CZ294099B6 - Systém pro aplikaci účinných látek - Google Patents

Systém pro aplikaci účinných látek Download PDF

Info

Publication number
CZ294099B6
CZ294099B6 CZ19981102A CZ110298A CZ294099B6 CZ 294099 B6 CZ294099 B6 CZ 294099B6 CZ 19981102 A CZ19981102 A CZ 19981102A CZ 110298 A CZ110298 A CZ 110298A CZ 294099 B6 CZ294099 B6 CZ 294099B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
core
compound
progestogenic
estrogenic
outer layer
Prior art date
Application number
CZ19981102A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ110298A3 (cs
Inventor
Groenewegenárudolfájohannesájoseph
Original Assignee
Akzoánobelán@Áv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228203&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294099(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Akzoánobelán@Áv filed Critical Akzoánobelán@Áv
Publication of CZ110298A3 publication Critical patent/CZ110298A3/cs
Publication of CZ294099B6 publication Critical patent/CZ294099B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Řešení spočívá v systému pro aplikaci účinných látekŹ který je tvořen alespoň jedním oddílem@ Celý systém je tvořen jádrem z termoplastického polymeru a zevní vrstvouŹ překrývající jádroŹ jádro obsahuje směs steroidní progestogenní sloučeniny a estrogenní steroidní sloučeniny v hmotnostním poměruŹ který dovoluje přímé uvolnění obou látekŹ progestogenní látky i estrogenní látky ve fyziologicky požadovaném množstvíŹ progestogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymerním jádru při poměrně malém stupni přesyceníŹ estrogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymerním jádru v koncentraciŹ která je nižší než koncentrace progestogenní sloučeniny a zevní vrstva z termoplastického materiálu je propustná pro progestogenní i pro estrogenní sloučeninyŕ

Description

(57) Anotace:
Řešení spočívá v systému pro aplikaci účinných látek, který je tvořen alespoň jedním oddílem. Celý systém je tvořen jádrem z termoplastického polymeru a zevní vrstvou, překrývající jádro, jádro obsahuje směs steroidní progestogenní sloučeniny a estrogenní steroidní sloučeniny v hmotnostním poměru, který dovoluje přímé uvolnění obou látek, progestogenní látky i estrogenní látky ve fyziologicky požadovaném množství, progestogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymemím jádru při poměrně malém stupni přesycení, estrogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymemím jádru v koncentraci, která je nižší než koncentrace progestogenní sloučeniny a zevní vrstva z termoplastického materiálu je propustná pro progestogenní i pro estrogenní sloučeniny.
CD σ> O) o
CD CM
N o
CZ 294099 Β6
Systém pro aplikaci účinných látek
Oblast techniky
Vynález se týká systému pro aplikaci účinných látek, zejména pro současné uvolnění nejméně dvou účinných látek a zvláště systému ve tvaru prstence pro uložení do pochvy a pro uvolnění účinné látky ve v podstatě stálém poměru v průběhu dalšího časového období.
Dosavadní stav techniky
Systémy svrchu uvedeného typu jsou známé například z patentových US spisů 3 995 633 a 3 995 634, v nichž se popisují zásobníky, s výhodou kulovitého nebo válcového tvaru, obsahující různé účinné látky a aplikované společně ve zvláště upravených pouzdrech.
Podobný systém je popsán také v US 4 237 885, v němž se popisuje trubice nebo spirála z polymemího materiálu, rozdělená na části řadou „přepážek“ v trubici, každá z takto vzniklých oddělených částí trubice je například odlišnou účinnou látkou v kapalině typu silikonu, načež jsou oba konce trubice spolu spojeny. V tomto systému se přenos účinné látky zjedné části do druhé uskutečňuje difúzí přes stěnu trubice, zejména při dlouhodobém skladování, takže může dojít k tomu, že po určité době skladování je předem určený poměr uvolnění účinných látek změněn.
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 050 867 se popisuje dvouvrstevní prstenec pro uvolnění do pochvy, který je tvořen podpůrným prstencem z farmaceuticky přijatelného materiálu, opatřeným dvěma vrstvami, s výhodou ze silikonových elastomerů, přičemž do vnitřní vrstvy silikonového elastomeru je uložena účinná látka.
Podobný systém prstencového tvaru pro uložení do pochvy byl popsán také v US 4 292 965. Použití silikonových elastomerů se v současné době považuje za méně bezpečné a tyto elastomery již nejsou materiálem volby.
V US 4 596 576 se popisuje dvoudílný prstenec pro uložení do pochvy, v němž každá část obsahuje jinou účinnou látku. Aby bylo možno dosáhnout při použití tohoto prstence stálého poměru uvolnění těchto odlišných účinných látek, bylo nutné spojit konce uvedených částí vnitřními zátkami, s výhodou ze skla.
Ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 97/02 015 se popisuje dvoudílný prostředek, tvořený jádrem, střední vrstvou s obsahem účinné látky a zevní vrstvou bez účinné látky, tyto části tvoří první díl prostředku, jeho druhý díl je tvořen jádrem s obsahem účinné látky a zevní vrstvou bez obsahu účinné látky.
Systémy, při jejichž použití by bylo možno dosáhnout v průběhu delšího časového období uvolnění dvou nebo většího počtu účinných látek ve v podstatě stálém vzájemném poměru jsou velmi vhodné pro některé aplikace. Například v období antikoncepce a při hormonální léčbě, při níž se nahrazuje nedostatek přírodního hormonu, se velmi často současně podává látka s účinkem typu progesteronu a látka s účinkem typu estrogenu, s výhodou ve stálém poměru.
Současné uložení uvedených dvou látek do jediného zásobníku však vede k uvolnění obou látek v požadovaném poměru jen náhodně. Uvolnění za jednotku časuje určováno rozpustností účinné látky v zevní vrstvě polymemího materiálu, která tvoří stěnu vnitřního zásobníku, a také koeficientem difúze účinné látky v zevní vrstvě. V uvedeném typu takového systému je poměr uvolnění účinné látky v zásobníku do značné míry ovlivněn volbou materiálu pro vnější vrstvu zásobníku.
-1 CZ 294099 B6
Přesto, zeje teoreticky možné materiál volit ze široké škály polymerních materiálů, pro praktické účely jen malý počet polymerů může splnit uspokojivě požadavky na uvolnění účinné látky ze zevní vrstvy. Povahu polymeru ovlivňuje jednak jeho použitelnost pro léčebné účely, mimoto 5 však je řada polymerů nevhodná z jiných důvodů, například nejsou dostatečně pevné, nejsou dostatečně inertní, nemohou zajistit dostatečnou rozpustnost účinné látky a podobně.
Mimoto je také důležitá povaha materiálu, z něhož je vytvořen zásobník, v němž je uložena účinná látka vzhledem k tomu, že tento materiál může rovněž ovlivnit přívod účinné látky na 10 vnitřní stranu zevní vrstvy. Materiál zásobníku by se neměl smršťovat při uvolnění účinné látky, měl b být schopen pojmout velké množství účinné látky a podobně.
Ve většině případů nezbývá než zvolit systém s řadou oddělených zásobníků, protože pouze při použití takového systému je možno zajistit uvolnění dvou nebo většího počtu účinných látek 15 v určitém požadovaném poměru. V důsledku tohoto jsou vzniklé prstence pro uložení do pochvy poměrně složité a tím i nákladné.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že vhodného poměru uvolnění většího počtu látek v delším časovém období je možno dosáhnout při použití jednodílného, s výhodou prstencového systému, například pro uvolnění steroidních sloučenin, jako progestogenu a estrogenu nebo etonogestrelu a ethinylestradiolu, výsledku je možno dosáhnout pečlivou volbou a zpracováním zásobníku 25 i materiálu zevní vrstvy.
Podstata vynálezu tvoří systém pro aplikaci účinných látek, s výhodou prstencového tvaru, který bude dále označován jako vaginální prstenec a který je tvořen alespoň jedním dílem, obsahující jádro z termoplastického polymeru s obsahem nejméně jedné progestogenní steroidní sloučeniny 30 a estrogenní steroidní sloučeniny v hmotnostním poměru, který dovoluje přímé uvolnění obou látek, progestogenní látky i estrogenní látky z uvedeného polymeru ve fyziologicky požadovaném množství, progestogenní sloučenina je na počátku rozpuštění v polymemím jádru v malém přesycení, s výhodou v 1 až 6x vyšším hmotnostním množství, než jakého je zapotřebí pro nasycení progestogenní steroidu v jádru polymeru při teplotě 25 °C, estrogenní sloučenina je na 35 počátku rozpuštěna v jádru polymeru v koncentraci, která je nižší než koncentrace progestogenní sloučeniny, mimoto je systém opatřen zevní vrstvou z termoplastické látky, prostupné pro progestogenní i estrogenní sloučeninu.
Vaginální prstenec podle vynálezu, určený pro použití při antikoncepci s výhodou obsahuje 40 alespoň jeden oddíl, tvořený termoplastickým jádrem z kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, poly-EVA a obsahující jako progestogenní sloučeninu nejméně etonogestrel, tj. 3-ketodesogestrel a jako estrogenní sloučeninu ethinylestradiol v hmotnostním poměru 10 dílu etonogestrelu a 1,5 až 5 dílů ethinylestradiolu, etonogestrel je rozpuštěn v jádru poly-EVA v hmotnostním poměru, který je alespoň roven nebo je až 6x vyšší, s výhodou 2 až 5x vyšší než množství, nutné 45 k nasycení při 25 °C, přičemž termoplastická zevní vrstva poly-EVA je propustná pro etonogestrel i pro athinylestradiol.
Jak je zřejmé z toho, co již bylo uvedeno, je vynález založen na překvapujícím zjištění, že steroid může být udržován v supemasyceném stavu i při delším skladování, například 6 měsíců nebo 50 ještě delší dobu při teplotách v rozmezí 4 až 25 °C za předpokladu, že koncentrace steroidů příliš nepřekročí jeho rozpustnost při teplotě 25 °C. Přípustný přebytek je samozřejmě určován nejnižší teplotou při skladování, povahou steroidní látky, zvoleným termoplastickým polymerem a jakoukoliv další přítomnou sloučeninou, která může působit jako pomocné rozpouštědlo. V případě, že uvedený přebytek překročí přípustné množství, dojde ke krystalizaci steroidů na zevním povrchu 55 vaginálního prstence.
-2CZ 294099 B6
Tyto poznatky dovolují získat vaginální prstenec, který se snadno vyrobí a z nějž se vhodným způsobem uvolňují steroidní sloučeniny. Na rozdíl od známých vaginálních prstenců, obsahujících kapalné jádro s obsahem steroidů, není s použitím termoplastického jádra vaginálního prstence podle vynálezu spojeno riziko úniku tekutiny s obsahem steroidů, například při poškozeném těsnění. Mimoto je možno vaginální prstenec podle vynálezu snadno a levně vyrobit vytlačováním. Tímto způsobem je možno vyloučit výrobu složitějších systémů, které jsou tvořeny oddíly, které se od sebe liší počtem vrstev i složením steroidů.
Při výrobě vaginálního prstence podle vynálezu je zásadně možno použít jakýkoliv termoplastický polymer nebo elastomer, vhodný pro farmaceutické použití, například polyethylen s nízkou hustotou, kopolymery ethylenu a vinylacetátu a kopolymery styren-butadien-styren. Kopolymer ethylenu a vinylacetátu, poly-EVA je velmi výhodný vzhledem ke svým velmi dobrým mechanickým i fyzikálním vlastnostem, zejména vzhledem k rozpustnosti steroidů v tomto materiálu. Poly-EVA může být s výhodou použit jako materiál jádra i jako materiál zevní vrstvy. Použít je možno jakýkoliv běžně dodávaný kopolymer ethylenu a vinylacetátu, například výrobky, dodávané pod názvy Elvax, Evatane, Lupolen, Movritol, Ultrathene a Vestypar.
Vaginální prstenec podle vynálezu je možno vyrobit v jakémkoliv požadovaném rozměru. Pro praktické použití má prstenec většinou zevní průměr 50 až 60 mm, s výhodou 52 až 56 mm, průměr prstence v příčném řezu je s výhodou v rozmezí 2,5 až 5 mm.
Povrch jádra je s výhodou větší než 800 mm2 a zvláště větší než 1000 mm2 a typicky se pohybuje v rozmezí 1700 až 2000 mm2, přestože prstenec může mít i podstatně větší povrch za předpokladu, že rozměry vaginálního prstence nebudou nepohodlné pro nositelku. Někdy může být zapotřebí připravit dvoudílný prstenec, v jehož druhém oddílu se bude nacházet placebo nebo jedna nebo větší počet jiných látek. Nejedná se však o výhodné provedení. Přidání druhého oddílu může být nutné například v těchto případech, kdy při hormonální léčbě může být požadovaný poměr progestogenu a estrogenu odlišný od poměru, vhodného pro antikoncepci. Vaginální prstenec, obsahující pouze jeden oddíl, je však výhodným provedením prstence podle vynálezu. Je možno jej snadno vyrobit a při jeho použití dosáhnout upravitelného a velmi dobrého typu uvolnění.
Vaginální prstenec podle vynálezu je primárně určen pro antikoncepci, avšak, jak již bylo uvedeno svrchu, může být také použit za určitých podmínek při hormonální léčbě k náhradě nedostatku přírodních hormonů, HRT. Progestogenní steroidní sloučeninou může být jakýkoliv vhodný proestogen, například dosegestren, ethonogestel, levonorgestren, norgestimate, gestodene nebo jakákoliv jiná steroidní sloučenina s progestogenním účinkem. Estrogenní steroidní sloučeninou může být jakýkoliv vhodný estrogen, například estradiol, estriol, mestranol a ethinylestradiol. Výhodným progestogenem je tonogestrel. Výhodným estrogenem pro antikoncepční účely je ethinylestradiol, zatímco estradiol je výhodným estrogenem pro použití v případě HRT.
Pro antikoncepční účely u člověka je vaginální prstenec podle vynálezu s výhodou upraven tak, že jádro z poly-EA obsahuje etonogestrel a ethinylestradiol v hmotnostním poměru 1: 0,2 až 0,4, s výhodou 1 : 0,2 až 0,3, přičemž etonogestrel je rozpuštěn v materiálu poly-EVA do relativně nízkého stupně přesycení, například v 1 až 6-násobku koncentrace nasycení při 25 °C, takže v průběhu 21 dnů je možno dosáhnout průměrného uvolnění 95 až 145, s výhodou 120 mikrogramů etonogestrelu a 10 až 20, s výhodou 15 mikrogramů ethinylestradiolu každých 24 hodin.
Ve výhodném provedení je zevní vrstva vaginálního prstence vyrobena z kopolymeru ethylenu a vinylacetátu, její tloušťka je 40 až 300 mikrometrů a obsah vinylacetátu je 5 až 15 %, ve zvláště výhodném provedení je tloušťka této vrstvy 110 mikrometrů a kopolymer ethylenu a vinylacetátu obsahuje 9 až 10 % vinylacetátu.
- J CZ 294099 B6
Taková zevní vrstva má velmi dobré vlastnosti, pokud jde o rozpustnost v difúzi steroidů a dovoluje společné uvolnění etonogestrelu a ethinylestrodiolu v příslušném poměru v průběhu delšího časového období při poměrně nízkých koncentracích steroidů ve vaginálním prstenci.
Mimoto je jádro prstence s výhodou tvořeno kopolymerem ethylenu a vinylacetátu, který obsahuje 25 až 35, s výhodou 26 až 30 % vinylacetátu. Množství vinylacetátu může být stanoveno potenciometrickou titrací, jak je popsáno v publikacích učebnicového typu.
Jak již bylo svrchu uvedeno, je základním znakem vaginálního prstence podle vynálezu skutečnost, že progestogenní steroid je rozpuštěn v materiálu jádra v poměrně nízkém stupni přesycení. Tento „poměrně nízký stupeň přesycení“ je možno obecně definovat jako množství progestogenního steroidů, které je 1 až 6-násobkem množství, jehož je zapotřebí k nasycení polymeru steroidem při 25 °C, s výhodou jde o 2 až 5-násobek tohoto množství.
Koncentraci nasycení steroidem je možno stanovit různými známými postupy. Postupuje se například tak, že se termoplastický polymer uloží do nasyceného roztoku steroidů, v němž jsou ještě přidány krystalky steroidů při teplotě 25 °C a v tomto nasyceném roztoku se polymer udržuje tak dlouho, až se koncentrace steroidů v polymeru již nemění. Dalším vhodným postupem stanovení koncentrace nasycení je tak zvaná metoda lag v průběhu času.
Ve výhodném provedení, při němž je progestogenní steroidní látkou etonogestrel, je estronogenní sloučeninou ethinylestradiol a jádro je vyrobené zpoly-EVA, nízkého stupně přesycení se dosáhne použitím množství etonogestrelu v materiálu jádra v rozmezí 0,3 až 1 % hmotnostní, množství ethinylestradiolu se pak pohybuje v rozmezí 0,05 až 0,3 % hmotnostní. Při tomto počátečním nízkém stupni přesycení je vaginální prstenec s obsahem etonogestrelu překvapivě stálý.
Jádro s obsahem poly-EVA může s výhodou obsahovat 0,5 až 1, s výhodou 0,55 až 0,8% hmotnostních etonogestrelu a 0,10 až 0,23, s výhodou 0,12 až 0,18% hmotnostních ethinylestradiolu.
Při těchto výhodných koncentracích steroidů v materiálu jádra dovoluje svrchu uvedená zevní vrstva společné uvolnění etonogestrelu a ethinylestradiolu příslušnou fyziologickou rychlostí v průběhu delšího časového období, přičemž vaginální prstenec má po tuto dobu velmi dobrou stálost a také při skladování je velmi stálý a na jeho povrchu nedochází ke krystalizaci účinných látek.
Vaginální prstenec podle vynálezu je možno vyrobit jakýmkoliv vhodným způsobem. Výhodným postupem je společné vytlačování jádra s obsahem účinné látky a zevní vrstvy, která účinnou látku neobsahuje. Takto vzniklý materiál se rozřeže na části s požadovanou délkou, které se pak spojí do tvaru prstence vhodným způsobem. Pak se prstenec balí, popřípadě po sterilizaci nebo desinfekci, například do vhodných zatavených sáčků.
Praktické provedení vynálezu bude dále popsáno v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkrese
Na obr. 1 je znázorněn plošný průřez prvním provedením vaginálního prstence podle vynálezu.
Na obr. 2 je znázorněn plošný průřez druhým provedením vaginálního prstence podle vynálezu.
Na obr. 3 je znázorněn plošný průřez třetím provedením vaginálního prstence podle vynálezu, které nemá kruhový tvar.
-4 CZ 294099 B6
Na obr. 4 je znázorněn částečný řez čtvrtým provedením vaginálního prstence podle vynálezu, obvod prstence podle tohoto provedení je zvlněný.
Příklady provedení vynálezu
Na obr. 1 je znázorněn vaginální prstenec s jádrem 1 a zevní vrstvou 2, která překrývá jádro 1 a řídí rychlost uvolnění. Jak je zřejmé z obr. 3, nemusí mít vaginální prstenec přesný kruhový tvar, z obr. 4 je zřejmé, že prstenec může být upraven tak, aby jeho povrch byl zvětšen. Z obr. 2 je zřejmé, že prstenec může být dvoudílný.
Příklad 1 dílů etonogestrelu, 12 dílů ethinylestradiolu EE, 5 dílů strearanu hořečnatého a 9926 dílů přípravku EvataneR 28-25 se smísí. Směs se vytlačuje společně s prostředkem EvataneR 102P VN3, čímž se získá koaxiální provazec se zevním průměrem 4,0 mm a tloušťkou zevní vrstva 80 mikrometrů. Tento útvar se rozřeže na úseky s délkou 157 mm. Konce těchto úseků se pak slepí s použitím lepidla za vzniku útvaru, znázorněného na obr. 1.
Vzniklý prstenec se uloží na 6 měsíců při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti RH okolí, načež se stanoví množství steroidů na jeho zevním povrchu opláchnutím prstence methanolem a následnou analýzou pomocí HPLC. Množství steroidů na zevním povrchu prstence je nižší než 10 mikrogramů etonogestrelu a 2 mikrogramy ethinylestradiolu, jde o velmi nízké množství, srovnatelné se stavem v čase 0. Tento příklad prokazuje, že i při nízkém přesycení etonogestrelem je možno připravit stálou lékovou formu.
Příklad 2 dílů etonogestrelu, 16 dílů ethinylestradiolu, 5 dílů strearanu hořečnatého a 9904 dílů prostředku EvataneR 28-25 se smísí. Vzniklá směs se vytlačuje společně s prostředkem EvataneR 1020 VN3 za vzniku koaxiálního provazce se zevním průměrem 3,5 mm a s tloušťkou zevní vrstvy 90 mikrometrů. Útvar se rozřeže na úseky s délkou 147 mm. Pak se oba konce každého úseku spojí při použití lepidla.
Získaný prstenec se uloží na 6 měsíců při teplotě 25 °C a RH okolí a pak se stanoví množství steroidů na jeho zevním povrchu opláchnutím methanolem s následnou analýzou pomocí HPLC. Množství steroidů na povrchu prstence je nižší než 10 mikrogramů etonogestrelu a nižší než 2 mikrogramy ethinylestradiolu, jde o velmi nízké množství, srovnatelné se stavem včase 0.
Příklad 3
Způsobem podle příkladu 1 se připraví systémy tvaru prstence s vlastnostmi, které jsou vedeny v následující tabulce 1. Je nutno uvést, že koncentrace nasycení pro etonogestrel byla stanovena při 25 °C při použití rozpouštěcí zkoušky, a má hodnotu 0,35 %. Při rozpouštěcí zkoušce se rozpustnost účinné látky etonogestrelu a ethinylestradiolu v polymeru jádra (EvataneR 28-25) stanoví nasycením filmů s tloušťkou 200 mikrometrů nasyceným vodným roztokem uvedeným účinných látek v inkubátoru za protřepávání. Po 4 až 6 týdnech se filmy analyzují na obsah steroidů. Uvedená dvě časová období byla zvolena k zajištění maximálního nasycení, což je možno odvodit ze skutečnosti, že mezi výsledkem po 4 až 6 týdnech nebylo možno prokázat statisticky významný rozdíl. Získané hodnoty při teplotě 25 °C jsou 0,35 % pro etonogestrel a 1,30 % pro ethinylestradiol.
-5CZ 294099 B6
Tabulka 1
Vlastnosti vaginálních prstenců
průměr stěny (mm) zevní vrstva (pm) obsah v jádru % hmotnostní obvod prstence (mm)
Etonogestrel EE Mg stearát
4,0 70 0,57 0,12 0,05 147
4,0 90 0,57 0,12 0,05 157
3,5 80 0,75 0,16 0,05 147
3,5 100 0,75 0,16 0,05 157
4,0 100 0,69 0,16 0,05 157
4,0 110 0,69 0,16 0,05 157
4,0 120 0,69 0,16 0,05 157
4,0 100 0,73 0,17 0,05 147
4,0 110 0,73 0,17 0,05 147
4,0 120 0,73 0,17 0,05 147
Příklad 4 dílu etonogestrelu, 12 dílů ethinylestradiolu, 5 dílů stearanu hořečnatého a 9926 dílů prostředku EvataneR 28-25 se smísí. Získaná směs se vytlačuje společně s prostředkem EvataneR1020 VN3 za vzniku koaxiálního provazce se zevním průměrem 4,0 mm a tloušťkou zevní vrstvy 90 mikrometrů. Útvar se rozdělí na úseky s délkou 147 mm. Úseky se uloží do formy při teplotě 40 °C a konce úseků se spojí tak, že se mezi konce vstřikne roztavený polyethylen s vysokou hustotou, HDPE a nechá se zchladnout. Na obr. 2 je znázorněn úsek 3, tvořený HDPE a spojují oba konce jádra 1 se zevní vrstvou 2.
Příklad 5 dílů etonogestrelu, 16 dílů ethinylestradiolu, 5 dílů stearanu hořečnatého a 9910 dílů prostředku EvataneR 28-28 se smísí. Směs se vytlačuje společně s prostředkem EvataneR 1020 VN33 za vzniku koaxiálního provazce se zevním průměrem 4,2 a tloušťkou zevní vrstvy 110 mikrometrů. Po rozdělení na úseky s délkou 157 mm se konce úseků spojí stavením.
Referenční příklad
500 dílů etonogestrelu, 500 dílů ethinylestradiolu a 9000 dílů prostředku EvataneR 28-25 se smísí. Směs se vytlačuje společně s prostředkem EvataneR 1080 VN5 na koaxiální provazec se zevním průměrem 2,75 mm a různou tloušťkou zevní vrstvy. Materiál se uloží při teplotě místnosti a pak se stanoví množství steroidů na jeho zevním povrchu omytím methanolem s následnou analýzou pomocí HPLC. Množství steroidů na povrchu je uvedeno v tabulce 2. Je zřejmé, že při vysokém stupni přesycení není možno připravit stálou lékovou formu.
-6CZ 294099 B6
Tabulka 2
Množství steroidů na povrchu materiálu
zevní vrstva (pm) doba uložení měsíce* etonogestrel (pg/157 mm) Ethinylestradil (pg/157 mm)
128 6 450 80
128 8 1530 175
210 29 1800 215
221 39 1490 370
133 75 1830 195
* Při teplotě místnosti a RH okolí.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Systém pro aplikaci účinných látek, tvořený alespoň jedním oddílem, vyznačující se tím, že je tvořen jádrem z termoplastického polymeru a zevní vrstvou, překrývající jádro,jádro obsahuje směs steroidní progestogenní sloučeniny a estrogenní steroidní sloučeniny v hmotnostním poměru, který dovoluje přímé uvolnění obou látek, progestogenní látky i estrogenní látky ve fyziologicky požadovaném množství, progestogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymemím jádru při poměrně malém stupni přesycení, estrogenní sloučenina je na počátku rozpuštěna v polymemím jádru v koncentraci, která je nižší než koncentrace progestogenní sloučeniny a zevní vrstva z termoplastického materiálu je propustná pro progestogenní i pro estrogenní sloučeniny.
  2. 2. Systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že systém má v podstatě tvar prstence a je určen pro aplikaci směsi progestogenní a estrogenní sloučeniny do pochvy.
  3. 3. Systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že alespoň zevní vrstva, avšak s výhodou také materiál jádra jsou tvořeny kopolymerem ethylenu a vinylacetátu jako termoplastickým polymerem.
  4. 4. Systém podle některého z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že progestogenní sloučenina je rozpuštěna v jádru z termoplastického materiálu v hmotnostním množství, které je alespoň stejné nebo převyšuje nejvýše šestkrát množství, nutné pro nasycení kopolymeru při teplotě 25 °C.
  5. 5. Systém podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tí m , že jádro obsahuje dva až pětinásobek množství progestogenní sloučeniny, jehož je zapotřebí pro nasycení kopolymeru.
  6. 6. Systém pro aplikaci účinných látek, v podstatě prstencového tvaru, vhodný pro podání do pochvy a tvořený alespoň jedním oddílem, vyznačující se tím, že je tvořen jádrem z termoplastického polymeru a zevní vrstvou z termoplastického polymeru, překrývající jádro, jádro obsahuje směs progestogenní steroidní sloučeniny a estrogenní steroidní sloučeniny v hmotnostním poměru 10 dílů progestogenní sloučeniny a 1,5 až 5 dílů estrogenní sloučeniny, přičemž progestogenní sloučenina je na počátku rozpouštěna v polymemím jádru při poměrně malém stupni přesycení a polymemí zevní vrstva je propustná pro progestogenní i pro estrogenní sloučeniny.
  7. 7. Systém podle nároku 6, vyznačující se tím, že termoplastickým polymerem, použitým pro materiál jádra je kopolymer ethylenu a vinylacetátu, termoplastickým polymerem, užitým pro materiál zevní vrstvy je rovněž kopolymer ethylenu a vinylacetátu, jádro obsahuje směs etonogestrelu jako progestogenní sloučeniny a ethinylestradiolu jako estrogenní sloučeniny v poměru 10 dílů : 2 až 4 dílům, přičemž jádro obsahuje 0,3 až 1 % hmotnostní etonogestrelu a 0,05 až 0,3 % hmotnostní ethinylestradiolu.
  8. 8. Systém podle nároku 7, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr etonogestrelu k ethinylestradiolu je 10 dílů k 2 až 3 dílům a obsah etonogestrelu je v rozmezí 0,5 až 1,0 % hmotnostní.
  9. 9. Systém podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že zevní vrstva je tvořeno kopolymerem ethylenu a vinylacetátu s tloušťkou 40 až 300 mikrometrů a s obsahem vinylacetátu 5 až 15 %.
  10. 10. Systém podle nároku 9, vyznačující se tím, že tloušťka zevní vrstvy je 80 až 150 mikrometrů a obsah vinylacetátu v kopolymeru je 9 až 10 %.
  11. 11. Systém podle některého z nároků 6 až 10, vyznačující se tím, že jádro je tvořeno kopolymerem ethylenu a vinylacetátu s obsahem vinylacetátu v rozmezí 25 až 35 %.
  12. 12. Systém podle některého z nároků 6 až 11,vyznačující se tím, že jádro obsahuje 0,55 až 0,8 % hmotnostních etonogestrelu a 0,12 až 0,18 % hmotnostních ethinylestradiolu.
CZ19981102A 1997-04-11 1998-04-10 Systém pro aplikaci účinných látek CZ294099B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201098 1997-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ110298A3 CZ110298A3 (cs) 1998-10-14
CZ294099B6 true CZ294099B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=8228203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981102A CZ294099B6 (cs) 1997-04-11 1998-04-10 Systém pro aplikaci účinných látek

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5989581A (cs)
EP (1) EP0876815B1 (cs)
JP (2) JP4982670B2 (cs)
KR (1) KR100492676B1 (cs)
CN (1) CN1163222C (cs)
AR (1) AR011709A1 (cs)
AT (1) ATE211646T1 (cs)
AU (1) AU726934B2 (cs)
BR (1) BR9801027B1 (cs)
CA (1) CA2233753C (cs)
CZ (1) CZ294099B6 (cs)
DE (1) DE69803112T2 (cs)
DK (1) DK0876815T3 (cs)
ES (1) ES2171283T3 (cs)
HK (1) HK1016886A1 (cs)
HU (1) HU222343B1 (cs)
ID (1) ID21259A (cs)
IL (2) IL123813A0 (cs)
NO (1) NO320394B1 (cs)
NZ (1) NZ330145A (cs)
PL (1) PL192449B1 (cs)
PT (1) PT876815E (cs)
RU (1) RU2206325C2 (cs)
SG (1) SG65061A1 (cs)
TR (1) TR199800648A1 (cs)
TW (1) TW358031B (cs)
ZA (1) ZA982911B (cs)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL123813A0 (en) * 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
US6039968A (en) † 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US6361780B1 (en) * 1998-11-12 2002-03-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Microporous drug delivery system
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6371970B1 (en) 1999-07-30 2002-04-16 Incept Llc Vascular filter having articulation region and methods of use in the ascending aorta
US7369463B1 (en) 2000-02-21 2008-05-06 N.V. Organon Electronic alarm timer for use with a medical regimen
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US20040115268A1 (en) * 2000-04-26 2004-06-17 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
US7187980B2 (en) * 2001-11-09 2007-03-06 Oscor Inc. Cardiac lead with steroid eluting ring
TWI297685B (en) 2002-04-04 2008-06-11 Organon Nv Non-steroidal progesterone receptor modulators
BR0309844A (pt) * 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
US8871241B2 (en) * 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
KR20050072812A (ko) 2002-11-07 2005-07-12 악조 노벨 엔.브이. 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌
EP1576189B1 (en) * 2002-12-16 2007-09-12 N.V. Organon Vessel, method and apparatus for dissolution testing of an annular pharmaceutical delivery device
US7357046B2 (en) * 2002-12-16 2008-04-15 N. V. Organon Method for dissolution testing of a pharmaceutical delivery device
JP4898431B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 複数薬物の持続放出のための方法およびデバイス
TWI336627B (en) * 2003-05-23 2011-02-01 Organon Nv Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof
EP1709061A1 (en) * 2004-01-15 2006-10-11 Warner Chilcott Company Inc. Di-steroidal prodrugs of ethinyl estradiol
MXPA06007852A (es) * 2004-01-15 2007-01-31 Warner Chilcott Co Inc Profarmacos di-esteroidales de estradiol.
ES2327247T3 (es) 2004-03-24 2009-10-27 N.V. Organon Sistema de administracion de farmacos basado en copolimeros de polietileno y acetato de vinilo.
TW200531977A (en) 2004-03-25 2005-10-01 Akzo Nobel Nv Progesterone receptor modulators
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
JP2008520783A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 ユニベルシテ・ド・リエージュ ヒドロゲルマトリックスおよびマイクロキャリアを含む活性物質供給システム
CN100366242C (zh) * 2005-01-13 2008-02-06 杭州容立医药科技有限公司 防滑脱阴道药物释放体系及其制造工艺和在制药中的应用
EP1898834A4 (en) * 2005-06-20 2010-12-15 Abbeymoor Medical Inc SELF-ADJUSTABLE ENDO-URETRAL DEVICE AND METHODS OF USE
TW200727920A (en) * 2005-06-21 2007-08-01 Organon Nv New regimens for oral monophasic contraceptives
US20070015741A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 James Keown Novel prodrugs of estradiol
EP2390260B1 (en) 2005-07-12 2014-09-17 Warner Chilcott Company, LLC Ester derivative of ethinyl estradiol
CN1899643B (zh) * 2005-07-20 2010-12-29 上海市计划生育科学研究所 含有抗雌激素和抗孕激素复合制剂的阴道环或宫内释药装置及其制药用途
JP5265359B2 (ja) 2005-08-11 2013-08-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 膀胱内薬物送達デバイスおよび方法
US20070077269A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-05 Woodward John R Method of birth control and hormone regulation
US7989442B2 (en) 2006-09-27 2011-08-02 N.V. Organon Progesterone receptor modulators
JP2010510290A (ja) * 2006-11-22 2010-04-02 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ミルタザピンのための膣送達系
TW200840595A (en) * 2006-12-12 2008-10-16 Organon Nv Oral contraceptive spray
US8063037B2 (en) 2007-05-07 2011-11-22 N. V. Organon Progesterone receptor modulators
TW200930343A (en) * 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
EP2231254B9 (en) * 2007-12-11 2015-04-08 Massachusetts Institute of Technology Implantable drug delivery device
KR101794899B1 (ko) * 2008-08-09 2017-11-07 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치
US20100040671A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Ahmed Salah U Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof
US20110280922A1 (en) * 2008-11-07 2011-11-17 Combinent Biomedical Systems, Inc. Devices and methods for treating and/or preventing diseases
FI121000B (fi) * 2008-11-19 2010-06-15 Bayer Schering Pharma Oy Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi
UY32492A (es) 2009-03-17 2010-10-29 Organon Nv Dispositivo de suministro de droga zootécnica.
CN102481450B (zh) 2009-04-07 2015-09-16 威斯特天主教保健中心 子宫电刺激系统及方法
US8568374B2 (en) * 2009-05-04 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme B.V. Intrauterine system
CN102596097B (zh) 2009-06-03 2015-05-20 弗赛特实验室有限责任公司 一种眼插入件
CN102470237A (zh) 2009-06-26 2012-05-23 塔里斯生物医药公司 用于可植入药物递送装置的固体药物片剂
AU2010274946B2 (en) 2009-07-21 2013-09-12 The Population Council, Inc. Multi-layered gradient vaginal ring
US9017312B2 (en) 2009-09-10 2015-04-28 Taris Biomedical Llc Implantable device for controlled drug delivery
AU2011238710B2 (en) * 2010-03-28 2015-08-20 Evestra, Inc. Intravaginal drug delivery device
WO2011156674A2 (en) 2010-06-10 2011-12-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
WO2012058289A2 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Dignity Health Uterine electrical stimulation system and method
US9872983B2 (en) 2010-10-27 2018-01-23 Dignity Health Uterine electrical stimulation system and method
SG191893A1 (en) 2011-01-10 2013-08-30 Taris Biomedical Inc Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding
KR101263916B1 (ko) 2011-01-11 2013-05-13 이장희 성 호르몬 방출 장치 및 이를 이용한 동물 피임 및 발정 유도 방법
ES2637388T3 (es) * 2011-02-04 2017-10-13 Taris Biomedical, Inc. Dispositivo implantable para la liberación controlada de un fármaco de baja solubilidad
EP2734262B1 (en) * 2011-07-20 2018-02-28 Patrick F. Kiser Intravaginal rings for drug delivery
WO2013029194A1 (es) 2011-08-26 2013-03-07 Universidad De Santiago De Chile Uso de los anti-inflamatorios no esteroidales meloxicam y piroxicam, por via intravaginal, para la interrupción del proceso ovulatorio en la mujer
CA2884030C (en) 2012-09-03 2018-04-10 Ecosea Farming S.A. Reservoir-cage submersion system for the culture and/or containment of hydrobiological species
EA201590903A1 (ru) 2012-11-22 2015-11-30 Байер Фарма Акциенгезельшафт Применение и режим приема фармацевтической композиции, содержащей левоноргестрел и ингибитор цог, для контрацепции по мере необходимости ("on-demand")
DK2964088T3 (da) 2013-03-08 2023-06-06 Li Galli B V I O Vaginalt lægemiddeladministrations- og/eller diagnosesystem
SG10201708522SA (en) 2013-03-15 2017-12-28 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices with drug-permeable component and methods
CA2919215C (en) 2013-08-19 2022-11-29 Taris Biomedical Llc Multi-unit drug delivery devices and methods
WO2015035003A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
WO2015055789A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
US10596103B2 (en) 2013-12-11 2020-03-24 Merek Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
EP3277241B1 (en) 2015-03-31 2023-12-20 Merck Sharp & Dohme B.V. Vaginal ring applicator
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent
JP7425534B2 (ja) 2015-04-23 2024-01-31 タリス バイオメディカル エルエルシー 薬物透過性構成要素を有する薬物送達デバイス及び方法
CA2985717A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
EP3272333A1 (en) 2016-07-22 2018-01-24 Chemo Research, S.L. Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d
EP3395335A1 (en) 2017-04-24 2018-10-31 Kern Pharma, S.L. Vaginal ring for the simultaneous release of two active ingredients
DE102017113166A1 (de) * 2017-06-14 2018-12-20 Amw Gmbh Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs
US11103460B2 (en) 2017-08-07 2021-08-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients
CN111989068A (zh) 2018-05-24 2020-11-24 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件
WO2019226516A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
CN113365634A (zh) * 2018-12-11 2021-09-07 卢品公司 超低剂量雌激素组合的药物递送系统及其方法和用途
US10632066B1 (en) 2019-02-01 2020-04-28 The Population Council, Inc. Method of providing birth control
US11529308B2 (en) 2019-06-21 2022-12-20 The Population Council, Inc. System for providing birth control
US10918649B2 (en) 2019-06-21 2021-02-16 The Population Council, Inc. System for providing birth control
US11439588B2 (en) 2019-10-12 2022-09-13 National Research Institute For Family Planning Vaginal sustained-release drug delivery system for luteal support, method for preparation and use thereof
CA3158651A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Marc M. Baum Permeable skin sustained release drug delivery device
USD935018S1 (en) 2020-04-07 2021-11-02 The Population Council, Inc. Contraceptive
WO2023133517A1 (en) 2022-01-06 2023-07-13 Oak Crest Institute Of Science Subdermal implant for sustained drug delivery
WO2024115763A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Vari Bioscience Gmbh Estriol vaginal ring

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040978A1 (de) * 1980-10-28 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Vaginalring
ZA857643B (en) * 1984-10-12 1986-05-28 Akzo Nv Release system for two or more active substances
US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
ATE86484T1 (de) * 1987-08-08 1993-03-15 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
JPH03123727A (ja) * 1989-10-04 1991-05-27 Nitto Denko Corp 経皮吸収製剤
DE69616551T2 (de) * 1995-07-04 2002-05-29 Akzo Nobel Nv Ringförmige vorrichtung
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
IL123813A0 (en) * 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances

Also Published As

Publication number Publication date
CN1196930A (zh) 1998-10-28
DE69803112T2 (de) 2002-07-18
NO320394B1 (no) 2005-11-28
JP2009256378A (ja) 2009-11-05
EP0876815B1 (en) 2002-01-09
CZ110298A3 (cs) 1998-10-14
BR9801027B1 (pt) 2009-01-13
IL123813A (en) 2001-11-25
AR011709A1 (es) 2000-08-30
NO981638D0 (no) 1998-04-08
CA2233753C (en) 2001-12-25
HU9800863D0 (en) 1998-05-28
BR9801027A (pt) 2000-01-11
EP0876815A1 (en) 1998-11-11
CA2233753A1 (en) 1998-10-11
ZA982911B (en) 1998-10-09
IL123813A0 (en) 1998-10-30
PT876815E (pt) 2002-07-31
AU726934B2 (en) 2000-11-23
HUP9800863A2 (hu) 1999-02-01
JP4982670B2 (ja) 2012-07-25
JPH10287549A (ja) 1998-10-27
HUP9800863A3 (en) 2000-06-28
RU2206325C2 (ru) 2003-06-20
HU222343B1 (hu) 2003-06-28
PL192449B1 (pl) 2006-10-31
NZ330145A (en) 1999-05-28
SG65061A1 (en) 1999-05-25
KR100492676B1 (ko) 2005-10-19
ID21259A (id) 1999-05-12
DE69803112D1 (de) 2002-02-14
PL325774A1 (en) 1998-10-12
TW358031B (en) 1999-05-11
ES2171283T3 (es) 2002-09-01
US5989581A (en) 1999-11-23
AU6075198A (en) 1998-10-15
DK0876815T3 (da) 2002-04-22
HK1016886A1 (en) 1999-11-12
CN1163222C (zh) 2004-08-25
ATE211646T1 (de) 2002-01-15
NO981638L (no) 1998-10-12
KR19980081290A (ko) 1998-11-25
TR199800648A1 (xx) 1998-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294099B6 (cs) Systém pro aplikaci účinných látek
JP5380452B2 (ja) ドラッグデリバリーシステム
US5122382A (en) Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US4906169A (en) Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5035891A (en) Controlled release subcutaneous implant
US5023084A (en) Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5376377A (en) Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US5314694A (en) Transdermal formulations, methods and devices
US8481079B2 (en) Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
US5198223A (en) Transdermal formulations, methods and devices
HRP20050945A2 (en) Drug delivery system
CA2579642A1 (en) Transdermal delivery of hydrophobic bioactive agents
CZ116494A3 (en) Subcutaneous implants based on nomegesrol derivatives
MXPA98002799A (en) System of delivery of medication for two or massubstancias acti

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic