

Системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанные в настоящей заявке, можно получить любого размера, согласно требованиям. В одном варианте осуществления настоящего изобретения наружный диаметр кольца (наружная окружность) составляет от 50 до 60 мм, в другом варианте осуществления настоящего изобретения - от 52 до 56 мм; диаметр поперечного сечения составля

- 10 031802 ет от приблизительно 2,5 до 6 мм, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения - от приблизительно 3,0 до 5 мм, а в другом варианте осуществления настоящего изобретения - от приблизительно 3,5 до 4,5 мм и в другом варианте осуществления настоящего составляет 4,0 мм.

В определенных вариантах применения систем доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанных в настоящей заявке, поверхность сердцевины составляет более 800 мм², а в другом варианте осуществления настоящего изобретения - более 1000 мм² и, как правило, будет находиться на уровне 1700-2200 мм², хотя возможно существование значительно больших поверхностей при условии, что строение (физические размеры) системы доставки лекарственного средства посредством ИВК не создаст неудобств для субъекта. Иногда может потребоваться добавление второго компартмента, являющегося плацебо компартментом или компартментом, наполненным одним или несколькими лекарственными средствами. Такой дополнительный компартмент может потребоваться, например, для проведения гормонозаместительной терапии, где соотношение прогестогена и эстрогена отличается от соотношения, подходящего для контрацепции. Такой дополнительный компартмент также может понадобиться для введения в дополнение к стероидам противомикробных лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, передающихся половым путем, таких как СПИД, хламидиоз, герпес и гонорея.

Также в настоящей заявке описаны системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, в которых внутренняя часть оболочки или сердцевина в дополнение к стероидам для контрацепции или гормонозаместительной терапии также содержит противомикробные средства, напр., для сопутствующей терапии и/или предотвращения заболеваний, передающихся половым путем, таких как ВИЧ, герпес, хламидии и гонорея.

Любое противомикробное лекарственное средство можно встраивать в систему доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанную в настоящей заявке, (во внутреннюю часть оболочки и/или в сердцевину и/или в дополнительный компартмент). Противомикробное лекарственное средство может быть любым противомикробным лекарственным средством, таким как любой антибиотик, любой противовирусный агент, любой противогрибковый агент или любой противопротозойный агент. Примером противомикробного лекарственного средства, которое предусмотрено для встраивания в системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанные в настоящей заявке, является поликонденсат миндальной кислоты (Zanefeld et al. (2002), Fertility and Sterility 78(5): 1107-1115). Другим примером является дапивирин (4-[[4-[2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]бензонитрил).

Дополнительно, система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, является стабильной при комнатной температуре. Как применяют в настоящей заявке, комнатная температура находится в пределах от приблизительно 18°С и до приблизительно 30°С. Как применяют в настоящей заявке, физически стабильная система доставки лекарственного средства (кольцо) является системой, которую можно хранить при приблизительно 18-30°С на протяжении по меньшей мере полутора (1,5) лет.

Система доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанная в настоящей заявке, создана прежде всего для применения для контрацепции, но также в определенных условиях ее можно применять в гормонозаместительной терапии.

Систему доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанную в настоящей заявке, также можно применять для одновременного обеспечения контрацепции и лечения микробного заболевания. Микробная инфекция, подлежащая лечению и/или предотвращению, может быть любой бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной инфекцией. В частности, заболевания, передающиеся половым путем, такие как ВИЧ, хламидии, гонорея или герпес, можно лечить посредством введения противомикробного агента в системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанные в настоящей заявке.

Также в настоящей заявке описан способ контрацепции, включающий стадии размещения системы доставки лекарственного средства посредством ИВК во влагалище женщины и нахождения системы внутри влагалища по протяжении по меньшей мере 21 дня.

Также в настоящей заявке описан способ одновременного обеспечения контрацепции и лечения или предотвращения заболевания, передающиеся половым путем, включающий стадии размещения системы доставки лекарственного средства посредством ИВК во влагалище женщины и нахождения системы внутри влагалища на протяжении по меньшей мере 21 дня.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения систему доставки лекарственного средства посредством ИВК удаляют приблизительно через 21 день приблизительно на одну неделю на время менструации. Приблизительно через неделю, отведенную на прохождение менструации, во влагалище женщины вводят новую систему доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанную в настоящей заявке, для обеспечения контрацепции на протяжении следующего менструального цикла или циклов.

Также в настоящей заявке описано применение системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке, для получения контрацептивного набора.

- 11 031802

Также в настоящей заявке описано применение системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для гормонозаместительной терапии.

Также в настоящей заявке описано применение системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для дисменореи.

Также в настоящей заявке описано применение системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке, для получения комбинированного препарата, обеспечивающего контрацепцию и лечение и/или предотвращение заболевания, передающегося половым путем, такого как, например, ВИЧ, герпес, хламидии и гонорея.

Также в настоящей заявке описан способ получения системы доставки лекарственного средства посредством ИВК, описанной в настоящей заявке:

(i) получение полимерных гранул сердцевины, включающих первый терапевтический агент;

(ii) получение полимерных гранул внутренней части оболочки, включающих второй терапевтический агент;

(iii) получение полимерных гранул наружной части оболочки; и (iv) коэкструзия трех гранул (гранул сердцевины, гранул внутренней части оболочки и гранул наружной части оболочки) с образованием трехслойной системы доставки лекарственного средства.

Получение полимерных гранул сердцевины и полимерных гранул внутренней части оболочки включает:

(a) измельчение полимера;

(b) перемешивание сухого порошка по меньшей мере части измельченного полимера с терапевтическим агентом (агентами), предназначенными для наполнения внутренней части оболочки;

(c) перемешивание сухого порошка по меньшей мере части измельченного полимера с терапевтическим агентом (агентами), предназначенными для наполнения сердцевины;

(d) экструзия с перемешиванием образующихся в результате порошковых смесей из стадий (b) и (с);

(e) нарезание образующихся в результате полимерных нитей в гранулы с образованием гранулята сердцевины и гранулята внутренней части оболочки;

(f) смазывание как гранулята сердцевины, так и гранулята внутренней части оболочки посредством лубриканта;

где стадии (b) и (с) являются взаимозаменяемыми.

Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения далее описаны в следующих примерах, которые не предназначены для какого-либо ограничения заявленного объема настоящего изобретения.

4) Примеры

В следующих примерах применяют следующие сокращения:

ЕНС=этоногестрел (etonogestrel);

Е2=Эстрадиол (estradiol);

ЕУЛ=этилен-винилацетат (ethylene-vinylacetate);

УЛ=винилацетат (vinylacetate).

Пример 1. Получение вагинальных систем доставки лекарственного средства.

Смешивание терапевтических агентов с сополимерами EVA15, EVA18 и EVA28.

Активные ингредиенты этоногестрел (ENG) и 17бета-эстрадиол (Е2) гомогенно смешивали с полимером, и для этого проводили следующие две стадии смешивания. На первой стадии проводили смешивание сухого порошка микронизированных терапевтических агентов и порошка полимера. Эти микронизированные агенты смешивали с порошком полимера в барабане из нержавеющей стали с помощью миксера Rhonrad (принцип обруча на бочке) с фиксированной скоростью вращения равной приблизительно 26 или 45 об/мин в течение 60 мин. Впоследствии проводили экструзию со смешиванием гомогенизированных порошковых смесей с помощью 25 мм двухшнекового экструдера с вращением в том же направлении (Berstorff ZE25), а образующиеся в результате наполненные лекарственным средством полимерные нити нарезали в гранулы с помощью гранулятора Scheer Berstorff ZE25. Смеси А, В, С, D и Е, содержащие EVA15, и смеси F, G, H и I, содержащие EVA18, подвергали экструзии со смешиванием при 100°С и 95°С, соответственно. Смеси J, K и L, содержащие EVA28 подвергали экструзии со смешиванием при 85°С. Смесь М, содержащую EVA28, подвергали экструзии со смешиванием при 110°С. После грануляции эти партии пластифицировали с помощью стеарата магния для облегчения прохождения следующей стадии обработки (коэкструзии).

Смешивание терапевтических агентов с сополимерами EVA15 и EVA28.

Активные ингредиенты этоногестрел (ENG) и 17бета-эстрадиол (Е2) гомогенно смешивали с полимером, и для этого проводили следующие две стадии смешивания. На первой стадии проводили смешивание сухого порошка микронизированных терапевтических агентов и порошка полимера. Эти микронизированные агенты смешивали с порошком полимера в бункерном смесителе из нержавеющей стали с фиксированной скоростью вращения равной приблизительно 6 об/мин в течение 60 мин. Впоследствии

- 12 031802 проводили экструзию со смешиванием гомогенизированных порошковых смесей с помощью 50 мм двухшнекового экструдера с вращением в том же направлении (Berstorff ZE50), а образующиеся в результате наполненные лекарственным средством полимерные нити нарезали в гранулы с помощью гранулятора Scheer. Смесь D, содержащую EVA15, и смеси K и L, содержащие EVA28, подвергали экструзии со смешиванием при 110°С. После грануляции эти партии пластифицировали с помощью стеарата магния для облегчения прохождения следующей стадии обработки (коэкструзии).

Активная гранулярная композиция, содержащая либо EVA15, либо EVA18 в качестве сополимера оболочки, приведена в табл. 1^a и 1^b.

Таблица 1^a. Композиция гранулята Е2 в EVA15

Материал	Активный гранулят А	Активный гранулят В	Активный гранулят С	Активный гранулят D	Активный гранулят Е
Эстрадиол	9% по весу	12% по весу	15% по весу	18% по весу	27% по весу
EVA 15	90,9% по весу	87,9% по весу	84,9% по весу	81,9% по весу	72, 9% по весу

Стеарат	0, 1%	0,1% по	0,1% по	0,1% по	0, 1% по
магния	по весу	весу	весу	весу	весу
Всего	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу

Таблица 1^b Композиция наполненного лекарственным средством Е2 гранулята в EVA18

Материал	Активный гранулят F	Активный гранулят G	Активный гранулят Н	Активный гранулят I
Эстрадиол	9% по весу	12% по весу	15% по весу	18 % по весу
EVA 18	90 f 9% по весу	87,9% ПО весу	84,9% по весу	81,9% по весу
Стеарат	0,1% по	0,1% по	0,1% по	0,1% по
магния	весу	весу	весу	весу
Всего	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу

Активная гранулярная композиция, содержащая сополимер сердцевины EVA28 и ENG, приведена в табл. 2.

Таблица 2. Композиция наполненного лекарственным средством ENG гранулята в EVA18

Материал	Активный гранулят J	Активный гранулят К	Активный гранулят L	Активный гранулят М
Этоногестрел	0/31% по весу	0,41% по весу	0,51% по весу	0,69% по весу
EVA 28	99,59% по весу	99,49% по весу	99,39% по весу	99,21% по весу
Стеарат	0,1% по	0,1% по	0,1% по	0,1% по
магния	весу	весу	весу	весу
Всего	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу

Трехслойная коэкструзия партий из таблиц 3^а’ 3^b, 3^c и 3^е.

Три разных гранулята, содержащих активные ингредиенты (либо Е2, либо ENG) далее обрабатывали для получения наполненных лекарственным средством волокон посредством коэкструзии с помощью коэкструдера Fourne. Эта коэкструзионная установка состояла из трех связанных одношнековых экстру

- 13 031802 деров (25/18/18 мм). С помощью экструдера 25 мм получали сердцевину, а с помощью обоих экструдеров по 18 мм получали внутреннюю и наружную части оболочки. Три экструдера, снабженные тремя отдельными шестеренными насосами для контроля объемного расхода, были соединены с экструзионной головкой, в которой происходило объединение трех потоков расплава с образованием волокна, содержащего сердцевину и оболочку, последняя при этом содержала внутреннюю и наружную части. Применяли 2,7 мм капилляр. Экструзию всех волокон проводили при температуре экструзии равной 105°С. Скорость вращения составляла приблизительно 4,0 м/мин для получения желаемого диаметра волокна равного 4,0 мм. Желаемую толщину оболочки и промежуточного слоя получали, регулируя скорость шестеренного насоса. Каждый из вариантов трехслойных волокон получали, применяя соответствующую скорость вращения и параметры шестеренного насоса. После начальной фазы получали определенную длину волокна, соответствующую требованиям. Между партиями загрузки после перенастройки скорости шестеренного насоса в соответствии с параметрами, необходимыми для следующей партии, давали процессу стабилизироваться в течение 5 мин перед возобновлением сбора волокна. В случае изменения композиции оболочки и/или сердцевины проводили стадию очистки. Очистка состояла из замещения объема удерживания в экструдере 500 г материала с композицией, необходимой для получения следующей партии, и лишь после замещения объема удерживания возобновляли сбор волокон. Наружный диаметр волокна измеряли в процессе получения, постоянно применяя лазерный микрометр и регистрируя значения. Толщину внутренней части и наружной части оболочки контролировали с помощью параметров шестеренного насоса.

Композиция разных серий партий волокна приведена в табл. 3^а, 3^b, 3^c и 3^е.

Трехслойная коэкструзия партий из табл. 3^d.

Три разных гранулята, содержащих активные ингредиенты (либо Е2, либо ENG) далее обрабатывали для получения наполненных лекарственным средством волокон посредством коэкструзии с помощью двухлинейного коэкструдера MTSA. Эта коэкструзионная установка состояла из трех связанных одношнековых экструдеров (35/22/18 мм). С помощью экструдера 35 мм получали сердцевину, с помощью экструдера 22 мм получали внутреннюю часть оболочки, а с помощью экструдера 18 мм получали наружную части оболочки. Три экструдера, снабженные тремя отдельными шестеренными насосами на одну вращающуюся линию для контроля объемного расхода, были соединены с экструзионной головкой, в которой происходило объединение трех потоков расплава с образованием волокна, содержащего сердцевину и оболочку, последняя при этом содержала внутреннюю и наружную части. Применяли 2,7 мм капилляр. Экструзию всех волокон проводили при температуре экструзии равной 105°С. Скорость вращения составляла приблизительно 4,0-6,5 м/мин для получения желаемого диаметра волокна равного 4,0 мм. Желаемую толщину оболочки и промежуточного слоя получали, регулируя скорость шестеренного насоса. Каждый из вариантов трехслойных волокон получали, применяя соответствующую скорость вращения и параметры шестеренного насоса. После начальной фазы собирали волокно определенной длины, соответствующей требованиям. Между партиями загрузки после перенастройки скорости шестеренного насоса в соответствии с параметрами, необходимыми для следующей партии, давали процессу стабилизироваться в течение 5 мин перед возобновлением сбора волокна. В случае изменения композиции оболочки и/или сердцевины проводили стадию очистки. Очистка состояла из замещения объема удерживания в экструдере 1 кг (наружная часть оболочки), 1,5 кг (внутренняя часть оболочки) или 3 кг (сердцевина) материала с композицией, необходимой для получения следующей партии, и лишь после замещения объема удерживания возобновляли сбор волокон. Наружный диаметр волокна измеряли в процессе получения, постоянно применяя лазерный микрометр и регистрируя значения. Толщину внутренней части и наружной части оболочки контролировали с помощью параметров шестеренного насоса.

Композиция разных серий полученных партий волокна приведена в табл. 3^d.

- 14 031802

Таблица 3^а. Размеры волокна и характеристики колец серии А

Партия	Наружная часть оболочки	Внутренняя часть оболочки	Резервуар
	Плацебо полимер	Толщина (мкм)	Гранулят Е2,	% по весу	Толщина (мкм)	Гранулят ENG	% по весу
А1	EVA15	100	D	18	140	К	0,41
А2	EVA 15	65	D	18	340	J	0,31
АЗ	EVA15	100	D	18	240	L	0,51
А4	EVA 15	30	D	18	140	К	0,41
А5	EVA15	65	D	18	240	К	0,41
А6	EVA 15	65	D	18	240	К	0,41
А7	EVA15	100	D	18	340	к	0,41
А8	EVA 15	30	D	18	240	J	0,31
А9	EVA15	65	D	18	340	L	0,51
А10	EVA 15	65	D	18	140	J	0,31
All	EVA15	65	D	18	240	К	0,41
А12	EVA 15	100	D	18	240	J	0,31
А13	EVA15	65	D	18	140	L	0,51
А14	EVA 15	30	D	18	240	L	0,51
Al 5	EVA15	30	D	18	340	К	0,41

Таблица 3^b Размеры волокна и характеристики колец серии B

Партия	Наружная часть оболочки	Внутренняя часть оболочки	Резервуар
	Плацебо полимер	Толщина (мкм)	Гранулят Е2,	%	по весу	Толщина (мкм)	Гранулят ENG	% по весу
В1	EVA15	65	D	18	140	К	0, 41
В2	EVA 15	65	D	18	340	К	0, 41
ВЗ	EVA15	65	С	15	140	к	0, 41
В4	EVA 15	65	С	15	340	к	0, 41
В5	EVA15	65	В	12	140	к	0, 41
В6	EVA 15	65	В	12	340	к	0, 41
В7	EVA15	65	А	9	140	к	0, 41
В8	EVA 15	65	А	9	340	к	0, 41
В9	EVA18	65	I	18	140	к	0, 41
вю	EVA 18	65	I	18	340	к	0, 41
В11	EVA18	65	н	15	140	к	0, 41
В12	EVA 18	65	н	15	340	к	0, 41
В13	EVA18	65	G	12	140	к	0, 41
В14	EVA 18	65	G	12	340	к	0, 41
В15	EVA18	65	F	9	140	к	0, 41
В16	EVA 18	65	F	9	340	к	0, 41

Таблица 3^c Размеры волокна и характеристики колец серии c

Партия	Наружная часть оболочки	Внутренняя	часть оболочки	Резервуар
	Плацебо полимер	Толщина (мкм)	Гранулят Е2,	%	по весу	Толщина (мкм)	Гранулят ENG	% по весу
С1	EVA15	50	А	9	190	К	0, 41
С2	EVA15	50	А	9	290	к	0, 41
СЗ	EVA15	50	D	18	240	к	0,41
С4	EVA 15	50	D	18	240	к	0,41
С5	EVA15	50	Е	27	190	к	0,41
С6	EVA 15	50	А	9	290	к	0,41
С7	EVA15	50	Е	27	290	к	0,41
С8	EVA 15	50	Е	27	190	к	0,41
С9	EVA15	50	А	9	190	к	0,41
СЮ	EVA 15	50	Е	27	290	к	0,41
С11	EVA15	50	D	18	240	к	0,41
С12	EVA 15	50	D	18	80	к	0,41

- 15 031802

Таблица 3^d Размеры волокна и характеристики колец серии D

Партия	Наружная часть оболочки	Внутренняя часть оболочки	Резервуар
	Плацебо полимер	Толщина (мкм)	Гранулят Е2,	% по весу	Толщина (мкм)	Гранулят ENG	5 по весу
D1	EVA15	33	D	18	270	К	0, 41
D2	EVA15	33	D	18	230	L	0, 51
D3	EVA15	33	D	18	155	L·	0, 51
D4	EVA15	33	D	18	212	L	51
D5	EVA15	33	D	18	153	L·	0,51

Таблица 3^е Размеры волокна и характеристики колец серии Е

Партия	Наружная часть оболочки	Внутренняя часть оболочки	Резервуар
	Плацебо полимер	Толщина (мкм)	Гранулят Е2,	% по весу	Толщина (мкм)	Гранулят ENG	δ по весу
Е1	EVA15	24	D	18	240	L	0, 51
Е2	EVA 15	28	D	18	170	L	0, 51
ЕЗ	EVA15	24	D	18	141	L	0, 51
Е4	EVA 15	24	D	18	339	L	0, 51

Е5	EVA15	20	D	18	310	L	0, 51
Е6	EVA15	24	D	18	240	L	0у 51
Е7	EVA15	28	D	18	310	L	0, 51
Е8	EVA15	18	D	18	240	L	0у 51
Е9	EVA15	20	D	18	170	L	0, 51
ЕЮ	EVA15	30	D	18	240	L	0у 51
Ε11	EVA15	24	D	18	240	L	0, 51

Сборка с параметрами процесса тепловой сварки из табл. 4^а Все партии волокон, перечисленные в таблицах 3^a, 3^b, 3^c и 3^е, нарезали до нужной длины равной 157±1 мм с помощью прибора для нарезки Metzer-Dracon, и образующиеся в результате фрагменты собирались в кольца. Во время сборки концы фрагментов волокон сваривали вместе, применяя параметры, приведенные в табл. 4^а.

Таблица 4^а. Параметры процесса тепловой сварки

Сборка	Заданное значение
Время нагрева	8 сек
Время сварки	17 сек
Температура сварки	130°С
Время охлаждения	15 сек

Сборка с параметрами процесса тепловой сварки из табл. 4 Все партии волокон, перечисленные в табл. 3^d, нарезали до нужной длины равной 157±1 мм, и образующиеся в результате фрагменты собирались в кольца с помощью прибора для сборки ССМ. Во время сборки концы фрагментов волокон сваривали вместе, применяя параметры, приведенные в табл. 4^b.

Таблица 4^b. Параметры процесса тепловой сварки

Сборка	Заданное значение
Время нагрева	8 сек
Время сварки	18-20 сек
Температура сварки	110-114°С
Время охлаждения	Время, необходимое для достижения 30°С

Пример 2. Скорость высвобождения in vitro.

Скорость высвобождения in vitro серий А, В, С и Е определяли в 100 мл очищенной воды, содержащей 0,5% по весу лаурилсульфата натрия для поддержания условий достаточного разбавления. Ско

- 16 031802 рость высвобождения in vitro серии D определяли в 250 мл очищенной воды, содержащей 0,5 вес.% лаурилсульфата натрия для поддержания условий достаточного разбавления. Кольца инкубировали в постоянно перемешиваемой (750 об/мин) среде для высвобождения in vitro, которую поддерживали при 37±0,2°С и обновляли каждые 24 ч. Детектирование активных ингредиентов в среде для высвобождения in vitro можно проводить посредством ВЭЖХ, применяя детекторы и условия, хорошо известные специалистам в данной области техники.

Среднюю скорость высвобождения в дни 2-21 определяют как среднее арифметическое индивидуальных скоростей высвобождения, полученных в дни 2 и 21 и между ними. Среднее значение для дней 231 определяют аналогичным образом.

In vitro высвобождение серии А.

Данные по высвобождению in vitro, помученные для составов кольца с A1 no A15, приведены в табл. 5.

Таблица 5. Данные по высвобождению in vitro, полученные для Е2 и ENG в образцах серии А

Партия	Толщина, оболочки (мкм)	Содержание лекарственного средства	Высвобождение Е2 in vitro (мкг/день)	Высвобождение ENG in vitro ENG (мкг/день)
	Наружи. часть	Внутр. часть	ENG (% по весу)	День 1	Дни 2-21	День 31	День 1	День 2-21	День 31
А1	100	140	0,41	259	122	109	190	86	58
А2	65	340	0,31	397	177	151	бб	44	34
АЗ	100	240	0/51	303	124	111	138	78	58
А4	30	140	0/41	581	307	217	247	112	72
А5	65	240	0/41	376	179	152	136	71	52
Аб	65	240	0/41	372	179	153	136	71	52
А7	100	340	0/41	297	124	111	66	50	39
А8	30	240	0/31	612	316	224	131	65	46
А9	65	340	0/51	382	180	153	96	67	52
А10	65	140	0/31	335	178	152	168	74	50
АН	65	240	0/41	372	181	154	145	71	52
А12	100	240	0,31	288	124	112	96	50	37
А13	65	140	0/51	313	177	150	302	117	78
А14	30	240	0/51	622	316	223	208	99	71
А15	30	340	0/41	581	311	223	139	65	48

Из данных, приведенных в табл. 5, становится очевидно, что на высвобождение Е2 влияет толщина наружной части оболочки, но не влияет толщина внутренней части оболочки. Это резко контрастирует со скоростью высвобождения ENG, на которую влияет также и внутренняя часть оболочки. Последнее становится очевидным при сравнении скоростей высвобождения, полученных на кольцах с идентичной толщиной оболочки, при одной и той же концентрации ENG в сердцевине, но при разных размерах внутренней части оболочки. Соответствующими примерами являются А4/А15, А1/А7, А2/А10 и А9/А13.

На фиг. 1 приведен график зависимости средней скорости высвобождения ENG in vitro от общей толщины оболочки. Высвобождение ENG линейно уменьшается с увеличением общей толщины оболочки. Таким образом, оболочка влияет на высвобождение Е2 и ENG по-разному. На высвобождение Е2 влияет толщина опустошенного слоя, в то время как на высвобождение ENG влияет общая толщина внутренней и наружной частей оболочки.

In vitro высвобождение серии В.

Разделение длины диффузии растворенного лекарственного средства в сердцевине и твердого лекарственного средства во внутренней части оболочки позволяет независимо регулировать скорость высвобождения лекарственного средства, присутствующего в системе. Серия В показывает, что для внутренней и наружной частей оболочки можно применять разные сорта EVA, если содержание VA меньшей содержания VA в сополимере, применяемом для сердцевины.

Композиция и данные о высвобождении in vitro, полученные для Е2 и ENG серии В, приведены в табл. 6. Сортом EVA, применяемым для наружной части оболочки, является EVA15 для всех образцов, и содержание лекарственного средства ENG в сердцевине составляет 0,41 вес.%. Композиция внутренней части оболочки варьировала от EVA 15 до EVA 18. Содержание лекарственного средства Е2 варьировало на уровнях 9, 12, 15 и 18 вес.%.

- 17 031802

Таблица 6. Данные по высвобождению in vitro E2 и ENG

Партия	Оболочка	Е2, £ по весу	Высвобождение Е2 in vitro (мкг/день)	Высвобождение ENG in vitro (мкг/день)
Наружная часть, мкм	Внутренняя часть	День 1	Дни 2- 21	День 31	День 1	Дни 2-21	День 31
EVA	мкм
В1	65	15	140	18	365	174	150	237	93	64
В2	65	15	340	18	404	175	152	106	55	43
вз	65	15	140	15	367	168	142	212	95	64
В4	65	15	340	15	440	172	144	77	56	43
В5	65	15	140	12	437	163	133	213	97	65
В6	65	15	340	12	479	167	136	83	58	44
В7	65	15	140	9	559	153	118	236	99	64
В8	65	15	340	9	645	158	123	96	60	44
В9	65	18	140	18	306	177	159	251	111	69
В10	65	18	340	18	324	180	161	96	71	51
В11	65	18	140	15	395	176	155	257	111	68
В12	65	18	340	15	493	179	157	104	71	51
В13	65	18	140	12	472	173	147	266	113	68
В14	65	18	340	12	579	176	150	109	72	51
В15	65	18	140	9	560	167	138	277	114	68
В16	65	18	340	9	825	174	141	125	74	51

Кольца в табл. 6 получают с разной толщиной внутренней части. У нечетных номеров толщина составляет 140 мкм, а у четных номеров толщина составляет 340 мкм. При парном сравнении высвобождения Е2 из колец с одинаковым содержанием Е2, из одного и того же сорта EVA, применяемого для внутренней части, но с разной толщиной внутренней части оболочки (В1 с В2; В3 с В4 и т.д.) становится очевидно, что на высвобождение Е2 не влияет (в пределах 3%) толщина внутренней части оболочки. Это можно также подтвердить сравнением средних значений высвобождения Е2 в дни 2-21 в нечетных (В1, В3, В5 и В7) и четных (В2, В4, В6 и В8) образцах, составляющих 165 мкг/день и 169 мкг/день, соответственно. Высвобождение ENG, растворенного в сердцевине системы, однако, сильно зависит от толщины внутренней части оболочки, на что указывают средние скорости высвобождения равные 96 мкг/день и 57 мкг/день.

Такую же процедуру сравнения данных по высвобождению образцов с нечетными и четными номерами с толщиной внутренней части оболочки равной 140 и 340 мкм можно повторить для образцов с В9 по В16. Образцы с В9 по В16 отличаются от образцов с B1 по B8 тем, что внутренняя часть оболочки состоит из сополимера EVA с содержанием VA приблизительно на 3% выше, чем содержит сорт EVA, применяемый для наружной части, т.е. для опустошенного слоя. Среднее высвобождение Е2 в дни 2-21 составляет 173 и 178 мкг/день для нечетных (140 мкм внутренняя часть) и четных (340 мкм) колец, соответственно. Среднее высвобождение ENG составляет 113 и 72 мкг/день, соответственно. Таким образом, можно сделать вывод о том, что кольца с оболочкой, состоящей из внутренней и наружной частей, сделанных из разных сортов EVA, ведут себя схожим образом с системами, сделанными из одного сополимера EVA, если содержание VA обоих сортов, применяемых для оболочки, ниже содержания VA, применяемого в сердцевине.

При сравнении колец с различным содержанием лекарственного средства Е2, с идентичной толщиной внутренней части оболочки и с идентичным сортом EVA, применяемым для внутренней части оболочки, по данным, приведенным в табл. 6, видно, что взрывное высвобождение Е2 в день 1 зависит от концентрации Е2, содержащейся во внутренней части оболочки. Эффекты представлены графически на фиг. 2.

Не желая быть связанными какой-либо теорией, изобретатели считают, что данное явление обусловлено кинетикой перекристаллизации. Повышенное содержание лекарственного средства приведет к повышенной концентрации затравок кристаллов, при которой может произойти перекристаллизация, если наполненное лекарственным средством волокно охлаждать после экструзии. Предпочтительными являются концентрации лекарственного средства, превышающие 15 вес.%, из-за сниженного взрывного высвобождения в день 1.

In vitro высвобождение серии С.

Композиция, параметры процесса и данные по высвобождению in vitro, полученные для Е2 и ENG в серии С, приведены в табл. 7. Сортом EVA, применяемым для наружной части оболочки, является EVA15, а толщина составляет 50 мкм для всех образцов. Содержание лекарственного средства ENG в

- 18 031802 сердцевине составляет 0,41 вес.%. Содержание лекарственного средства Е2 во внутренней части оболочки варьировало от 9 до 27% по весу. Толщина внутренней части оболочки варьировала от 80 до 290 мкм. Скорость коэкструзии варьировала от 2 до 6 м/мин, и температура коэкструзии варьировала от 100 до 110°С.

Таблица 7. Данные по высвобождению in vitro, получены на образцах Е2 и ENG серии С

Партия	Скорость (м/мин)	Темп. (°C)	[Е2] (8)	Внутренняя часть (мкм)	День 1 Е2 (мкг/день)	Дни 2-24 Е2 (мкг/день)	День 1 ENG (мкг/день)	Дни 2-24 ENG (мкг/день)
С1	6	110	9	190	351	182	288	94
С2	2	110	9	290	438	180	294	76
СЗ	4	105	18	240	302	205	191	70
С4	4	105	18	240	303	207	188	70
С5	2	110	27	190	306	211	198	75
С6	б	100	9	290	376	184	292	75
С7	2	100	27	290	305	212	140	56
С8	б	100	27	190	315	221	196	75
сэ	2	100	9	190	316	180	283	93
сю	б	110	27	290	320	221	134	59
СИ	4	105	18	240	309	208	179	71
С12	4	105	18	80	305	210	297	125

Темп. =температура.

Статистический анализ выявил, что ИВК с Е2 и ENG не зависели статистически значимо от скорости коэкструзии и от температуры коэкструзии. По-видимому, взрывное высвобождение Е2 в день 1 зависит от содержания Е2 во внутренней части оболочки. В партиях С1, С2, С6 и С9 (9% содержание Е2) наблюдали значительно большее взрывное высвобождение Е2, чем в других партиях, содержащих 18 и 27% Е2 во внутренней части оболочки. Состав С12, не соответствующий статистическому плану, не включали в статистический анализ.

Таблица 8. План факторного эксперимента 2^4-1, дополненный повторяющимися центральными точками

Партия	Скорость (м/мин)	Температура (°C)	[Е2] («)	Промеж. (мкм)	Примечания
С1	6	110	9	190	План полуреплики факторного эксперимента
С2	2	110	9	290	План полуреплики факторного эксперимента
СЗ	4	105	18	240	План полуреплики факторного эксперимента (центральная точка)
С4	4	105	18	240	План полуреплики факторного эксперимента (центральная точка)
С5	2	110	27	190	План полуреплики факторного эксперимента
С6	6	100	9	290	План полуреплики факторного эксперимента

- 19 031802

С7	2	100	27	290	План полуреплики факторного эксперимента
С8	6	100	2Ί	190	План полуреплики факторного эксперимента
С9	2	100	9	190	План полуреплики факторного эксперимента
сю	6	110	27	290	План полуреплики факторного эксперимента
СИ	4	105	18	240	План полуреплики факторного эксперимента (центральная точка)
С12	4	105	18	80	Минимальная исследуемая толщина промежуточного слоя

In vitro высвобождение серии D.

Таблица 9. Данные по высвобождению in vitro, полученные на образцах Е2 и ENG серии D

Партия	Толщина внутренней части (мкм)	Содержание лекарственного средства (¾ по весу)	Высвобождение Е2 (мкг/день	in vitro )	Высвобождение ENG (мкг/день	in vitro
	День 1	Дни 2-21	День 21	День 1	Дни 2-21	День 21
D1	270	0,41	647	299	253	160	69	58
D2	230	0,51	658	299	254	237	95	79
D3	155	0, 51	543	295	250	304	123	97
D4	212	0, 51	566	295	245	236	100	Θ1
D5	153	0, 51	569	301	249	292	125	98

Высвобождение Е2 из колец серии D регулируется равным по толщине опустошенным слоем или наружной частью оболочки толщиной 33 мкм, обеспечивающей одинаковое высвобождение Е2 из колец серии D (в пределах 3% ошибки). Высвобождение этоногестрела регулируется толщиной внутренней части оболочки и количеством ENG, содержащимся в сердцевине системы.

In vitro высвобождение серии Е.

Таблица 10. Данные по высвобождению in vitro, полученные на образцах Е2 и ENG серии Е

Партия	Оболочка (мкм)	Внутренняя часть (мкм)	Е2 (мкг/день)	ENG (мкг/день)
День 1	Среднее дней 2-	для -21	День 21	День 1	Среднее для дней 2-21	День 21
Е1	24,0	240, 0	юн	365	301	178	94	77
Е2	28,0	170, 0	851	338	284	244	119	95
ЕЗ	24,0	141, 0	886	358	297	286	136	105
Е4	24, 0	339, 0	1007	367	302	122	79	67
Е5	20, 0	310,0	1029	393	315	140	86	71
Е6	24, 0	240,0	921	358	298	187	100	82
Е7	28, 0	310,0	904	333	286	132	82	69
Е8	18,3	240,0	1037	401	318	196	103	84
Е9	20, 0	170,0	947	382	308	261	126	99
ЕЮ	29, 7	240,0	844	319	276	183	97	81
Е11	24, 0	240,0	925	354	296	189	99	82

В соответствии с наблюдениями, проведенными для колец серии А, скорость высвобождения Е2 из колец серии Е регулируется толщиной опустошенного слоя. График, приведенный на фиг. 3, подтверждает линейную корреляцию между толщиной опустошенного слоя и средней скоростью высвобожде

- 20 031802 ния Е2.

На скорость высвобождения ENG, однако, влияет также внутренняя часть оболочки. Последнее становится очевидным при сравнении скоростей высвобождения, полученных на кольцах с идентичной толщиной опустошенного слоя, но с разными размерами внутренней части оболочки. Соответствующими примерами являются Е1/ЕЗ/Е4, Е2/Е7 и Е5/Е9.

Профили высвобождения Е2 и ENG приведены на фиг. 4 и фиг. 5, соответственно.

Пример 3. Пример сравнения.

Получение композиции, содержащей ЕЕ и ENG в сердцевине и в промежуточном слое (IL, intermediate layer).

Принципы получения, касающиеся смешивания, тройной коэкструзии и сварки, схожи с принципами получения, описанными в примере 1. Можно применять схожее оборудование и время смешивания для смешивания порошков. Более того, температурные параметры, применяемые для экструзии со смешиванием, а также для коэкструзии, находятся в том же диапазоне и могут быть легко определены специалистами в данной области техники.

Активная гранулярная композиция, содержащая ЕЕ и ENG в сердцевине и в промежуточном слое, соответственно, приведена в табл. 11. Оба активных вещества встроены в сополимер EVA28 с относительно высокой проницаемостью для лекарственных средств.

Таблица 11. Композиция гранулята, содержащего лекарственные средства ENG и ЕЕ в EVA28

Материал	Активный гранулят N	Активный гранулят О	Активный гранулят Р
Этоногестрел	7,0% по весу	11,0% по весу
Этинилэстрадиол			0,15% по весу
EVA 28	92,90% по весу	88,90% по весу	99,76% по весу
Стеарат магния	0,1% по весу	0,1% по весу	0,1% по весу
Всего	100,0% по весу	100,0% по весу	100,0% по весу

Активные гранулы далее обрабатывали для получения наполненных лекарственным средством волокон, состоящих из наполненной Е2 сердцевины, наполненного кристаллическим ENG промежуточного слоя, покрытого оболочкой. Как сердцевина, так и промежуточный слой сделаны из EVA28 с относительно высокой проницаемостью для лекарственных средств, а оболочка сделана из EVA9 с относительно низкой проницаемостью. Композиция волокон приведена в табл. 12. Волокна нарезали на фрагменты длиной 157±1 мм и собирали в кольца с помощью такого же процесса сварки, как описанный в примере

1.

Таблица 12

Парти я	Оболочка	Промежуточный слой	Сердцевина
	Плацеб о полиме Р	Толщи на (мкм)	Гранул ят ENG	% по весу	Толщи на (мкм)	Грануля т ЕЕ	% по весу
F1	EVA9	94	0	11	60	Р	0,14
F2	EVA 9	94	N	7	95	Р	0, 14

Скорость высвобождения in vitro определяли в 200 мл очищенной воды в условиях достаточного разбавления. Кольца инкубируют в постоянно перемешиваемой (750 об/мин) среде для высвобождения in vitro, которую поддерживают при 37±0,2°С и обновляют каждые 24 ч для поддержания условий достаточного разбавления. Определение концентрации активных ингредиентов в среде для высвобождения in vitro можно проводить с помощью УФ и детектирования флуоресценции для ENG и ЕЕ, соответственно, при длинах волн, хорошо известных специалистам в данной области техники. Измерение скорости высвобождения in vitro проводили в шести повторах; среднее и интервалы приведены в табл. 13.

- 21 031802

Таблица 13. Данные по высвобождению in vitro, полученные для ENG и ЕЕ

Парт	Толщина	Высвобождение	ENG in	Высвобождение	ЕЕ in
ИЯ	слоя (мкм)	vitro (мкг/день)	vitro	(мкг/день)
	Оболо чка	IL	День 1	Дни 2- 21	День 21	День 1	Дни 2- 21	День 21
			160	114	107	22	14	13
F1	94	60	(152-	(112-	(106-	(22-	(14-	(13-
			164)	115)	108)	22)	14)	13)
			164	111	102	21	14	12
F2	94	95	(162-	(110-	(101-	(20-	(14-	(12-
			168)	112)	103)	21)	14)	13)

Кристаллическим лекарственным средством F1 и F2 наполняют промежуточный слой, сделанный из полимера с высокой проницаемостью для лекарственного средства относительно полимера, применяемого для оболочки. Из данных о высвобождении in vitro, приведенных в табл. 13, становится очевидно, что процесс высвобождения сильно отличается от процесса высвобождения из кольца, содержащего кристаллическое лекарственное средство в оболочке. Изменение толщины промежуточного слоя с 60 мкм до 95 мкм - более чем 50% увеличение толщины - не влияет на высвобождение растворенного лекарственного средства (ЕЕ), содержащегося в сердцевине. Вероятно, промежуточный слой не вносит существенного вклада в сопротивляемость проникновению соединения, наполняющего сердцевину.

Скорость высвобождения растворенного лекарственного средства в этом примере сравнения не зависит от размеров слоя, содержащего кристаллическое лекарственное средство. Это сильно контрастирует с кольцами, содержащими кристаллическое лекарственное средство в оболочке.

Пример 4. Проницаемость сополимеров EVA для ENG и Е2.

5) Способы.

Разработали способ для определения значения растворимости и коэффициента диффузии. Способ состоит из получения полимерных блочных композитов, один слой которого, содержащий большое количество активного ингредиента (60 вес.%), расположен над слоем плацебо полимера. Сначала два слоя формируют отдельно в горячем прессе, а затем комбинируют, также с помощью пресса, в двухслойную структуру. Измеряют диффузию активного ингредиента из наполненного слоя в слой плацебо в течение времени с помощью соответствующего способа анализа комбинации активного ингредиента с полимером. Затем экспериментальные данные по диффузии анализируют с помощью математической модели, основанной на втором законе Фика для диффузии в одном направлении. Дифференциальное уравнение решается с помощью тригонометрического ряда со значениями растворимости и коэффициентом диффузии в качестве единственных неизвестных переменных.

В таблицах 14^a и 14^b для активных ингредиентов ENG и Е2 приведены полученные экспериментально значения коэффициента диффузии лекарственного средства в полимере, значения растворимости и полученные в результате значения проницаемости.

Таблица 14^a. Проницаемость сополимеров EVA для ENG

VA%	Cs мг/ г	D х10~13 м2/сек	Р хЮ-12 кг/мсек
9	0,4	2,29	0, 09
15	0,9	3, 17	0,27
28	3,22	4,80	1, 47

- 22 031802

Таблица 14^b. Проницаемость сополимеров EVA для Е2

VAS	Cs мг/ г	D х1(Г13 м2/сек	Р х10 12 кг/мсек
15	2, 31	1,38	0,30
19	1, 98	б, 47	1,22
28	2, 77	14,50	3,82
33	7, 39	15, 72	11,04

На фиг. 6 и фиг. 7 проникающая способность ENG и Е2 представлена в виде логарифмической шкалы в зависимости от содержания винилацетата в сополимере EVA. Точки данных можно аппроксимировать следующим экспоненциальным уравнением Px10^-12=0,0261e⁰’¹⁴⁵⁷'^VA°^/o и Px10^-12=0,0248e^0,1846'^VA°^/o для ENG и Е2, соответственно. На основе интерполяции рассчитывали способность лекарственного средства проникать в полимер для ENG и Е2 в EVA19 и EVA2 5.

Таблица 15. Проницаемость EVA25 относительно EVA19 для активных веществ ENG и Е2

VA%	19	25	Относительная проницаемость PbVA25 * ^EVAlS
Р (ENG) х10~12 кг/мсек	0, 42	1,00	2,4
Р (Е2) -10 ’’ кг/мсек	0, 83	2,50	3, 0

На основании данных по проницаемости полимера для лекарственного средства, приведенных в табл. 15, можно сделать вывод о том, что проницаемость EVA19 и всех сортов с меньшим содержанием VA существенно ниже проницаемости EVA25 и всех сортов с более высоким содержанием VA.

Пример 5. Оценка кинетики высвобождения Е2, которым наполнена оболочка.

In vitro высвобождение Е2 из систем доставки лекарственного средства посредством ИВК D1, D2 и D3 сравнивали с кинетикой высвобождения соединений ЕЕ и ENG, высвобождающихся из NUVARING, считающейся резервуарной системой.

Для надлежащего сравнения профилей высвобождения, полученных для систем D1, D2 и D3 и NUVARING, проводили нормализацию профилей высвобождения. Последнее делали, проводя деление индивидуальных скоростей высвобождения, измеренные с дня 2 по день 21, на скорость высвобождения, измеренную во второй день. Происходящее в день 1 взрывное высвобождение обусловлено не связан ным напрямую переходным явлением и поэтому не рассматривается.

Нормализованные профили высвобождения показаны на фиг. 8. Из фиг. 8 становится очевидно, что форма нормализованных профилей Е2 Dl, D2 и D3 схожа с формой нормализованных профилей ENG и ЕЕ, полученных для NUVARING. Таким образом, можно заключить, что кинетика высвобождения in vitro соединения, которым наполнена оболочка, в системе доставки лекарственного средства сравнима с кинетикой высвобождения, полученной в резервуарной системе.

Альтернативной методологией анализа кинетики высвобождения является применение полуэмпирической модели, предложенной Korsmeyer et al (Journal of Skin Science, 9 (1981) 211-227).

Эта модель экспоненциально связывает высвобождение лекарственного средства с прошедшим временем (t):

Термин M_t/M„ является фракцией, кумулятивно высвободившейся во время t, k является константой, включающей характеристики пары лекарственное средство-полимер, и n является показателем диффузии.

Это уравнение сначала было разработано для высвобождения лекарственных средств из плоской пластины, и характерные коэффициенты диффузии для матрицы и равномерного высвобождения составляют n=0,5 и n=1, соответственно. Последующий анализ, проведенный P.L. Ritger et al (Journal of Controlled Release, 5 (1987) 23-36), показал, что коэффициент диффузии при высвобождении из матрицы с цилиндрической геометрией составляет n=0,45. Коэффициент диффузии при не зависящем от времени высвобождении (нулевого порядка) остается равным n=1 и не зависит от геометрии.

- 23 031802

Экспоненциальную зависимость Korsmeyer можно переписать следующим образом:

Следовательно, коэффициент диффузии можно определить по графику зависимости log (M_t) от log (t) с последующей аппроксимацией линией регрессии, проведенной через точки данных. Линии регрессии проведены на фигю 9, а коэффициенты диффузии, соответствующие наклону линии, сведены в табл. 16.

Коэффициенты диффузии, определенные для высвобождения Е2, находятся в том же диапазоне, что и значения, полученные для высвобождения ЕЕ и ENG из NUVARING. Более того, коэффициент корреляции равный 1,000 указывает на хорошее соответствие данных при применении модели Korsmeyer.

Таблица 16. Коэффициенты диффузии

Партия	Лекарственное средство	п	R2
D1	Е2	0, 85	1,000
D2	Е2	0, 86	1,000
D3	Е2	0, 87	1,000
NUVARIN	ENG	0,85	1,000
G	ЕЕ	0,86	1,000

Кинетика высвобождения лекарственного средства Е2, которым наполнена оболочка, показывает, что кинетика высвобождения очень похожа на кинетику высвобождения псевдонулевого порядка, полученную для ENG и ЕЕ, высвобождающихся из NUVARING, считающейся системой резервуарного типа. Последнее подтверждает анализ с помощью модели Korsmeyer. В непрерывном множестве между высвобождением матричного типа и совершенным равномерным высвобождением, представленными значениями коэффициента диффузии равными n=0,45 и n=1, полученные коэффициенты диффузии равные от n=0,85 до n=0,87 соответствуют высвобождению как функции времени, что больше похоже на равномерное высвобождение, чем на высвобождение матричного типа.

Claims (18)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Интравагинальная система доставки лекарственного средства, включающая (i) сердцевину, включающую первый сополимер этилена и винилацетата и этоногестрел, где этоногестрел растворен в первом сополимере этилена и винилацетата, и (ii) оболочку, окружающую сердцевину, включающую второй сополимер этилена и винилацетата, причем этоногестрел обладает меньшей проникающей способностью в отношении второго сополимера этилена и винилацетата, чем первого сополимера этилена и винилацетата, и 17бета-эстрадиол в твердой форме, где 17бета-эстрадиолом наполнена часть оболочки, прилегающей к сердцевине.
2. 2. Интравагинальная система доставки лекарственного средства по п.1, где оболочка содержит внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, и наружную часть, прилегающую ко внутренней части, где 17бета-эстрадиол находится во внутренней части.
3. 3. Интравагинальная система доставки лекарственного средства по п.1, где оболочка включает три части - внутреннюю часть, прилегающую к сердцевине, промежуточную часть, прилегающую ко внутренней части, и наружную часть, прилегающую к промежуточной части, где промежуточная часть наполнена 17бета-эстрадиолом.
4. 4. Система доставки лекарственного средства по п.1, где 17бета-эстрадиол является 17бетаэстрадиола полугидратом.
5. 5. Система доставки лекарственного средства по любому из пп.1-4, где первый сополимер этилена и винилацетата имеет другое содержание винилацетата, чем второй сополимер этилена и винилацетата.
6. 6. Система доставки лекарственного средства по п.5, где первый сополимер этилена и винилацетата содержит больше винилацетата, чем второй сополимер этилена и винилацетата.
7. 7. Система доставки лекарственного средства по п.1, где первый сополимер этилена и винилацетата характеризуется содержанием винилацетата от 25 до 40 вес.% винилацетата.
8. 8. Система доставки лекарственного средства по п.1, где первый сополимер этилена и винилацетата характеризуется содержанием винилацетата от 25 до 33 вес.% винилацетата.
9. 9. Система доставки лекарственного средства по п.1, где первый сополимер этилена и винилацетата характеризуется содержанием винилацетата равным 28 вес.% винилацетата.
10. 10. Система доставки лекарственного средства по п.1, где второй сополимер этилена и винилацетата характеризуется содержанием винилацетата от 9 до 19 вес.% винилацетата.
11. 11. Система доставки лекарственного средства по п.1, где второй сополимер этилена и винилацетата характеризуется содержанием винилацетата от 9 до 18 вес.% винилацетата.
12. 12. Система доставки лекарственного средства по п.1, где второй сополимер этилена и винилацета

    - 24 031802 та характеризуется содержанием винилацетата равным 15 вес.% винилацетата.
13. 13. Система доставки лекарственного средства посредством интравагинального кольца, включающая (i) сердцевину, включающую сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата равным или превышающим 25 вес.% и этонегестрел, где этонегестрел растворен в сополимере этилена и винилацетата в сердцевине, и (ii) оболочку, окружающую сердцевину, где оболочка включает (а) внутреннюю часть, где внутренняя часть включает сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата от 9 до 19 вес.% включительно и 17бета-эстрадиол, где 17бета-эстрадиол находится в твердой форме, и (b) наружную часть, включающую сополимер этилена и винилацетата с содержанием винилацетата от 9 до 19 вес.% включительно, и где сополимер этилена и винилацетата во внутренней части и наружной части оболочки характеризуется одинаковым содержанием винилацетата.
14. 14. Система доставки лекарственного средства по п.13, где 17бета-эстрадиол является 17бетаэстрадиола полугидратом.
15. 15. Система доставки лекарственного средства по любому из пп.13 или 14, где содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата в сердцевине составляет 28 вес.%.
16. 16. Система доставки лекарственного средства по любому из пп.13 или 14, где содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата в сердцевине составляет от 25 до 33 вес.% включительно.
17. 17. Система доставки лекарственного средства по любому из пп.13, 14-16, где содержание винилацетата в сополимере этилена и винилацетата во внутренней части оболочки составляет 15 вес.%.
18. 18. Способ контрацепции, который включает стадии (i) размещения системы доставки лекарственного средства по пп.1-17 во влагалище женщины и (ii) нахождения системы внутри влагалища на протяжении по меньшей мере 21 дня.

    Общая толщина ограничивающей скорость высвобождения мембраны (мкм)