KR20120093252A - 자궁내 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 자궁내 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 자궁내 시스템은 저장소 및 연속 폐쇄형의 가요성 프레임을 포함한다. 상기 프레임은 폴리카르보네이트 디올, 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트 및 사슬 신장제로 제조된 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함한다.

Description

자궁내 시스템{AN INTRAUTERINE SYSTEM}

본 발명은 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하는 탄성의 가요성 프레임 및 상기 프레임에 연결되는 저장소를 포함하는 신규한 자궁내 시스템으로서, 상기 저장소의 적어도 한쪽 말단은 프레임의 내부 표면과 연결되고, 상기 저장소는 적어도 1종의 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 것인 자궁내 시스템에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이와 같은 시스템을 제조하는 방법 및 약학적으로 활성인 물질을 자성의 포유동물에게 전달하는 방법에 관한 것이다.

다수의 다양한 자궁내 장치(IUD)가 제안되고 상용화되어 왔다. 일반적으로 사용되었던 첫번째 IUD는 크기가 크고, 자궁을 확장시켰으며, 출혈 및 통증을 야기하였고, 종종 감염을 동반하였다. 자궁내 시스템과 관련된 부작용을 극복하고자 몇몇 시도가 있어왔으며, 통증 및 출혈을 줄이고, 삽입 및 제거를 용이하게 하고, 탈락의 위험을 줄이고, 특히 관통의 위험을 최소화하기 위한 목적으로 하는 변형으로 장치를 디자인 해왔다.

본 출원인의 특허출원 FI 20085277는 틀과 상기 틀에 연결된 저장소를 포함하는 자궁내 전달 시스템에 관한 것인데, 여기서 상기 틀은 연속적이고 닫힌 유연한 다각형 시스템, 좋기로는 삼각형 또는 오각형 모양을 형성하고, 여기서 상기 저장소의 적어도 하나의 말단은 상기 틀의 내부 표면과 연결되어 있고, 상기 저장소는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 물질을 포함한다.

다케다 케미칼 인더스트리(Takeda Chemical Industries)의 EP 0873751는 생분해가능한 IUD를 개시하고 있는데, 여기서 활성 성분은 미리 결정된 고리 모양으로 몰드된 생분해성 고분자 중에 분산되어 있다. 상기 IUD는 분리된 틀 및 저장소 구조를 포함하지 않는다. 이와 같은 시스템은 보통 단단하고 유연하지 않기 때문에 그와 같은 물질로 만들어진 고리를 인간 몸속에 도입하는 것은 매우 어렵다. 만일 분해 과정 동안 장치의 고리-유사 구조가 부러진다면, 그것은 변형될 것이고 또한 그것의 단단한 부러진 부분이 조직 손상을 일으킬 수도 있기 때문에 장치를 제거하는 것이 극히 어려울 수 있다.

푸투라 노바(Futura Nova)의 NL 8601570는 고분자 물질의 고리와 결합되어 있는 신장된 스템(stem)을 포함하는 자궁내 장치에 관한 것이다. 피임 효과는 스템 위에 고리 나선의 형태로 피임 물질, 좋기로는 금속, 특히 구리로 스템을 코팅함에 의하여 얻어진다. 상기 장치는 피임 물질의 방출을 조절할 수 있는 고분자 매트릭스로 구성된 분리된 저장소 또는 고분자 층을 포함하지 않는다. 그러므로, 상기 피임 물질의 방출 속도는 조절될 수 없으며, 피임약의 용해 특성에 의존하게 된다.

마이클 리스 병원 및 메디칼 센터(Michael Reese Hospital & Medical Center)의 GB 1,318,554는 부분적으로 투과성인 벽 내부에 함유되어 있으며, 그 어떠한 고분자 매트릭스 중에도 분산되어 있지 아니한 프로게스틴을 포함하는 적어도 하나의 캡슐을 포함하는 자궁내 장치를 기술하고 있다. 일 구현예에서, 상기 장치는 프로게스틴을 포함하는 3개의 실리콘 엘라스토머 튜브를 포함하고 폴리에틸렌 코너 피스에 의하여 결합되어 일반적으로 고리 모양의 또는 삼각형의 장치를 형성한다. 상기 장치는 외력이 가해지지 않은 때에는 그것의 모양을 유지할 수 있도록 충분한 강성을 가지지만, 여전히 삽입을 위해 필요한 정도로는 쉽게 구부러진다고 한다. 그러나, 실리콘 튜브의 말단이 날카로울 필요가 없음에도 불구하고, 그것은 자궁벽을 자극하여 편안함을 손상시키기 쉽다.

본 문헌에 기재된 많은 장치는 벌키 및/또는 단단하여, 부작용 및 높은 단절율을 나타낸다. 이러한 자궁내 장치의 사용과 관련된 바람직하지 않은 복합증상은 통증, 장치의 삽입 및/또는 제거의 어려움, 복부 통증, 감염, 비정규적인 출혈, 호르몬 부작용, 자궁 관통, 자궁경부 열상, 패혈성 유산, 자궁외 임신 및 IUS의 탈락이다.

자궁내 시스템의 최적의 효율은 자궁과 장치의 기하학적 변수의 상호작용에 의하여 주로 결정되는 것으로 알려져 왔다. 자궁 체강은 단일축 및 변이성 가로축과 전면후방(anteroposterior) 체적을 갖는다. 자궁 모양 및 크기의 주기적 변화는 월경 주기의 다른 위상 동안에 여성에게 일반적으로 발생한다. 이상적인 자궁내 시스템은 자궁 체강의 주기적 변화에 기능적으로 적응할 수 있어야 한다. IUD의 보다 큰 사이즈는 탈락 및 부작용의 위험을 증가시키는 것으로 언급되어 왔다. 선천적 또는 후천적으로 공간을 차지하는 병변에 의해 야기되는 비정상적 자궁 형태는 IUD에 의해 활용가능한 자궁 공간을 감소시키고, IUD의 탈락 및 다른 임상적 합병증의 가능성을 더욱 증가시킨다. 자궁 내막의 체강 크기에 맞도록 디자인된 장치는 더 적은 자극과 더 적은 부작용을 일으키면서(Kurz, Contraception. 1984 Jun 29(6):495-510), 그리고 더 적은 자궁 내막 외상과 그에 따른 더 적은 출혈을 일으키면서(Randic, Contracept Deliv Syst. 1980;1(2):87-94), 임의로 삽입된 것들보다 좋은 수행 기록을 가지는 것으로 기대된다. IUD의 모양은 무딘 표면과 온화한 커브를 가져야 하고, 자궁 손상을 일으킬 수 있는 날카로운 특성이 없어야 한다. 장치의 축의 뻣뻣함 및 가로축의 유연성이 순응성을 개선시키는 것으로 보인다(Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982).

용적 및 디자인 특성에 더하여, 물질의 성질이 이상적인 자궁내 시스템을 위하여 중요하다.

삽입 절차 동안에 장치의 적어도 일부가 삽입기 튜브의 외부에 위치하는 장치의 경우, 삽입 통증은 삽입기 튜브의 외부 직경, 디자인 및 유연성과 관련 있으며, 또한 장치, 특히 삽입기 튜브의 외부에 위치하는 장치 일부분의 크기, 디자인 및 유연성과도 관련이 있다. 삽입 직후 통증은 일반적으로 생리통의 형태로 나타나고, 이는 아마도 장치에 의하여 발생하는 자궁 억류 또는 협부 영역의 자극과 관련이 있을 것이다. 삽입 후 첫째 주 이후에는 통증 및 불편함이 거의 없다.

또한, 자궁은 특정 주기를 가지고 계속 수축하는 것으로 알려져 있는데, 상기 수축은 장치의 부분적 또는 완전한 탈락을 일으키면서 장치를 아래쪽으로 밀어낼 수 있다. 자궁의 수축은 삽입된 장치에 압력을 가져올 수 있다. 힘의 가로축 성분은 장치의 변형을 가져올 것이고, 세로축 성분은 장치의 탈락을 일으킬 것이다.

그러므로, 물질은 유연하면서도 상대적으로 높은 정도의 강도(DIN 53504에 따라 측정된 강도), 좋기로는 > 8 N/mm² (100% 신장시), 특히 10 N/mm² 초과(100% 신장시)의 강도를 가져야 한다. 물질은 또한 상대적으로 높은 경도(DIN 5305에 따라 측정된 경도), 좋기로는 쇼어(Shore) D > 38 및 < 60, 보다 좋기로는 쇼어 D > 40 및 < 55의 경도를 가져야 한다. 더욱이 물질은 높은 반동성(DIN 53512에 따라 측정된 반동성), 좋기로는 > 30%, 특히 35% 초과의 반동성을 가져야 한다. 절단면의 두께는 사용에 필요한 탄성을 제공할 만큼 충분히 두꺼워야 하고, 이는 사용되는 물질에 따라 다르다. 그러나 그 강도 및 두께가, 장치, 코어, 프레임 또는 이 모두가 사용될 실제 각도에 걸쳐 구부러지는 것을 방해할 정도로 높아서는 아니된다. 또한, 장치가 변형되는 것을 허용하고, 변형력이 제거된 경우 본래 형태로 다시 회복되는 것을 허용할 정도로 물질이 상대적으로 높은 탄성 및 특성을 가지는 것은 중요하다.

IUD를 기저부까지 위치시키는 올바른 삽입은 탈락의 가능성을 감소시키는 것으로 생각되고, 장치의 적절한 위치는 최적의 피임 효과를 달성하는 데 필수적이다.

개발 작업이 완료되었음에도 불구하고, 많은 자궁내 시스템들은 여전히 단점을 가지고 있다. 상기 기술한 다양한 부작용과 관련된 문제를 극복하고, 환자 순응도를 개선하기 위하여, 우수한 효율을 가지는 신규한 물질을 포함하는 자궁내 시스템이 도입되어 왔다. 본 발명에 따른 자궁내 시스템은 자궁 내부의 안정적이고 최적인 위치에 용이하게 삽입될 수 있으며 사용하기에 편안하다. 이들은 유연하고 투과의 위험을 최소화하는 부드러운 형태를 가지지만, 여전히 낮은 탈락의 가능성을 가지며, 성분 또는 구조적 특징이 일으키는 그 어떠한 통증도 가지지 않는다.

본 발명의 목적은 자궁 체강 내에 상대적으로 장기간 삽입용 자궁내 시스템(IUS) 및 이러한 타입의 자궁내 시스템의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 IUS는 프레임과 상기 프레임에 연결된 저장소를 포함하는데, 여기에서 상기 프레임은 가요성이고 폐쇄형인 연속 다각형 시스템, 좋기로는 삼각형 또는 오각형의 모양을 형성하고, 여기서 상기 저장소의 적어도 한 쪽 말단은 프레임의 내부 표면과 연결되고, 상기 저장소는 적어도 1종의 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 것이다. 프레임과 연결된 저장소는 특히 삽입 과정 동안에 시스템에 충분한 단단함을 제공한다.

상기 프레임은 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜서 얻은 반응 생성물인 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하는 것이다:

a) 이소이아네이트의 함량이 32 내지 75 중량%인 적어도 1종의 지방족 및/또는 고리 지방족 디이소시아네이트

b) 수평균 분자량 Mn이 501 내지 10,000 g/몰이고, 제레비티노프(Zerewitinoff) 활성 수소 원자가 평균 1.8 내지 3.0개 이하인 적어도 1종의 폴리올 성분

c) 사슬 신장제로서, 수평균 분자량 Mn이 60 내지 500 g/몰이고, 제레비티노프 활성 수소 원자가 평균 최소 1.8 내지 3.0개 이하인, 적어도 1종의 다관능성 저분자량 알코올 성분

d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올

e) 적어도 1종의 촉매

f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조된 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0 내지 35 중량%

g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질

여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.

가장 바람직한 지방족 및/또는 고리 지방족 디이소시아네이트 a)는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 또는 다른 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트와 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트의 혼합물이다.

가장 바람직한 폴리올 성분 b)는 폴리카르보네이트 폴리올 또는 폴리에테르 및/또는 폴리에스테르 폴리올과 폴리카르보네이트 폴리올과의 혼합물이다.

바람직한 사슬 신장제 c)는 1,6-헥산디올과 카프로락톤으로부터 제조한 직쇄 올리고머와 하이드로퀴논 비스(2-하이드록시에틸)-에테르의 혼합물이다. 다른 바람직한 사슬 신장제 c)는 1,10-데칸디올 또는 1,12-도데칸디올과 같은 10개 이상의 탄소원자를 가지는 장쇄 지방족 디올로부터 선택된다.

본 발명의 다른 목적은 고통을 야기하지 않고 쉽게 삽입 및 제거되고, 사용하기에 쉽고 편안하며, 자궁 내막 체강의 크기에 잘 맞아 탈락의 가능성을 최소화 또는 제거하고, 예컨대 자궁 내막 자극에 의해 야기되는 것과 같은 부작용을 피할 수 있는 모양 및 크기를 가지는 자궁내 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 자궁 벽의 관통 또는 침습을 피할 수 있는 안전하고 최적화된 디자인을 가지는 자궁내 시스템에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 약학적으로 활성인 물질을 자성 포유동물에게 전달하는 편리하고 신뢰성 있는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 폐쇄형의 연속 다각형 모양의 가요성 프레임과 상기 프레임에 연결된 저장소를 가지는 자궁내 시스템을 제조하는 단계(여기서, 상기 프레임은 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하고, 상기 저장소는 그 내부에 혼합되어 있는 고분자 조성물 및 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 적어도 하나의 코어를 포함함), 상기 자궁내 시스템을 치료하고자 하는 자성 포유동물의 자궁 내에 위치시키고 유지시키는 단계, 및 연장된 기간 동안 또는 물질의 유효량을 자성 포유동물에게 전달하기에 충분한 시간 동안 그것을 유지시키는 단계를 수반한다.

본 발명의 또 다른 목적은 폴리카르보네이트 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올 및/또는 폴리에스테르 폴리올과 폴리카르보네이트 폴리올의 혼합물, 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트 및 임의로 추가되는 고리지방족 디이소시아네이트 및 수평균 분자량 Mn이 60 내지 286인 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 c1) 및 사슬 신장제 c1)와 다른 것으로서 수평균 분자량 Mn이 104 내지 500 g/몰인 임의의 적어도 1종의 사슬 신장제 c2)의 반응 생성물을 포함하는, 개선된 생기에 찬 행동 및 매우 좋은 가수분해 안정성을 가지는 자궁내 시스템을 위한, 광 안정성인 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머에 관한 것인데, 여기서 상기 사슬 신장제 c2)는 하기 식 (I) 또는 식 (II)에 해당하는 것이다.

여기서, R¹은 탄소 원자가 1 내지 12개인 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 24개인 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼을 나타내고,

R², R⁴ 각각은 탄소 원자가 1 내지 12개인 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 1 내지 12개인 알콕시-알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 24개인 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 24개인 치환 또는 미치환 알콕시-아릴렌 라디칼을 나타내고,

R³은 탄소 원자가 1 내지 8개인 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 20개인 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 20개인 치환 또는 미치환 아릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 20개인 치환 또는 미치환 아랄킬렌 라디칼을 나타내고,

n, m 각각은 0 내지 10을 나타내는데, n + m= 1이고,

p는 1 내지 10을 나타낸다.

본 발명의 이점은 앞서 기술한 자궁내 시스템에 의하여 얻어진다. 본 시스템은 프레임과 상기 프레임에 연결되는 저장소를 포함하는데, 여기서 상기 프레임은 폐쇄형의 연속 다각형 모양의 가요성 시스템을 형성하고, 여기서 상기 저장소의 적어도 한 쪽 말단은 프레임의 내부 표면과 연결되고 상기 저장소는 적어도 1종의 약학적으로 활성인 물질을 포함한다. 상기 저장소는 삽입 과정 및 사용 중에 자궁내 시스템에 충분한 견고함을 제공한다. 상기 프레임은 좋기로는 삼각형 또는 오각형이고, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함한다. 상기 자궁내 시스템은 복잡하지 않은 디자인을 가지며 경제적으로 매력있는 제조 방법에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명은 삽입 및 제거가 쉽고 착용하기에 안전하고 편안한 개선된 자궁내 시스템을 제공한다. 시스템의 모양 및 크기는 자궁 내막의 체강의 크기에 잘 맞고, 일반적으로 다양한 부작용을 야기하고 시스템 중단을 야기하는 자궁 내막의 자극을 피할 수 있도록 디자인되었다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 시스템은 자궁 벽의 투과 또는 침습을 피할 수 있는 부드러운 모양 및 최적화된 디자인을 가진다.

전달 시스템의 프레임은 폴리카르보네이트 폴리올 또는 폴리에테르 폴리올 및/또는 폴리에스테르 폴리올과 폴리카르보네이트 폴리올의 혼합물, 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트 및 임의로 추가되는 고리지방족 디이소시아네이트 및 수평균 분자량 Mn이 60 내지 286인 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 c1) 및 사슬 신장제 c1)와 다른 것으로서 식 (I) 또는 식 (II)에 해당하는 수평균 분자량 Mn이 104 내지 500 g/몰인 임의의 적어도 1종의 사슬 신장제 c2)로부터 얻어질 수 있는 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함한다. 상기 사슬 신장제는 좋기로는 1,6-헥산디올 및 ε-카프로락톤으로부터 제조되는 직쇄 올리고머와 하이드로퀴논 비스(2-하이드록시에틸)-에테르의 혼합물일 수 있다. 상기 사슬 신장제는 또한 좋기로는 1,10-데칸디올 또는 1,12-도데칸디올과 같은 장쇄 지방족 디올일 수 있다. 프레임은 가요성이고 탄성이 있지만 상대적으로 높은 정도의 강건함을 여전히 갖는다. 단면의 두께는 사용에 요구되는 탄성을 제공할 수 있을 정도로 충분히 두껍다. 그러나, 강건함 및 두꺼움은 사용에 실질적으로 필요한 각도에 걸쳐 프레임이 구부러지는 것을 방해할 정도로 많이 크지는 아니하다. 게다가, 상기 물질은 프레임이 변형되고, 그 다음 변형력을 제거하는 경우 그것의 본래 모양으로 다시 돌아올 수 있게 하는 상대적으로 높은 탄성 및 특성을 가진다.

본 명세서에서 가요성이란 프레임이 쉽게 구부러지고 손상되거나 부러짐없이 스트레스 및 스트레인을 견디는 능력을 의미한다. 스트레스란 단면의 단위 면적당 가해지는 변형을 일으키는 힘을 말한다. 스트레인이란 그것의 본래 길이와 비교하여 길이를 신장 또는 증가시키는 것이다. 예를 들어 본 발명의 프레임은 프레임의 반대 외부 면으로부터 압력을 가하는 것과 같은 것에 의하여 쉽게 변형되거나 또는 구부러질 수 있다. 압력을 제거하면, 프레임은 그것의 본래 모양으로 되돌아갈 것이다. 가요성은 자궁내 시스템을 삽입, 사용 또는 제거하는 동안 사용자의 편안함을 향상시키기 위하여 특히 중요하고 유용하다.

프레임은 자궁 내막 체강 중에 위치시키기 위하여 디자인되고 조절된 모양 및 크기를 갖는다. 프레임은 연속되고 구부러진 모양을 가지는데, 이는 필수적으로 다각형, 좋기로는 오각형 또는 삼각형 모양으로서 완전한 원과는 다르다. 다각형 프레임의 코너는 좋기로는 약간 둥글려져 있다. 프레임은 폴리머 층, 필름 또는 멤브레인에 의하여 코팅될 수 있는데, 상기 프레임 및 폴리머 층은 동일하거나 상이한 고분자 조성물을 포함한다.

프레임의 단면은 부드러운 모양 대부분을 가질 수 있는데, 예를 들면 원형, 반원형, 장방형, 난형, 평면형, 타원형, 별모양, 각형, 다각형 등일 수 있다. 단면은 부위별 두께를 가지면서 프레임의 길이에 따라 변화할 수 있는데, 예컨대 삼각형 또는 오각형과 같은 다각형의 코너에서 프레임의 강건함을 조절하거나 더욱 감소시기 위한 프레임일 수 있다. 프레임의 최적화된 모양 및 단면은 시스템 기저부가 시킹(seeking)되도록 할 것이다. 용어 기저부 시킹이란 자궁 또는 자궁 수축에 의해 야기되는 힘이, 시스템의 탈락 또는 시스템 위치의 변화를 일으키는 대신에, 단지 최대로 시스템을 약간 위로 밀칠 것이라는 것을 의미하는데, 가요성 프레임의 움직임 또는 진동은 주요 장력을 균형있게 한다.

프레임은 프레임을 보강하거나 및/또는 프레임에 추가적인 가요성을 제공하기 위하여 지지 수단, 예컨대 코어, 섬유 또는 와이어 모양을 하는 것을 더 포함할 수 있다. 지지 수단은 그것이 충분한 힘과 탄성력을 가지고 자궁 내 우세한 조건 중에서 충분한 기간 동안에 변하지 않고 유지될 수 있는 것인 한, 불활성이고 생체 적합성인 그 어떠한 물질로도 이루어질 수 있다. 인간에 사용되기 위한 적합한, 안정된 바이오메디컬 물질은 당업계에서 잘 알려져 있으며, 불활성 생체 적합성 금속, 폴리머 조성물, 보강된 고무, 에틸 비닐 아세테이트(EVA)와 같은 가요성 열가소성 엘라스토머, 스티렌 공중합체 예컨대 스티렌-이소부틸렌-스티렌 공중합체(SIBS) 및 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체(SBS), 폴리우레탄, 열가소성 우레탄 엘라스토머, 열가소성 폴리우레탄 실리콘 엘라스토머, 열가소성 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 폴리에틸렌과 같은 열가소성 폴리머를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 생분해성 폴리머는 일시적인 지지수단으로서 사용될 수 있다.

프레임은 또한 돌기, 손잡이, 노치 또는 톱니와 같은 삽입 수단에 그것을 부착시키기 위한 수단을 포함할 수 있다.

저장소는 고분자 조성물을 포함하는 적어도 1종의 코어를 포함한다. 상기 하나 또는 각각의 코어는 멤브레인 또는 필름인 일 이상의 고분자 층에 의하여 둘러싸여질 수 있다. 저장소의 길이는 좋기로는 직경 또는 너비 또는 높이보다 크다. 저장소의 말단들은 개방되거나, 또는 예컨대 멤브레인의 고분자 조성물 또는 접착제를 사용하여 밀폐되어 있을 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 저장소는 멤브레인 또는 필름인 고분자 층에 의하여 둘러싸여진 하나의 코어를 포함하는데, 상기 코어 및 상기 고분자 층은 동일하거나 또는 상이한 고분자 조성물을 필수적으로 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 저장소는 멤브레인 또는 필름인 고분자 층에 의하여 각각이 둘러싸여진 2개 또는 그 이상의 코어를 포함하는데, 상기 코어 및 고분자 층은 좋기로는 동일하거나 또는 상이한 고분자 조성물을 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 저장소의 적어도 하나의 코어는 자궁 내에 전달될 일 이상의 약학적으로 활성인 약제를 포함한다.

저장소는 다양한 크기 및 모양을 가질 수 있다. 좋기로는 저장소는 예를 들어 원형, 둥근형, 난형, 평면형, 타원형, 장방형, 각형, 다각형 또는 별 모양 등의 단면을 가지는 막대와 유사한 신장된 요소이다. 평평한 저장소는 장방형 또는 필수적으로 타원형의 단면을 가진다. 장방형, 각형, 다각형 또는 별모양 단면을 가지는 저장소의 코너 또는 모서리는 자궁의 자극을 일으킬 수 있고 착용의 편안함을 감소시키는 그 어떠한 날카로운 접촉점을 피하기 위하여, 좋기로는 약간 둥글려져 있다. 평면 모양을 선택함에 의하여, 저장소의 직경 및 그에 따른 삽입용 튜브 및/또는 자궁내 시스템 자체의 직경이 감소될 수 있다. 전체적이지 않은 단면을 가지는 저장소, 예를 들어 평면이고 장방형인 저장소는 프레임의 평면상에 놓이거나 또는 그 평면과 수직으로 놓일 수 있다.

저장소가 두 개 또는 그 이상의 코어를 포함하는 구현예에 따르면, 상기 코어는 다른 것 상에 또는 각각의 이내에, 나란히, 각각 다른 것의 옆에 놓일 수 있다. 코어의 길이 및 직경은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 상기 코어들은 분리 멤브레인 또는 불활성 플라시보 코어에 의하여 서로 분리될 수 있다. 또한 일 이상의 코어는 불확성 생체적합성 금속 또는 폴리머로 구성된 막대, 와이어 또는 실일 수 있는데, 이것의 목적은 저장소에 추가적인 단단함 및 내구성을 부여하거나 및/또는 저장소를 프레임 상에 묶거나 엮기 위한 것이다. 그 어떠한 구조의 조합도 자연적으로 가능하며 본 발명의 범위 내에 있다.

멤브레인 또는 필름인 고분자 층은 프레임, 지지 수단 또는 코어 전체를 덮거나, 그들의 일부만을 덮을 수도 있는데, 여기서 확장의 정도는 예컨대 재료의 선택과 같은 다수의 요소에 의존하여 변할 수 있다. 고분자 층의 두께는 예를 들면, 자궁내 시스템의 의도된 용도뿐만 아니라, 사용되는 물질에 의존한다. 멤브레인 또는 필름은 일 이상의 층으로 이루어질 수 있는데, 각각의 케이스에서 각 층은 특정 두께를 가지며, 층의 두께는 동일하거나 상이할 수 있다.

자궁내 시스템은 실 부착, 즉 시스템을 제거하거나 위치시키기 위하여, 또는 탈락이 의심되는 경우 시스템의 존재를 탐지하기 위하여 사용될 수 있는 일 이상의 실 또는 스트링을 포함할 수 있다. 실은 프레임에 다수의 방법에 의하여, 예를 들면 저장소가 프레임의 최상단 또는 저면에 연결되는지에 따라 프레임에 부착될 수 있다. 저장소가 프레임의 상부에 연결되는 경우 실은, 예를 들면 프레임의 바닥에, 저장소의 하부 말단에 또는 둘 모두에 연결될 수 있다. 아니면, 실은 프레임의 상단부를 향하여 저장소를 관통하여 지날 수 있다. 저장소가 프레임의 저면부와 연결되는 경우, 실은 예를 들면 프레임의 바닥에 연결되거나 또는 실은 그 상부 말단을 향하여 저장소를 관통하여 지날 수 있다. 이 경우 저장소는 실 형태의 일 이상의 코어를 포함하는데, 이러한 실은 또한, 사용 후 또는 필요한 경우 자궁내 시스템을 탐지 또는 제거하기 위한 스트링으로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 자궁내 시스템에서, 프레임 또는 저장소 또는 둘 모두는 장치가 삽입되어진 몸체 영역 속으로의 물리적인 침입 없이도 장치의 탐지를 촉진하는 적어도 하나의 영상 증대 수단을 더 포함할 수 있다. 상기 수단은 예컨대 X-레이 조영제, 철 마그네슘 제제, 또는 시스템의 초음파 또는 형광투시경 이미지를 위한 제제일 수 있다.

상기 영상 증대 수단은 좋기로는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다:

a) 자궁내 시스템의 몸통의 적어도 일부에 코팅되는 불활성 금속;

b) 자궁내 시스템의 몸통 상에 고정되어 위치하는 불활성 금속 삽입체, 클립, 링 또는 슬리브;

c) 자궁내 시스템의 프레임, 코어 매트릭스 또는 멤브레인의 원재료를 혼합하는 과정 중에 혼합되는 금속 또는 철 마그네슘 가루 또는 입자 또는 적절한 금속염 또는 알칼리 금속염; 및

d) 저장소를 프레임 상에 고정 또는 결합시키기 위하여 또한 사용될 수 있는, 프레임 상의 적절한 위치에 고정되어 있는 금속 컵, 연결자, 아답터, 꺾쇠, 슬리브, 샤프트 또는 홀더.

상기 금속은 좋기로는 은, 금, 티타늄, 텅스텐, 비스무스, 백금, 탄탈 및 팔라듐과 같은 불활성 금속으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 금속은 인체와 양립가능한 것(즉, 생리적 불활성인 것)으로 알려져 있는 은, 금, 티타늄, 백금이다. 그러나 구리 또한 사용될 수 있다.

전형적으로 금속 코팅의 두께는 약 0.1 nm 내지 약 500 nm, 좋기로는 약 1 nm 내지 약 50 nm 사이에서 변할 수 있다. 그러나 약 0.1 mm의 더 두꺼운 코팅도 가능하다.

금속 클림, 고리, 슬리브 등은 IUS의 몸통 속에 적어도 일부가 묻혀져 있거나 또는 묻혀져 있지 않을 수 있다. 금속 부분의 일부 묻힘은 묻혀지지 않은 반대쪽 부분과 비교하여 소노그래프 가시성(sonographic visibility)을 손상시키지 않으면서, IUS의 표면을 부드럽게 한다. 링의 경우 음향발생성(echogenicity)을 증진시키기 위하여 이중 링을 사용하는 것이 좋다. 클립 및 슬리브의 경우 클립 또는 슬리브가 더 넓을수록 가시성이 더 좋다.

혼합 단계 중에, 금속 분말, 입자 또는 염을 IUS의 프레임, 코어 매트릭스 또는 멤브레인의 원재료와 혼합하는 경우, 금속 분말의 양은 전형적으로 원재료 중량의 약 0.1 내지 약 25 %, 좋기로는 약 1 내지 약 10%이다.

본 발명에 따른 자궁내 시스템은 자궁 체강 속에 상대적으로 장기간 삽입되기 위하여 디자인되었다. 그러나, 장기간 삽입은 예를 들어 수주 내지 수년까지 크게 변할 수 있는데, 전형적으로 그 기간은 1 내지 10년, 좋기로는 1 내지 5년이다.

본 발명에 따를 때, 자궁내 장치의 프레임은 폴리올, 디이소시아네이트, 사슬 신장제 및 임의의 단관능성 사슬 종결제, 촉매, 통상적인 보조물질 및 첨가제를 포함하는 상기 정의된 반응물로부터 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있는 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함한다. 특히, 그와 같은 열가소성 폴리우레탄은 가수분해, 빛, 산화 분해, 열 등에 우수한 저항성을 갖는다. 그들은 또한 가요성, 저온성 및 탄성 회복과 관련하여 우수한 기계적 특성을 갖는다.

폴리올은 좋기로는 예컨대, 폴리에테르 폴리올, 폴리에스테르 폴리올 및 폴리카르보네이트 폴리올을 포함한다. 폴리올 성분 b)로서 수평균 분자량 Mn이 501 내지 10,000이고, 제레비티노프(Zerewitinoff) 활성 수소 원자가 평균 적어도 1.8 내지 3.0개 이하인 것들이 사용된다. 폴리올은 종종 그들의 제조 중에 발생되는 적은양의 비선형 화합물을 포함한다. 그러므로, "실질적으로 선형인 폴리올"이란 용어가 종종 사용된다. 폴리올 성분은 좋기로는 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰, 좋기로는 1000 내지 2500 g/몰인 적어도 하나의 폴리카르보네이트 100 내지 50 몰%, 좋기로는 100 내지 65 몰% 및 보다 좋기로는 100 내지 70 몰%; 및 수평균 분자량이 501 내지 10000 g/몰인 폴리에테르 및/또는 폴리에스테르 폴리올 0 내지 50 몰%, 좋기로는 수평균 분자량이 501 내지 6000 g/몰인 폴리에테르 및/또는 폴리에스테르 폴리올 0 내지 35 몰%, 그리고 보다 좋기로는 수평균 분자량이 700 내지 4000 g/몰인 폴리에테르 및/또는 폴리에스테르 폴리올 0 내지 30 몰%로 이루어져 있다.

폴리카르보네이트 폴리올은 예컨대, 디올 화합물과 클로로포르메이트의 트랜스에스테르화 반응에 의한 또는 폴리올과 포스겐 또는 디알킬 카르보네이트 또는 디아릴 카르보네이트와의 반응에 의한, 알킬렌 카르보네이트의 고리 열림 중합 반응에 의하여 얻을 수 있는 폴리카르보네이트 폴리올일 수 있다. 디알킬카르보네이트는 예컨대 디메틸카르보네이트 및 디에틸카르보네이트와 같은 C1-C4 알킬카르보네이트일 수 있다. 적합한 디올 또는 디올 혼합물은 폴리에스테르 폴리올과의 관계에서 앞서 그 자체로서 언급한, 2개 이상의 OH 관능성을 가지는 폴리하이드릭 알코올, 예컨대 2-메틸프로판디올, 디프로필렌 글리콜, 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 3-메틸-1,5-펜탄디올, 네오펜틸 글리콜, 1,5-옥탄디올, 1,4-비스-(하이드록시메틸)사이클로헥산 등과 같은 폴리하이드릭 알코올을 포함한다. 디올은 좋기로는 1,4-부탄디올 및 1,6-헥산디올 및 그들의 혼합물이다.

그와 같은 폴리카르보네이트 폴리올은 좋기로는 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰, 특히 좋기로는 1000 내지 2500 g/몰이다. 폴리에테르 폴리올은 호모폴리머이거나 또는 예컨대 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드, 테트라하이드로퓨란과 같은 C2-C5-알킬렌 옥사이드를 포함하는 알킬렌 옥사이드와 3-메틸테트라하이드로퓨란의 공중합체; 호모폴리머 또는 개시제로서 물, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 12-하이드록시스테아릴 알코올과 같은 C2-C40-폴리올 및 수소화 다이머디올을 사용하여 얻어지는 상기 알킬렌 옥사이드의 공중합체; 및 상기 알킬렌 옥사이드와 비스페놀-A 또는 수소화 비스페놀-A와의 앱덕트(abduct)일 수 있다. 이러한 폴리에테르 폴리올은 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 특별한 예로는 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시테트라메틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시테트라메틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌폴리옥시테트라 메틸렌 글리콜, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 폴리옥시테트라메틸렌 글리콜이 있다. 선형의 폴리에테르 디올의 수평균 분자량 Mn은 501 내지 6000, 좋기로는 700 내지 4000이다. 이들은 개별적으로 또는 다른 것과의 혼합된 형태로 사용될 수 있다.

적절한 폴리에스테르 폴리올은 예컨대 탄소 원자가 2 내지 12개, 좋기로는 탄소 원자가 4 내지 6개인 디카르복시산과 폴리하이드릭 알코올과의 반응으로부터 제조될 수 있다. 디카르복시산으로서, 예컨대 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베린산, 아젤라산 및 세바신산과 같은 지방족 디카르복시산, 또는 프탈산, 이소프탈산 및 테레프탈산과 같은 방향족 디카르복시산이 고려된다. 디카르복시산은 개별적으로 또는 혼합물의 형태로 사용될 수 있는데, 예를 들어 숙신산, 글루타르산 및 아디프산 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 폴리하이드릭 알코올의 예로는 탄소수가 2 내지 12, 좋기로는 2 내지 6개인 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 1,4-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-d도데칸디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, 1,3-프로판디올 또는 디프로필렌 글리콜이 있다. 요구되는 성질에 따라, 폴리하이드릭 알코올은 그 자체로서 또는 다른 것과의 혼합물 형태로서 사용될 수 있다. 또한 적합한 것으로는 1,4-부탄디올 또는 1,6 헥산디올과 같은 상기 언급한 디올과 카르복시산과의 에스테르, ω-하이드록시카프론산와 같은 ω-하이드로시 카르복시산의 응축 산물, 또는 카프로락톤 또는 임의로 치환된 카프로락톤과 같은 락톤의 중합산물이 있다. 폴리에스테르 디올로서 사용되기 위한 것으로서 좋기로는 에탄디올 폴리아디페이트, 1,4-부탄디올 폴리아디페이트, 에탄디올-1,4-부탄디올 폴리아디페이트, 1,6-헥산디올 폴리아디페이트, 1,6-헥산디올-네오펜틸 글리콜 폴리아디페이트, 1,6-헥산디올-1,4-부탄디올 폴리아디페이트 및 폴리카프로캅톤이 있다. 폴리에스테르 디올은 수평균 분자량 Mn이 501 내지 10000, 좋기로는 700 내지 4000이고, 개별적으로 또는 다른 것과의 혼합물 형태로 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 폴리이소시아네이트는 예를 들어 지방족 디이소시아네이트 또는 지방족 디이소시아네이트의 혼합물, 좋기로는 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트의 혼합물일 수 있다.

적합한 디이소시아네이트의 예로는 예를 들어 트리메틸렌 디이소시아네이트, 1,4-테트라메틸렌 디이소시아네이트, 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트, 2,2,4- 및/또는 2,4,4- 트리메틸헥사메틸렌 디이소시아네이트, 데카메틸렌 디이소시아네이트, 에틸렌 디이소시아네이트, 에틸리덴 디이소시아네이트, 프로필렌-1,2-디이소시아네이트, 사이클로헥산-1,4-디이소시아네이트, 4,4'-디사이클로헥실메탄 디이소시아네이트 및 사이클로헥산디메틸렌 디이소시아네이트의 이성질체, 이소포론 디이소시아네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 디이소시아네이트를 포함한다.

1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트의 사용이 바람직하다.

사슬 신장제 c)는 지방족, 고리지방족 또는 방향족일 수 있으며, 폴리에스테르 디올, 폴리에테르 디올 및 폴리카르보네이트 디올을 포함하는 디올, 디아민 및 아미노 알코올에 의하여 예시된다. 사슬 신장제는 좋기로는 예를 들면 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 1,12-도데칸디올 또는 하이드로퀴논 비스-2-하이드록시에틸 에테르(HQEE)와 같은 디올이다. 1,12-도데칸디올 및 하이드로퀴논 비스-2-하이드록시에틸 에테르(HQEE)가 특히 선호된다. 또한 본 발명에서, 1,6-헥산디올 및 ε-카프로락톤으로부터 제조되는 직쇄 올리고머와 하이드로퀴논 비스-2-하이드록시에틸 에테르(HQEE)의 혼합물이 특히 선호된다.

단관능성 알코올 또는 아민이 사슬 종결제 d)로서 임의로 사용될 수 있다.

폴리우레탄 반응 혼합물 중에 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 문자 그대로 이소시아네이트와 반응성 수소를 포함하는 화합물과의 반응을 문자 그대로 촉매하기 위하여 당업계에서 알려지고 관용적으로 사용되는 촉매 중 그 어떠한 것이라도 이 목적을 위하여 사용할 수 있다. 이와 같은 촉매는 특히 포스핀 및 4차 유기 아민뿐만 아니라, 비스무스, 주석, 철, 안티몬, 코발트, 토륨, 알루미늄, 아연, 니켈, 세륨, 몰리브데늄, 바나듐, 구리, 망간 및 지르코늄의 유기 및 무기산 염, 및 유기금속 유도체를 포함한다. 대표적인 촉매는 예를 들어 비스무스-네오데카노에이트, 비스무스-옥토에이트 또는 비스무스 카르복시레이트(BiCat)와 같은 입체 장애적인 비스무스 촉매, 주석 디아세테이트, 주석 디옥토에이트, 주석 디라우레이트 또는 지방족 카르복시간의 디알킬주석염과 같은 주석 화합물, 즉, 디부틸주석 디아세테이트, 디부틸주석 디라우레이트, 디부틸주석 디옥토에이트, 티탄산 에스테르(titanic esters), 아세틸아세토산 제2철과 같은 철 화합물 등을 포함한다.

촉매량은 일반적으로 폴리하이드록시 화합물 (b)의 100 중량부 당 0.0001 내지 0.5 중량부로 사용된다.

촉매에 더하여, 통상적인 보조 물질 또한 구조 성분에 포함시킬 수 있는데, 예컨대, 표면-활성 물질, 난연제, 핵제, 항산화제, 코팅제, 착색 물질, 보존제, 윤활제 및 이형제, 염료 및 색소와 적절하다면, 안정제 즉 가수분해, 빛, 열 또는 탈색과 관련한 안정제, 무기 및/또는 유기 충전제, 금속 또는 자성의 입자 또는 바륨 설페이트와 같은 X-레이 조영제 매질과 같이 예컨대 자궁내 시스템을 동정하고 탐지하는데 사용될 수 있는 물질, 보강제 및 가소제를 포함한다.

사용될 수 있는 적합한 UV 빛 안정제를 예를 들면 모두 상업적으로 이용가능한 것으로서 티누빈(Tinuvin)^® 144, 티누빈^® 234, 티누빈^® 328, 티누빈^® 765, 티누빈^® 770을 비제한적 방식으로 포함한다.

상업적으로 이용가능한 항산화제 중 유용한 것으로 여겨지는 것으로는 유비눌(UVINUL)^® A03 및 이르가녹스(IRGANOX)^® 1010, 이르가녹스^® 1035, 이르가녹스^® 1076, 이르가녹스^® 1098 및 이르가녹스^® 1222이 있다. 상업적으로 이용가능한 적합한 항산화제 및 금속 불활성화제는 이르가녹스^® MD 1024이다.

본 발명의 폴리우레탄 엘라스토머는, 촉매 및 임의의 충전제 존재하에서, 만일 필요하다면, 임의로 항산화제 및/또는 경화제 및 다른 첨가제의 존재하에서, 폴리카르보네이트 디올을 디이소시아네이트 화합물 및 사슬 신장제와 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 적합한 윤활제 또는 이형제를 사용할 수 있다. 일 단계(one-shot) 반응, 프리폴리머 반응 등으로부터 선택되는 알려진 방법을 적용할 수 있다.

바람직한 구현예에 따르면, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머는 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰, 좋기로는 501 내지 2500 g/몰, 보다 좋기로는 1000 내지 2500인 디메틸 카르보네이트 및 1,6-헥산디올로부터 제조되는 폴리카르보네이트 디올을, 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트, 1,6-헥산디올 및 ε-카프로락톤으로부터 제조되는 직쇄 올리고머 혼합물 및 사슬 신장제로서 하이드로퀴논 비스(2-하이드록시에틸)에테르와 반응시켜 제조될 수 있다. 또 다른 바람직한 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머는, 1,6-헥산디올 및 다메틸카르보네이트로터 제조된 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰, 좋기로는 501 내지 2500, 더 좋기로는 1000 내지 2500 g/몰인 폴리카르보네이트 디올을 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트 및 사슬 신장제로서 1,12-도데칸디올과 반응시켜 제조할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 일 구현예는 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함하는 광-안정성인 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머이다:

a) 이소이아네이트의 함량이 32 내지 75 중량%인 적어도 1종의 지방족 및/또는 고리 지방족 디이소시아네이트

b) 수평균 분자량 Mn이 501 내지 10,000 g/몰이고, 제레비티노프(Zerewitinoff) 활성 수소 원자가 평균 1.8 내지 3.0개 이하인 적어도 1종의 폴리올 성분

c) 사슬 신장제로서, 수평균 분자량 Mn이 60 내지 500 g/몰이고, 제레비티노프 활성 수소 원자가 평균 최소 1.8 내지 3.0개 이하인, 적어도 1종의 다관능성 저분자량 알코올 성분

d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올

e) 적어도 1종의 촉매

f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조된 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0 내지 35 중량%

g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질

여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.

일 구현예에서, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머는 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함한다:

a) 다음을 포함하는 이소시아네이트 성분:

a1) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 50 내지 100 몰%와

a2) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트가 아닌 지방족 디이소시아네이트 또는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트를 함유하지 않는 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트의 혼합물 0 내지 50 몰%

b) 다음을 포함하는 폴리올 성분:

b1) 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰인 적어도 1종의 폴리카르보네이트 디올 50 내지 100 몰% 및

b2) 수평균 분자량이 501 내지 6000 g/몰인, 폴리카르보네이트 디올 이외의 폴리머 디올 0 내지 50 몰%

c) 다음을 포함하는 사슬 신장제 성분:

수평균 분자량이 90 내지 286 g/몰인 사슬 신장제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 및

상기 이관능성 사슬 신장제와 ε-카프로락톤 또는 이관능성 카르복시산을 반응시켜 얻은 반응 생성물로서, 상기에서 정의된 식(I) 또는 식(II)에 해당하는 반응 생성물,

d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올

e) 적어도 1종의 촉매

f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조한 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0.1 내지 35 중량%

g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질

여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.

바람직하게, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머는 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함한다:

a) 다음을 포함하는 이소시아네이트 성분:

a1) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 65 내지 100 몰% 및

a2) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트가 아닌 지방족 디이소시아네이트 또는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트를 함유하지 않는 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트의 혼합물 0 내지 35 몰%

b) 다음을 포함하는 폴리올 성분:

b1) 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰인 적어도 1종의 폴리카르보네이트 디올 65 내지 100 몰% 및

b2) 수평균 분자량이 501 내지 4000 g/몰인, 폴리에테르 디올 및/또는 폴리에스테르 디올 0 내지 35 몰%

c) 다음을 포함하는 사슬 신장제 성분:

c1) 수평균 분자량이 118 내지 286 g/몰인 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 35 내지 100 몰% 및

c2) 상기 c1)의 사슬 신장제와 상이하고 상기 정의된 식(I) 또는 식(II)에 해당하는, 수평균 분자량이 104 내지 500 g/몰인 사슬 신장제 0 내지 65 몰%

d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올

e) 적어도 1종의 촉매

f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조된 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0.1 내지 35 중량%

g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질

여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머는 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함한다:

a) 다음을 포함하는 이소시아네이트 성분:

a1) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 70 내지 100 몰% 및

a2) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트가 아닌 지방족 디이소시아네이트 또는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트를 함유하지 않는 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트의 혼합물 0 내지 30 몰%

b) 다음을 포함하는 폴리올 성분:

b1) 수평균 분자량이 1000 내지 2500 g/몰인 적어도 1종의 폴리카르보네이트 디올 70 내지 100 몰% 및

b2) 수평균 분자량이 600 내지 4000 g/몰인 폴리에테르 디올 및/또는 폴리에스테르 디올 0 내지 30 몰%

c) 다음을 포함하는 사슬 신장제 성분:

c1) 수평균 분자량이 146 내지 286 g/몰인 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 35 내지 95 몰% 및

c2) 수평균 분자량이 104 내지 500 g/몰인 사슬 신장제로서, 상기 c1)의 사슬 신장제와 상이하고, 상기에서 정의된 식(I) 또는 식(II)에 해당하는 사슬 신장제 5 내지 65 몰%

d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올

e) 적어도 1종의 촉매,

f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조된 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0.1 내지 35 중량%

g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질

여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.

코어의 고분자 조성물, 멤브레인 및 가능한 분리 멤브레인 또는 불활성 플라시보 구획은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 하나의 단일한 고분자 또는 고분자 조성물을 나타낼 수 있으며, 또한 다른 것과 혼합되는 고분자로 이루어질 수 있다. 원칙적으로 생분해성이거나 비생분해성이거나 그 어떠한 고분자라도 그것이 생적합성인 한 사용될 수 있다. 더 나아가, 자궁내 시스템은 의도된 사용의 기간 동안에 구조적인 완결성을 유지하여야 한다.

적합한 물질은 천연의 또는 합성의 물질, 좋기로는 체액 및 자궁 조직과 생물학적으로 양립가능한 물질이며, 장치가 접촉하게 될 체액에 필수적으로 불용성이어야 한다. 상기 시스템은 장기간 동안 제자리에 위치하는 것을 그 목적으로 하기 때문에, 자연의 체액 중에 신속하게 용해되는 물질 또는 용해성이 높은 물질의 사용은 피할 것이다.

바람직한 고분자 조성물은 실록산계 엘라스토머, 열가소성 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머, EVA, 열가소성 폴리우레탄 실리콘 엘라스토머 또는 이들 중의 적어도 두종의 혼합물을 포함한다.

물질의 구조적인 완결성은 실리카 또는 규조토와 같은 입자 물질의 첨가에 의하여 증진될 수 있다. 엘라스토머는 엘라스토머의 친수성 또는 소수성을 조절하기 위하여 다른 첨가물과 혼합될 수 있는데, 모든 첨가물은 생체적합성이고 환자에게 무해할 필요가 있다는 것을 고려해야 한다. 코어 또는 멤브레인은 하나 또는 수개의 약학 물질의 방출 속도를 더 조절하기 위하여 추가적인 물질, 예를 들어 허용되는 또는 원하는 레벨로 물질의 초기 누출을 조절하기 위한 사이클로덱스트린 유도체와 같은 복합체 형성제, 또는 지방산 에스테르, 좋기로는 탄소 원자 2 내지 20개를 포함하는 지방산 에스테르를 또한 포함할 수도 있다. 장력작용제(tenside), 항 발포제, 안정제, 가용화제 또는 흡수 저해제 또는 이와 같은 물질의 임의의 2종 이상의 혼합물과 같은 보조물질을 전달 시스템의 몸체에 원하는 물리적 성질을 부여하기 위하여 또한 첨가될 수 있다. 또한, 원하는 가시적인 외관을 전달 시스템에 부여하기 위하여 안료, 광택제, 소광제, 착색제, 운모 또는 동등물과 같은 첨가제를 전달 시스템의 몸체 또는 멤브레인에 또는 둘 모두에 첨가할 수 있다. 또한 고분자 매트릭스는 예컨대 금속 또는 자성 입자 또는 바륨 설페이트와 같은 X-레이 조영제 매질과 같이 자궁내 시스템을 동정하고 탐지하는데 사용하기 위한 다른 물질을 포함할 수 있다.

전달 시스템의 임의의 적합한 디자인 또는 구조의 임의의 조합이 자연스럽게 가능하며, 이는 본 발명의 범위에 속한다.

자궁내 장치(IUDs) 및 시스템(IUSs)의 삽입력은 장치의 물질과 용적, 말단의 윤곽과 같은 디자인의 특성에 의존하며, 또한 삽입기의 디자인, 용적 및 물질적인 성질에 의존하는 것으로 발견되었다. 장치 제거 과정에서 야기되는 힘은 IUS의 용적, 가요성 및 디자인에 의존하는 것으로 관찰되었다. 이러한 힘은 시스템의 사용 동안의 착용의 편안함뿐만 아니라, 삽입 및 제거 동안의 고통으로 해석된다. 게다가, IUS의 용적 및 물질은 또한 그것이 자궁내에 위치하는 때에, IUS의 착용의 편안함에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 또한, 자궁 체강과 비교하여 최적화된 IUD의 크기는 IUD의 탈락 또는 비정상적인 출혈과 같은 합병증의 위험을 감소시키는 것과 관련된다.

최대의 착용 편안함을 획득하고 자궁내에 시스템이 적절히 위치하도록 하기 위하여, 자궁내 시스템의 성질을 측정하고, 이러한 시스템의 최적의 구조 및 디자인을 평가 및 개발하기 위한 과학적 기초를 제공하기 위하여, 컴퓨터 조력의 가상 모델을 사용하였으며, 관련된 기능적 실험실 테스트 모델을 개발하였다.

인 비보 환경의 것과 유사한 촉감의 피드백을 부여하는 물질의 특성을 포함하여, 전형적인 여성 골반 해부구조를 가지는 모델을 디자인하고, 가능한 한 현실적인 감각을 부여하기 위하여 적절한 고분자를 사용하여 내부 부분을 몰딩하여 제조하였다. 해부 구조를 조절하고 변경하기 위하여, 또한 여성의 골반 해부구조의 전체 범위를 시뮬레이션하기 위하여, 다양한 위치(전경, 후경)뿐만 아니라, 다양한 크기를 가지는 교환가능한 자궁경부 및 자궁성분을 사용하였다. 또한, 삽입 및 제거의 과정 동안 고통을 나타내는 삽입 및 제거력을 각각 비교하기 위하여, 만곡부 즉 자궁 경부 및 자궁 몸체 사이의 힌지 영역을 조절할 수 있었다.

상기 테스트 모델을 사용하여, 자궁내 제자리에 위치함에 의하여 발휘되는 힘뿐만 아니라, 삽입 및 제거력의 관점에서 장치의 결정적인 특성에 영향을 주는 전형적인 해부적 특성을 시뮬레이션할 수 있었다. 테스트 모델은 또한 극도의 해부학적 상황을 시뮬레이션하기 위한 변형을 가능하게 하였으며, 이러한 시스템의 성질 및 행동을 기존의 자궁내 장치 및 자궁내 시스템과 비교하게 하는 것을 가능하게 하였다. 상기 모델은 또한 절대적인 테스트를 위하여, 동물 조직을 포함하는 가능성을 가지고, 반복가능하며 상대적인 속성 테스트를 위한 인 비트로 설비를 가능하게 하였다.

실험실 테스트 모델 및 컴퓨터 조력 가상 모델을 사용하여 자궁내 시스템에 의하여 자궁 벽 및 경부 상에 가해지는 압력을 측정하였다. 시스템이 기저부, 자궁 벽 및 경부에 가하는 상대적인 힘에 근거하여, 올바른 위치 및 탈락의 경향을 유추할 수 있다.

실험실 테스트 모델을 가지고 수행된 실험은 삽입력이 주로 자궁내 시스템의 용적, 디자인 특성에 의존하고, 물질적 특성에 의존한다는 것을 확인시켜주었다. 시스템이 탈락하는 경향을 나타내는, 자궁내 시스템의 제거에 필요한 힘은 IUS의 용적, 가요성 및 디자인에 의존한다.

본 발명에 따르는 자궁내 시스템은 무딘 표면을 가지는 몸통과 자궁 손상을 일으킬 수 있는 날카로운 특성을 가지지 않는 완만한 커브를 갖는다. 그러므로, 이들은 이상적인 자궁내 시스템을 위한 요구조건을 특히 만족한다.

본 발명에 따르면, 연속 폐쇄형의 프레임을 가지는 자궁내 시스템은, 상대적으로 적은 압력을 행사하는 것으로 나타났는데, 이는 이들이 기존의 자궁내 장치 및 시스템 대부분 보다 더욱 편안하다는 것을 암시하는 것이다. 예를 들어 더욱 천연의 자궁모양을 가진 프레임을 가지는 자궁내 시스템은 시뮬레이션 테스트 결과, 필수적으로 둥근 모양의 프레임을 가지는 시스템과는 대조적으로, 기저부를 시킹(seeking)하는 것으로 나타났다. 특히, 방패 모양 및 아몬드 모양뿐만 아니라, 삼각형 및 오각형과 같은 다각형 모양의 프레임, 즉 경부를 향해가면서 일반적으로 가늘어지는 이러한 프레임들은 전체 힘의 더 많은 부분을 기저부에 행사하여, 탈락의 경향이 매우 낮거나 또는 없게 된다. 게다가, 이러한 프레임은 자궁관 접합점 속으로 돌출되는 것을 감소시킴으로써 자궁벽을 전혀 자극하지 않는다.

아래쪽으로 또는 양쪽 방향 모두로 확장 또는 신장시키고, 경부에 압력을 행사하는 둥근 모양은 탈락하는 경향이 크다. 자궁내 시스템의 크기는 당연히 중요한 인자이다. 자궁에 대하여 의도적으로 너무 크게 모형화한 둥근 모서리를 가지는 다각형 프레임, 예를 들어 아몬드 또는 방패 모양은 신장하는 경향을 가지고 기저부 및 경부 모두에 압력을 가한다. 몇몇의 기저부 시킹 프레임은, 그들이 비록 경부에 압력을 행사하지는 아니하지만, 특히 프레임의 상부가 매우 견고하거나 또는 상대적으로 큰 경우에, 자궁벽의 상단에 강한 힘을 작용할 수 있다. 순응성을 손상시키는 이와 같은 문제는 프레임의 크기를 최적화하고, 프레임에 대하여 적합한 물질을 선택하는 것에 의하여 극복될 수 있다. 다각형 프레임의 평평한 단면은, 실질적으로 둥근 단면과는 대조적으로, 장치 메모리를 증가시키는 경향이 있으며, 열리는 힘 및 만곡은 자궁위에 더 낮은 압력을 가하는데, 이는 이러한 모양에 기초한 디자인이 기저부 시킹 및 고도의 순응성 모두를 나타내었음을 암시하는 것이다. 게다가, 프레임의 다양한 단면, 예를 들면 프레임의 코너에서 국소적으로 얇아지는 것을 강건함을 줄이기 위하여 사용할 수 있다.

제조방법

본 발명에 따른 자궁내 시스템은 당업계에 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 다양한 열가소성 가공 기술을 사용할 수 있는데, 예컨대 압출(extrusion), 공압출, 다층 압출, 멀티 루멘 압출 등과 같은 압출 기술, 회전 성형(molding), 공 사출(injection) 또는 일련의 사출 성형 기술을 포함하는 사출 성형, 박층 사출 성형(여기서 다층 구조가 바람직함)과 같은 성형 기술, 압착 또는 당업계에서 알려진 다른 적절한 방법을 포함한다. 자궁내 시스템의 원하는 기하구조는 적절한 크기 및 모양의 틀 및 압출 다이를 사용하여 얻을 수 있다. 프레임 및 저장소는 별도로 제작한 후 동시에 또는 연속적으로 조립할 수도 있다.

프레임, 멤브레인 및 코어와 임으로 활성 성분을 포함하는 저장소, 또는 프레임 및 저장소를 포함하는 완전한 자궁내 시스템을 효과적으로 생산하기 위하여 일 이상의 고분자 물질의 사출 성형을 사용할 수 있다. 고분자 조성물은 일 이상의 사출 노즐 또는 시린지를 사용하여 원하는 형태의 몰드 구멍에 연속적으로 주입할 수 있고, 또는 축상 대칭인 두 개의 입구를 가지는 공 사출 노즐을 사용하여 동시에 주입할 수도 있다. 몰드는 다수의 몰드 구멍을 사용하여 주어진 하나의 사출 사이클에 일 이상의 항목을 생산할 능력이 있을 수 있다. 몰드 및 몰드 디자인은 당업계에 잘 알려져 있으며, 제품의 원하는 물리적 형상을 생산하기 위하여 선택되거나 조절될 수 있다.

다른 바람직한 제조방법은 압출(extrusion)을 포함한다. 선택된 고분자 조성물을 적절한 다이를 통하여 압출시켜 단면이 원하는 직경 및 모양을 가지는 막대 유사 또는 튜브 유사 압출물을 형성시킨다. 각각 원하는 크기와 모양을 가지는 프레임, 저장소 또는 프레임을 위한 지지수단을 형성하기에 요구되는 적당한 길이를 가지는 조각으로 섬유를 자른다. 그 다음, 조각들은 본 목적에 적합한 다양한 방법을 사용하여 임의의 방식으로 조립될 수 있는데, 예컨대 일 이상의 코어를 가지는 막대 모양의 저장소 또는 앞서 기술한 연속 폐쇄형의 프레임을 생산하기 위하여 원하는 모양을 가진 몰드에 조각 또는 조각들을 위치시키는 것에 의할 수 있다. 압출 조각의 말단은 만일 필요하다면 연결 수단을 사용하여 함께 적절히 결합될 수도 있다.

연결 수단이란 물질 또는 구조를 함께 결합시키기 위하여 당업계에서 알려진 임의의 방법, 메카니즘, 장치 또는 물질일 수 있다. 예시적인 연결 수단으로는 예컨대 사출 성형, 당업계에서 잘 알려진 뜨거운 가스 용접 기술과 같은 용접 기술, 용매 결합, 접착제 결합, 조성물을 형성하는 비경화된 가교 결합성 엘라스토머 층의 사용, 열 융합, 열 결합, 압력 등을 포함한다. 프레임을 제조할 때, 고분자성 물질은 건조시킬 때 막대를 구부려 프레임의 최종 형상을 형성할 수 있도록 충분히 유연하여야 한다.

또한, 불활성의 생체적합성 물질로 이루어진 플러그 또는 마개를 사용하여 관 모양의 프레임 성분을 폐쇄형의 시스템으로 결합시킬 수 있다. 적당한 물질의 예시로는 금, 은, 은 합금, 탄탈, 백금과 같은 금속, 유리 또는 세라믹 물질 또는 임의의 적당한 고분자가 있다. 만일 필요하다면 플러그 또는 마개가 프레임 성분에 더 잘 실링 또는 더 잘 접착되도록, 생체적합성 접착제를 사용할 수도 있다.

압출 또는 사출 성형 방법, 코팅, 스프레이 또는 담그기를 사용하는 것과 같은 알려진 방법에 따라, 멤브레인 또는 필름인 고분자층을 프레임, 코어 또는 코어의 세트 상에 적용할 수 있다. 막힌 말단을 가지는 저장소를 생산하기 위하여 불연속 코팅을 사용할 수 있다. 대안으로는 미리 직조된 멤브레인 튜브를 사용할 수 있다. 우선, 상기 튜브를 기계적으로 확장시키는데, 예를 들어 적절한 장치를 이용하여, 또는 예를 들어 공기와 같은 압축된 가스를 사용하여, 또는 사이클로헥산, 디글라임(diglyme), 이소프로판올 또는 용매 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 튜브를 부풀리는 것에 의하여 확장시키며, 그 다음에 부풀려진 멤브레인 튜브를 코어 위에 올린다. 용매가 증발한 때에 멤브레인은 코어에 밀착된다.

일 이상의 단편으로 이루어진 수개의 코어 또는 프레임 성분을 포함하는 저장소를 예컨대 핀란드 특허 FI 97947호에 기술된 공압출 방법을 사용하여 또한 제조할 수 있다. 고분자 또는 고분자 조성물은 알려진 압출 방법을 사용하여 원하는 모양 및 크기로 가공된다. 그 다음, 각각의 코어를 압출기에 주입하고, 그 후 또 다른 코어 또는 공기로 채워진 빈 공간이 이어지며, 그동안에 압출 절차는 멤브레인의 물질로 채워질 것에 의하여, 멤브레인 층을 미리 직조된 적절한 크기의 코어에 적용할 수 있다.

지지 수단은 고체 물질 또는 빈 것일 수 있고, 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

실제로, 저장소는 프레임 내부의 임의의 장소에 있을 수 있는데, 저장소의 적어도 하나의 말단은 수개의 대체적인 방법을 사용하여 프레임의 내부 표면 상의 임의의 점에 연결된다. 단순한 삽입을 달성하기 위하여, 저장소는 좋기로는 프레임의 상부 또는 하부에 또는 두 부분 모두에 부착된다. 프레임 또는 저장소는 저장소를 고정 및 보유하고, 그것이 미끄러져 탈락되는 것을 방지하기 위하여 보유 또는 잠금수단을 포함한다.

저장소는 다양한 방법을 사용하여 프레임에 고정될 수 있다. 프레임은 예를 들어 빈 튜브 모양의 저장소가 조립되는 적절한 지점에 금속 또는 고분자 샤프트, 코어, 로드, 핀 등의 형태를 가지는 신장된 확장자를 포함할 수 있는데, 이는 좋기로는 예컨대, 압력 또는 용매 부풀림을 사용하여 저장소 튜브의 직경을 일정 정도로 우선 증가시키고, 그 다음에 저장소를 확장자로 단순히 미끌어 뜨리거나 또는 확장자를 빈 저장소 속으로 삽입하는 것에 의한다. 확장자는 확장자 상에서 저장소 조립을 촉진하기 위하여 좋기로는 가요성이다. 저장소가 조립된 후에, 신장된 확장자의 자유로운 말단은 예를 들어 열 형성되어 기계적으로 저장소를 보유하고 그것이 미끌어져 탈락되는 것을 방지하기 위한 물리적인 보유 특성을 만들어 낼 수 있다. 저장소가 제자리에 유지되게 하기 위하여, 확장자는 적절한 모양의 잠금 수단 또는 스톱퍼를 또한 포함할 수 있는데, 그 위로 부풀려진 저장소가 삽입된다.

또한, 프레임은 금속 또는 고분자 지지수단을 포함할 수 있는데, 이것은 그 말단에서 구부려져, 그 위로 저장소가 조립되거나 성형되는 막대 모양의 확장자를 형성한다. 저장소와 프레임을 함께 결합시키고, 그 결과 동시에 연속 폐쇄형의 프레임을 가지는 자궁내 시스템을 형성시키기 위하여, 프레임의 열려진 말단 또는 프레임 절반들은 저장소 속으로 삽입될 수 있다. 열려진 프레임의 말단은 또한 구부려져 확장자를 형성할 수 있는데, 그 위로 저장소가 조립되거나 성형된다. 또한, 저장소는 사출 성형, 디핑, 스프레이 등을 사용하여 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 고분자 층으로 확장자를 코팅하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 저장소를 프레임에 부착시키는 다른 방법으로는 예컨대 알려진 용접 기술, 접착제의 사용, 특정 금속 또는 고분자 삽입수단, 클립, 연결자, 아답터, 빨래 집게 형태 수단 또는 클램프의 사용 등이 있다. 자궁내 시스템은 또한 금속 또는 고분자 컵, 기계적으로 저장소를 보유하는 플러그 또는 슬리브, 실 및 프레임 또는 열려진 프레임 성분의 말단을 사용하여 제조될 수 있다. 컵, 플러그 또는 슬리브는 '마찰'을 줄이고, 쉽게 떨어지도록 내부 표면 상에 라이플 처리될 수 있다. 이러한 경우에 실은 좋기로는 컵의 기저부를 통과하여 튀어나온다. 이러한 방법은 고체 저장소, 즉 튜브 모양의 빈 구조를 가지지 않는 저장소에 사용되기에 특히 적합하다. 완전한 자궁내 시스템은 예를 들어 사출 성형 기술을 사용하는 것에 의하여 추가로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 프레임은 원칙적으로 요구되는 그 어떠한 크기로도 제조될 수 있다. 최적의 성능 및 착용의 편안함을 위한 정확한 크기는 포유류 및 특정 적용에 의존하고, 그 크기는 시스템이 평균 크기의 자궁 체강 속에서 움직이거나 회전하는 경향을 갖지 않도록 해야한다. 인간 여성의 경우 프레임의 외부 직경은 전형적으로 18 내지 42 mm, 좋기로는 20 내지 38 mm 또는 22 내지 36 mm이다. 단면의 직경은 전형적으로 0.5 내지 10 mm, 좋기로는 1 내지 6 mm 그러고 더 좋기로는 약 1.5 내지 4 mm이다.

저장소의 직경은 자궁내 시스템이 사용될 적용에 의존한다. 약물 포함 전달 시스템의 용적은 약학적으로 활성인 물질의 기대 방출 속도 및 자궁내 시스템의 기대 수명에 의존한다. 전형적으로, 평평한 또는 장방형의 저장소의 경우 저장소의 외부 직경 또는 높이 및 너비는 0.5 내지 5 mm, 좋기로는 1 내지 3.5 mm에서 변할 수 있다. 만일 저장소가 코팅 방법에 의하여 제조되는 경우, 벽의 두께는 0.01 내지 약 5 mm, 좋기로는 0.2 내지 3.5 mm일 수 있다. 저장소의 길이는 0.5 mm로부터 프레임 내부 직경까지, 좋기로는 15 내지 36 mm에서 변할 수 있다.

코어를 둘러싸고 있는 멤브레인 또는 필름인 고분자 층의 두께는 그것이 당업계에 알려진 방법에 의하여 받아들일 수 있는 허용차 내에서 제조될 수 있도록 하고, 편의상 0.01 내지 1.0 mm, 좋기로는 0.1 내지 0.6 mm의 범위에 해당한다. 코어를 분리하는 고분자 층의 두께는 약 0.01 내지 5 mm일 수 있다.

본 발명에 따른 자궁내 전달 시스템은 무균처리로 제조될 수 있고 또한 알려진 방법, 예를 들어 물리적, 화학적 또는 기술적 소독방법을 사용하여 소독될 수 있다.

프레임은 좋기로는 알려진 방법과 적절한 모양 및 크기를 가지는 도구를 사용하여 사출 성형에 의하여 제조된다. 본 발명에 따른 저장소는 표준 기술에 따라 쉽게 직조될 수 있다. 일단 코어 또는 코어들의 고분자 조성물이 선택되면 성형, 캐스팅 압출 또는 다른 적절한 과정에 의하여 원하는 저장소의 원하는 모양을 얻게 된다. 코어 물질이 실리콘 엘라스토머와 같은 고분자를 포함하는 경우, 추가 경화 단계가 필요할 수도 있다. 그 다음에, 앞서 논의한 적절한 방법, 즉 적절한 용매 중에서 미리 직조된 고분자 튜브를 부풀리거나, 기계적 스트레칭을 이용하고, 그것을 코어 위에 두고, 그 자리에서 고분자가 건조되도록 하는 방법, 또는 딥핑, 랩핑, 스프레이, 라미네이팅 또는 알려진 다른 기술에 따라, 모양이 잡힌 코어에 필름 층 또는 멤브레인을 적용한다.

실질적으로 균일한 분산을 달성하기 위한 가공과정에 앞서, 미세하게 갈려진 또는 심지어 마이크로화한 형태의 약학적으로 활성인 물질을 코어의 고분자 물질과 혼합할 것이다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 자는, 적어도 일종의 약리학적으로 활성인 약제의 원하는 일일 방출을 달성하도록 장치의 기하 구조 및 고분자 조성을 쉽게 선택할 수 있으며, 원하는 내구 시간동안 각각의 특정 적용에 요구되는 약학적으로 활성인 제제의 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 본 명세서에서 용어 장치의 "기하 구조"란 저장소의 전체 직경 및 모양, 즉 길이뿐만 아니라, 단면의 직경 또는 높이 및 너비를 일차적으로 그리고 특이적으로 포괄한다.

다양하고 다른 약제학적으로 활성이고 예방적인 물질을 본 발명과 조합하여 사용할 수 있다. "약제학적으로 활성인 물질"이란 자궁내 투여에 의하여 인체 또는 동물 몸체의 질병 상태를 치료하거나 또는 방어할 수 있는 능력이 있는 임의의 물질 또는 그 염, 에스테르 또는 프로드럭을 의미한다. "예방적인 물질"이란 인체 또는 동물 몸체, 좋기로는 인체 중의 질병 상태를 방어하는 효과가 있는 임의의 물질(또는 그것의 염 또는 프로드럭)을 의미한다. 활성 물질은 친수성 또는 유성 물질일 수 있다.

본 발명에 사용되기에 적절한 약제학적으로 활성인 또는 예방적인 물질은 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 호르몬, 스테로이드, 피임약, 호르몬 대체 요법 약제, SARM(selective androgen receptor modulators), 월경전 신드롬 치료를 위한 약제, 자궁내막증 치료를 위한 약제, 자궁 섬유화 치료를 위한 약제(자궁 근종 및 자궁 평활 근육종), 경관숙화/분만 유도를 위한 약제, SERM(selective estrogen receptor modulators), SPRM(selective progestin receptor modulators), 항말라리아 물질, 골다공증 치료제, 항프로게스틴, 아로마타제 억제제, 골 활성화 물질, 요실금 치료제, SSRI(serotonin reuptake inhibitors), 비뇨생식계 약물, 항구토제, 5HT3 길항제, 항혈관신생 인자, 성장 인자, 효소, 마취제, 진통제, 항응고제 및 혈전용해제, 항염증물질, 항생제, 구충제, 항바이러스 물질, 신경이완차단제 및 항정신병 약물, 아편 길항제 및 작동제, 항피브로이드제, 고혈압치료제, 안지오텐신 억제제, 구충제, 중독 억제 약물, 항혈관신생 인자, 항박테리아 물질, 항암 화학요법 물질, 항곰팡이제, 항산화제, 이뇨제, 중추 신경 시스템에 대한 약물, 섬유소 용해 물질, 자유 라디칼 제거제, 유전자 치료 물질, 성장 인자, 신경영양성 인자, 펩타이드, 광동력 치료 물질, 단백질, 교감신경흥분 물질, 트롬빈 억제제, 혈전용해 물질 및 이들의 적어도 2종의 조합.

본 발명에 사용되기에 특히 적합한 약학적으로 활성인 물질은 레보노게스트렐(levonorgestrel), 노르게스티마트(norgestimat), 노렐게스트로민(norelgestromin), 노레티스테론(norethisteron), 디드로게스테론(dydrogesteron), 드로스피레논(drospirenon), 3-베타-하이드록시데소게스트렐(hydroxydesogestrel), 3-케토데소게스트렐 (= 에토노게스트렐), 17-디아세틸노르게스티마트(deacetylnorgestimat), 19-노르프로게스테론(norprogesteron), 아세톡시프레그네노론(acetoxypregnenolon), 알릴에스트레놀(allylestrenol), 암게스트론(amgeston), 클로마디논(chlormadinon), 시프로테론(cyproteron), 데메게스톤(demegeston), 데소게스트렐(desogestrel), 디에노게스트(dienogest), 디하이드로게스테론(dihydrogesteron), 디메티스테론(dimethisteron), 에티스테론(ethisteron), 에티노디올디아세타트(ethynodioldiacetat), 플루오로게스토나아세타트(flurogestonacetat), 가스트리논(gastrinon), 게스토덴(gestoden), 게스트리논(gestrinon), 하이드록시메틸프로게스테론(hydroxymethylprogesteron), 하이드록시프로게스테론(hydroxyprogesteron), 리네스테놀(lynestrenol = (lynoestrenol)), 메시로게스톤(mecirogeston), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesteron), 메게스트롤(megestrol), 메렌게스트롤(melengestrol), 노메게스트롤(nomegestrol), 노레틴드론(norethindron (= norethisteron)), 노레티노드렐(norethynodrel), 노르게스트렐(norgestrel)(d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐 포함), 노르게스트리에논(norgestrienon), 노르메티스테론(normethisteron), 프로게스테론(progesteron), 퀸게스타놀(quingestanol), (17알파)-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 티볼론(tibolon), 트리메게스톤(trimegeston), 알게스톤 아세토페니드(algeston acetophenid), 네스토론(nestoron), 프로메게스톤(promegeston), 17-하이드록시프로게스테론에스테르(hydroxyprogesteronester), 19-노르-17하이드록시프로게스테론, 17-알파-에티닐-테스토스테론, 17알파-에티닐-19-노르-테스토스테론, d-17베타-아세톡시-13베타-에틸-17알파-에티닐-곤-4-엔-3-오녹심, 타나프로게트(tanaproget)의 군으로부터 선택되는 게트타겐, 또는 에티닐에스트라디올(ethinylestradiol), 메스트라놀(mestranol), 퀴네스트라놀(quinestranol), 에스트라디올(estradiol), 에스트론(estron), 에스트란(estran), 에스트리올(estriol), 에스테트롤(estetrol), 접합된 에퀸 에스트로겐의 군으로부터 선택되는 에스트로겐이다.

전달 시스템의 저장소에 혼입된 약학적으로 활성인 물질의 양은, 특히 약학적으로 활성인 물질, 원하는 약학적 효과 및 시스템이 치료법을 제공할 것으로 기대되는 시간에 의존하여 변경된다. 상이한 약학적 영역에 투여량을 투여하기 위하여 다양한 크기 및 모양을 가지는 저장소가 조제될 수 있다. 약학적으로 활성인 물질의 상한 한계량은 저장소의 크기에 의존한다. 하한 한계량은 약학적으로 활성인 물질의 활성 및 기대되는 방출 시간에 의존한다. 당업계에서 숙련된 자는 전달 시스템의 특정 적용의 각각에 대하여 요구되는 약학적으로 활성인 물질의 양을 쉽게 결정할 수 있다. 좋기로는 약학적으로 활성인 물질의 양은 거의 0 내지 70 중량% 사이에서 변동하고, 그것이 고분자 조성물에 혼합되는 경우, 바람직한 양은 20 내지 60 중량%이다. 약학적으로 활성인 물질의 양의 다른 가능한 범위는 0.5 내지 70 중량%, 5 내지 65 중량%, 10 내지 50 중량%, 25 내지 70 중량%, 50 내지 60 중량% 및 40 내지 50 중량%.

위에 근거하여, 본 발명의 다른 목적은 연속 폐쇄형의 프레임 및 상기 프레임에 연결된 저장소를 구비한 자궁내 시스템의 제조방법으로서, 상기 방법은 상기 방법은 프레임을 제조하는 단계, 약학적으로 활성인 물질 및 고분자 조성물을 포함하는 제1의 조성물을 제조하여 코어를 제공하는 단계, 고분자 조성물을 포함하는 제2의 조성물을 제조하여 코어를 둘러싸는 멤브레인을 제공하는 단계, 코어 및 멤브레인을 조합하여 저장소를 제조하는 단계 및 저장소와 프레임을 함께 연결하는 단계를 포함하는 순차적인 과정에 의하여 프레임 및 저장소를 사출 성형 (injection molding), 압출(extruding) 또는 압착(compressing)하는 것을 포함한다.

프레임의 기계적 테스트

자궁내 시스템, 특히 프레임의 기계적 성질은 최적의 자궁 적합성 및 사용자 순응성을 확실히 하여야 한다. 기계적 강도가 너무 낮으면, 시스템은 자궁으로부터 탈락되거나 또는 파열될 수 있다. 만일 기계적 강도가 너무 높으면, 장치의 비 가요성이 자궁 조직의 자극 또는 궤양을 야기할 수 있다. 그러므로, 본 문헌에서 기술된 표준 압착 방법을 사용하여 프레임의 기계적 강도, 가요성 및 메모리를 산정하였다. 적거나 보통인 단기간 변형에 저항하는 프레임의 성질을 특성화하기 위하여 가요성을 시험한다. 메모리는 급작스러운 압축 후 그 모양을 회복하는 프레임의 능력을 특성화하기 위하여 측정된다.

본 발명은 본 발명에 따른 자궁내 시스템의 다양한 구조를 기술하는 다음의 실시예에 의하여 더 설명된다.
도 1은 자궁내 시스템(도 1a) 및 상응하는 프레임(도 1b)를 나타낸다. 프레임은 둥글려진 모서리를 가지는 삼각형 모양의 프레임(1)이다. 저장소(2)는 프레임의 하단부와 상단부 모두에 연결되는 샤프트(5) 상에 조립된다.
도 2는 자궁내 시스템(도 2a) 및 상응하는 프레임(도 2b)를 나타낸다. 프레임(1)은 둥글려진 모서리와 평평한 단면을 가지는 삼각형이다. 평평한 장방형의 저장소(2)는 금속 또는 고분자 클립(6)과 프레임의 확장자(4)를 사용하여 프레임의 상단부에 연결되어 있다.
도 3은 오목한 삼각형 모양과 둥글려진 모서리를 갖는 프레임(1)을 구비한 자궁내 시스템을 나타낸다. 저장소(2)는 바닥의 선단에 있는 프레임의 내부에 위치하고, 둘 모두 고분자 또는 금속 컵(8) 속에 밀어넣어져 있다. 실(3)은 컵의 바닥에 있는 구멍을 통해 지나가고, 가능한 한 프레임에 가깝게 매듭되어져 있다. 도 3b는 프레임을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 자궁내 시스템을 위한 다른 프레임 및 저장소의 추가 예를 나타낸다.
도 5는 프레임의 열려진 말단 또는 프레임 절반(1')이 저장소(2)를 프레임에 부착하기 위하여 사용되는 자궁내 시스템을 나타낸다. 시스템의 제거를 위한 실(3)은 프레임의 하부 말단에 부착되거나 또는 저장소를 통과하여 삽입되고 저장소 또는 프레임의 상부 말단에 연결된다.
도 6은 둥글려진 단면(도 6a) 및 평평한 단면(도 6b)를 갖는 프레임을 구비한, 3각형 모양의 자궁내 시스템의 정면 및 측면도를 나타낸 것이다.
도 7은 5각형 프레임의 정면도(도 7a 및 7b) 및 프레임의 저면부에서 국지적으로 얇아지는 것을 나타내는 동일한 프레임의 측면도(도 7c)를 나타낸다. 두 프레임 모두 프레임의 바닥과 연결되는 샤프트(5) 및 저장소를 보유하고 그것이 미끌어져 탈락되는 것을 방지하기 위하여 샤프트의 상부 말단에 위치하는 잠금수단(5')을 구비하고 있다. 프레임 7a는 눈금(4')을 가지고, 프레임 7b는 프레임의 상부에 확장자(4)를 가진다.
도 8은 프레임(5)의 내부에 금속 또는 고분자 지지 수단을 포함하는 삼각형 모양의 프레임(1, 도 8a 및 8b)을 나타낸다. 지지 수단의 말단은 구부러져서 한 쌍의 막대 모양의 확장자 또는 샤프트를 형성하는데, 그 위에 저장소(2)가 조립된다.
도 9 및 10은 금속 또는 폴리머 삽입기, 슬리브, 지지 수단, 플러그, 꺾쇠, 특수 클립, 연결자, 아답터, 빨래 집게 형상 수단 또는 클램프 등을 사용하여 프레임에 저장소를 연결하는 상이한 방법에 대한 추가 예시를 나타낸다.

본 발명은 다음의 실시예에 의하여 더 기술된다.

다음의 약어가 사용된다:

DE C2201: 데스모펜(Desmophen)^® C 2201; 수평균분자량 Mn이 2000 g/몰인 1,6-헥산디올계 폴리카르보네이트 디올; 바이에르 매트리얼사이언스 아게(Bayer MaterialScience AG) 제품

HDI: 1,6 헥사메틸렌 디이소시아네이트(Hexamethylen diisocyanate)

HQEE: 1,4-디(2-하이드록시에틸)하이드로퀴논

DDO: 1,12-도데칸디올(Dodecanediol)

Cap-HDO: 1,6-헥산디올계 사슬 신장제(chain extender) 및 EP 1 854 818 A1, 6쪽, 5줄에 기술된 바에 따라 준비한 ε-카프로락톤.

리코왁스(Licowax)^® E: 클라리안트 사(Clariant GmbH)로부터의 몰드 방출제(Mould release agent).

이르가녹스(Irganox)^® 1010: 시바 케미컬 사(Ciba Speciality Chemicals Inc.)로부터의 항산화제.

이르가녹스(Irganox)^® MD 1024: 시바 케미컬 사(Ciba Speciality Chemicals Inc.)로부터의 금속 불활성화제 및 일차(페놀의) 항산화제.

K-KAT^® 348: 킹 인더스트리 사(King Industries Inc.)로부터의 비스무트 촉매

BaSO₄: 황산바륨

열가소성 폴리우레탄(TPU)의 제조에 관한 설명:

실시예 1:

DE C2201 722,3 g, HQEE 222,0 g, Cap-HDO 174 g, 이르가녹스 1010 4,5 g 및 K-Kat 348 0,7 g의 혼합물을 블레이드 교반기를 사용하여 분당 500 레볼루션(rpm)의 속도로 혼합하면서, 110℃까지 가열하였다. 그 다음에 HDI 376,4 g을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 점도에 있어 최대 가능한 증가가 얻어질 때까지 교반하고, 그 다음 TPU를 따라냈다. 그 다음 물질을 80℃에서 30분 동안 열적으로 후처리하고, 그 다음 상온으로 식힌 후에 과립화하였다. 이 물질을 실시예 3의 베이스 물질로 사용하였다.

실시예 2:

DE C2201 954,6 g, DDO 249,8 g, 이르가녹스 1010 4,5 g 및 K-Kat 348 1,0 g의 혼합물을 블레이드 교반기를 사용하여 분당 500 레볼루션(rpm)의 속도로 혼합하면서, 125℃까지 가열하였다. 그 다음 HDI 290,1 g을 첨가하였다. 그 다음 점도에 있어 최대 가능한 증가가 얻어질 때까지 혼합물을 교반하고, 그 다음 TPU를 따라냈다. 그 다음 물질을 80℃에서 30분 동안 열적으로 후처리하고, 그 다음 상온으로 식힌 후에 과립화하였다

실시예 3:

실시예 1에 따라 준비한 1355 TPU 과립에 BaSO₄ 385 g, 리코왁스 E 5,25 g 및 이르가녹스 MD 1024 5, 25 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 다음의 구조를 가지는 DSE 25/4Z, 360 Nm 타입의 사출성형기 위로 사출하였다:

1. 컨베이어 요소를 구비한 차가운 흡입 영역

2. 제1의 반죽 영역을 구비한 제1의 가열 영역(210 ℃)

3. 컨베이어 요소 및 제2의 반죽 영역을 구비한 제2의 가열 영역(225 ℃)

4. 반죽 영역, 컨베이어 요소 및 진공 탈가스를 구비한 제3의 가열 영역(225 ℃)

5. 전달률이 4,8 kg/h이고 속도가 30-40 rpm인 굴절 헤드(220 ℃) 및 다이(220 ℃)

그 다음 사출 과립기를 사용하여 사출물들을 과립으로 가공하였고, 사출 성형기를 사용하여 사출 성형된 시트로 가공하였다.

실시예 2 및 3의 열가소성 폴리우레탄(TPU) 물질의 기계적 성질을 표 1에 나타내었다.

TPU 물질	실시예 2	실시예 3
MVR (5 min/10 kg/200 ℃) [ml/10 min]	13,5	50
쇼어(Shore) D	43	46
브레이크에서의 신장(Elongation at break [%])	580	524
장력(Tensile strength [N/mm2])	34	27
장력 10% [N/mm2]	5,4	6,4
장력 20% [N/mm2]	7,5	8,7
장력 50% [N/mm2]	10,2	11,2
장력 100% [N/mm2]	12,6	12,6
장력 300% [N/mm2]	18,8	17,1
리바운드 [%]	51	40
굴곡 E 계수(Flexural E-modulus [N/mm2])	88	100

실시예 4:

코어 제조

2-롤 밀을 사용하여 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 98.8 중량부 및 디클로로벤조일페록사이드-폴리디메틸실록산 페이스트(디클로로벤조일페록사이드 50 %) 1.2 중량부를 혼합한다. 상기 혼합물을 사출하여 외부 직경이 1,8 mm인 막대를 형성하고, 15분 동안 + 150 ℃에서 열로 경화시키는데, 그동안 가교가 일어나게 된다. 가교된 코어를 23 mm 길이로 자른다.

멤브레인 제조

2-롤 밀을 사용하여 실리카가 채워진 폴리(트리플루오로프로필메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 100 중량부(여기서 트리플루오로프로필-메틸실록산 유닛의 함량은 99 몰%이었음; 즉 트리플루오로프로필 치환의 정도는 49.5 %임); 및 디클로로벤조일페록사이드-폴리디메틸실록산 페이스트(디클로로벤조일페록사이드 50 %) 1.2 중량부를 혼합한다. 혼합물을 벽 두께가 0.22 mm인 튜브-유사 형태로 사출하고 열에 의하여 경화시킨다.

저장소(reservoir)의 제조

사이클로헥산으로 25 mm의 멤브레인 튜브를 부풀리고, 코어 위로 잡아당긴다. 사이클로헥산은 증발하게 둔다. 저장소의 말단은 실리콘 접착제로 마감한다.

실시예 5:

코어 제조

길이가 18 mm인 코어를 실시예 4에 따라 제조한다.

멤브레인 제조

2-롤 밀을 사용하여 실리카가 채워진 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 99 부, Pt-촉매(반응물의 것) 10 ppm 및 억제제(에티닐 사이클로헥사놀) 0.03 부 및 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 대략 0.6 부를 혼합한다. 멤브레인 물질을 벽 두께가 0.3 mm인 튜브-유사 형태로 사출하고 열에 의하여 경화시킨다.

실시예 6:

코어 제조

상업적 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 99.6 부, 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 0.4 부, 에티닐 사이클로헥산올 억제제 0.02 부 및 v비닐-메틸-실록산 중의 Pt-촉매(반응물의 것) 10 ppm을 반죽 밀(kneating mill) 중에서 혼합한다. 상기 혼합물을 벽 두께가 0.7 mm이고 외부 직경이 2.6 mm인 튜브-유사 형태로 사출한다. 사출물을 +115 ℃에서 30분 동안 열에 의해 경화시키고, 식히고, 30 mm의 길이로 자른다.

멤브레인 제조

α,ω-디비닐에테르 마감된 폴리(에틸렌옥사이드)-b-폴리(디메틸실록산) 멀티블록 공중합체(PEO-b-PDMS) 9 부, 실리카가 채워진 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 89 부, Pt-촉매(반응물의 것) 10 ppm, 억제제(에티닐 사이클로헥사놀) 0.03 부 및 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 대략 2 부를 2-롤 밀 중에서 혼합한다. 혼합물을 벽 두께가 0.15 mm인 튜브-유사 형태로 사출시키고, 열에 의하여 경화시킨다.

자궁내 시스템의 제조

길이가 3.1 mm인 멤브레인 튜브를 이소프로파놀 중에서 부풀리고 코어 위로 잡아당긴다. 이소프로파놀을 증발하게 둔다. 그 다음 저장소를 이소프로파놀에서 부풀리고 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 따라 제조한 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하는 프레임의 신장된 확장 부분 위로 잡아당긴다. 이소프로파놀을 다시 증발하게 둔다.

실시예 7:

코어 제조

PEO-b-PDMS 48.5 부, 폴리(디메틸실록산-코비닐메틸실록산) 49 부, Pt-촉매(반응물의 것) 10 ppm, 억제제(에틸 사이클로헥산올) 0.02 부 및 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 대략 2.4 부를 2-롤 밀 중에서 혼합한다. 혼합물을 사출하여 외부 직경이 2.1 mm인 막대를 형성시키고, + 150 ℃에서 15분 동안 열에 의하여 경화시키는데, 그 동안에 가교가 일어나게 된다. 가교된 코어를 길이 15 mm로 자른다.

제2의 코어를 실시예 6에 따라 준비한다. 외부 직경이 2.1 mm인 가교된 코어를 길이 10 mm로 자른다.

멤브레인 및 저장소의 제조

PEO-b-PDMS 9 부, 실리카로 채워진 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸-실록산) 89 부, Pt-촉매(반응물의 것) 10 ppm, 억제제(에티닐 사이클로헥산올) 0.03 부 및 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸-실록산) 가교제 대략 2 부를 2-롤 밀 중에서 혼합한다. 내부 노즐을 통하여 연속적으로 삽입시키는 방법에 의하여, 앞서 제조한 두개의 코어 상에서 상기 멤브레인 물질을 코팅 사출한다. 형성된 멤브레인의 벽 두께는 0.2 mm이다.

자궁내 시스템의 제조

우선, 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 따라 준비한 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하는 삼각형 프레임의 둘레를 따라 실(thread)을 구부린다. 그 다음, 실의 말단을 실버 컵의 바닥에 있는 구멍을 통과시킨다. 그 다음 저장소를 바닥 선단에 있는 프레임의 내부에 위치시킨다. 저장소를 구비한 프레임의 바닥 선단을 실버 컵 속으로 밀어넣고, 3부분이 위치하는 것을 확실히 하기 위하여 실을 단단히 잡아당기고, 조립체를 확보하기 위하여 매듭을 묶는다. 그 다음 실을 적당한 길이로 다듬는다.

실시예 8

코어 제조

PEO-b-PDMS 48.5 부, 폴리(디메틸실록산-코비닐메틸실록산) 49 부, Pt-촉매(반응물의 것) 10 ppm, 억제제(에티닐 사이클로헥산올) 0.02 부 및 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 대략 2.4 부를 2-롤 밀 중에서 혼합한다. 혼합물을 사출하여 모서리를 약간 둥글린 평평한 직사각형의 막대를 사출하고, + 150 ℃에서 15분 동안 열에 의해 경화시키는데, 그동안에 가교가 일어난다. 코어의 외부 직경은 0.9 mm(높이) 및 2.1 mm(너비)이다. 가교된 코어를 길이 22 mm로 절단한다.

자궁내 시스템의 제조

저장소를 제조하기 위하여, 벽 두께가 0.22 mm인 PDMS 멤브레인으로 코어를 담금 코팅한다. 사출 성형에 의하여 열가소성 폴리우레탄으로 둥글린 모서를 가지는 오각형의 프레임을 제조한다. 변형된 전기 접속자를 사용하여 저장소를 프레임의 상단부와 연결한다. 클립 또는 접속자의 최상단을 프레임 위로 구부리고 프레임 둘레를 따라 고정시킨다. 다른 말단인 탭은 저장소의 후부에 고정시키는데, 저장소는 그 둘레를 감는 접속자의 턱(jaw)에 의해 위치해 있는 것이다.

실시예 9

코어 제조

상업적 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 54 부, 레보노르제스트렐(levonorgestrel) 45.5 중량부, 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디비닐실록산) 가교제 0.4 부, 에티닐 사이클로헥산올 억제제 0.02 부 및 비닐-메틸-실록산 중의 Pt-촉매제 (반응 종의 것)10 ppm을 반죽 밀(kneating mill) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 사출하고, +115 ℃에서 30분 동안 열에 의하여 경화시키고, 냉각시켰다. 외각 직경이 2.2 mm인 가교된 코어를 길이 20 mm으로 절단하였다.

멤브레인 제조

α,ω-디비닐에테르 마감된 폴리(에틸렌 옥사이드)-b-폴리(디메틸실록산) 멀티블록 공중합체(PEO-b-PDMS) 27 부, 실리카로 채워진 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 71 부, Pt-촉매제(반응 종의 것) 10 ppm, 억제제(에티닐 사이클로헥산올) 0.03 부 및 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제 대략 2 부를 2-롤 밀 중에서 혼합하였다. 혼합물을 벽 두께가 0.22 mm인 튜브-유사 형태로 사출하고, 열로 경화시켰다.

전달 시스템의 제조

멤브레인을 이소프로판올 중에서 부풀리고, 코어 위로 잡아당겼다. 그렇게 형성시킨 저장소를, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하는 오각형 프레임의 하부에 단단히 고정되어 있는 금속 클립 속으로 부착시켰다.

실시예 10

프레임, 저장소, 실버 링 및 제거 실을 포함하는 자궁내 시스템의 제조

프레임을 사출 성형(injection molding)하였다. 녹인 열가소성체를 고압에서 몰드 속으로 주입하였는데, 몰드는 프레임 모양과 반대이다. 몰드된 프레임을 툴로부터 방출시키고, 그것이 냉각된 때에, 게이트 및 마개(spigot)를 제거하고, 플래쉬(flash)를 다듬었다. 그 다음으로 실버링과 미리 제조한 튜브-유사 저장소를 프레임의 중심축 의 위에 조립하였다. 그 다음, 중심축의 자유로운 말단을 열 형성하여 물리적인 보유 모양을 만들어서, 저장소를 기계적으로 보유하고 그것이 미끄러지는 것을 방지하도록 하였다. 그 다음 실을 프레임을 통하여 구부리고, 매듭으로 확보하였다. 그 다음 적당한 길이로 실을 다음었다.

본 발명의 방법은 본 명세서에 개시된 수개의 것뿐만 아니라 다양한 구현예의 형태로 혼화될 수 있다고 여겨질 것이다. 다른 구현예들이 존재하며, 본 발명의 정신에서 벗어나는 것이 아니라는 것이 이 분야의 전문가에게 자명할 것이다. 따라서, 기술된 구현예들은 설명적인 것이며, 제한적으로 해석되어서는 아니된다.

Claims (22)

1. 저장소 및 폐쇄형의 연속 다각형 모양의 가요성 프레임을 포함하는 것으로서, 상기 저장소의 적어도 한 쪽 말단은 프레임의 내부 표면과 연결되고, 상기 저장소는 적어도 1종의 약학적으로 활성인 물질을 포함하는, 자궁 체강 내에 장기(長期) 삽입용 자궁내 시스템에 있어서,
   상기 프레임은 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜서 얻은 반응 생성물을 포함하는 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하는 것을 특징으로 하는 자궁내 시스템:
   a) 이소이아네이트의 함량이 32 내지 75 중량%인 적어도 1종의 지방족 및/또는 고리 지방족 디이소시아네이트
   b) 수평균 분자량 Mn이 501 내지 10,000 g/몰이고, 제레비티노프(Zerewitinoff) 활성 수소 원자가 평균 1.8 내지 3.0개 이하인 적어도 1종의 폴리올 성분
   c) 사슬 신장제로서, 수평균 분자량 Mn이 60 내지 500 g/몰이고, 제레비티노프 활성 수소 원자가 평균 최소 1.8 내지 3.0개 이하인, 적어도 1종의 다관능성 저분자량 알코올 성분
   d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올
   e) 적어도 1종의 촉매
   f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조된 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0 내지 35 중량%
   g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질
   여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 프레임은 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함하는 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머로 이루어지는 것을 특징으로 하는 자궁내 시스템:
   a) 다음을 포함하는 이소시아네이트 성분:
   a1) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 50 내지 100 몰%와
   a2) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트가 아닌 지방족 디이소시아네이트 또는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트를 함유하지 않는 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트의 혼합물 0 내지 50 몰%
   b) 다음을 포함하는 폴리올 성분:
   b1) 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰인 적어도 1종의 폴리카르보네이트 디올 50 내지 100 몰% 및
   b2) 수평균 분자량이 501 내지 6000 g/몰인, 폴리카르보네이트 디올 이외의 폴리머 디올 0 내지 50 몰%
   c) 다음을 포함하는 사슬 신장제 성분:
   수평균 분자량이 90 내지 286 g/몰인 사슬 신장제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 및
   상기 이관능성 사슬 신장제와 ε-카프로락톤 또는 이관능성 카르복시산을 반응시켜 얻은 반응 생성물로서, 하기 식(I) 또는 식(II)에 해당하는 반응 생성물
   

   

   
   여기서, R¹은 탄소 원자가 1 내지 12개인 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 24개인 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼을 나타내고,
   R², R⁴ 각각은 탄소 원자가 1 내지 12개인 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 1 내지 12개인 알콕시-알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 24개인 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 24개인 치환 또는 미치환 알콕시-아릴렌 라디칼을 나타내고,
   R³은 탄소 원자가 1 내지 8개인 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 20개인 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 20개인 치환 또는 미치환 아릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자가 6 내지 20개인 치환 또는 미치환 아랄킬렌 라디칼을 나타내고,
   n, m 각각은 0 내지 10을 나타내는데, n + m= 1이고,
   p는 1 내지 10을 나타낸다
   d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올
   e) 적어도 1종의 촉매
   f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조한 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0.1 내지 35 중량%
   g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질
   여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프레임은 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함하는 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머로 이루어지는 것을 특징으로 하는 자궁내 시스템:
   a) 다음을 포함하는 이소시아네이트 성분:
   a1) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 65 내지 100 몰% 및
   a2) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트가 아닌 지방족 디이소시아네이트 또는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트를 함유하지 않는 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트의 혼합물 0 내지 35 몰%
   b) 다음을 포함하는 폴리올 성분:
   b1) 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰인 적어도 1종의 폴리카르보네이트 디올 65 내지 100 몰% 및
   b2) 수평균 분자량이 501 내지 4000 g/몰인, 폴리에테르 디올 및/또는 폴리에스테르 디올 0 내지 35 몰%
   c) 다음을 포함하는 사슬 신장제 성분:
   c1) 수평균 분자량이 118 내지 286 g/몰인 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 35 내지 100 몰% 및
   c2) 상기 c1)의 사슬 신장제와 상이하고 하기 식(I) 또는 식(II)에 해당하는, 수평균 분자량이 104 내지 500 g/몰인 사슬 신장제 0 내지 65 몰%
   

   

   
   여기서, R¹은 탄소 원자 1 내지 12개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼을 나타내고,
   R², R⁴ 각각은 탄소 원자 1 내지 12개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 1 내지 12개의 알콕시-알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알콕시-아릴렌 라디칼을 나타내고,
   R³는 탄소 원자 1 내지 8개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 아릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 아랄킬렌 라디칼을 나타내고,
   n, m 각각은 0 내지 10을 나타내는데, n + m= 1이고,
   p는 1 내지 10을 나타낸다
   d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올
   e) 적어도 1종의 촉매
   f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조된 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0.1 내지 35 중량%
   g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질
   여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프레임은 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함하는 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머로 이루어지는 것을 특징으로 하는 자궁내 시스템:
   a) 다음을 포함하는 이소시아네이트 성분:
   a1) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 70 내지 100 몰% 및
   a2) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트가 아닌 지방족 디이소시아네이트 또는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트를 함유하지 않는 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트의 혼합물 0 내지 30 몰%
   b) 다음을 포함하는 폴리올 성분:
   b1) 수평균 분자량이 1000 내지 2500 g/몰인 적어도 1종의 폴리카르보네이트 디올 70 내지 100 몰% 및
   b2) 수평균 분자량이 600 내지 4000 g/몰인 폴리에테르 디올 및/또는 폴리에스테르 디올 0 내지 30 몰%
   c) 다음을 포함하는 사슬 신장제 성분:
   c1) 수평균 분자량이 146 내지 286 g/몰인 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 35 내지 95 몰% 및
   c2) 수평균 분자량이 104 내지 500 g/몰인 사슬 신장제로서, 상기 c1)의 사슬 신장제와 상이하고, 하기 식(I) 또는 식(II)에 해당하는 사슬 신장제 5 내지 65 몰%
   

   

   
   여기서, R¹은 탄소 원자 1 내지 12개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼을 나타내고,
   R², R⁴ 각각은 탄소 원자 1 내지 12개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 1 내지 12개의 알콕시-알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알콕시-아릴렌 라디칼을 나타내고,
   R³는 탄소 원자 1 내지 8개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 아릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 아랄킬렌 라디칼을 나타내고,
   n, m 각각은 0 내지 10을 나타내는데, 여기서 n + m= 1이고, 그리고
   p는 1 내지 10을 나타낸다
   d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올
   e) 적어도 1종의 촉매,
   f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조된 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0.1 내지 35 중량%
   g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질
   여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b) 폴리올 성분은 1,6-헥산디올 및 디메틸 카르보네이트로부터 제조되는 폴리카르보네이트 디올인 것인 자궁내 시스템.
6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리카르보네이트 디올은 그 수평균 분자량이 1000 내지 2500 g/몰인 것인 자궁내 시스템.
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 c) 디올 성분은 하이드로퀴논 비스(2-하이드록시에틸)에테르 및 1,6-헥산디올 및 ε-카프로락톤으로부터 제조되는 직쇄 올리고머의 혼합물인 것인 자궁내 시스템.
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 c) 디올 성분은 1,12-도데칸디올인 것인 자궁내 시스템.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프레임은 필수적으로 삼각형 또는 오각형인 것인 자궁내 시스템.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프레임의 횡단면은 원형, 반원형, 난형, 평면형, 타원형, 장방형, 각형, 다각형 또는 별모양인 것인 자궁내 시스템.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저장소의 오직 일단만이 상기 프레임의 내부 표면에 연결되어 있는 것인 자궁내 시스템.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저장소의 횡단면은 원형, 난형, 평면형, 타원형, 장방형, 각형, 다각형 또는 별모양인 것인 자궁내 시스템.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저장소는 적어도 1종의 코어를 포함하는 것인 자궁내 시스템.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저장소의 코어 중 적어도 하나는 고분자층에 의하여 둘러싸여 있는 것인 자궁내 시스템.
15. 제14항에 있어서, 상기 적어도 1종의 코어 및 상기 코어를 둘러싸는 고분자층의 고분자 조성은 동일하거나 또는 상이한 것인 자궁내 시스템.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프레임은 고분자 조성물 또는 생체 적합성 금속으로 이루어진 지지 수단을 포함하는 것인 자궁내 시스템.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템을 제거, 배치 또는 탐지하기 위한 실을 포함하는 것인 자궁내 시스템.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 시스템의 탐지 및/또는 배치의 개선을 위한 적어도 1종의 영상 증대 수단을 포함하는 것인 자궁내 시스템.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프레임 또는 저장소는, 이 저장소를 유지하고 그것이 미끄러져 탈락되는 것을 방지하기 위한 유지 또는 잠금 수단을 포함하는 것인 자궁내 시스템.
20. 폐쇄형의 연속 다각형의 가요성 프레임 및 적어도 1종의 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 저장소를 구비한, 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 따르는 자궁내 시스템의 제조방법으로서,
    상기 저장소는 프레임의 내부 표면에 연결되고, 상기 프레임은 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하며,
    상기 방법은 프레임을 제조하는 단계, 약학적으로 활성인 물질 및 고분자 조성물을 포함하는 제1의 조성물을 제조하여 코어를 제공하는 단계, 고분자 조성물을 포함하는 제2의 조성물을 제조하여 코어를 둘러싸는 멤브레인을 제공하는 단계, 코어 및 멤브레인을 조합하여 저장소를 제조하는 단계 및 저장소와 프레임을 함께 연결하는 단계를 포함하는 순차적인 과정에 의하여 프레임 및 저장소를 사출 성형 (injection molding), 압출 (extruding) 또는 압착 (compressing)하는 것을 포함하는 것인 방법.
21. 약학적으로 활성인 물질을 자성 (雌性) 포유동물에게 전달하는 방법으로서,
    상기 방법은 연속적이고 닫힌 다각형의 유연한 프레임 및 상기 프레임의 내부 표면에 연결되는 저장소를 포함하는 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 자궁내 시스템을 제조하는 단계 (여기서, 상기 프레임은 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하고, 상기 저장소는 고분자 조성물 및 그 내부에 혼합된 약제학적으로 활성인 물질을 포함하는 적어도 1종의 코어를 포함함) 및
    약제학적으로 활성인 물질의 유효량을 자성 포유동물에게 전달하기에 충분한 기간 동안 자성 포유동물의 자궁 속에 자궁내 시스템을 배치 및 유지하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
22. 하기 e)의 존재하에 하기 f) 및 g)를 첨가하여 하기 a) 내지 d)를 반응시켜 얻은 반응 생성물을 포함하는 것인 광안정성 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머:
    a) 다음을 포함하는 이소시아네이트 성분:
    a1) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트 65 내지 100 몰% 및
    a2) 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트가 아닌 지방족 디이소시아네이트 또는 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트를 함유하지 않는 지방족 및/또는 고리지방족 디이소시아네이트의 혼합물 0 내지 35 몰%
    b) 다음을 포함하는 폴리올 성분:
    b1) 수평균 분자량이 501 내지 3000 g/몰인 적어도 1종의 폴리카르보네이트 디올 65 내지 100 몰% 및
    b2) 수평균 분자량이 501 내지 4000 g/몰인 폴리에테르 디올 및/또는 폴리에스테르 디올 0 내지 35 몰%
    c) 다음을 포함하는 사슬 신장제 성분:
    c1) 수평균 분자량이 118 내지 286 g/몰인 적어도 1종의 이관능성 사슬 신장제 35 내지 100 몰% 및
    c2) 수평균 분자량이 104 내지 500 g/몰인 사슬 신장제로서, 상기 c1)의 사슬 신장제와 상이하고, 하기 식 (I) 또는 식 (II)에 해당하는 사슬 신장제 0 내지 65 몰%
    

    

    
    여기서, R¹은 탄소 원자 1 내지 12개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼을 나타내고,
    R², R⁴ 각각은 탄소 원자 1 내지 12개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 1 내지 12개의 알콕시-알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 24개의 치환 또는 미치환 알콕시-아릴렌 라디칼을 나타내고,
    R³는 탄소 원자 1 내지 8개의 가지형 또는 비가지형 알킬렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 알카릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 아릴렌 라디칼, 또는 탄소 원자 6 내지 20개의 치환 또는 미치환 아랄킬렌 라디칼을 나타내고,
    n, m 각각은 0 내지 10을 나타내는데, 여기서 n + m= 1이고, 그리고
    p는 1 내지 10을 나타낸다
    d) 임의의 사슬 종결제인 단관능성 알코올
    e) 적어도 1종의 촉매
    f) 상기 a) 내지 d) 성분으로 제조한 열가소성 폴리우레탄의 중량에 기준한 무기 충전제 0.1 내지 35 중량%
    g) 임의의 추가 첨가제 및/또는 보조 물질
    여기서, 상기 a)의 이소시아네이트기 대 상기 b), c) 및 임의의 d)의 이소시아네이트 반응성기의 비율은 0.9:1 내지 1.1:1이다.
    

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