KR19980081290A - 2종 이상의 활성 물질을 위한 약물 전달 시스템 - Google Patents

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에프.지.엠.헤르만스
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Abstract

본 발명은 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 약물 전달 시스템은 협막 투여에 적합한 고리형이며, 장기간에 걸쳐 고정된 생리학적 비율로 프로게스토겐성 스테로이드 화합물 및 에스트로겐성 스테로이드 화합물의 동시 방출을 위해 적합하다. 상기 약물 전단 시스템은 하나 이상의 구획을 포함하는데, 이 구획은 프로게스토겐성 화합물 및 에스트로겐성 화합물의 혼합물을 함유하는 열가소성 중합체 코어 및 열가소성 중합체 표피를 포함하며, 상기 프로게스토겐성 화합물은 상대적으로 낮은 과포화도로 상기 중합체 코어 재료 내에 초기 용해된다.

Description

2종 이상의 활성 물질을 위한 약물 전달 시스템
본 발명은 2종 이상의 활성 물질의 동시 방출을 위한 약물 전단 시스템, 구체적으로 고리형 협막 약물 전달 시스템에 관한 것인데, 이 시스템은 장기간 동안 거의 일정한 비율로 활성 물질을 방출한다.
이러한 방출 시스템은 예를 들어 미국 특허 제3,995,633호 및 제3,995,634호에 공지되어 있으며, 상이한 활성 물질을 함유하는 별개의, 바람직하게는 구형 또는 원통형 저장기가 특별히 설계된 홀더 내에 조립되어 있다.
또한, 이러한 방출 시스템은 미국 특허 제4,237,885호에 기재되어 있는데, 중합체 재료로 이루어진 튜브 또는 코일은 상기 튜브 내에 제공된 다수의 스페이서에 의해 부분들로 나뉘어지고, 이들 별개의 튜브 부분들은 실리콘 유체 내의 상이한 활성 물질로 채워지며, 상기 튜브의 두 단부는 서로 실질적으로 연결되어 있다. 그러나, 상기 방출 시스템에서, 한 저장기로부터 다른 저장기로의 활성 물질의 전달(확산)은 특히, 장기간 보존시에 상기 튜브의 벽을 통해 일어나므로써 소정의 활성 물질들 사이에 미리 지정한 고정된 방출비는 시간이 경과함에 따라 변하게 된다. 이층 협막 고리는 유럽 특허 공보 제0,050,867호에 기재되어 있는데, 이 고리는 2개의 층, 바람직하게는 실리콘 엘라스토머로된 2개의 층에 의해 피복되므로써 내부 층이 활성 물질로 로딩된 실리콘 엘라스토머인 약리학적으로 허용가능한 지지 고리를 포함한다. 유사한 고리형 협막 전달 시스템은 미국 특허 제4,292,965호에 기재되어 있다. 현재, 실리콘 엘라스토머의 이용은 덜 안전한 것으로 생각되며, 더 이상 선택이 대상이 아님은 명백한 사실이다.
미국 특허 제4,596,576호에는 2구획 협막 고리가 기재되어 있는데, 각각의 구획은 상이한 활성 물질을 함유한다. 그러나, 여러 가지 활성 물질들 사이의 일정한 방출비를 보유하는 적합한 고리를 획득하기 위해서는, 화학 반응을 일으키지 않는 스톱퍼, 바람직하게는 유리 스톱퍼를 이용하여 상기 구획들의 단부를 연결하는 것이 필요하다.
특허 공개 WO 97/02015에는 2구획 장치가 기재되어 있는데, 제1 구획은 코어, 약물이 들어 있는 중간층 및 약물이 들어 있지 않은 외부층으로 구성되며, 제2 구획은 약물이 들어 있는 코어와 약물이 들어 있지 않은 외부층으로 구성되어 있다.
장기간에 걸쳐 2종 이상의 활성 물질을 서로에 대해 실질적으로 일정한 비율로 방출하는 방출 시스템은 특별한 목적을 위해 매우 유용하다. 예를 들어, 피임 및 호르몬 대체 요법 분야에서, 프로게스토겐 활성을 보유하는 제제와 에스트로겐 활성을 보유하는 제제를 동시에, 바람직하게는 실질적으로 일정한 비율로 투여하는 방법은 널리 사용되고 있다.
그러나, 이들 2종의 약물을 하나의 저장기내에 동시 투입하여 바람직한 방출 비를 유도하는 것은 전적으로 우연이다. 실제로, 단위 시간당 방출은 중합체 재료(저장기의 벽을 형성함)로 이루어진 외부층 내의 활성 물질의 용해도 및 상기 외부층내 활성 물질의 확산 계수에 의해 결정된다. 실제로, 이러한 유형의 방출 시스템에서, 저장기의 외부층 재료의 선택은 상기 저장기 내에 다량으로 함유된 활성 물질의 방출비를 결정한다.
이론적으로 매우 다양한 중합체 재료 중에서 선택하는 것이 가능하지만, 실제로 저장기의 방출을 결정하는 외부층으로서 만족스럽게 작용하는 것으로 생각되는 중합체는 상대적으로 소수에 불과한 것으로 확인 되었다. 의학적 용도는 상기 중합체에 대해 특정 요구 조건을 부여하지만, 다수의 중합체는 적합하지 않은데, 예를 들어 이들은 불충분한 강성을 보유하며, 화학반응을 일으키지 않는 성질이 불충분하며, 활성 물질(들)의 불충분한 용해도를 제공한다.
또한, 활성 물질을 함유하는 저장기의 조성물은 중요한데, 그 이유는 상기 저장기 재료가 상기 외부층의 내면에 활성 물질의 적합한 공급에 대한 책임이 있기 때문이다. 상기 저장기 재료는 활성 물질의 방출시 수축되지 않으며, 다량의 활성 물질을 흡수할 수 있어야 한다.
따라서 대부분의 경우, 상기한 참고문헌에 의해 명백히 입증되는 바와 같이, 특정 비율로 2종 이상의 활성 물질을 방출할 수 있는 방출 시스템으로서 다수의 별개의 저장기를 보유하는 방출 시스템의 선택이 요구되고 있다. 몇몇 경우에 항상은 아닌 만족스러운 방출, 방출비 및 방출 기간은 별론으로 하더라도, 개시된 협막 고리 모두는 비교적 복잡하며, 제조 비용이 많이 든다.
도 1은 본 발명에 따른 협막(莢膜) 고리의 제1 구체예의 평면 횡단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른 협막 고리의 제2 구체예의 평면 횡단면도이다.
도 3은 본 발명에 따른 협막 고리의 제3, 비원형 구체예의 평면 횡단면도이다.
도 4는 기복(undulation)이 있는 본 발명에 따른 협막 고리의 제4 구체예의 부분 평면 횡단면도이다.
본 발명자들은, 하나의 구획, 바람직하게는 2종 이상의 스테로이드 화합물(예를 들어, 프로게스토겐과 에스트로겐)을 위한 고리형 약물 전달 시스템, 더 바람직하게는 저장기 재료 및 외부층 재료를 주의깊게 선택하고 처리하므로써 에토노게스트렐과 에티닐에스에스트리디올을 위한 약물 전달 시스템을 이용하여 장기간에 걸친 신뢰할만한 방출비를 달성할 수 있다는 놀라운 사실을 확인하였다.
본 발명에 따른 바람직한 고리형 약물 전달 시스템(이하, 협막 고리라 칭함)은 열가소성 중합체 코어를 포함하는 하나 이상의 구획을 포함하는데, 상기 열가소성 중합체 코어는 적어도 프로게스토겐성 스테로이드 화합물과 에스트로겐성 스테로이드 화합물을 상기 중합체로부터 상기 프로게스토겐 화합물 및 에스트로겐 화합물 둘 다를 생리적으로 필요한 양으로 직접 방출할 수 있는 중량비로 포함하며, 상기 프로게스토겐성 화합물은 상기 코어 중합체 내에서 상대적으로 낮은 과포화도, 바람직하게는 25℃에서 상기 코어 중합체 내에서 상기 프로게스토겐성 스테로이드의 포화 농도를 수득하기 위해 필요한 중량의 1 내지 6배로 초기 용해되며, 상기 에스트로겐성 화합물은 상기 프로게스토겐성 화합물의 농도 보다 더 낮은 농도로 상기 코어 중합체 내에 초기 용해되며, 상기 열가소성 표피(외부층)는 상기 프로게스토겐성 화합물 및 에스트로겐성 화합물을 투과시킬 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 협막 고리는 피임용으로 적합한데, 이는 프로게스토겐성 화합물로서 적어도 에토노게스트렐(3-케토 데소게스트렐) 및 에스트로겐성 화합물로서 에티닐에스트라디올을 에토노게스트렐 약 10 부 및 에티닐에스트라디올 약 1.5 내지 5 부의 중량비로 함유하는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체(폴리-EVA)로 된 열가소성 중합체 코어를 함유하는 하나 이상의 구획을 포함하므로써 상기 화합물 에토노게스트렐이 25℃에서 그의 포화 농도를 수득하기위해 필요한 양의 1 이상 내지 약 6배 이하, 바람직하게는 2 내지 5배의 중량비로 폴리-EVA 코어 내에 용해되며, 폴리-EVA의 열가소성 표피는 에토노게스트렐 및 에티닐에스타라디올에 대해 투과성이다.
이미 전술한 사항으로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 스테로이드가 4℃ 내지 25℃의 온도에서 장기간(예를들어, 6개월 이상)동안 과포화 상태로 유지될 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 단, 상기 스테로이드 농도는 25℃에서의 용해도를 과도하게 초과하지 않아야 한다. 물론, 허용할 수 있는 초과량은 가장 낮은 저장 온도, 스테로이드 화합물 및 존재하는 임의의 추가 화합물(코솔벤트 효과)을 포함하는 열가소성 중합체에 의해 결정된다. 그러나, 상기 초과량이 허용 한계치를 초과하는 경우, 상기 스테로이드는 협막 고리의 외표면 상에 석출된다.
이러한 발견은 협막 고리의 용이한 제조를 가능하게하며, 스테로이드 화합물의 신뢰할 수 있고, 예측가능한 방출을 가능하게 한다. 스테로이드-함유 유체 코어를 포함하는 공지된 협막 고리와는 대조적으로, 본 발명의 협막 고리의 고체 열가소성 코어는 예를 들어 봉인 실패에 기인한 스테로이드-함유 유체의 유출 위험을 초래하지 않는다. 또한, 본 발명의 협막 고리는 압출 기법을 이용하여 용이하고, 저렴하게 제조할 수 있다. 즉, 층의 수와 스테로이드 조성물 둘 다 상이한 구획을 포함하는 복잡한 장치의 제조를 피할 수 있다.
본 발명의 실시에 사용할 수 있는 열가소성 중합체는 원칙적으로 약학적 용도에 적합한 임의의 열가소성 중합체 또는 엘라스토머 재료, 예를 들어 저밀도 폴리에틸린, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체일 수 있다. 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체(폴리-EVA)는 그의 뛰어난 기계적 특성 및 물리적 특성(예를 들어, 상기 재료 내에서 스테로이드의 용해도)으로 인해 매우 바람직하다. 폴리-EVA 재료는 둘 다 코어 뿐만 아니라 표피로 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 이의 예로는 시판되는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 예를 들어 상표명 엘박스(Elvax), 에바탄(Evatane), 루폴렌(Lupolen), 모비트론(Movitron), 울트라텐(Ultrathene) 및 베스타이파(Vestypar)를 들 수 있다.
본 발명에 따른 협막 고리는 필요에 따라 임의의 크기로 제조할 수 있다. 그러나, 실제로 상기 고리의 외경은 50 내지 60 mm이고, 더 바람직하게는 52 내지 56 mm이고; 상기 고리의 횡단 직경은 약 2.5 내지 5 mm가 바람직하다.
상기 코어체의 표면은 800 mm2이상이 바람직하며, 1000 mm2이상이 더 바람직하며, 현저히 더 큰 표면도 가능하지만, 전형적으로 약 1700 내지 2000 mm2일 것이나, 단 협막 고리의 구성(물리적 치수)은 착용자에게 불편을 초래하지 않도록 해야 한다. 바람직한 것은 아니지만, 플라시보 구획 또는 1종 이상의 다른 약물이 들어있는 구획인 제2 구획을 첨가하는 것이 필요할 수도 있다. 이러한 여분의 구획은 예를 들어 호르몬 대체 요법을 수행하는데 필요할 수 있는데, 여기서 프로게스토겐과 에스트로겐의 비는 피임을 위해 적합한 비와는 다르다. 그러나, 단지 하나의 구획을 포함하는 협막 고리는 본 발명의 바람직한 구체예이며, 제조에 용이하며, 조정할 수 있으며 탁월한 방출 패턴을 나타낸다.
본 발명의 협막 고리는 주로 피임용으로 구성되나, 상기한 바와 같이, HRT(호르몬 대체 요법)의 특정 조건하에서 사용되도록 구성할 수도 있다. 프로게스토겐성 스테로이드 화합물은 임의의 적합한 프로게스토겐, 예를 들어 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴 또는 프로게스토겐 활성을 보유하는 임의의 스테로이드 화합물일 수 있다. 에스트로겐성 스테로이트 화합물은 임의의 적합한 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올, 에스트리올, 메스트라놀 및 에티닐-에스트라디올일 수 있다. 적합한 프로게스토겐은 에토노게스트렐이다. 피임용으로 적합한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올인 반면, 에스트라디올은 HRT용으로 바람직한 에스트로겐이다.
인간 피임을 위해, 본 발명의 협막 고리는 폴리-EVA 코어체가 약 1 내지 0.2 내지 0.4, 더 바람직하게는 1 대 0.2 내지 0.3의 중량비로 에토노게스트렐과 에티닐 에스트라디올을 포함하므로써 에토노게스트렐은 상대적으로 낮은 과포화도로, 바람직하게는 25℃에서 그의 포화 농도의 1 내지 6배로 폴리-EVA 재료 내에 용해되어 21일 동안에 걸쳐 24시간 동안 동일계 내에서 95 내지 145 ㎍, 바람직하게는 120 ㎍의 에토노게스트렐 및 10 내지 20 ㎍, 바람직하게는 15 ㎍의 에티닐 에스트라디올의 평균 방출 속도를 가능하게 하는 것을 바람직한 특징으로 한다.
이러한 협막 고리의 유익한 구체예에서, 상기 표피는 두께가 40 내지 300 ㎛이고, 비닐 아세테이트 함량이 5 내지 15%인 에틸렌-비닐락테이트 공중합체 표피, 바람직하게는 두께가 110 ㎛이고, 비닐 아세테이트 함량이 9 내지 10%인 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체로 구성된다. 이러한 표피층은 탁월한 용해도와 스테로이드 확산 특성을 나타내며, 장기간 동안 상기 협막 고리내의 평균 스테로이드 농도에서 적합한 비율로 에토노게스트렐과 에티닐 에스트라디올의 연합 방출을 가능하게 한다.
또한, 상기 코어체는 비닐아세테이트 함량이 25 내지 35%, 바람직하게는 26 내지 30%인 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체로 구성하는 것이 유리하다. 비닐아세테이트 함량은 이와 관련된 여러 가지 문헌에 기술된 바와같이 전위차 적정법을 이용하여 결정할 수 있다.
이미 기술한 바와 같이, 프로게스토겐성 스테로이트 화합물을 보유하는 본 발명의 필수 부재는 상대적으로 낮은 과포화도로 상기 코어 재료 내에 용해된다. 본 명세서에서 사용한 용어 '상대적으로 낮은 과포화도'는 일반적으로 25℃에서 상기 중합체내 스테로이드의 포화 농도를 수득하기 위해 필요한 양의 1 내지 약 6배, 바람직하게는 2 내지 5배의 프로게스토겐성 스테로이드의 양을 의미한다. 상기 스테로이드의 포화 농도는 당업계에 공지된 여러 가지 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 25℃에서 상기 스테로이드의 포화 용액(부가적인 스테로이드 결정을 보유함)에 열가소성 중합체를 투입하고, 상기 중합체 내의 스테로이드의 농도가 일정해질 때까지 포화 용액을 유지시키는 방법이 있다. 다른 적합한 포화 농도의 측정 방법은 소위 시간 지연법을 들 수 있다. 프로게스토겐성 스테로이드 화합물이 에토노게스트렐인 본 발명의 더 바람직한 구체예에서, 에스트로겐성 화합물은 에틸 에스트라디올이고, 코어 재료는 폴리-EVA이며, '낮은 과포화도'는 상기 폴리-EVA 내의 약 0.3 내지 약 1 중량%의 에토노게스트렐의 양과 약 0.05 내지 약 0.3 중량%의 에티닐 에스트라디올의 양을 이용하여 수득한다. 이러한 초기의 낮은 과포화도로 인해 협막 고리를 함유하는 에토노게스트렐은 놀라울 정도로 안정하다.
폴리-EVA 코어는 0.5 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.55 내지 0.8 중량%의 에토노게스트렐 및 0.10 내지 0.23 중량%, 바람직하게는 0.12 내지 0.18 중량%의 에티닐 에스트라디올을 포함하는 것이 유리할 수 있다. 상기 코어 재료내에 이들 바람직한 스테로이드 농도에서, 상기한 표피는 연장된 기간 동안 적합한 생리학적 속도로 에토노게스트렐과 에티닐 에스트라디올의 연합 방출을 가능하게 하므로써 약물 전달 장치-협막 고리-는 상당한 기간 동안의 저장시에도 뛰어난 안정성(상기 고리의 외표면상에 결정이 생성되지 않음)을 나타낸다.
본 발명의 협막 고리는 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 제조 방법은 약물이 들어있는 코어와 약물이 들어있지 않은 외부층의 동시 압출법을 포함한다. 따라서, 수득된 섬유는 필요한 길이로 절단하고, 각각의 조각은 임의의 방법으로 고리 형상의 장치로 조립한다. 이어서 이 고리들은 필요에 따라 멸균처리한 후 적합한 향낭으로 포장한다.
본 발명은 본 발명에 따른 협막 고리의 제조를 기술하는 하기 실시예에 의해 추가 기술될 것이다.
도 1은 코어체(1); 및 상기 코어체(1)를 덮고, 방출 속도를 조절하는 표피(2)를 보유하는 협막 고리를 나타내고 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 상기 고리는 완전히 원형일 필요는 없는 반면, 도 4에 나타낸 본 발명에 따른 협막 고리의 일부분은 상기 고리가 표면-확장 구성을 포함하고 있음을 예시하고 있다.
실시예 1
에토노게스트렐 57부, 에티닐 에스트라디올(EE) 12부, 마그네슘 스테아레이트 5부 및 9926부의 에바탄(등록상표) 28-25를 혼합하였다. 이 혼합물은 에바탄(등록상표) 1020 VN3과 함께 동시압출하여 외경이 4.0 mm이고, 표피 두께가 80 ㎛인 동축 섬유를 형성하였다. 이 섬유는 157 mm의 단편으로 절단하였다. 이어서, 상기 섬유 단편의 단부는 접착제를 이용하여 결합하였다(도 1).
수득된 고리는 25℃ 및 주위 상대 습도에서 6개월 동안 저장하고, 메탄올로 세정하고, HPLC로 분석하여 상기 외표면 상의 스테로이드 양을 측정하였다. 상기 고리 표면 상의 스테로이드 양은 10 ㎍ 미만의 에토노게스트렐 및 2 ㎍ 미만의 에티닐 에스트라디올이었으며, 이는 매우 적은 양이었고, 0시의 상황과 유사하였다. 본 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상대적으로 낮은 과포화도에서 에토노게스트렐을 사용하는 경우에도 안정한 투여 형태를 수득할 수 있었다.
실시예 2
에토노게스트렐 75부, 에티닐 에스트라디올 16부, 마그네슘 스테아레이트 5부 및 9904부의 에바탄(등록상표) 28-25를 혼합하였다. 이 혼합물은 에바탄(등록상표) 1020 VN3과 함께 동시압출하여 외경이 3.5 mm이고, 표피 두께가 90 ㎛인 동축 섬유를 형성하였다. 이 섬유는 147 mm의 단편으로 절단하였다. 이어서, 각각의 섬유 단편의 두 단부는 접착제를 이용하여 결합하였다.
상기 수득된 고리는 25℃/주위 상대 습도에서 6개월 동안 저장하고, 메탄올로 세정하고, HPLC로 분석하여 상기 외표면 상의 스테로이드 양을 측정하였다. 상기 고리 표면상의 스테로이드 양은 10 ㎍ 미만의 에토노게스트렐 및 2 ㎍ 미만의 에티닐 에스트라디올이었으며, 이는 매우 적은 양으로 생각되며, 0시의 상황과 유사하였다.
실시예 3
실시예 1의 방법에 따라, 고리형 장치를 제조하였으며, 그 특징은 하기 표 1에 나타냈다. 유념해야 할 점은 에토노게스트렐의 포화 농도는 희석 테스트를 통해 25℃에서 측정하였으며, 측정값은 0.35% 였다. 희석 테스트에서, 활성 물질인 에토노게스트렐 및 에티닐 에스트라디올의 상기 코어 중합체(에바탄 28-25) 내의 용해도는 평평한 필름(두께 200 ㎛)을 상기 활성 물질의 포화 수용액으로 (진탕)항온 처리기를 이용하여 포화시키므로써 측정하였다. 4 및 6주후, 스테로이드 함량에 대해 상기 필름을 분석하였다. 상기한 두 기간은 최대 포화에 이르는 시간을 보장하기 위해 선택하였다(4주 내지 6주 사이에 현저한 차이가 확인되지 않는다는 사실로부터 예측할 수 있다). 25℃에서 이 값들은 에토노게스트렐에 대해 약 0.35% 및 에티닐 에스트라디올에 대해 약 1.30%이었다.
협막 고리의 특성
섬유 직경(mm) 표피 두께(㎛) 코어체(중량%) 섬유 길이(mm)
에토노게스트렐 EE 마그네슘스테아레이트
4.0 70 0.57 0.12 0.05 147
4.0 90 0.57 0.12 0.05 157
3.5 80 0.75 0.16 0.05 147
3.5 100 0.75 0.16 0.05 157
4.0 100 0.69 0.16 0.05 157
4.0 110 0.69 0.16 0.05 157
4.0 120 0.69 0.16 0.05 157
4.0 100 0.73 0.17 0.05 147
4.0 110 0.73 0.17 0.05 147
4.0 120 0.73 0.17 0.05 147
실시예 4
에토노게스트렐 75부, 에티닐 에스트라디올 12부, 마그네슘 스테아레이트 5부 및 9926부의 에바탄(등록상표) 28-25를 혼합하였다. 이 혼합물은 에바탄(등록상표) 1020 VN3과 함께 동시압출하여 외경이 4.0 mm이고, 표피 두께가 90 ㎛인 동축 섬유를 형성하였다. 이 섬유는 147 mm의 단편으로 절단하였다. 상기 섬유 단편들은 40℃의 주형 내에 위치시키고, 상기 섬유 단편의 단부는 상기 섬유 단부 사이로 용융된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)을 주입하므로써 결합시키고, 냉각시켰다. 도 2는 표피(2)로 피복된 코어체(1)의 단부를 결합하는 HDPE 체(3)를 나타내고 있다.
실시예 5
에토노게스트렐 69부, 에티닐 에스트라디올 16부, 마그네슘 스테아레이트 5부 및 9910부의 에바탄 28-25를 혼합하였다. 이 혼합물은 에바탄 1020 VN3과 함께 동시압출하여 외경이 4.0 mm이고, 표피 두께가 110 ㎛인 동축 섬유를 형성하였다. 상기 섬유는 157 mm의 단편으로 절단하였다. 이어서, 섬유 단편의 단부는 단접시켜 결합하였다.
참조예
에토노게스트렐 500부, 에티닐 에스트라디올 500부 및 9000부의 에바탄 28-25를 혼합하였다. 상기 혼합물은 에바탄 1080 VN5와 함께 동시압출하여 외경이 2.75 mm이고, 표피 두께가 상이한 섬유를 형성하였다. 상기 섬유는 실온에서 저장하고, 메탄올로 세정하고, 이어서 HPLC 분석하여 외표면 상의 스테로이드의 양을 측정하였다. 측정한 섬유 표면상의 스테로이드의 양은 하기 표 2에 나타냈다. 본 실시예에서 명백히 확인할 수 있는 바와 같이, 높은 과포화도에서 안정된 투여 형태는 수득할 수 없었다.
협막 고리 제조시에 사용되는 섬유 표면상의 스테로이드의 양
표피 두께(㎛) 실온/주위 상대 습도에서 저장 시간(월) 에토노게스트렐(㎍/157 mm) 에티닐 에스트라디올(㎍/157 mm)
128 6 450 80
128 8 1530 175
210 29 1800 215
221 39 1490 370
133 75 1830 195
본 발명에 따라 장기간 동안 거의 일정한 방출 비율로 활성 물질을 방출하는 2종 이상의 활성 물질을 위한 약물 전달 시스템이 제공된다.

Claims (12)

  1. 열가소성 중합체 코어와 이 코어를 덮는 열가소성 중합체 표피를 함유하는 하나 이상의 구획을 포함하는 약물 전달 시스템으로서, 상기 코어는 상기 중합체로부터 프로게스토겐성 화합물과 에스트로겐성 화합물 둘 다를 생리적으로 필요한 양으로 직접 방출을 가능하게 하는 중량비로 스테로이드 프로게스토겐성 화합물과 스테로이드 에스트로겐성 화합물의 혼합물을 포함하며, 상기 프로게스토겐성 화합물은 상기 중합체 코어 재료 내에 상대적으로 낮은 과포화도로 초기 용해되며, 상기 에스트로겐성 화합물은 상기 중합체 코어 재료 내에 상기 프로게스토겐 화합물의 농도 보다 더 낮은 농도로 용해되며, 상기 열가소성 표피는 상기 프로게스토겐성 화합물과 에스트로겐성 화합물에 대해 투과성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 실질적으로 고리 형상이고, 프로게스토겐성 화합물 및 에스트로겐성 화합물의 혼합물의 협막 투여에 사용되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 적어도 상기 표피층, 바람직하게는 상기 코어 재료가 열가소성 중합체로서 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로게스토겐성 화합물이 열가소성 코어 재료 내에 25℃에서 그의 포화 농도를 수득하기 위해 필요한 양의 약 1배 이상 내지 약 6배 이하의 양(중량)으로 용해되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 용해된 양이 필요한 양의 2 내지 5배인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  6. 실질적으로 고리 형상이고, 협막 투여에 적합하며, 열가소성 중합체 코어와 이 코어를 덮는 열가소성 중합체 표피를 포함하는 하나 이상의 구획을 포함하는 약물 전달 시스템으로서, 상기 코어는 프로게스토겐성 화합물 10부 대 에스트로겐성 화합물 1.5-5부의 중량비로 프로게스토겐성 스테로이드 화합물과 에스트로겐성 스테로이드 화합물의 혼합물을 포함하고, 상기 프로게스토겐성 화합물은 상대적으로 낮은 과포화도로 상기 중합체 코어내에 초기 용해되며, 상기 중합체 표피는 프로게스토겐성 화합물 및 에스트로겐성 화합물 둘 다에 대해 투과성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 코어 재료로 사용된 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체이고, 상기 표피 재료로 사용된 열가소성 중합체는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체이고, 상기 코어는 10부 대 2-4부의 비로 프로게스토겐성 화합물인 에토노게스트렐과 에스트로겐성 화합물인 에티닐에스트라디올의 혼합물을 포함하고, 상기 코어는 에토노게스트렐 0.3 내지 1 중량% 이하 및 에티닐 에스트라디올 약 0.05 내지 약 0.3 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 것을 약물 전달 시스템.
  8. 제 7 항에 있어서, 에토노게스트렐 대 에티닐에스트라디올의 비가 10부 대 2-3부이고, 에토노게스트렐의 중량 분율이 0.5 내지 1.0%인 것읕 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 표피는 두께가 40 내지 300 ㎛이고, 비닐아세테이트 함량은 5 내지 15%인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 표피의 두께가 80 내지 150 ㎛이고, 비닐 아세테이트 함량이 9 내지 10%인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어 재료는 비닐 아세테이트 함량이 25 내지 35%인 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  12. 제 6 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어 재료는 에토노게스트렐 0.55 내지 0.8 중량% 및 에티닐 에스트라디올 0.12 내지 0.18 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW358031B (en) * 1997-04-11 1999-05-11 Akze Nobel N V Drug delivery system for 2 or more active substances
US6039968A (en) † 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US6361780B1 (en) * 1998-11-12 2002-03-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Microporous drug delivery system
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6371970B1 (en) 1999-07-30 2002-04-16 Incept Llc Vascular filter having articulation region and methods of use in the ascending aorta
US7369463B1 (en) 2000-02-21 2008-05-06 N.V. Organon Electronic alarm timer for use with a medical regimen
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US20040115268A1 (en) * 2000-04-26 2004-06-17 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
US7187980B2 (en) * 2001-11-09 2007-03-06 Oscor Inc. Cardiac lead with steroid eluting ring
TWI297685B (en) 2002-04-04 2008-06-11 Organon Nv Non-steroidal progesterone receptor modulators
US8871241B2 (en) * 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
EP1503731A1 (en) * 2002-05-07 2005-02-09 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
KR20050072812A (ko) 2002-11-07 2005-07-12 악조 노벨 엔.브이. 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌
DE60316344T2 (de) * 2002-12-16 2008-06-12 N.V. Organon Behälter ,vorrichtung und verfahren zur prüfung des auflösens von pharmazeutischen zusammensetzungen
US7357046B2 (en) * 2002-12-16 2008-04-15 N. V. Organon Method for dissolution testing of a pharmaceutical delivery device
US7833545B2 (en) 2003-04-29 2010-11-16 The General Hospital Corporation Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
TWI336627B (en) * 2003-05-23 2011-02-01 Organon Nv Drug delivery system,and use and manufacturing method thereof
CA2553816A1 (en) * 2004-01-15 2005-08-04 Warner Chilcott Company, Inc. Di-steroidal prodrugs of ethinyl estradiol
US7067505B2 (en) * 2004-01-15 2006-06-27 Warner Chilcott Company, Inc. Di-steroidal prodrugs of estradiol
CA2559224C (en) 2004-03-24 2011-12-13 N.V. Organon Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
TW200531977A (en) 2004-03-25 2005-10-01 Akzo Nobel Nv Progesterone receptor modulators
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
US20080095822A1 (en) * 2004-11-16 2008-04-24 Universite De Liege Active Substance Delivery System Comprising A Hydrogel Atrix And Microcarriers
CN100366242C (zh) * 2005-01-13 2008-02-06 杭州容立医药科技有限公司 防滑脱阴道药物释放体系及其制造工艺和在制药中的应用
WO2007001979A2 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Abbeymoor Medical, Inc. Medicament delivery article, accessory & system
TW200727920A (en) * 2005-06-21 2007-08-01 Organon Nv New regimens for oral monophasic contraceptives
WO2007024338A2 (en) * 2005-07-12 2007-03-01 Warner Chilcott Company, Inc. 3 -ester prodrugs of ethynylestradiol
CA2610481A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Warner Chilcott Company, Inc. 3-ester prodrugs of estradiol
CN1899643B (zh) * 2005-07-20 2010-12-29 上海市计划生育科学研究所 含有抗雌激素和抗孕激素复合制剂的阴道环或宫内释药装置及其制药用途
ES2400091T3 (es) * 2005-08-11 2013-04-05 Massachusetts Institute Of Technology Dispositivo de suministro de fármacos intravesical y método
US20070077269A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-05 Woodward John R Method of birth control and hormone regulation
US7989442B2 (en) 2006-09-27 2011-08-02 N.V. Organon Progesterone receptor modulators
AU2007324467A1 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 N.V. Organon Vaginal delivery system for mirtazapine
TW200840595A (en) * 2006-12-12 2008-10-16 Organon Nv Oral contraceptive spray
US8063037B2 (en) 2007-05-07 2011-11-22 N. V. Organon Progesterone receptor modulators
TW200930343A (en) * 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
CN101896221B (zh) 2007-12-11 2013-06-05 麻省理工学院 用于治疗膀胱和其它体囊或体腔的可植入式药物递送设备和方法
KR101689786B1 (ko) 2008-08-09 2016-12-26 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치
US20100040671A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Ahmed Salah U Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof
CN102215901B (zh) * 2008-11-07 2014-12-03 联合生物医学系统有限公司 用于治疗和/或预防疾病的装置和方法
FI121000B (fi) * 2008-11-19 2010-06-15 Bayer Schering Pharma Oy Intravaginaalinen antojärjestelmä ja menetelmä sen valmistamiseksi
EP2408423A2 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Intervet International B.V. Zoo-technical drug delivery device
CA2758118C (en) 2009-04-07 2019-05-21 Catholic Healthcare West Uterine electrical stimulation system and method
US8568374B2 (en) * 2009-05-04 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme B.V. Intrauterine system
CA2764063C (en) 2009-06-03 2019-05-14 Forsight Labs, Llc Anterior segment drug delivery
CN102470237A (zh) 2009-06-26 2012-05-23 塔里斯生物医药公司 用于可植入药物递送装置的固体药物片剂
AU2010274946B2 (en) 2009-07-21 2013-09-12 The Population Council, Inc. Multi-layered gradient vaginal ring
US9017312B2 (en) * 2009-09-10 2015-04-28 Taris Biomedical Llc Implantable device for controlled drug delivery
JP5813093B2 (ja) * 2010-03-28 2015-11-17 エベストラ・インコーポレイテッドＥｖｅｓｔｒａ，Ｉｎｃ． 膣内薬物送達デバイス
EP2580191A2 (en) 2010-06-10 2013-04-17 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
US9872983B2 (en) 2010-10-27 2018-01-23 Dignity Health Uterine electrical stimulation system and method
CA2816073C (en) 2010-10-27 2018-12-18 Dignity Health Uterine electrical stimulation system and method
WO2012096985A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Taris Biomedical, Inc. Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding
KR101263916B1 (ko) 2011-01-11 2013-05-13 이장희 성 호르몬 방출 장치 및 이를 이용한 동물 피임 및 발정 유도 방법
BR112013019410A2 (pt) * 2011-02-04 2019-09-24 Taris Biomedical Inc dispositivo implantável para liberação controlada de fármaco de solubilidade baixa
JP6170044B2 (ja) * 2011-07-20 2017-07-26 エフ． カイザー，パトリック 薬物送達のための膣内デバイス
CN104168902A (zh) 2011-08-26 2014-11-26 智利圣地亚哥大学 阴道内给药非类固醇抗炎药物美洛昔康和吡罗昔康用于中断女性排卵过程的用途
TR201808748T4 (tr) 2012-09-03 2018-07-23 Ecosea Farming S A Hidrobiyolojik türlerin kültürü ve/veya korunmasına yönelik rezervuar-kafes daldırma sistemi.
CA2891854A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use and application regimen of a pharmaceutical composition containing levonorgestrel and a cox inhibitor for on-demand contraception
CN105120746A (zh) 2013-03-08 2015-12-02 里加利私人有限公司 阴道给药和/或诊断系统
CN105163794B (zh) 2013-03-15 2020-03-27 塔里斯生物医药公司 具有药物可渗透部件的药物递送装置和方法
WO2015026813A1 (en) 2013-08-19 2015-02-26 Taris Biomedical Llc Multi-unit drug delivery devices and methods
WO2015035003A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents
WO2015055789A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft INTRAVAGINAL USE OF 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, INTRAVAGINAL RINGS COMPRISING 18-METHYL-15ß,16ß-METHYLENE-19-NOR-20-SPIROX-4-EN-3-ONES, AND USE THEREOF IN CONTRACEPTION
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
EP3079659B1 (en) 2013-12-11 2020-10-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10413504B2 (en) * 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
WO2016156403A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme B.V. Vaginal ring applicator
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent
US10894150B2 (en) 2015-04-23 2021-01-19 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices with drug-permeable component and methods
EP3294300A1 (en) * 2015-05-13 2018-03-21 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
EP3272333A1 (en) 2016-07-22 2018-01-24 Chemo Research, S.L. Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d
EP3395335A1 (en) 2017-04-24 2018-10-31 Kern Pharma, S.L. Vaginal ring for the simultaneous release of two active ingredients
DE102017113166A1 (de) * 2017-06-14 2018-12-20 Amw Gmbh Depotform zur Abgabe eines Östrogen-Wirkstoffs
US11103460B2 (en) 2017-08-07 2021-08-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Fabrication methods for nanodelivery systems for long term controlled delivery of active pharmaceutical ingredients
CN111989068A (zh) 2018-05-24 2020-11-24 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件
JP2021524841A (ja) 2018-05-24 2021-09-16 セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス
AU2019397383A1 (en) * 2018-12-11 2021-06-24 Lupin Inc. Drug delivery system for ultra-low dose estrogen combinations and methods and uses thereof
US10632066B1 (en) 2019-02-01 2020-04-28 The Population Council, Inc. Method of providing birth control
US11529308B2 (en) 2019-06-21 2022-12-20 The Population Council, Inc. System for providing birth control
US10918649B2 (en) 2019-06-21 2021-02-16 The Population Council, Inc. System for providing birth control
WO2021068239A1 (zh) 2019-10-12 2021-04-15 国家卫生健康委科学技术研究所 用于黄体支持的阴道缓释给药系统及其制备方法与应用
US20230017712A1 (en) 2019-11-27 2023-01-19 Oak Crest Institute Of Science Sustained release drug delivery device
USD935018S1 (en) 2020-04-07 2021-11-02 The Population Council, Inc. Contraceptive
WO2023133517A1 (en) 2022-01-06 2023-07-13 Oak Crest Institute Of Science Subdermal implant for sustained drug delivery

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040978A1 (de) * 1980-10-28 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Vaginalring
ZA857643B (en) * 1984-10-12 1986-05-28 Akzo Nv Release system for two or more active substances
US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
ES2054784T3 (es) * 1987-08-08 1994-08-16 Akzo Nv Un metodo para la fabricacion de un implante.
JPH03123727A (ja) * 1989-10-04 1991-05-27 Nitto Denko Corp 経皮吸収製剤
US6544546B1 (en) * 1995-07-04 2003-04-08 Akzo Nobel, N.V. Ring-shaped devices
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
TW358031B (en) * 1997-04-11 1999-05-11 Akze Nobel N V Drug delivery system for 2 or more active substances

Also Published As

Publication number Publication date
CN1196930A (zh) 1998-10-28
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RU2206325C2 (ru) 2003-06-20
DE69803112D1 (de) 2002-02-14
HUP9800863A3 (en) 2000-06-28
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TW358031B (en) 1999-05-11
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IL123813A (en) 2001-11-25
CA2233753C (en) 2001-12-25
DE69803112T2 (de) 2002-07-18
EP0876815A1 (en) 1998-11-11
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ES2171283T3 (es) 2002-09-01
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PL325774A1 (en) 1998-10-12
BR9801027A (pt) 2000-01-11
TR199800648A1 (xx) 1998-10-21

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