JP6251396B2 - 薬物送達システム - Google Patents

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Description

本発明は女性の避妊の分野に関する。より詳細には、本発明は実質的に一定の比の２以上の活性物質の長期にわたる同時放出のための膣内リング薬物送達システムに関する。
膣内リング（ＩＶＲ）薬物送達システムからの２以上の治療用物質の同時薬物放出は難題である。なぜなら、該システムが有効となるためには、２以上の薬物が１つの装置から放出される必要があり、予め定められた薬物放出基準の複合的組合せが満足される必要があるからである。幾つかの異なるＩＶＲ設計が特定の制御放出の解決策を提供することを試みているが、成功しているものはほとんどない。後記特許および特許出願に記載されているものを含む現在のＩＶＲの全てではなくともほとんどは以下の欠点の少なくとも１つを有する：貯蔵および輸送の際の安定性の欠如、複数の治療用成分の放出速度を独立して調節することができないこと、製造が困難である又は高い費用を要すること、所望の治療効果を達成するのに必要な放出基準を満たすことができないこと。
公知ＩＶＲの例は米国特許第３，９９５，６３３号、米国特許第３，９９５，６３４号、米国特許第４，２３７，８８５号、欧州特許公開第０，０５０，８６７号、米国特許第４，２９２，９６５号、米国特許第４，５９６，５７６号、ＰＣＴ公開ＷＯ ９７／０２０１５、欧州特許第８７６ ８１５号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００９／０３６９９９およびＰＣＴ公開ＷＯ２００４／１０３３３６に記載されている。
特に、ＷＯ２００４／１０３３３６は、（ｉ）薬物充填熱可塑性ポリマーコア、（ｉｉ）薬物充填熱可塑性ポリマー中間層および（ｉｉｉ）該中間層を覆う非薬用熱可塑性ポリマー外皮からなる少なくとも１つのコンパートメントを含む薬物送達システムを開示しており、該中間層は（ａ）第１の医薬上活性な化合物の結晶および（ｂ）溶解形態の第２の医薬上活性な化合物が充填されており、該コアは前記の溶解形態の第２の化合物が充填されている。
ＷＯ２００４／１０３３３６に開示されているシステムは多数の薬物の組合せの独立した放出に適しているが、後者は尚も改良されうる。ＷＯ２００４／１０３３３６に例示されている例の全ては、外皮に包囲されたリザーバー内に充填された全ての薬物に関して同じである外皮を介した拡散経路を含む。レザーバー内に充填された溶解薬物および結晶性薬物の放出は同一外皮により制御される。したがって、外皮特性を変化させることにより、結晶性薬物および溶解薬物の放出が同じ方向（共に上または共に下）に調整され、これらの薬物が放出される比は依然として実質的に影響を受けない。ＷＯ２００４／１０３３３６の送達システムにおいては、外皮の厚さは、結晶性薬物の放出を所望のレベルに調節するように設定される。
また、ＷＯ２００４／１０３３３６に例示されているＩＶＲは、レザーバー内に適切な量を溶解することにより溶解薬物の放出がその所望の速度に調整されるという更なる制約を受ける。所望の放出を得るために必要とされる厳密な量を与えるこの具体的な量は結晶性薬物の飽和溶解度に正比例し、放出速度に反比例するようである。メカニズムの観点からは、これは単純である。低い飽和溶解度は拡散のための小さな駆動力を意味し、したがって、結晶性薬物に関する、より高い放出速度は、薄い外皮が適用された場合にのみ達成されうる。溶解薬物の放出は溶解量および外皮の厚さに左右される。溶解薬物に関する同じ標的放出速度をより薄い外皮と釣り合せようとする場合には、より少量の薬物をコア内に溶解すべきである。したがって、薄すぎる外皮を適用することの裏返しの見方は、溶解薬物の量が少なすぎると、早期枯渇および急勾配で低減する放出プロファイルが生じて、ＷＯ２００４／１０３３３６に開示されている概念の広範な適用を妨げる、というものである。
これらの現象は数学的にも説明されうる。円柱状レザーバーシステムの定常状態は、
Figure 0006251396
により数学的に記述可能であり、ここで、
ｄＭ／ｄｔは放出速度［ｋｇ／秒］である；
Ｌは円柱の長さ［ｍ］である；
ｒｏは外皮の外半径［ｍ］である；
ｒｉは外皮の内半径［ｍ］である；
Ｄはポリマー内薬物拡散係数［ｍ２／秒］である；
ΔＣは外皮に対する濃度勾配［ｋｇ／ｍ３］である；
ＤΔＣは薬物透過性［ｋｇ／ｍ．秒］である。
薄層の場合、方程式（１）は、
Figure 0006251396
により近似可能であり、ここで、「ｄ」は外皮の厚さ［ｍ］である。方程式（２）から、外皮の厚さは薬物透過性（ＤΔＣ）に比例し、薬物放出（ｄＭ／ｄｔ）速度に反比例することになる。
Figure 0006251396
シンク（ｓｉｎｋ）条件下、外皮表面（ｒ＝ｒ０）における濃度はゼロに近づき、方程式（３）は
Figure 0006251396
に帰着され、ここで、Ｃは境界（ｒ＝ｒｉ）における外皮内の濃度である。
ＷＯ２００４／１０３３３６においては、中間層における結晶性薬物ならびにコアおよび中間層内に充填された溶解薬物は同じ外皮を通過し、したがって、以下の条件：
Figure 0006251396
が適用され、ここで、
ｄＭＡ／ｄｔは結晶性薬物（Ａ）の放出速度である；
ｄＭＢ／ｄｔは溶解薬物（Ｂ）の放出速度である；
ｄは外皮の厚さである；
ＤＡは結晶性薬物（Ａ）の拡散係数である；
ＤＢは薬物（Ｂ）の拡散係数である；
ＣＢは完全溶解薬物の濃度である；
ＣＡ，ｓは結晶性薬物の飽和濃度である。
方程式（５）から、溶解薬物（Ｂ）の必要濃度が得られる。
Figure 0006251396
メカニズムの考察に基づけば、結晶性薬物の飽和溶解度（ＣＡ，ｓ）が比較的低く、標的放出速度（ｄＭＡ／ｄｔ）が比較的高い場合には、薬物Ｂの適切な放出を得るのに必要な溶解薬物（ＣＢ）の濃度は非常に低くなりうる、と結論づけられうる。方程式（６）は、レザーバー内の溶解薬物の濃度（ＣＢ）が飽和溶解度に比例して変化し、結晶性薬物の放出速度（ｄＭＡ／ｄｔ）に反比例して変化することを示している。したがって、ＣＢは飽和溶解度ＣＡ，ｓの減少および結晶性薬物Ａの放出速度ｄＭＡ／ｄｔの増加と共に減少する。方程式６におけるポリマー内薬物拡散係数はポリマー−薬物ペアの本質的特性であり、したがって、これらのパラメータは、ＣＢをより高い方向へ変化させるように同時に補助しうるに過ぎない。送達システムにおけるＣＢおよび従って溶解薬物Ｂの量は薬物Ａの溶解度および放出速度によって結び付けられると結論づけられうる。明らかに、レザーバー内に溶解した薬物Ｂの量が或るレベルより低い場合には、放出は、意図される使用期間にわたって持続し得ない。後記のＩＶＲは、この欠点および前記の他の欠点を克服するように設計される。
概括
本発明と既に実証されているＩＶＲ薬物送達システム（特にＷＯ２００４／１０３３３６におけるもの）との間の主要な相違は、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムが外皮内に治療用物質を含み、したがって、外皮を介した第２の治療用物質の平均拡散距離が、コア内に充填された治療用物質の平均拡散距離より小さいことである。換言すれば、ＷＯ２００４／１０３３３６における２つの治療用物質の両方が、律速性外皮を完全に通過させるために要求され、ここで、記載されているＩＶＲ薬物送達システムにおける２つの活性物質の一方のみが、律速性外皮を完全に通過し、他方の活性物質は律速性外皮を部分的に通過する。
本明細書に記載するのは、（ｉ）第１熱可塑性ポリマーおよび第１治療用物質を含むコア（ここで、第１治療用物質は第１熱可塑性ポリマーに溶解している）と、（ｉｉ）第２熱可塑性ポリマー（ここで、第１治療用物質は第２熱可塑性ポリマーにおいては第１熱可塑性ポリマーにおけるより低い浸透性を有する）および固体形態の第２治療用物質（ここで、第２治療用物質は外皮の一部分に充填される）を含む、該コアを包囲する外皮とを含むＩＶＲ薬物送達システムである。
図１は全外皮厚さの関数としてのエトノゲストレル（ＥＮＧ）の平均的なインビトロ放出を示す。 図２は、本明細書に記載されている例示実施形態の幾つかの、内側外皮部分に充填されたＥ２の濃度に対する、１７ベータ−エストラジオール（Ｅ２）の第１日のバースト放出を示す。 図３は、本明細書に記載されている例示実施例の幾つかの、Ｅ２平均放出速度と、空乏層（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｌａｙｅｒ）の厚さとの間の直線相関を示す。 図４は、本明細書に記載されている例示実施例の幾つかの、Ｅ２放出プロファイルを示す。 図５は、本明細書に記載されている例示実施形態の幾つかの、ＥＮＧ放出プロファイルを示す。 図６は、エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーの酢酸ビニル（ＶＡ）含量に対して対数目盛上にプロットされたＥＮＧ浸透性を示す。 図７は、ＥＶＡコポリマーのＶＡ含量に対して対数目盛上にプロットされたＥ２浸透性を示す。 図８は、本明細書に記載されている例示実施形態の幾つか及びＮＵＶＡＲＩＮＧ（ヌバリング）の正規化放出プロファイルを示す。 図９は、ｌｏｇ（Ｍｔ）をｌｏｇ（ｔ）に対してプロットすること、およびデータ点を通る回帰直線のフィッティングにより決定された、本明細書に記載されている例示実施形態の幾つか及びＮＵＶＡＲＩＮＧ（ヌバリング）の拡散指数を示す。
詳細な説明
以下の定義は本発明の後記の更に詳細な説明において用いられる。
「薬物」、「医薬」、「活性物質」および「治療用物質」は本明細書においては互換的に用いられる。
「１７ベータ−エストラジオル」、「エストラジオール」および「Ｅ２」は本明細書においては互換的に用いられる。
「ＥＮＧ」および「エトノゲストレル」は本明細書においては互換的に用いられる。
「ＥＶＡ」およびエチレン−酢酸ビニルは本明細書においては互換的に用いられる。
「充填」は、製造に際して、本明細書に記載されている薬物送達システム内に治療用物質を配置することを意味する。
「マトリックスシステム」は、マトリックス材に治療用物質が均一に分布しており、マトリックス材からの拡散以外の他の放出障壁を有さないシステム（系）と定義される。
「浸透性」は、熱可塑性ポリマーを治療用物質が通過する能力の尺度を意味する。
「レザーバーシステム」は、外皮により包囲された薬物充填レザーバーを含む薬物送達システムを意味し、外皮を介した薬物の拡散は律速的である。外皮の律速特性の結果として、溶解薬物の空間的に均一な濃度が放出中にコア内で維持され、一方、主に外皮においては濃度勾配が生じるであろう。
「リザーバー」は、治療用物質に関する比較的高い浸透性を有するポリマーから構成される薬物送達システムの内側部分である。
「律速性外皮」は、治療用物質に関する比較的低い浸透性を有するポリマーを含むシステムの部分である。
「ＶＡ」および「酢酸ビニル」は本明細書においては互換的に用いられる。
本明細書に記載するのは、（ｉ）第１熱可塑性ポリマーおよび第１治療用物質を含むコア（ここで、第１治療用物質は第１熱可塑性ポリマーに溶解している）と、（ｉｉ）第２熱可塑性ポリマー（ここで、第１治療用物質は第２熱可塑性ポリマーにおいては第１熱可塑性ポリマーにおけるより低い浸透性を有する）および固体形態の第２治療用物質（ここで、第２治療用物質は外皮の一部分に充填される）を含む、該コアを包囲する外皮とを含む膣内薬物送達システムである。
コア内の第１治療用物質および外皮内の第２治療用物質を含む本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムはレザーバー型システムとマトリックスシステムとのハイブリッドまたは強化マトリック型システムとして記載されうる。コア内に充填された治療用物質はレザーバー型システムと同様に挙動し、レザーバーシステムに典型的なゼロ次に近い様態で放出され、一方、律速性外皮内に充填された治療用物質は、マトリックス型システムに、より類似した放出プロファイルを示す。記載されているＩＶＲ薬物送達システムが、所望の治療効果を達成するのに必要な放出基準を満たすことを可能にするのは、このハイブリッド形態である。
典型的なマトリックス型システムにおいては、律速性外皮は存在しない。したがって、マトリックスポリマーを介した拡散のほかには、放出を妨げる追加的な障壁は存在しない。マトリックスシステムの欠点は、マトリックスシステムの表面に最も近い治療用物質が放出されるにつれて、空乏層が生じ、より多量の薬物が放出されるにつれて、空乏層が大きくなり、経時的に内側に移動することである。最終的に、次第に増大する空乏層にわたって濃度勾配が生じて、固体治療用物質が充填されたポリマーマトリックスに典型的な放出プロファイルの低下が生じる。
本発明者らはまた、空乏層が予め形成され又は組込まれて、外皮内に充填される薬物がゼロ次に近い放出プロファイルを示す一方で、レザーバー型システムより高い放出速度を与えるように、治療用物質を外皮内に充填することにより、ハイブリッドシステムのマトリックス成分が改善されうることを見出した。したがって、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは、外皮の一部分に充填された第２治療用物質を含む。製造に際して、第２治療用物質は外皮の一部分に充填されて、組込まれた空乏層を生成し、外皮全体にわたって完全に分散しているというわけではない。
例えば、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの或る実施形態においては、外皮は、コアに隣接した内側部分と、該内側部分に隣接した外側部分とを有する。ある実施形態においては、該内側部分には第２治療用物質が充填され、該外側部分は空乏層として働く。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの空乏層は、ゼロ次に近い放出プロファイルを外皮内の治療用物質が示すことを可能にする一方で、所望の治療効果を達成するのに必要な放出基準を外皮内の治療用物質が満たすことを可能にする。特に、外皮内の治療用物質は、同じ治療用物質が外皮全体を通過しなければならない治療用物質放出システムより高い用量で放出される。この理由は、外皮内に取り込まれた薬物が外皮全体ではなく空乏層のみを通過することに帰されうる。
ある実施形態においては、外皮の内側部分および外側部分は同じポリマーから構成される。しかし、外皮内の治療用物質が放出されるにつれて浸透抵抗性の低下を示し、所望の治療効果を達成するのに必要な放出基準を満たす限り、外皮の内側部分および外側部分に異なるポリマーが使用されうると予想されうる。また、コア内の治療用物質は、外皮の内側部分および外側部分を構成するポリマーにおいては、コア内のポリマーにおけるより低い溶解度を有することが重要である。
ある実施形態においては、外皮は３つの部分、すなわち、コアに隣接した内側部分、内側部分に隣接した中間部分、および中間部分に隣接した外側部分を含み、ここで、中間部分には第２治療用物質が充填され、外側部分は空乏層として働く。
ある実施形態においては、外皮の内側部分、中間部分および外側部分は同じポリマーから構成される。しかし、外皮内の治療用物質が放出されるにつれて浸透抵抗性の低下を示し、所望の治療効果を達成するのに必要な放出基準を満たす限り、外皮の内側部分、中間部分および外側部分に異なるポリマーが使用されうると予想されうる。また、コア内の治療用物質は、外皮の内側部分、中間部分および外側部分を構成するポリマーにおいては、コアのポリマーにおけるより低い溶解度を有することが重要である。
ある実施形態においては、第１治療用物質はコアにおいて溶解形態であり、第２治療用物質は外皮において固体形態である。本明細書中で用いる固体は結晶形態または非晶質形態を含みうる。ある実施形態においては、第１治療用物質はコアにおいて溶解形態であり、第２治療用物質は外皮において結晶形態である。ある実施形態においては、第１治療用物質はコアにおいて溶解形態であり、第２治療用物質は外皮において非晶質形態である。
外皮の厚さは第２治療用物質の濃度および第２治療用物質の所望の放出速度により決定される。外皮の適当な厚さは４０〜７００μｍ、１００〜５００μｍ、１００〜４５０μｍ、１５０〜４５０μｍ、１７５〜４００μｍ、２２５〜３５０μｍおよび２２５〜３００μｍの範囲でありうる。ある実施形態においては、外皮の厚さは４０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１３０μｍ、１５０μｍ、１７０μｍ、２００μｍ、２０５μｍ、２４０μｍ、２５０μｍ、２７０μｍ、２７６μｍ、２９０μｍ、３００μｍ、３０５μｍ、３４０μｍ、３７０μｍ、４０５μｍ、４４０μｍ、５００μｍ、６００μｍまたは７００μｍである。幾つかの実施形態においては、外皮の厚さは１８０μｍ、２５０μｍまたは２８０μｍである。
特定の実施形態においては、外皮の厚さは７５〜５００μｍ、１２５〜４００μｍ、１２５〜３５０μｍ、１５０〜３００μｍまたは１５０〜２２５μｍの範囲である。ある実施形態においては、外皮の厚さは１８８μｍ、２６３μｍまたは３０３μｍである。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの或る実施形態においては、外皮は、予め形成された又は組込まれた空乏層を有する。空乏層は、律速性外皮における第２治療用物質が所望のゼロ次に近い放出速度を達成することを可能にする。ある実施形態においては、外皮は、コアに隣接した内側部分、および内側部分に隣接した外側部分を含み、ここで、内側部分および外側部分は共に同じ熱可塑性ポリマーである。他の実施形態においては、外皮は３つの部分、すなわち、コアに隣接した内側部分、内側部分に隣接した中間部分、および中間部分に隣接した外側部分を含み、ここで、中間部分には第２治療用物質が充填され、外側部分は空乏層として働く。
外皮の内側部分および外側部分の合計の厚さは第１治療用物質の濃度および所望の用量により決定される。外皮の外側部分の厚さは第２治療用物質の物理的および化学的特性ならびに所望の用量により決定される。内側部分の厚さは外皮の全体の厚さおよび外側部分の厚さから得られる。外皮の内側部分の適当な厚さは５０〜６００μｍ、１００〜４５０μｍ、１２５〜４００μｍ、１２５〜３５０μｍ、１２５〜３００μｍまたは１２５〜２７５μｍの範囲でありうる。ある実施形態においては、外皮の内側部分の厚さは８０μｍ、１２０μｍ、１４０μｍ、１４５μｍ、１５３μｍ、１５５μｍ、１９０μｍ、２１２μｍ、２１７μｍ、２３０μｍ、２４０μｍ、２４３μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２９０μｍ、３１０μｍまたは３４０μｍである。
外皮の外側部分の適当な厚さは１０〜１００μｍ、１０〜２０μｍ、２０〜３０μｍ、３０〜４０μｍ、５０〜６０μｍ、６０〜７０μｍ、７０〜８０μｍまたは９０〜１００μｍの範囲でありうる。ある実施形態においては、外皮の外側部分の厚さは１８μｍ、２０μｍ、２４μｍ、２７μｍ、２８μｍ、３０μｍ、３３μｍ、３９μｍ、５０μｍ、６５μｍまたは１００μｍである。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムにおいては、コアおよび外皮は熱可塑性ポリマーを含む。熱可塑性ポリマーのタイプは、使用される第１治療用物質および第２治療用物質ならびに所望の用量に左右される。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システム、薬物送達デバイスにおいて使用されうる適当な熱可塑性ポリマーは、原則として、医薬用途に適した任意の熱可塑性ポリマーまたはエラストマー材、例えば低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタンおよびスチレン−ブタジエン−スチレンコポリマーでありうる。ある実施形態においては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ポリ−ＥＶＡ）が、その優れた機械的および物理的特性（例えば、該材料におけるステロイドの溶解性）ゆえに、コアおよび外皮において使用される。ポリーＥＶＡ材はコアおよび外皮に使用可能であり、任意の商業的に入手可能なエチレン−酢酸ビニルコポリマー、例えば、商標ＥＬＶＡＸ、ＥＶＡＴＡＮＥ、ＬＵＰＯＬＥＮ、ＭＯＶＲＩＴＯＮ、ＵＬＴＲＡＴＨＥＮＥ、ＡＴＥＶＡおよびＶＥＳＴＹＰＡＲとして入手可能な製品でありうる。
特定の実施形態においては、コアおよび外皮は異なるポリマー等級から構成される。異なるポリマー等級をコアおよび外皮に選択することにより、コアにおける第１治療用物質の放出速度が調節されうる。
ある実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーはエチレン−酢酸ビニルコポリマーである。他の実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーはエチレン−酢酸ビニルコポリマーである。更に他の実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーおよび第２熱可塑性ポリマーはそれぞれ、エチレン−酢酸ビニルコポリマーを含み、ここで、第１熱可塑性ポリマーは第２熱可塑性ポリマーより高い酢酸ビニル含量を有する。
一般に、治療用物質の溶解度は酢酸ビニル含量の増加と共に増加する。したがって、コアの酢酸ビニル含量より低い酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーの外皮を有することは外皮の所望の律速特性を可能にするであろう。小ないし中サイズの薬物分子（Ｍ＜６００ｇ／ｍｏｌ）に関するＥＶＡコポリマーにおける浸透性は主に酢酸ビニル（ＶＡ）対エチレンの比により決定される。低いＶＡ含量のＥＶＡコポリマーは高いＶＡ含量のコポリマーより実質的に低い浸透性を有し、したがって、外皮として使用された場合に所望の律速特性を示す。１９％ ｍ／ｍ以下（＜１９％ ｍ／ｍ）のＶＡ含量を有するＥＶＡコポリマーは、２５％ ｍ／ｍ以上（＞２５％ ｍ／ｍ）のＶＡ含量を有するＥＶＡコポリマーより実質的に低い浸透性を示す。
幾つかの実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーはエチレン−酢酸ビニルコポリマーであり、２５％以上の酢酸ビニル含量を有する。他の実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーは２５％を超える酢酸ビニル含量を有する。更に他の実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーは２５〜４０％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有する。更に他の実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーは２５〜３３％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーは２８％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、第１熱可塑性ポリマーは３３％の酢酸ビニル含量を有する。
幾つかの実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーはエチレン−酢酸ビニルコポリマーであり、１９％未満の酢酸ビニル含量を有する。他の実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーは１９％未満の酢酸ビニル含量を有する。更に他の実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーは９〜１９％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有する。更に他の実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーは１２〜１８％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーは１５％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーは１８％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、第２熱可塑性ポリマーは１４．９％〜１６．０％の酢酸ビニル含量を有する。
特定の酢酸ビニル含量、例えば１５％が挙げられている場合、それは製造業者の目標含量を意味し、実際の酢酸ビニル含量は目標含量からプラスまたはマイナス１％または２％変動しうることに注意すべきである。酢酸ビニル含量は、高分解能ＮＭＲにより決定されたコポリマーにおける酢酸ビニル含量を意味する。ＶＡ含量を決定するためには、１５〜２０ｍｇのサンプルを、１００℃で１５〜１８時間加熱することにより、テトラクロロエタン−ｄ２に溶解する。１２８スキャンを集めたプロトンスペクトルを５秒のリサイクル遅延で（９０°〜１００℃で）得る。ビニルの−ＣＨ２−部分からの、および−ＣＨＯＲ−部分からのシグナルを積算して、ＶＡ含量を決定する。酢酸ビニル含量を決定するために供給業者は内部の分析方法を用いうると当業者は認識するであろう。したがって、それらの方法の間で偏りが存在しうる。
ある実施形態においては、外皮は、コアに隣接した内側部分、および内側部分に隣接した外側部分を含み、ここで、内側部分および外側部分は共に同じ熱可塑性ポリマーである。ある実施形態においては、外皮の内側部分および外側部分の両方のための適当な熱可塑性ポリマーはエチレン−酢酸ビニルコポリマーである。ある実施形態においては、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは１９％以下の酢酸ビニル含量を有する。ある実施形態においては、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは酢酸ビニル９〜１９％の酢酸ビニル含量を有する。ある実施形態においては、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは酢酸ビニル１２〜１８％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは１４．９％〜１６．０％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは１５％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは１８％の酢酸ビニル含量を有する。
ある実施形態においては、外皮は、コアに隣接した内側部分、および内側部分に隣接した外側部分を含み、ここで、内側部分および外側部分はそれぞれ、異なる熱可塑性ポリマーから構成される。外皮内の第２治療用物質が放出されるにつれて浸透抵抗性の低下を示し、所望の治療効果を達成するのに必要な放出基準を満たす限り、外皮の内側部分および外側部分に異なるポリマーが使用されうる。
ある実施形態においては、外皮の内側部分は、酢酸ビニル１９％未満の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。ある実施形態においては、外皮の内側部分は、酢酸ビニル９〜１９％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。ある実施形態においては、外皮の内側部分は、酢酸ビニル１２〜１８％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。１つの実施形態においては、外皮の内側部分のエチレン−酢酸ビニルコポリマーは１４．９％〜１６．０％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、外皮の内側部分のエチレン−酢酸ビニルコポリマーは１５％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、外皮の内側部分のエチレン−酢酸ビニルコポリマーは１８％の酢酸ビニル含量を有する。
ある実施形態においては、外皮の外側部分は、律速性外皮の内側部分より高い酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。ある実施形態においては、外皮の外側部分は、律速性外皮の内側部分より低い酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。ある実施形態においては、外皮の外側部分は酢酸ビニル９〜１９％の酢酸ビニル含量を有する。ある実施形態においては、外皮の外側部分は、酢酸ビニル１２〜１８％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む。１つの実施形態においては、外皮の外側部分のエチレン−酢酸ビニルコポリマーは１４．９％〜１６．０％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、外皮の外側部分のエチレン−酢酸ビニルコポリマーは１５％の酢酸ビニル含量を有する。１つの実施形態においては、外皮の外側部分のエチレン−酢酸ビニルコポリマーは１８％の酢酸ビニル含量を有する。
例えば、本明細書に記載するのは、（ｉ）２５％を超える酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーおよび第１治療用物質を含むコア（ここで、第１治療用物質は第１エチレン−酢酸ビニルコポリマーに溶解している）と、（ｉｉ）該コアを包囲する外皮であって、（ａ）９％〜１９％（９％および１９％を含む）の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーおよび第２治療用物質を含む内側部分（ここで、第２治療用物質は結晶形態である）ならびに（ｂ）９％〜１９％（９％および１９％を含む）の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む外側部分を含む外皮とを含むＩＶＲ薬物送達システムである。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは少なくとも２つの活性薬物を含む。本明細書に記載されている或る実施形態においては、第１治療用物質および第２治療用物質はステロイドである。しかし、非ステロイド治療用物質も想定される。
ある実施形態においては、第１治療用物質はステロイドである。より詳細には、ある実施形態においては、第１治療用物質はプロゲストーゲンステロイド化合物である。適当なプロゲストーゲンには、デソゲストレル、エトノゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチマート、ゲストデンまたはプロゲストーゲン活性を有するいずれかの他のステロイド化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ある実施形態においては、第２治療用物質はステロイドである。より詳細には、ある実施形態においては、第２治療用物質はエストロゲンステロイド化合物である。適当なエストロゲンには、１７ベータ−エストラジオール、１７ベータ−エストラジオール半水和物、エストリオール、メストラノールおよびエチニルエストラジオールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの或る実施形態においては、プロゲストーゲンはエトノゲストレルである。本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの特定の実施形態においては、避妊用のエストロゲンは１７ベータ−エストラジオールまたは１７ベータ−エストラジオール半水和物である。もう１つの実施形態においては、１７ベータ−エストラジールは、ホルモン補充療法に使用されるエストロゲンである。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの或る実施形態においては、エトノゲストレルは約０．１０重量％〜１．０重量％でコア内に存在する。他の実施形態においては、エトノゲストレルは約０．２０重量％〜０．７０重量％、約０．３０重量％〜０．６０重量％、約０．４０重量％〜０．６０重量％、約０．４０重量％〜０．５５重量％、または約０．３１重量％、または０．４１もしくは０．５１重量％でコア内に存在する。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２５〜２００μｇ／日の平均速度で２１、２８または３１日間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。本明細書に記載されている、治療用物質の「平均速度」は、ある期間にわたる薬物放出の平均速度であり、期間が日数により記載されている場合には通常、初日の放出速度は除外される。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜１７５μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜１５０μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは７５〜１２５μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。
特定の実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２５〜２００μｇ／日の平均速度で２１日間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜１７５μｇ／日の平均速度で２１日間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜１５０μｇ／日の平均速度で２１日間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは７５〜１２５μｇ／日の平均速度で２１日間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２５〜２００μｇ／日の平均速度で１カ月間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜１５０μｇ／日の平均速度で１カ月間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜１２５μｇ／日の平均速度で１カ月間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは７５〜１２５μｇ／日の平均速度で１カ月間にわたってエトノゲストレルを放出しうる。
ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜４５０μｇ／日の平均速度で２１、２８または３１日の期間にわたって１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１００〜４００μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２２５〜３６０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２４０〜３６０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは３００〜３６０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。
ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜４５０μｇ／日の平均速度で２１日間にわたって１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１００〜４００μｇ／日の平均速度で２１日間にわたって１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２２５〜３６０μｇ／日の平均速度で２１日間にわたって１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２４０〜３６０μｇ／日の平均速度で２１日間にわたって１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは３００〜３６０μｇ／日の平均速度で２１日間にわたって１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。
ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０〜４５０μｇ／日の平均速度で１カ月間にわたって１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１００〜４００μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２２５〜３６０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２４０〜３６０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは３００〜３６０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。
ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２５μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは７５μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１００μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１２５μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１５０μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２００μｇ／日の平均速度でエトノゲストレルを放出しうる。
ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは５０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１００μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは１５０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２００μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２２５μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは２４０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは３００μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは３６０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは４００μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは４５０μｇ／日の平均速度で１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの或る実施形態においては、１７ベータ−エストラジオールは約２．５〜６０重量％で外皮内に存在する。他の実施形態においては、１７ベータ−エストラジオールは約９〜５０重量％、約１２〜４０重量％、または約１５〜３０重量％で外皮内に存在する。ある実施形態においては、１７ベータ−エストラジオールは９％、１２％、１５％、１８％または２７％で存在する。
ある実施形態においては、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは、（ｉ）２８％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーおよびエトノゲストレルを含むコア（ここで、エトノゲストレルはエチレン−酢酸ビニルコポリマーに溶解している）と、（ｉｉ）１５％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーおよび１７ベータ−エストラジオール（ここで、１７ベータ−エストラジオールは結晶形態である）を含む、該コアを包囲する外皮とを含む。そのようなリングは７５μｇ、１００μｇまたは１２５μｇ／日の量のエトノゲストレルおよび３００μｇ／日の量の１７ベータ−エストラジオールを放出しうる。先行技術における単一コンパートメントＩＶＲ薬物送達システムはそのような高レベルの１７ベータ−エストラジオールを放出する、そして同時に、律速性外皮または他の制限的特徴の存在ゆえに室温で安定である一方で所望の治療範囲でのエトノゲストレルの制御された徐放（持続的コントロールリリース）を達成する能力を同等には有さない。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは、要求に応じて任意のサイズで製造されうる。１つの実施形態においては、該リングは５０〜６０ｍｍの外径（外周）を有し、もう１つの実施形態においては５２〜５６ｍｍの外径（外周）を有し、断面直径は約２．５〜６ｍｍであり、特定の実施形態においては約３．０〜５ｍｍであり、もう１つの実施形態においては約３．５〜４．５ｍｍであり、更にもう１つの実施形態においては４．０である。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの或る実施形態においては、コア本体の表面積は８００ｍｍ２より大きく、もう１つの実施形態においては１０００ｍｍ２より大きく、典型的には１７００〜２２００ｍｍ２のオーダーであるが、ＩＶＲ薬物送達システムの設計（物理的寸法）が適用者に不都合をもたらさない限り、それより有意に大きな表面積も可能である。プラシボコンパートメント、または１以上の他の薬物が充填されるコンパートメントである第２コンパートメントを加えることが要求されることもありうる。そのような追加的コンパートメントは、例えば、ホルモン補充療法を実施する際に必要となることあり、この場合、プロゲストーゲンとエストロゲンとの比は避妊に適した比とは異なる。そのような追加的コンパートメントは、ステロイドに加えて、ＳＴＤ、例えばエイズ、クラミジア、ヘルペスおよび淋病を治療および／または予防するための抗微生物薬を投与するためにも必要となりうる。
また、本明細書に記載するのは、コアまたは外皮の内側部分が、避妊またはホルモン補充療法のためのステロイドに加えて、同時に例えば性的感染症（ＳＴＤ）、例えばＨＩＶ、ヘルペス、クラミジアおよび淋病を治療および／または予防するための抗微生物物質をも含む、ＩＶＲ薬物送達システムである。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムには（外皮の内側部分において、および／またはコアにおいて、および／または追加的コンパートメントにおいて）いずれかの抗微生物薬が組込まれうる。抗微生物薬はいずれかの抗細菌薬、例えばいずれかの抗生物質、いずれかの抗ウイルス物質、いずれかの抗真菌物質またはいずれかの抗原生動物物質でありうる。本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムに組込まれると想定される抗微生物薬の一例としては、マンデル酸縮合ポリマーが挙げられる（Ｚａｎｅｆｅｌｄら（２００２），ＦｅｒｔｉｌｉｔｙおよびＳｔｅｒｉｌｉｔｙ ７８（５）：１１０７−１１１５）。もう１つの例としては、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（４−［［４−［２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル）が挙げられる。
また、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは室温で安定である。本明細書中で用いる「室温」は約１８℃〜約３０℃のいずれかに相当する。本明細書中で用いる物理的に安定な薬物送達システム（リング）は、少なくとも約１．５年間にわたって約１８℃〜３０℃で貯蔵されうるシステムである。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは主に避妊用に設計されるが、ホルモン補充療法における或る条件下でも使用されうる。
本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムは、避妊をもたらすと共に微生物疾患に対処するためにも使用されうる。治療および／または予防される微生物感染症はいずれかの細菌、ウイルス、真菌または原生動物感染症でありうる。特に、性的感染症、例えばＨＩＶ、クラミジア、淋病またはヘルペスは、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システム内に抗微生物物質を組込むことにより治療されうる。
また、本明細書に記載するのは、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムを女性の膣管内に配置し、該システムを膣管内に少なくとも約２１日間にわたって保持させる工程を含む避妊方法である。
また、本明細書に記載するのは、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムを女性の膣管内に配置し、該システムを膣管内に少なくとも約２１日間にわたって保持させる工程を含む、避妊をもたらすと共に性的感染症を治療または予防する方法である。
１つの実施形態においては、該薬物送達システムは、月経を可能にするために、約２１日後に約１週間にわたって摘出される。月経を可能にする約１週間の後、次の生理周期における避妊をもたらすために、本明細書に記載されている新たなＩＶＲ薬物送達システムを女性の膣内に挿入する。
また、本明細書に記載するのは、避妊キットの製造のための、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの使用である。
また、本明細書に記載するのは、ホルモン補充療法用の医薬の製造のための、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの使用である。
また、本明細書に記載するのは、月経困難症用の医薬の製造のための、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの使用である。
また、本明細書に記載するのは、避妊をもたらし、性的感染症、例えばエイズ、ヘルペス、クラミジアおよび淋病を治療および／または予防するための組合せ製剤の製造のための、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムである。
また、本明細書に記載するのは、
（ｉ）第１治療用物質を含むポリマーコア顆粒を製造し、
（ｉｉ）第２治療用物質を含む外皮顆粒のポリマー内側部分を製造し、
（ｉｉｉ）外皮顆粒のポリマー外側部分を製造し、
（ｉｖ）３つの顆粒、すなわち、コア顆粒、外皮の内側部分のための顆粒および外皮の外側部分のための顆粒を共押出して、３層の薬物送達システムを形成することを含む、本明細書に記載されているＩＶＲ薬物送達システムの製造方法である。
ポリマーコア顆粒および外皮顆粒のポリマー内側部分の製造は、
（ａ）ポリマーを粉砕し、
（ｂ）粉砕されたポリマーの少なくとも一部分を、外皮の内側部分に充填されるべき治療用物質との乾燥粉末混合に付し、
（ｃ）粉砕されたポリマーの少なくとも一部分を、コアに充填されるべき治療用物質との乾燥粉末混合に付し、
（ｄ）工程（ｂ）および（ｃ）の得られた粉末混合物を混合押出（ｂｌｅｎｄ ｅｘｔｒｕｄｅ）に付し、
（ｅ）生じたポリマー鎖を顆粒へと切断し、それによりコア顆粒と外皮顆粒の内側部分とを得、
（ｆ）コア顆粒と外皮の内側部分との両方を滑沢剤で滑沢化することを含み、個々で、工程（ｂ）および（ｃ）は交換可能である。
実施形態の具体例を以下の実施例において更に詳細に説明するが、これらは、特許請求している本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例
以下の実施例においては、以下の頭字語を用いる：
ＥＮＧ＝エトノゲストレル；
Ｅ２＝エストラジオール；
ＥＶＡ＝エチレン−酢酸ビニル；
ＶＡ＝酢酸ビニル。
実施例１：膣薬物送達システムの製造
コポリマーＥＶＡ１５、ＥＶＡ１８およびＥＶＡ２８との治療用物質の混合
有効成分エトノゲストレル（ＥＮＧ）および１７ベータ−エストラジオール（Ｅ２）を該ポリマーと均一に混合した。この目的のために、以下の２つの混合工程を行った。第１工程においては、微粒子化治療用物質およびポリマー粉末の乾燥粉末混合を行った。これらの微粒子化物質を、ローンラッド（Ｒｈｏｎｒａｄ）ミキサー（Ｂａｒｒｅｌ−ｈｏｏｐ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を使用して、約２６または４５ｒｐｍの一定回転速度で６０分間、ポリマー粉末とステンレス鋼ドラム内で混合した。ついで該均一化粉末混合物を、２５ｍｍ同時回転二重スクリュー混合押出機（Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ ＺＥ２５）を使用して混合押出し、得られた薬物含有ポリマー鎖を、シェーア（Ｓｃｈｅｅｒ）造粒機を使用して、顆粒へと切断した。ＥＶＡ１５を含む混合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥならびにＥＶＡ１８を含む混合物Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩをそれぞれ１００℃および９５℃で混合押出した。ＥＶＡ２８を含む混合物Ｊ、ＫおよびＬを８５℃で混合押出した。ＥＶＡ２８を含む混合物Ｍを１１０℃で混合押出した。顆粒化後、次の処理工程（共押出）を促進するために、これらのバッチをステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
コポリマーＥＶＡ１５およびＥＶＡ２８との治療用物質の混合
有効成分エトノゲストレル（ＥＮＧ）および１７ベータ−エストラジオール（Ｅ２）を該ポリマーと均一に混合した。この目的のために、以下の２つの混合工程を行った。第１工程においては、微粒子化治療用物質およびポリマー粉末の乾燥粉末混合を行った。これらの微粒子化物質を、約６ｒｐｍの一定回転速度で６０分間、ポリマー粉末とステンレス鋼ビン混合機内で混合した。ついで該均一化粉末混合物を、５０ｍｍ同時回転二重スクリュー混合押出機（Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ ＺＥ５０）を使用して混合押出し、得られた薬物含有ポリマー鎖を、シェーア（Ｓｃｈｅｅｒ）造粒機を使用して、顆粒へと切断した。ＥＶＡ１５を含む混合物ＤならびにＥＶＡ２８を含む混合物ＫおよびＬを１１０℃で混合押出した。顆粒化後、次の処理工程（共押出）を促進するために、これらのバッチをステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
ＥＶＡ１５またはＥＶＡ１８外皮コポリマーとＥ２とを含む活性顆粒組成物を表１ａおよび１ｂに示す。
Figure 0006251396
ＥＶＡ２８コアコポリマーとＥＮＧとを含む活性顆粒組成物を表２に示す。
Figure 0006251396
表３ ａ 、３ ｂ 、３ ｃ および３ ｅ におけるバッチの３層共押出
有効成分（Ｅ２またはＥＮＧ）を含有する種々の顆粒を、フォーネ（Ｆｏｕｒｎｅ）共押出機を使用する共押出により、薬物充填繊維へと更に加工した。この共押出設定は、３つの連結された単一スクリュー押出機（２５／１８／１８ｍｍ）からなるものであった。２５ｍｍの押出機はコアを加工し、両方の１８ｍｍの押出機は外皮の内側部分および外側部分を加工した。体積流量を制御するための３つの別々の紡糸ポンプを備えたそれらの３つの押出機を押出ダイに接続し、これにおいて、３つの溶融流動が一緒になって、コアおよび外皮（後者は内側部分および外側部分を含む）を構成する繊維を形成した。２．７ｍｍの毛管を使用した。全ての繊維を１０５℃の押出温度で押出した。紡糸速度は、４．０ｍｍの所望の繊維直径を調整するために、約４．０ｍ／分であった。外皮および中間層の所望の層の厚さを紡糸ポンプ速度の調節により得た。適当な紡糸速度および紡糸ポンプ設定を用いることにより、３層繊維変異体のそれぞれを製造した。始動段階後、一定の長さの繊維を針ベースで集めた。バッチ間で、紡糸ポンプ速度を、次のバッチに要求される設定に再設定した後、該プロセスを５分間安定化させ、ついで繊維の収集を再開した。外皮および／またはコアの組成を変化させる場合には、パージング工程を行った。パージングは、押出機内のホールドアップ体積を、次のバッチの製造に要求される組成を有する５００ｇの物質により置換することよりなるものであり、ホールドアップを置換した後で初めて、繊維収集を再開した。繊維の外径を、レーザーマイクロメーターを使用してオンラインで連続的に測定し、記録した。外皮の内側部分および外側部分の厚さを紡糸ポンプの設定により制御した。
製造された繊維バッチの種々の系列の組成を表３ａ、３ｂ、３ｃおよび３ｅに示す。
表３ ｄ におけるバッチの３層共押出
有効成分（Ｅ２またはＥＮＧ）を含有する種々の顆粒を、２列ＭＴＳＡ共押出機を使用する共押出により、薬物充填繊維へと更に加工した。この共押出設定は、３つの連結された単一スクリュー押出機（３５／２２／１８ｍｍ）からなるものであった。３５ｍｍの押出機はコアを加工し、２２ｍｍの押出機は外皮の内側部分を加工し、１８ｍｍの押出機は外皮の外側部分を加工した。体積流量を制御するための紡糸系列当たり３つの別々の紡糸ポンプを備えたそれらの３つの押出機を押出ダイに接続し、これにおいて、３つの溶融流動が一緒になって、コアおよび外皮（後者は内側部分および外側部分を含む）を構成する繊維を形成した。２．７ｍｍの毛管を使用した。全ての繊維を１０５℃の押出温度で押出した。紡糸速度は、４．０ｍｍの所望の繊維直径を調整するために、約４．０〜６．５ｍ／分であった。外皮および中間層の所望の層の厚さを紡糸ポンプ速度の調節により得た。適当な紡糸速度および紡糸ポンプ設定を用いることにより、３層繊維変異体のそれぞれを製造した。始動段階後、一定の長さの繊維を針ベースで集めた。バッチ間で、紡糸ポンプ速度を、次のバッチに要求される設定に再設定した後、該プロセスを５分間安定化させ、ついで繊維の収集を再開した。外皮および／またはコアの組成を変化させる場合には、パージング工程を行った。パージングは、押出機内のホールドアップ体積を、次のバッチの製造に要求される組成を有する１ｋｇ（外皮の外側部分）、１．５ｋｇ（外皮の内側部分）または３ｋｇ（コア）の物質により置換することよりなるものであり、ホールドアップを置換した後で初めて、繊維収集を再開した。繊維の外径を、レーザーマイクロメーターを使用してオンラインで連続的に測定し、記録した。外皮の内側部分および外側部分の厚さを紡糸ポンプの設定により制御した。
製造された繊維バッチの種々の系列の組成を表３ｄに示す。
Figure 0006251396
Figure 0006251396
Figure 0006251396
Figure 0006251396
表４ ａ の熱溶着プロセス設定を有する構築物
表３ａ、３ｂ、３ｃおよび３ｅに一覧されている全ての繊維バッチを、メトザー−ドラコン（Ｍｅｔｚｅｒ−Ｄｒａｃｏｎ）切断機を使用して、１５７±１ｍｍの目標の長さに切断し、得られた断片をリングへと構築した。構築中に、繊維断片の末端を、表４ａに示されている設定を用いて互いに溶着させた。
Figure 0006251396
表４ ｂ の熱溶着プロセス設定を有する構築物
表３ｄに一覧されている全ての繊維バッチを１５７±１ｍｍの目標の長さに切断し、ＣＣＭ構築装置を使用して、得られた断片をリングへと構築した。構築中に、繊維断片の末端を、表４ｂに示されている設定を用いて互いに溶着させた。
Figure 0006251396
実施例２：インビトロ放出速度
Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ系列のインビトロ放出速度を、シンク（ｓｉｎｋ）条件を維持するための０．５ｗｔ％（重量％）ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含有する１００ｍｌの精製水において決定した。Ｄ系列のインビトロ放出速度を、シンク条件を維持するための０．５ｗｔ％ ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含有する２５０ｍｌの精製水において決定した。３７±０．２℃に維持され２４時間ごとに新しくされた絶えず撹拌（７５０ｒｐｍ）されたインビトロ放出媒体中で該リングをインキュベートする。インビトロ放出媒体における有効成分の検出は、当業者により容易に特定される条件下、検出器を使用してＨＰＬＣにより行われうる。
平均第２〜２１日放出速度は、第２日〜第２１日（第２日および第２１日を含む）に得られた個々の放出速度の算術平均と定義される。平均第２〜３１日も同様に定義される。
Ａ系列のインビトロ放出
リング製剤Ａ１〜Ａ１５に関して得られたインビトロ放出データを表５に示す。
Figure 0006251396
表５におけるデータから、Ｅ２の放出は外皮の外側部分の厚さによっては影響されるが、外皮の内側部分の厚さによっては影響されないことが明らかとなる。これは、外皮の内側部分によっても影響されるＥＮＧ放出速度とは好対照である。後者は、同じ外皮の厚さ、コア内の同じ濃度のＥＮＧを有するが外皮の内側部分に関する異なる寸法を有するリングで得られた放出速度を比較することにより明らかとなる。関連した例としては、Ａ４／Ａ１５、Ａ１／Ａ７、Ａ２／Ａ１０およびＡ９／Ａ１３が挙げられる。
図１に、平均ＥＮＧインビトロ放出速度が全体的な外皮の厚さに対してプロットされている。ＥＮＧ放出は全体的な外皮の厚さの増加と共に直線的に減少する。したがって、外皮はＥ２およびＥＮＧの放出に対して、異なった様態で影響を及ぼす。Ｅ２の放出は空乏層の厚さにより影響され、一方、ＥＮＧの放出は内側および外側外皮部分の合計の厚さにより影響される。
Ｂ系列のインビトロ放出
コアにおける溶解薬物および外皮の内側部分における固体薬物の拡散距離の相違は、システム内に存在する薬物の放出速度の、独立した調整を可能にする。Ｂ系列は、外皮の内側部分および外側部分に異なるＥＶＡ等級が使用されうることを示している。ただし、これは、そのＶＡ含量が、コアに使用されるコポリマーのＶＡ含量より少ない場合に限られる。
Ｂ系列のＥ２およびＥＮＧに関して得られた組成およびインビトロ放出データを表６に示す。外皮の外側部分に使用されるＥＶＡ等級は全てのサンプルに関してＥＶＡ１５であり、コア内のＥＮＧ薬物充填は０．４１重量％（ｗｔ．％）である。外皮の内側部分の組成はＥＶＡ１５およびＥＶＡ１８の間で異なっていた。Ｅ２薬物充填は９、１２、１５および１８重量％（ｗｔ．％）のレベルで異なっていた。
Figure 0006251396
Figure 0006251396
表６におけるリングは、種々の厚さの内側部分を有するものとして製造されている。奇数は１４０μｍの厚さを有し、偶数は３４０μｍの厚さを有する。同じＥ２充填、内側部分に使用される同じＥＶＡ等級を有するが、外皮の内側部分の異なる厚さを有するリングのＥ２放出をペアワイズ比較することにより、Ｅ２放出は外皮の内側部分の厚さにより影響されない（３％の許容差内）ことが明らかになる。これは、奇数（Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５およびＢ７）および偶数（Ｂ２、Ｂ４、Ｂ６およびＢ８）サンプルの平均第２〜２１日Ｅ２放出の平均（これらは、それぞれ、１６５μｇ／日および１６９μｇ／日である）を比較することにより更に立証されうる。しかし、平均放出ＥＮＧ放出の平均（これらは９６μｇ／日および５７μｇ／日）により示されるとおり、該システムのコアに溶解したＥＮＧの放出は外皮の内側部分の厚さよって大きく影響される。
奇数サンプルの放出データを偶数サンプル（これらは１４０μｍおよび３４０μｍの厚さの内側外皮部分を有する）のものと比較する同じ方法をサンプルＢ９〜Ｂ１６に関して繰返すことが可能である。サンプルＢ９〜Ｂ１６とサンプルＢ１〜Ｂ８とが異なっているのは、外皮の内側部分が、外側部分（すなわち、空乏層）に使用されるＥＶＡ等級より約３％高いＶＡ含量を有するＥＶＡコポリマーから構成される点においてである。平均第２〜２１日Ｅ２放出の平均は、奇数リング（１４０μｍの内側部分）および偶数リング（３４０μｍ）に関して、それぞれ、１７３μｇ／日および１７８μｇ／日である。ＥＮＧ放出の平均は、それぞれ、１１３μｇ／日および７２μｇ／日である。したがって、異なるＥＶＡ等級から構成される内側部分および外側部分からなる外皮を有するリングは、外皮に使用される両方の等級のＶＡ含量が、コアに使用されるＶＡ含量より低い限り、単一ＥＶＡコポリマーから構成されるシステムと類似挙動を示すと結論づけられうる。
種々のＥ２薬物充填、外皮の内側部分の同じ厚さ、および内側部分に使用される同じＥＶＡ等級を有するリングの群を比較することにより、表６に示されているデータから、Ｅ２第１日バースト放出は、内側外皮部分に充填されたＥ２の濃度に左右されるらしい。該効果は図２にグラフで示されている。
理論により束縛されるものではないが、本発明者らは、この現象が再結晶の動力学により引き起こされると考えている。薬物充填度が高ければ高いほど、より高い濃度の種結晶が生じ、それに際して、共押出後に薬物充填繊維が冷却された際に再結晶が生じうる。１５重量％（％ｗｔ）を超える薬物濃度が、より低い第１日バースト放出ゆえに、好ましい。
Ｃ系列のインビトロ放出
Ｃ系列のＥ２およびＥＮＧに関して得られた組成、プロセス設定およびインビトロ放出データを表７に示す。全てのサンプルに関して、外皮の外側部分に使用されたＥＶＡ等級はＥＶＡ１５であり、厚さは５０μｍであった。コア内のＥＮＧ薬物充填は０．４１重量％（ｗｔ．％）である。外皮の内側部分のＥ２充填は９〜２７重量％（ｗｔ．％）で変動した。外皮の内側部分の厚さは８０〜２９０μｍで変動した。共押出速度は２〜６ｍ／分で変動し、共押出温度は１００〜１１０℃で変動した。
Figure 0006251396
Figure 0006251396
統計分析は、Ｅ２およびＥＮＧ ＩＶＲが共押出速度および共押出温度に有意には左右されないことを示した。Ｅ２第１日バースト放出は外皮の内側部分のＥ２充填に左右されるらしい。バッチＣ１、Ｃ２、Ｃ６およびＣ９（９％ Ｅ２充填）は、外皮の内側部分に１８および２７％のＥ２が充填された全ての他のバッチより相当に高いＥ２バースト放出を示した。統計的設計に属さない製剤Ｃ１２は統計分析に含まれなかった。
Figure 0006251396
Ｄ系列のインビトロ放出
Figure 0006251396
Ｄ系列のリングのＥ２放出は同等の厚さの空乏層または外皮の外側部分（３３μｍ）により支配されて、Ｄ系列リングに関する同等のＥ２放出をもたらす（３％の許容誤差内）。エトノゲストレルの放出は該システムの外皮の内側部分の厚さおよびコア内に充填されたＥＮＧの量により支配される。
Ｅ系列のインビトロ放出
Figure 0006251396
系列Ａリングで行われた観察に合致して、Ｅ系列のリングのＥ２放出速度は空乏層の厚さにより支配される。図３に示されているグラフは空乏層の厚さとＥ２平均放出速度との間の直線相関を実証している。
しかし、ＥＮＧ放出速度は外皮の内側部分によっても影響される。後者は、同じ空乏層の厚さを有するが外皮の内側部分に関する異なる寸法を有するリングで得られた放出速度を比較することにより明らかとなる。関連した例はＥ１／Ｅ３／Ｅ４、Ｅ２／Ｅ７およびＥ５／Ｅ９である。
Ｅ２およびＥＮＧ放出プロファイルは、それぞれ、図４および５に示されている。
実施例３：比較例
コアおよび中間層（ＩＬ）にＥＥおよびＥＮＧを含む組成物の製造
混合、三重共押出および溶着のための製造原理は、実施例１に記載されている製造原理に類似している。粉末混合のための類似装置および混合時間が用いられうる。更に、混合−押出および共押出に適用される温度設定は同じ範囲内であり、当業者によって容易に特定されうる。
コアおよび中間層にそれぞれＥＥおよびＥＮＧを含む活性顆粒組成物を表１１に示す。両方の活性物質は、相対的に高い薬物浸透性を有するＥＶＡ２８コポリマー内に取り込まれる。
Figure 0006251396
活性顆粒を、ＥＥ充填コア、結晶性ＥＮＧが充填された中間層からなる薬物充填繊維へと更に加工した。後者は外皮により覆われている。コアおよび中間層は共に、相対的に高い薬物浸透性を有するＥＶＡ２８から構成され、外皮は、比較的低い浸透性を有するＥＶＡ９から構成される。該繊維の組成を表１２に示す。該繊維を１５７±１ｍｍの断片に切断し、実施例１に記載されているのと同じ溶着プロセスを用いてリングへと構築した。
Figure 0006251396
インビトロ放出速度を、シンク条件下、２００ｍｌの精製水において決定した。シンク条件下を維持するために、３７±０．２℃に維持され２４時間ごとに新しくされた絶えず撹拌（７５０ｒｐｍ）されたインビトロ放出媒体中で、該リングをインキュベートする。インビトロ放出媒体における有効成分の濃度の検出は、当業者によって容易に特定される波長における、ＥＮＧおよびＥＥのためのＵＶおよび蛍光検出を用いて行われうる。インビトロ放出速度の測定を６回（ｎ＝６）重複して行った。平均および範囲を表１３に示す。
Figure 0006251396
Ｆ１およびＦ２における結晶性薬物を、外皮に使用されるポリマーと比較して高い薬物浸透性を有するポリマーから構成される中間層に充填する。表１３に示されているインビトロ放出結果から、該放出挙動は、外皮内に結晶性薬物を含有するリングの放出挙動とは非常に異なることが明らかとなる。中間層の厚さを６０μｍから９５μｍへと変化させること（その厚さの５０％を超える増加）は、コア内に充填された溶解薬物（ＥＥ）の放出に影響を及ぼさない。どうやら、中間層は、コア内に充填された化合物の浸透抵抗性に有効に寄与しないようである。
この比較例における溶解薬物の放出速度は、結晶性薬物を含有する層の寸法によっては支配されない。これは、外皮内に結晶性薬物を含有するリングと好対照である。
実施例４：ＥＶＡコポリマーのＥＮＧおよびＥ２の浸透性
方法
溶解濃度および拡散係数の決定のための方法を開発した。該方法は、プラセボポリマーの層の上に有効成分（６０ｗｔ％）が充填された１つの層を有するポリマー合成スラブを製造することからなる。それらの２つの層を、まず、別々にホットプレスにおいてプレスし、ついで同様に該プレスを使用して２層構造へと合体させた。プラセボ層を介した充填層からの有効成分の拡散は有効成分／ポリマーの組合せに適した分析方法のために時間内に測定される。ついで実験拡散データを一方向の拡散のフィックの第２法則に基づく数学モデルでフィットさせる。唯一の未知変数としての溶解濃度および拡散係数と共に三角級数を用いて微分方程式を解く。
表１４ａおよび１４ｂにおいて、実験的に得られたポリマー内薬物の拡散率および溶解度ならびに得られた浸透性を活性物質ＥＮＧおよびＥ２に関して示す。
Figure 0006251396
Figure 0006251396
図６および図７においては、ＥＮＧおよびＥ２浸透性がＥＶＡコポリマーのＶＡ含量に対して対数目盛上にプロットされている。データ点はそれぞれＥＮＧおよびＥ２に関して以下の指数方程式：Ｐ×１０−１２＝０．０２６１ｅ０．１４５７．ＶＡ％およびＰ×１０−１２＝０．０２４８ｅ０．１８４６．ＶＡ％によりフィットされうる。補間に基づいて、ＥＶＡ１９およびＥＶＡ２５におけるＥＮＧおよびＥ２のポリマー内薬物浸透性が計算されている。
Figure 0006251396
表１５に示されているポリマー内薬物浸透性データから、ＥＶＡ１９およびより低いＶＡ含量を有する全等級の浸透性はＥＶＡ２５およびより高いＶＡ含量を有する全等級の浸透性より有意に低いと結論づけられうる。
実施例５：外皮内に充填されたＥ２の放出動力学の評価
ＩＶＲ送達システムＤ１、Ｄ２およびＤ３からのＥ２のインビトロ放出を、レザーバーシステムとみなされるＮＵＶＡＲＩＮＧから放出される化合物ＥＥおよびＥＮＧのインビトロ放出動力学と比較した。
システムＤ１、Ｄ２およびＤ３ならびにＮＵＶＡＲＩＮＧで得られた放出プロファイルを適切に比較するために、放出プロファイルを正規化する必要があった。後者は、第２日から第２１日まで測定された個々の放出速度を、第２日に得られた放出速度で割り算することにより行った。第１日バースト放出は、直接的には関連していない一過性現象により支配され、したがって考慮されない。
正規化放出プロファイルを図８に示す。図８から、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の正規化Ｅ２プロファイルの形状は、ＮＵＶＡＲＩＮＧで得られた正規化ＥＮＧおよびＥＥプロファイルの形状に酷似していることが明らかとなる。したがって、該薬物送達システムは、レザーバーシステムで得られた放出動力学に匹敵する、外皮に充填された化合物に関するインビトロ放出動力学を示していると結論づけられうる。
放出動力学の分析のための代替方法は、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｋｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，９（１９８１）２１１−２２７）により提示された半経験的モデルの利用である。
このモデルは薬物放出を経過時間（ｔ）に指数関数的に関連づける。
Figure 0006251396
Ｍｔ／Ｍ∞なる語は、時間ｔにおいて累積的に放出された比率であり、ｋは、薬物−ポリマーのペアの特徴を含む定数であり、ｎは拡散指数である。この方程式は最初は平面シートからの薬物の放出に関して考え出されたものであり、マトリックスおよびゼロ次放出に関する特徴的な拡散係数は、それぞれ、ｎ＝０．５およびｎ＝１である。Ｐ．Ｌ．Ｒｉｔｇｅｒら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，５（１９８７）２３−３６）による後続の分析は、円筒形状からのマトリックス放出に関する拡散係数がｎ＝０．４５であることを示した。時間非依存的放出（ゼロ次）に関する拡散係数はｎ＝１のままであり、形状に非依存的である。
Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒの指数関数的関連性は以下のとおりに書き直されうる。
Figure 0006251396
したがって、拡散指数は、ｌｏｇ（Ｍｔ）をｌｏｇ（ｔ）に対してプロットし、ついでデータ点を通る回帰直線をフィットさせることにより決定されうる。該回帰直線は図９においてプロットされており、回帰直線の傾きに対応する拡散係数が表１６に要約されている。
Ｅ２放出に関して見出された拡散係数は、ＮＵＶＡＲＩＮＧからのＥＥおよびＥＮＧ放出に関して見出された値と同じ範囲である。更に、１．０００の相関係数は、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒモデルを用いたデータの良好なフィットを示す。
Figure 0006251396
外皮に充填された薬物Ｅ２の放出動力学は、レザーバー型システムとみなされるＮＵＶＡＲＩＮＧから放出されたＥＮＧおよびＥＥで得られた偽ゼロ次放出動力学に非常に類似した放出動力学を示す。後者は、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒのモデルを用いた分析により証明される。ｎ＝０．４５およびｎ＝１の拡散係数に関する値により表される、マトリックス型放出と完全ゼロ次放出との間の連続において、ｎ＝０．８５〜ｎ＝０．８７の得られた拡散係数は、マトリックス型放出よりゼロ次放出に遥かに類似した時間の関数としての放出に対応する。

Claims (25)

  1. （ｉ）第１熱可塑性ポリマーおよびエトノゲストレルを含むコア（ここで、エトノゲストレルは第１熱可塑性ポリマーに溶解している）と、（ｉｉ）内側部分および外側部分を含むか、または、内側部分、中間部分および外側部分を含む外皮であって、第２熱可塑性ポリマー（ここで、エトノゲストレルは第２熱可塑性ポリマーにおいては第１熱可塑性ポリマーにおけるより低い浸透性を有する）および固体形態の１７ベータ−エストラジオール（ここで、１７ベータ−エストラジオールは外皮の内側部分または中間部分に充填される）を含むが、１７ベータ−エストラジオールは外皮の外側部分に含まれていない、該コアを包囲する外皮とを含む膣内薬物送達システム。
  2. 外皮が、コアに隣接した内側部分と、内側部分に隣接した外側部分とを有し、ここで、１７ベータ−エストラジオールが内側部分に存在する、請求項１記載の膣内薬物送達システム。
  3. 外皮が、３つの部分、すなわち、コアに隣接した内側部分、内側部分に隣接した中間部分、および中間部分に隣接した外側部分を含み、ここで、中間部分に１７ベータ−エストラジオールが充填されている、請求項１記載の膣内薬物送達システム。
  4. １７ベータ−エストラジオールが１７ベータ−エストラジオール半水和物である、請求項１記載の薬物送達システム。
  5. 第１熱可塑性ポリマーはエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬物送達システム。
  6. 第２熱可塑性ポリマーはエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬物送達システム。
  7. 第１熱可塑性ポリマーおよび第２熱可塑性ポリマーのそれぞれがエチレン−酢酸ビニルポリマーを含み、ここで、第１熱可塑性ポリマーが、第２熱可塑性ポリマーとは異なる酢酸ビニル含量を有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の薬物送達システム。
  8. 第１熱可塑性ポリマーが、第２熱可塑性ポリマーより高い酢酸ビニル含量を有する、請求項７記載の薬物送達システム。
  9. 第１熱可塑性ポリマーが、２５〜４０重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項５記載の薬物送達システム。
  10. 第１熱可塑性ポリマーが、２５〜３３重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項５記載の薬物送達システム。
  11. 第１熱可塑性ポリマーが、２８重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項５記載の薬物送達システム。
  12. 第２熱可塑性ポリマーが、９〜１９重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項６記載の薬物送達システム。
  13. 第２熱可塑性ポリマーが、９〜１８重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項６記載の薬物送達システム。
  14. 第２熱可塑性ポリマーが、１５重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項６記載の薬物送達システム。
  15. （ｉ）２５重量％以上の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーおよび第１治療用物質を含むコア（ここで、第１治療用物質はコアにおけるエチレン−酢酸ビニルコポリマーに溶解している）と、（ｉｉ）該コアを包囲する外皮であって、（ａ）９〜１９重量％（９重量％および１９重量％を含む）の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーおよび第２治療用物質を含む内側部分（ここで、第２治療用物質は固体形態である）ならびに（ｂ）９〜１９重量％（９重量％および１９重量％を含む）の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む外側部分を含む外皮とを含み、前記外皮の内側部分中におけるエチレン−酢酸ビニルコポリマーは該外側部分中におけるエチレン−酢酸ビニルコポリマーと全く同じものであり、ここで、第２治療用物質は該外側部分に含まれていない、膣内リング薬物送達システム。
  16. 第１治療用物質がステロイドであり、第２治療用物質がステロイドである、請求項１５記載の薬物送達システム。
  17. 第１治療用物質がプロゲストーゲンである、請求項１５記載の薬物送達システム。
  18. 第２治療用物質がエストロゲンである、請求項１５記載の薬物送達システム。
  19. プロゲストーゲンがエトノゲストレルである、請求項１７記載の薬物送達システム。
  20. エストロゲンが１７ベータ−エストラジオールである、請求項１８記載の薬物送達システム。
  21. エストロゲンが１７ベータ−エストラジオール半水和物である、請求項１８記載の薬物送達システム。
  22. コアにおけるエチレン−酢酸ビニルコポリマーが２８重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有する、請求項１５〜２１のいずれか１項記載の薬物送達システム。
  23. コアにおけるエチレン−酢酸ビニルコポリマーが２５〜３３重量％（２５重量％および３３重量％を含む）酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有する、請求項１５〜２１のいずれか１項記載の薬物送達システム。
  24. 外皮の内側部分におけるエチレン−酢酸ビニルコポリマーが１５重量％ 酢酸ビニルの酢酸ビニル含量を有する、請求項１５〜２３のいずれか１項記載の薬物送達システム。
  25. 避妊方法に用いるための、請求項１記載の膣内薬物送達システムであって、該避妊方法は（ｉ）該薬物送達システムを女性の膣管内に配置し、（ｉｉ）該システムを膣管内に少なくとも約２１日間にわたって保持させる工程を含む、膣内薬物送達システム。
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