FI97947C - Menetelmä lääkepreparaatin valmistamiseksi - Google Patents

Description

97947

MENETELMÄ LÄÄKEPREPARAATIN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ETT LÄKEMEDELSPREPARAT

Keksinnön kohteena on vähintään kahdesta kerroksesta koostuvan lääkepreparaatin valmistusmenetelmä.

Ihonalaiseen käyttöön tarkoitetut implantaatit soveltuvat erityisen hyvin ehkäisyvalmisteisiin, jotka luovuttavat 5 hedelmöitystä ehkäisevää hormonia tasaisina määrinä useamman vuoden, edullisesti 4-5 vuoden ajan. Tällaiset ehkäisyvalmisteet ovat varsin sopivia niillä maapallon alueilla, joilla lääketieteellinen taso on puutteellinen ja joilla perhesuunnittelua ei voida järjestää muulla tavoin.

10 Implantaatti koostuu tavallisesti polymeerimatriisista, jossa vaikuttava aine on sekoitettu polymeeriin tai poly-meeriseokseen, ja polymeerimatriisia ympäröivästä polymee-rikalvosta, joka ei sisällä mitään vaikuttavaa ainetta, mutta joka pystyy säätelemään vaikuttavan aineen vapautu-15 misnopeutta.

Koekstruusiotekniikkaa on laajasti käytetty erilaisten, kahdesta tai useammasta erillisestä kerroksesta koostuvien kalvojen tai putkien valmistukseen. Tätä tekniikkaa käyte-; tään myös elintarvike- ja lääketeollisuudessa. Periaattees- *' 20 sa koekstruusio suoritetaan siten, että lähtökomponentit, ' · jotka ovat juoksevassa muodossa, puristetaan sellaisen puristuspään läpi, jossa on koaksiaaliset suuttimet. Val-·'* misteen sisään jäävä komponentti puristetaan puristuspään keskellä olevan, ensimmäisen suuttimen läpi samanaikaises-*.# 25 ti, kun valmisteen ulomman kerroksen muodostava komponentti puristetaan toisen suuttimen läpi, jolloin toinen suutin on rengas, joka ympäröi ensimmäistä suutinta.

; US-patentissa 4888074 kuvataan koekstruusiolla valmistettu rengasmainen emättimeen asetettavaksi tarkoitettu ehkäisy-30 väline. Vaikuttavaa ainetta sisältävän polymeeriseoksen päälle muodostetaan erillinen polymeerikalvo. Nauhamaisesta 2 97947 ekstruusiotuotteesta katkaistaan sopivan pituisia paloja ja liitetään palan päät toisiinsa renkaan muodostamiseksi.

Suomalaisessa patenttihakemuksessa FI 883594 kuvataan koekstruusiolla valmistettu ehkäisyimplantaatti. Ydinkom-5 ponenttina käytettiin etyleeni/vinyyliasetaatti-kopolymee-ria, johon hedelmöitystä ehkäisevä hormoni oli sekoitettu. Ydinkomponenttia ympäröivä kalvo oli toinen etyleeni/vi-nyyliasetaattikopolymeeri. Koekstruusionauhasta leikattiin halutun pituisia implantaattipaloja, joita päällystettiin 10 pakkaamalla ne polysiloksaaniputkeen. Lopuksi käsiteltiin päät silikoniliimalla.

Edellä esitetyn tunnetun menetelmän epäkohtana on se, että koekstruusionauhasta leikattujen kappaleiden päät eivät tule suojatuiksi samalla polymeerikalvolla kuin kappaleiden 15 vaipat. Tästä syystä erillinen päällystysvaihe on välttämätön. Tästä aiheutuu tuntuvia lisäkustannuksia valmisteen tuotannossa. Lisäksi vaikuttavan aineen vapautuminen on erilainen preparaatin vaipasta kuin sen päädyistä.

Elintarviketeollisuudesta tunnetaan sellainen koekstruu-20 siomenetelmä (ns. sekventiaalinen koekstruusio), jossa sisäinen kerros puristetaan jaksottaisesti ulomman kerroksen sisään. Tämä saadaan aikaan siten, että sisäkerroksen ( ekstruusio keskeytetään tietyin väliajoin. Esimerkiksi US- patenteissa 4685874 ja 4794009 on kuvattu leivontatuottei-25 den valmistusmenetelmä, jonka mukaan ulomman kerroksen :* muodostava taikina syötetään jatkuvasti ulomman suuttimen • « : kautta. Taikinan sisään puristetaan sisemmän suuttimen .·. kautta jaksottaisesti täytettä. Koekstruusion tuloksena saadaan taikinanauha, johon sisältyy tietyin välimatkoin 30 esiintyviä täytepaloja. Nauha katkaistaan yksittäisiin tuotteisiin sellaisissa kohdissa, joissa ei ole täyteainet-; ta. Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa EP 246667 kuvataan myös samalla periaatteella koekstrudoitujen, täytettä sisältävien elintarvikkeiden valmistus. Sisempi suutin, 35 joka on järjestetty koaksiaalisesti ulompaan suuttimeen 3 97947 nähden, suljetaan hetkellisesti venttiilin avulla, jolloin sisemmän suuttimen kautta annosteltavan täytemassan syöttö jaksoittaisesti keskeytyy.

Lääkepreparaattien valmistuksen yhteydessä ei ole ehdotettu 5 sellaista sekventiaalista koekstruusiomenetelmää, jossa useammasta kerroksesta koostuva preparaatti ekstrudoidaan siten, että tuloksena saadaan nauhamainen tuote, joka sisältää jaksottaisesti esiintyviä, ulkokerrosmateriaalin ympäröimiä sisäkerrospaloja. Vaikka se periaatteessa saat-10 taisi olla mahdollista se olisi kuitenkin käytännössä vaikeasti hallittavissa oleva prosessi. Suurin ongelma olisi lääkeainetta sisältävän sisäkerrosta muodostavan komponentin tarkka annostelu. Eri yksittäisten lääkeprepa-raattien sisältämä lääkeainemäärä ei saa vaihdella vaan sen 15 pitää olla muuttumaton hyvin suurella tarkkuudella. Tällaista annostelutarkkuutta olisi vaikeaa saavuttaa sekven-tiaalisella koekstruusiolla.

Tämän keksinnön tarkoituksena on poistaa edellä esitetty ongelma ja aikaansaada uusi menetelmä, jolla voidaan yksin-20 kertaisesti valmistaa useammista kerroksista koostuva lääkepreparaattinauha, jossa ulompi kerros ympäröi sisemmän kerroksen ja sisempi kerros esiintyy jaksoittaisina paloi-'···' na. Nauha voidaan katkaista yksittäisiksi lääkepreparaa- ·.:.· teiksi ja jokainen yksittäinen lääkepreparaatti sisältää ..11’ 25 tarkasti saman määrän lääkeainetta.

·*· Keksinnön tunnusmerkit ilmenevät patenttivaatimuksesta 1.

• ♦ · * • · »

Keksinnön kohteena on siten menetelmä vähintään kahdesta kerroksesta koostuvan lääkepreparaatin valmistamiseksi, jolloin ulompi kerros ympäröi sisemmän, vaikuttavaa ainetta 30 sisältävän kerroksen, ja ulomman kerroksen muodostava materiaali puristetaan sellaisen suuttimen läpi, jonka istukka on varustettu akselinsuuntaisella ilmakanavalla, jolloin ulomman kerroksen B ekstruusion aikana syötetään suuttimen ilmakanavaan sisemmän kerroksen muodostavia, 4 97947 ennalta valmistettuja paloja. Keksinnölle on tunnusomaista, että palat suuttimen jälkeen saatetaan pysyvään kosketukseen letkumaisen ulomman kerroksen kanssa. Näin saatu nauha katkaistaan sitten halutun kokoisiksi paloiksi.

5 Keksintöä selostetaan seuraavassa esimerkkien avulla viittaamalla oheisiin piirustuksiin, joissa

Kuvio 1 esittää letkujen ekstruusiossa käytettyä suutinta ja sen soveltamista keksinnön mukaisessa menetelmässä 10 Kuvio 2 esittää keksinnön erään suoritusmuodon mukaan valmistetun yksittäisen lääkepreparaatin viimeistelyä

Kuvio 3 esittää kuvion 1 suutinta ja keksinnön mukaista menetelmää toisen suoritusmuodon mukaisesti 15 Kuvio 4 esittää keksinnön mukaisen menetelmän kolmatta suoritusmuotoa

Kuviossa 1 on esitetty läpileikkauksena letkuekstruusiossa käytetyn suuttimen 10 rakenne ja toimintaperiaate keksinnön '··' mukaisen menetelmän eräässä suoritusmuodossa. Suuttimessa 20 on rengasmuotoinen kanava 11, jonka läpi puristetaan lääke- preparaatin ulkokerrosta muodostava materiaalikomponentti B. Suuttimen keskellä on istukka 12, joka on varustettu i* kanavalla 13, jonka läpi puhalletaan ilmaa nuolen suuntaan • · · « normaalissa letkuekstruusiossa, jotta suuttimesta tuleva 25 letkumainen tuote ei litistyisi. Ulomman kerroksen B ekst-ruusion aikana syötetään suuttimen ilmakanavaan 13 sisemmän kerroksen A muodostavia, ennalta valmistettuja paloja AI, A2, A3... Komponentti B on sopivasti polymeeri tai polymee-riseos, joka sinänsä ei sisällä vaikuttavaa ainetta, mutta 30 jolla on kykyä läpäistä vaikuttava aine säädetyllä nopeudella. Komponentti A on vaikuttavaa ainetta sisältävä polymeeri tai polymeeriseos. Suuttimen jälkeen on esitetty 5 97947 läpileikkauksena saatu letkumainen nauha AB, jossa palat AI, A2, A3 on saatu pysyvään kosketukseen letkumaisen ulomman kerroksen B kanssa esimerkiksi kovettamalla nauha uunissa tai jäähdyttämällä. Tässä kuviossa esitetyn mene-5 telmän mukaan palat AI, A2, A3... syötetään ilmakanavaan 13 tietyin väliajoin. Suuttimesta tuleva nauha AB käsittää letkuraaiseen ulompaan kerrokseen B kiinnittyneet palat AI, A2, A3... tietyllä välimatkalla V toisistaan. Välimatkan V muodostamassa tilassa on ilmaa, koska yksittäisten palojen 10 syötön välillä jatketaan ilmanpuhallusta kanavan 13 läpi. Yksittäisten lääkepreparaattien valmistamiseksi katkaistaan nauha AB viivoja LI, L2, L3... pitkin. On sopivaa katkaista AB vierekkäisten palojen AI ja A2 välisen välimatkan V keskeltä.

15 Kuviossa 2 nähdään kuvion 1 menetelmällä valmistetun yksittäisen lääkepreparaatin viimeistely. Katkaistun nauhapalan ABI molempiin päätyihin kiinnitetään tulppia T, jotka suojaavat vaikuttavaa ainetta sisältävän palan AI. Tulpat T on sopivasti valmistettu polymeeristä tai polymeeriseokses-20 ta, joka sinänsä ei sisällä vaikuttavaa ainetta, mutta jolla on kyky läpäistä vaikuttava aine säädetyllä nopeudella. Erityisen sopivasti tulpat T ovat samaa materiaalia ja samanpaksuisia kuin ulkokerros B. Tällöin vaikuttavan aineen luovutus tapahtuu samalla nopeudella joka suuntaan, j 25 Tulppien asettamisen jälkeen kovetetaan tarvittaessa prepa- ' * raatit, jotta tulpat kiinnittyisivät sisäiseen palaan AI ja ulkokerrokseen B.

• ♦ t

Kuviossa 3 nähdään menetelmän toinen suoritusmuoto. Vaikut- j. tavaa ainetta sisältävien palojen AI, A2, A3... syötön • · 30 välillä syötetään ei vaikuttavaa ainetta sisältävästä t komponentista C ennalta valmistettuja paloja Cl, C2, C3... kanavan 13 läpi niin, että komponentista A ja komponentista : C valmistetut palat esiintyvät vuoron perään suuttimesta tulevassa nauhassa ABC. Nauha ABC on muuten samanlainen 35 kuin kuvion 1 nauha AB paitsi, että välimatka V on korvattu komponentista C valmistetulla palalla. Komponentti C on • 97947 6 sopivasti polymeeri tai polymeeriseos, joka sinänsä ei sisällä vaikuttavaa ainetta, mutta jolla on kyky läpäistä vaikuttava aine säädetyllä nopeudella. Erityisen sopivasti C on samaa materiaalia kuin B. Yksittäisten lääkepreparaat-5 tien valmistamiseksi katkaistaan syntynyt nauha ABC vierekkäisten palojen AI ja A2 välisen palan Cl kohdalta, sopivasti palan keskeltä. Sopivan ratkaisun mukaan valitaan palojen Cl, C2, C3... pituus sellaiseksi, että saadaan haluttu luovutusnopeus lääkepreparaattien päädyt muodosta-10 vien puolitettujen palojen Cl, C2, C3... läpi.

Kuviossa 4 nähdään kuvion 3 menetelmän toinen suoritusmuoto. Molemmista komponenteista A ja C valmistetaan ensin suulakepuristuksella nauhat A ja C. Jos A:n ja C:n ekstruu-derit on asennettu linjaan voidaan yhtaikaa katkaista 15 nauhat pitkin viivoja L ja L'. Syntyneet palat ladotaan vuoron perään valmiiksi palajonoksi A1-C1-A2-C2..., joka tässä muodossa syötetään jatkuvana nauhana suuttimen ilma-kanavaan 13 ulomman kerroksen B ekstruusion aikana.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan myös valmistaa 20 kombinaatiopreparaatteja, jotka sisältävät kaksi tai vielä useampia erilaisia vaikuttavia aineita. Tässä tapauksessa jokainen yllä mainittu vaikuttavaa ainetta sisältävä pala ; AI, A2, A3 . . . käsittää kaksi tai useampia heti peräkkäin syötettyä palaa A', A' ', A' ' ' . . . Palat A' , A' ' ja A' ' ' • · · · 25 sisältävät erilaisia vaikuttavia aineita. Tällaisia, useita vaikuttavia aineita voidaan valmistaa kuvion 3 mukaisella menetelmällä, mutta vielä sopivammin kuvion 4 mukaisella • · · ’·’ ’ järjestelyllä, jossa eri palat ladotaan jonoon ennen syöt töä suuttimen ilmakanavaan.

• » · « ··«· • · · '·/· · 30 Joskin yllä kuvattu menetelmä sopii minkä tahansa, vähin- tään kahdesta kerroksesta koostuvan lääkepreparaatin val-mistamiseen, se on erityisen sopiva ihonalaiseen käyttöön V tai ruumiin onteloon asetettavaksi tarkoitettujen implan- : ’· taattien valmistukseen. Tällaiset implantaatit koostuvat j 35 tyypillisesti sisäkerroksesta, jossa terapeuttisesti vai- 7 97947 kuttava aine on sekoitettu polymeerimatriisiin, sekä ulkokerroksesta, johon tavallisesti ei sisälly mitään vaikuttavaa ainetta. Polymeerimateriaalista koostuvan ulkokerroksen eräs tärkeä rooli on säätää nopeus, millä vaikuttava aine 5 vapautuu lääkepreparaatista. Erityisesti keksinnön mukainen menetelmä sopii ihonalaisten, hedelmöitystä ehkäisevien implantaattien valmistukseen. Tällöin käytetään hormonia vaikuttavana aineena. Jos on kysymys kombinaatiopreparaa-tista käytetään sopivasti vaikuttavina aineina kahta eri-10 laista hormonia tai hormonia ja tulehdusta estävää ainetta.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan haluttaessa myös valmistaa useammasta kuin kahdesta kerroksesta koostuva lääkepreparaatti. Yllä kuvatulla menetelmällä valmistetut nauhat AB vast. ABC voitaisiin ajaa sellaisinaan toisen 15 suuttimen ilmakanavaan samanaikaisesti suuttimessa tapahtuvan komponentin D ekstruusion kanssa. Tällöin saadaan kerroksella D päällystetty nauha AB vast. ABC.

Alan asiantuntijalle on selvää, että keksinnön erilaiset sovellutusmuodot voivat vaihdella jäljempänä esitettävien 20 patenttivaatimusten puitteissa.

• · · ·»·· • · · • · · · • · · · • · · • · · • · · · • · ·

Claims (10)

1. 8 97947 PATENTTIVAATIMUKS ET
2. 1. Menetelmä vähintään kahdesta kerroksesta koostuvan, ihonalaiseen käyttöön tai ruumiin onteloon tarkoitetun vaikuttavaa ainetta sisältävän implantaatin valmistamiseksi, jolloin ulompi kerros (B) ympäröi sisemmän, vaikuttavaa 5 ainetta sisältävän kerroksen (A), jolloin kerrokset (A) ja (B) ovat sopivaa polymeeriä tai polymeeriseosta, ja ulomman kerroksen muodostava materiaali puristetaan sellaisen suuttimen (10) läpi, jonka istukka (12) on varustettu akselinsuuntaisella ilmakanavalla (13), jolloin ulomman 10 kerroksen (B) ekstruusion aikana syötetään suuttimen ilma-kanavaan (13) sisemmän kerroksen (A) muodostavia, ennalta valmistettuja paloja (AI, A2, A3...), tunnettu siitä, että palat (AI, A2, A3...) suuttimen jälkeen saatetaan pysyvään kosketukseen letkumaisen ulomman kerroksen (B) kanssa, ja 15 katkaistaan näin saatu nauha (AB) halutun kokoisiksi paloiksi (ABI, AB2, AB3...).
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että palat (AI, A2, A3...) syötetään tietyin väliajoin, jolloin suuttimesta tulevaan letkumaiseen ulompaan kerrok- 20 seen (B) on kiinnittynyt palat (AI, A2, A3...) tietyllä 1 välimatkalla (V) toisistaan. ·; 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, • · · ···’· että - palojen (AI, A2, A3...) syötön välillä jatketaan ilmanpu- • · · V ; 25 hallusta kanavan (13) läpi, - katkaistaan syntynyt nauha (AB) vierekkäisten palojen (AI : ja A2) välisen välimatkan (V) keskeltä, - kiinnitetään katkaistujen nauhapalojen (ABI, AB2, AB3...) päätyihin sisemmän kerroksen A paloja (AI, A2, A3...) 30 suojaavia tulppia (T) .
4. 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että - palojen (AI, A2, A3...) syötön välillä syötetään ei II 9 97947 vaikuttavaa ainetta sisältävästä komponentista (C) ennalta valmistettuja paloja (Cl, C2, C3...) kanavan (13) läpi, ja - katkaistaan syntynyt nauha (ABC) vierekkäisten palojen (Ai ja A2) välisen palan (Cl) kohdalta.
5. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että palojen (AI, A2, A3...) välille asetetaan palat (Cl, C2, C3...) jonoksi (A1-C1-A2-C2...), jossa vaikuttavaa ainetta sisältävän komponentin (A) palat ja ei vaikuttavaa ainetta sisältävän komponentin (C) palat esiintyvät vuoron 10 perään, ja syötetään jono (A1-C1-A2-C2...) jatkuvana nauhana suuttimen ilmakanavaan (13) ulomman kerroksen (B) eks-t-ruusion aikana.
6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että palajono (A1-C1-A2-C2...) valmistetaan katkaisemalla 15 suulakepuristetut nauhat (A) ja (C) sopivan kokoisiksi paloiksi (AI, Cl, A2, C2...), jotka asetetaan vuoron perään jonon (A1-C1-A2-C2...) muodostamiseksi.
7. 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että vaikuttavaa ainetta sisältävät palat 20 (AI, A2, A3...) jokainen käsittää kaksi tai useampia heti peräkkäin syötettyä palaa (A', A'', A'''...), jotka sisäl-; tävät erilaisia vaikuttavia aineita. • · » ···· 8. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen mene- telmä tunnettu siitä, että suuttimesta tuleva nauha (AB) «ti · 25 tai (ABC) kovetetaan komponenttien (A), (B) ja (C) kiinnit tämiseksi toisiinsa. • · « « « • · · • · « ·
8. 9. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen mene- • telmä tunnettu siitä, että komponenttina (B) ja (C) sekä ; tulppien (T) materiaalina käytetään sopivaa polymeeriä tai ···' 30 polymeeriseosta, joka läpäisee vaikuttavaa ainetta sääde- tyllä nopeudella. 1 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu 10 97947 siitä, että vaikuttavana aineena käytetään hormonia.
9. 11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että vaikuttavina aineina käytetään kahta erilaista hormonia tai hormonia ja tulehdusta estävää ainetta. • · « · · * « « · • · · • · · · ♦ · 1 2 3 • · · « · · · • · · 2 • · · 3 · • · · • · · • · · 11 97947