CN102573715B - 子宫内系统 - Google Patents
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Abstract
本发明关于新颖子宫内系统且关于制造此等系统的方法。根据本发明的子宫内系统包含贮器及连续、闭合且可挠性的框架。该框架包含由聚碳酸酯二醇、1，6-六亚甲基二异氰酸酯及链伸长剂制成的热塑性聚胺基甲酸酯弹性体。
Description
技术领域
本发明关于新颖子宫内系统，其包含包括热塑性聚胺基甲酸酯弹性体的可挠性弹性框架及连接至该框架的贮器，其中该贮器的至少一端连接至该框架的内表面，且该贮器包含至少一种治疗活性物质。本发明进一步关于一种制造此等系统的方法，且关于一种向雌性哺乳动物传递治疗活性物质的方法。
背景技术
已有许多不同的子宫内装置被提出并实际应用。已被普遍使用的首批IUD较大并使子宫扩大且引起出血及疼痛，通常伴随感染。已进行若干尝试来克服与子宫内系统相关的缺陷，且已设计出具有一些改进的装置，该等改进旨在减轻疼痛及出血，使得插入及移除变容易，限制脱落风险及尤其使穿孔风险降至最低。
申请人的专利申请案FI 20085277关于一种子宫内传递系统，其包含框架及连接至该框架的贮器，其中该框架形成连续、闭合且可挠性的多角形、较佳为三角形或五角形的系统，且其中该贮器的至少一端连接至该框架的内表面且该贮器包含至少一种治疗活性物质。
Takeda Chemical Industries的EP 0873751揭示一种生物可降解IUD，其中活性剂分散于经模制成预定环形的生物可降解聚合物中。该IUD不包含独立的框架及贮器结构。因为该种系统通常为硬质且不可挠曲，所以将由该材料制成的环引入人体内极为困难。若该装置的环样结构在降解过程中破裂，则装置的移除将会极其困难，因为装置会变形且其硬质的破裂部分会引起组织损伤。
Futura Nova的NL 8601570关于一种子宫内装置，其包含长杆状物与聚合材料环的组合。避孕效果借由用避孕材料，较佳用金属且尤其用铜以在杆状物上环状螺旋的形式覆盖杆状物来实现。该装置不包含由能够控制避孕材料释放的聚合物基体或聚合物层组成的独立贮器。因此，该避孕材料的释放速率无法控制，而是将会视避孕药的溶解特征而定。
Michael Reese Hospital & Medical Center的GB 1,318,554描述一种子宫内装置，其包含至少一个胶囊，该胶囊含有包含于部分可渗透的壁中而非分散于任何聚合物基体中的助孕素。在一个具体实例中，该装置包含三个含有助孕素且借由聚乙烯弯角(corner piece)接合形成大体环形或三角形装置的聚硅氧弹性体管。据称在不受外力时该装置具有足够硬度来维持其形状，但仍可容易地视插入需要而被弯曲。然而，尽管聚硅氧管的末端无需尖锐，但其可能刺激子宫壁，从而有损于使用舒适性。
文献中所介绍的许多装置体积大及/或为硬质的且因此可能引起副作用及高停用率。与使用此等子宫内装置相关的不良并发症为在插入及/或移除装置时有疼痛及困难、腹痛、感染、不规则出血、激素副作用、子宫穿孔、子宫颈撕裂、败血性流产、异位妊娠及IUS脱落。
已发现子宫内系统的最佳效能在很大程度上决定于子宫与装置的几何参数的相互作用。子宫腔具有单轴且可变的横向及前后尺寸。女性的子宫形状及尺寸在月经周期的不同阶段期间通常会发生周期变化。理想的子宫内系统应能够在功能上适应子宫腔的周期变化。已言及较大尺寸的IUD会增加脱落及副作用的风险。由于先天或后天占据空间的病灶造成的子宫几何形状异常会减少可供IUD使用的子宫空间且进一步增加IUD脱落及其他临床并发症的机率。预期经设计而与子宫内膜腔尺寸相适的装置的效能记录优于随机插入的彼等装置，引起较少刺激及较少副作用(Kurz，Contraception.1984年6月，29(6)：495-510)，并产生较少子宫内膜创伤且因此出血较少(Randic，ContraceptDeliv Syst.1980；1(2)：87-94)。IUD的形状应具有钝表面及平缓曲线，且无会引起子宫损伤的尖锐特征。装置的轴劲度及横向可挠性显现出改良顺应性特性(Hasson，BJOG，89(s4)，1-10，1982)。
除尺寸及设计特征外，材料特性对于理想的子宫内系统亦很重要。
关于在插入程序期间装置的至少一部分位于插入器管子外部的装置，插入疼痛与插入管的外直径、设计及可挠性相关，而且与装置、尤其装置位于插入管外部的部分的尺寸、设计及可挠性相关。在插入后不久发生的疼痛通常为子宫痉挛形式，且可能与由装置引起的子宫峡区扩张或刺激有关。在插入后超过一周很少存在疼痛或不适。
亦熟知子宫以特定频率连续收缩，且收缩可能将装置往下推，引起部分或完全脱落。子宫收缩会对所插入的装置产生压力。力的横向组分会使装置变形，且力的纵向组分会使装置脱落。
因此，材料应具可挠性，但具有相对较高的劲度(根据DIN 53504量测)，较佳＞8N/mm2(100％伸长时)，尤其大于10N/mm2(100％伸长时)。材料亦应具有相对较高的硬度(根据DIN 5305量测)，较佳为肖氏D(Shore D)＞38且＜60，更佳为肖氏D＞40且＜55。此外，材料应具有高反弹性(根据DIN 53512量测)，较佳＞30％，尤其大于35％。截面厚度必须足够大以在使用时提供所要反弹，且此厚度视所用材料而定。然而，劲度及厚度必须不能大到妨碍装置(核心、框架或两者)在使用时弯过一实质角度。此外，重要的是材料具有相对较高的弹性及特征以允许装置变形及随后在变形力松开后再次恢复其原始外形。
已认为正确插入及将IUD置放到子宫底可降低脱落的机率，且装置的适当位置为实现最佳避孕功效所必需。
尽管已进行研究工作，但许多子宫内系统仍具有缺点。为克服上述与各种副作用相关的问题，且为改良患者顺应性，已引入具有极佳效能的包含新材料的子宫内系统。本发明的子宫内系统可容易地插入至子宫中的稳定最佳位置且使用舒适。该等子宫内系统具可挠性且具有光滑形状以使穿孔风险降至最低，但仍具有低脱落机率，且不具有任何会引起疼痛的元件或结构特征。
发明内容
本发明的目标为一种用于相对长期地插入子宫腔中的子宫内系统(IUS)，以及制造此类子宫内系统的方法。本发明的IUS包含框架及连接至该框架的贮器，其中该框架形成连续、闭合且可挠性的多角形、较佳为三角形或五角形的系统，且其中该贮器的至少一端连接至该框架的内表面且该贮器包含至少一种治疗活性物质。该贮器连接至该框架可向该系统提供足够劲度，尤其在插入步骤期间更是如此。
该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，其为以下的反应产物：
a)一或多种异氰酸酯含量为32wt％至75wt％的脂族及/或环脂族二异氰酸酯，
b)至少一种数量平均分子量Mn为501g/mol至10.000g/mol且平均具有1.8至不超过3.0个泽尔维季诺夫活泼氢原子(Zerewitinoff-active hydrogen atom)的多元醇组分，
c)作为链伸长剂的数量平均分子量Mn为60g/mol至500g/mol且平均具有至少1.8至不超过3.0个泽尔维季诺夫活泼氢原子的至少一种低分子量多官能醇组分，
d)视情况选用的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在以下存在下进行：
e)一或多种催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0wt％至35wt％的无机填充剂，
g)视情况选用的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及视情况选用的d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
最佳脂族及/或环脂族二异氰酸酯a)为1，6-六亚甲基二异氰酸酯(1，6-hexamethylene diisocyanate)或1，6-六亚甲基二异氰酸酯与其他脂族及/或环脂族二异氰酸酯的混合物。
最佳多元醇组分b)为聚碳酸酯多元醇或聚碳酸酯多元醇与聚醚及/或聚酯多元醇的混合物。
较佳链伸长剂c)为由1，6-己二醇及ε-己内酯制备的直链寡聚物与氢醌双(2-羟乙基)醚的混合物。另一较佳链伸长剂c)选自具有多于10个碳原子的长链脂族二醇，诸如1，10-十一烷二醇或1，12-十二烷二醇。
本发明的另一目标为提供一种子宫内系统，其可容易插入及移除而不会引起任何疼痛，使用容易及舒适，且具有与子宫内膜腔尺寸相适合的形状及尺寸，从而使脱落机率降至最低或消除，且避免副作用，例如由刺激子宫内膜引起的副作用。
本发明的另一目标为一种具有安全又最佳的设计以避免子宫壁穿孔或穿透的子宫内系统。
本发明的另一目标为一种向雌性哺乳动物传递治疗活性物质的便利又可靠的方法。该方法包括以下步骤：制造具有连续、闭合且可挠性的多角形框架及连接至该框架的贮器的子宫内系统，其中该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体且该贮器包含至少一个包含聚合物组成物及混合于其中的治疗活性物质的核心；将该子宫内系统置放及维持于欲治疗的雌性哺乳动物子宫内，且维持于彼处历时长期时段，或至少历时足以向该雌性哺乳动物传递有效量的物质的时间。
本发明的另一目标为一种用于子宫内系统且具有改良的起霜(blooming)特性及极佳水解稳定性的光稳定性热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体包含以下的反应产物：聚碳酸酯多元醇或聚碳酸酯多元醇与聚醚多元醇及/或聚酯多元醇的混合物；1，6-六亚甲基二异氰酸酯及视情况选用的其他(环)脂族二异氰酸酯；及数量平均分子量Mn为60至286的至少一种双官能链伸长剂c1)及视情况选用的不同于链伸长剂c1)且数量平均分子量Mn在104g/mol与500g/mol的间的至少一种链伸长剂c2)，该链伸长剂c2)对应于式(I)或式(II)。
其中
R1表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，
R2、R4各表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有1至12个C原子的烷氧基伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的烷氧基伸芳基，
R3表示具有1至8个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳烷基，
n、m各表示0至10，其中n+m≥1，及
p表示1至10。
附图说明
图1说明子宫内系统(图1a)及相应框架(图1b)。该框架具有三角形框架(1)及圆角。贮器(2)装配于连接至框架下部及上部的轴(5)上。
图2说明子宫内系统(图2a)及相应框架(图2b)。框架(1)为具有圆角及扁平截面的三角形。扁平矩形贮器(2)借由使用金属或聚合物夹(6)及框架延伸部分(4)连接至框架上部。
图3说明具有框架(1)的子宫内系统，该框架(1)具有凹三角形形状及圆角。贮器(2)置于框架内底顶点处，且贮器(2)与底顶点两者皆被推入聚合物或金属杯(8)中。使线(3)穿过杯底部的洞且尽可能靠近框架打结。图3b说明该框架。
图4说明本发明的子宫内系统的不同框架及贮器的其他实施例。
图5说明使用开放框架或框架半部(1′)的末端将贮器(2)附接至框架的子宫内系统。用于移除该系统的线(3)被附接于框架下端或被插入并穿过贮器且附接于贮器或框架上端。
图6说明包含具有圆形截面(图6a)及扁平截面(图6b)的框架的三角形子宫内系统的正视图及侧视图。
图7说明五角形框架的正视图(图7a及7b)及该等框架的侧视图(图7c)，该侧视图展示框架下部局部变细。两个框架皆具有连接至框架底部的轴(5)及位于该轴上端用于固持贮器且防止贮器滑落的锁定构件(5′)。在框架上部，框架7a具有压痕(4′)且框架7b具有延伸部分(4)。
图8说明在框架(5)内部包含金属或聚合物支撑构件的三角形框架(1，图8a及8b)。支撑构件末端弯曲而形成一对杆样延伸部分或轴以供装配贮器(2)于其上。
图9及图10说明借由使用金属或聚合物插入物、套筒、支撑构件、栓子、钉子、专用夹、接头、配接器、晒衣夹型构件或夹具或其类似物将贮器连接至框架的不同方法的其他实例。
主要元件符号说明
1：框架
1′：框架半部
2：贮器
3：线
4：延伸部分
4′：压痕
5：轴
5′：锁定构件
6：金属或聚合物夹
8：金属或聚合物杯
具体实施方式
借由以下描述本发明的子宫内系统的各种构造的实施例来进一步说明本发明。
本发明的优势可由如上所述的子宫内系统获得。该系统包含框架及连接至该框架的贮器，其中该框架形成连续、闭合且可挠性的多角形系统，且其中该贮器的至少一端连接至该框架的内表面且该贮器包含至少一种治疗活性物质。在插入程序期间及使用期间该贮器向该子宫内系统提供足够劲度。该框架较佳为三角形或五角形，且包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体。该子宫内系统的设计不复杂且可借由具经济吸引力的制造方法来制造。
根据一个具体实例，本发明提供一种改良型子宫内系统，其可容易地插入及移除，且使用安全及舒适。该系统的形状及尺寸经设计而与子宫内膜腔的尺寸相适合且避免刺激子宫内膜，对子宫内膜的刺激通常会引起各种副作用且导致停用该系统。
根据本发明的另一具体实例，该系统具有最佳化设计及光滑形状以避免子宫壁穿孔或穿透。
传递系统的框架包含可由以下获得的热塑性聚胺基甲酸酯弹性体：聚碳酸酯多元醇或聚碳酸酯多元醇与聚醚及/或聚酯多元醇的混合物；1，6-六亚甲基二异氰酸酯及视情况选用的其他(环)脂族二异氰酸酯；及至少一种数量平均分子量Mn为60至286的双官能链伸长剂，及视情况选用的不同于链伸长剂c1)且数量平均分子量Mn在104g/mol与500g/mol的间的至少一种链伸长剂，该链伸长剂对应于式(I)或式(II)。链伸长剂较佳可为由1，6-己二醇及ε-己内酯制备的直链寡聚物；与氢醌双(2-羟乙基)-醚的混合物。链伸长剂较佳亦可为长链脂族二醇，诸如1，10-十一烷二醇或1，12-十二烷二醇。框架具有可挠性及弹性，但仍具有相对高劲度。截面厚度足够高以在使用时提供所要反弹。然而，劲度及厚度不可妨碍框架在使用时弯过一实质角度。此外，材料具有相对较高的弹性及特征以允许框架变形及随后在变形力松开后再次恢复其原始外形。
此处的可挠性指框架易于弯曲及耐受应力及张力而不损坏或断裂的能力。应力为截面的每单位面积上施加的引起变形的力。张力为相对于原始长度的长度伸长或增加。举例而言，本发明框架可容易地诸如借由自框架的外部对侧施压而变形或弯曲。解除压力后，框架将恢复其原始形状。可挠性对于在插入、使用或移除子宫内系统时增强使用者舒适性而言尤为重要及适用。
框架的形状及尺寸经设计及改进以供置于子宫内膜腔中。框架具有不同于全圆环的连续弯曲形状，其基本上为多角形，较佳为五角形或三角形。多角形框架的角较佳为略微环形。框架可借由聚合物层、薄膜或膜涂覆，该框架及聚合物层包含相同或不同聚合物组成物。
框架的截面可具有几乎任何光滑形状，且可例如为圆形、半圆形、矩形、卵形、扁平形、椭圆形、星形、角形、多角形及其类似形状。截面亦可借由例如在多角形(诸如三角形或五角形)框架的角处局部变细以调整或进一步降低框架劲度而沿框架长度变化。框架的最佳形状及截面将使系统子宫底定位(fundus seeking)。术语子宫底定位意谓由子宫收缩引起的力不会引起系统脱落或系统位置改变，而将至多仅略微向下推动系统，主要拉力由可挠性框架的移动或振动所平衡。
框架可进一步包含支撑构件(例如核心、纤维或缆线形式)以加强框架及/或向框架提供额外可挠性。支撑构件可由惰性及生物相容性的任何材料制成，只要其具有足够强度及弹性且在子宫中占优势的条件中保持不变历时足够长的时段即可。适合人类使用的稳定生物医学材料于此项技术中已知且包括(但不限于)惰性生物相容性金属，聚合物复合物、加强橡胶、可挠性热塑性弹性体(诸如乙酸乙烯乙酯(EVA))、热塑性聚合物(诸如苯乙烯共聚物，例如苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物(SIBS)及苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)；聚胺基甲酸酯)、热塑性胺基甲酸酯弹性体、热塑性聚胺基甲酸酯聚硅氧弹性体、热塑性聚烯烃、聚酰胺、聚四氟乙烯及聚乙烯。现代支撑构件可使用生物可降解聚合物。
框架亦可包含将框架附接至插入物(例如突出、旋钮、凹口或压痕)的构件。
贮器包含至少一个包含聚合物组成物的核心。该一个核心或各核心可借由一或多个聚合物层(膜或薄膜)包裹。贮器的长度较佳大于直径或宽度或高度。贮器末端可开放或可借由使用例如黏着剂或膜的聚合物组成物密封。
根据本发明的一个具体实例，贮器包含一个由聚合物层(膜或薄膜)包裹的核心，该核心及聚合物层基本上包含相同或不同的聚合物组成物。
根据本发明的另一具体实例，贮器包含两个或两个以上各自由聚合物层(膜或薄膜)包裹的核心，该等核心及聚合物层较佳包含相同或不同的聚合物组成物。
根据本发明的另一具体实例，贮器的至少一个核心包含一或多种欲于子宫中传递的治疗活性剂。
贮器可具有各种尺寸及形状。贮器较佳为具有例如圆形、环形、卵形、扁平形、椭圆形、矩形、角形、多角形或星形截面及其类似形状的杆样长元件。扁平形贮器具有矩形或基本上椭圆形截面。具有矩形、角形、多角形或星形截面的贮器的角或边缘较佳略微环形以避免可能刺激子宫或降低使用舒适性的任何尖锐接触点。选择扁平形状可降低贮器的外直径从而降低插入管及/或子宫内系统自身的尺寸。具有不对称截面的贮器，例如扁平形及矩形贮器可位于框架平面上或与彼平面垂直。
根据贮器包含两个或两个以上核心的具体实例，该等核心可彼此相邻、并排、相迭或相包涵置放。核心的长度及直径可相同或不同。核心可借由分离膜或借由惰性安慰剂核心彼此分开。一或多个核心亦可为由惰性生物相容性金属或聚合物组成的杆、缆线或线，其目的为向贮器提供额外硬度及耐久性，及/或用以将贮器锚定或接合于框架上。当然可能存在结构的任何组合且该组合在本发明的范畴内。
聚合物层、膜或薄膜可完全覆盖框架、支撑构件或核心，或仅覆盖一部分，藉此扩展度可视许多因素(诸如材料选择)而变化。聚合物层的厚度例如视所用材料以及子宫内系统的所欲用途而定。膜或薄膜可由一层以上的层组成，在该情况下各层具有特定厚度且各层厚度可相同或不同。
子宫内系统可包含线附件，亦即一或多根线或绳，其可用于移除或定位系统，或用于在怀疑脱落时侦测系统的存在。线可例如视贮器连接于框架顶部还是底部而定借由若干种方式附接于框架上。当贮器连接于框架上部时，线例如附接于框架底部，贮器下端或该两者。或者，线可穿过贮器连接至框架下部。当贮器连接于框架下部时，线例如附接于框架底部，或线可穿过贮器连接至贮器上端。若贮器包含一或多个线形式的核心，则此等线亦可用作在使用后或需要时侦测或移除子宫内系统的绳。
本发明的子宫内系统(框架或贮器，或该两者)可进一步包含至少一个影像增强构件以便利于在不物理性侵入已插有装置的体内区域的情况下侦测装置。该构件可例如为X射线对比剂、铁磁性试剂或用于使系统超音波或萤光成像的试剂。
该等影像增强构件较佳选自由以下组成的群：
a)涂覆于子宫内系统主体的至少一部分上的惰性金属；
b)固定置放于子宫内系统主体上的惰性金属插入物、夹子、环或套筒；
c)在混配步骤期间于子宫内系统的框架、核心基体或膜的原材料中混合的金属或铁磁性粉末或颗粒或适合金属或碱金属盐，及
d)固定于框架上适合位置处的金属杯、接头、配接器、夹具、套筒、轴或固持器，其亦可用于将贮器锚定或接合至框架上。
金属较佳选自由以下组成的群：惰性金属，诸如银、金、钛、钨、铋、铂、钽及钯。较佳金属为银、金、钛及铂，已知其与人体相容(亦即对身体为惰性)。然而，亦可使用铜。
典型地，金属涂层的厚度可在约0.1nm与约500nm之间，较佳在约1nm与约50nm之间变化。然而，甚至更厚的约0.1mm的涂层亦为可能。
金属夹、环、套筒或其类似物可不嵌入或至少部分嵌入IUS主体中。相较于未嵌入的对应物，部分嵌入金属部件使IUS表面光滑，同时尚未发现有损于超音波扫描能见性。在环的情况下，宜使用双环以增强回声产生。在夹及套筒的情况下，夹或套筒越宽阔，能见性越佳。
若在混配步骤期间将金属粉末、颗粒或盐与IUS框架、核心基体或膜的原材料混合，则金属粉末量典型地为原材料的约0.1wt％至约25wt％，较佳为约1wt％至约10wt％。
本发明的子宫内系统已经设计以供相对长期地插入子宫腔中。然而，长期插入的时间可有较大变化，例如数周至数年，时间典型地为1至10年，较佳为1至5年。
根据本发明，子宫内装置的框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体可使用已知方法由上文定义的反应物制备，该等反应物包含多元醇、二异氰酸酯、链伸长剂及视情况选用的单官能链终止剂、催化剂、习知助剂物质及添加剂。特定言之，该等热塑性聚胺基甲酸酯对水解、光、氧化降解、热及其类似者具有极佳耐受性。其亦具有极佳的关于可挠性、低温特性及弹性恢复的机械特性。
多元醇较佳包括例如聚醚多元醇、聚酯多元醇及聚碳酸酯多元醇。关于多元醇组分b)，使用平均具有至少1.8至不超过3.0个泽尔维季诺夫活泼氢原子且数量平均分子量Mn为501至10000的彼等多元醇。多元醇通常含有少量由制备多元醇产生的非线性化合物。因此通常使用术语「实质上线性多元醇」。多元醇组分较佳由以下组成：100mol％至50mol％、较佳为100mol％至65mol％且更佳为100mol％至70mol％的数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol、较佳为1000g/mol至2500g/mol的至少一种聚碳酸酯多元醇，及0mol％至50mol％的数量平均分子量为501g/mol至10000g/mol的聚醚及/或聚酯多元醇，较佳为0mol％至35mol％的数量平均分子量为501g/mol至6000g/mol的聚醚及/或聚酯多元醇，及更佳为0mol％至30mol％的数量平均分子量为700g/mol至4000g/mol的聚醚及/或聚酯多元醇。
聚碳酸酯多元醇可为例如可借由使碳酸亚烷酯开环聚合，借由二醇化合物与氯甲酸酯进行的酯基转移，或借由使多元醇与光气或碳酸二烷酯或碳酸二芳酯反应而获得的聚碳酸酯多元醇。碳酸二烷酯可为碳酸C1-C4烷酯，诸如碳酸二甲酯及碳酸二乙酯。适合二醇或二醇混合物包含上文本质上关于聚酯多元醇描述且具有2个或2个以上OH官能基的多元醇，例如2-甲基丙二醇、二丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇，新戊二醇、1，5-辛二醇、1，4-双-(羟甲基)环己烷及其类似物。二醇较佳为1，4-丁二醇及1，6-己二醇及其类似物。
该等聚碳酸酯多元醇的数量平均分子量较佳为501g/mol至3000g/mol，尤佳1000g/mol至2500g/mol。
聚醚多元醇可为环氧烷的均聚物或共聚物，该等环氧烷包括C2-C5环氧烷，诸如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷、四氢呋喃及3-甲基四氢呋喃；借由使用以下作为引发剂获得的以上环氧烷的均聚物或共聚物：水、C2-C40多元醇，诸如乙二醇、丙二醇、12-羟基硬脂醇及氢化二聚二醇；及以上环氧烷与双酚A或氢化双酚A的加成物。此等聚醚多元醇可单独或两种或两种以上组合使用。特定实例为聚氧乙二醇、聚氧丙二醇、聚氧丁二醇、聚氧乙烯聚氧丁二醇、聚氧丙烯聚氧丁二醇及聚氧乙烯聚氧丙烯聚氧丁二醇。线性聚醚二醇的数量平均分子量Mn为501至6000，较佳为700至4000。该等聚醚二醇可个别地或以彼此混合物的形式使用。
适合聚酯多元醇可例如由具有2至12个碳原子、较佳为4至6个碳原子的二甲酸，及多元醇制备。关于二甲酸，考虑例如脂族二甲酸，诸如琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、壬二酸及癸二酸；或芳族二甲酸，诸如苯二甲酸、异苯二甲酸及对苯二甲酸。二甲酸可个别地或以混合物的形式，例如琥珀酸、戊二酸及己二酸的混合物的形式使用。多元醇实例为具有2至12个、较佳为2至6个碳原子的二醇，例如乙二醇、二乙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、2，2-二甲基-1，3-丙二醇、1，3-丙二醇或二丙二醇。视所需特性而定，可使用单独或彼此混合物形式的多元醇。甲酸与所述二醇(诸如1，4-丁二醇或1，6-己二醇)的酯；ω-羟基甲酸(诸如ω-羟基己酸)的缩合产物；或内酯(例如ε-己内酯或视情况经取代的ω-己内酯)的聚合产物亦适合。较佳用作聚酯二醇者为聚己二酸乙二醇酯、聚己二酸1，4-丁二醇酯、聚己二酸乙二醇-1，4-丁二醇酯、聚己二酸1，6-己二醇酯、聚己二酸1，6-己二醇新戊二醇酯、聚己二酸1，6-己二醇-1，4-丁二醇酯及聚己内酯。聚酯二醇的数量平均分子量Mn为501至10000，较佳为700至4000，且可个别地或以彼此混合物的形式使用。
本发明中所使用的聚异氰酸酯可为例如脂族二异氰酸酯或脂族二异氰酸酯的混合物，较佳为1，6-六亚甲基二异氰酸酯的混合物。
适合二异氰酸酯的实例包括选自例如由以下组成的群的脂族二异氰酸酯：二异氰酸三亚甲酯、二异氰酸1，4-四亚甲酯、1，6-六亚甲基二异氰酸酯、二异氰酸2，2，4-及/或2，4，4-三甲基六亚甲酯、二异氰酸十亚甲酯、二异氰酸伸乙酯、二异氰酸亚乙酯、伸丙基-1，2-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、二异氰酸4，4′-二环己基甲烷酯及异构二异氰酸环己烷二亚甲酯、异佛尔酮二异氰酸酯及其混合物。
较宜使用1，6-六亚甲基二异氰酸酯。
链伸长剂c)可为脂族、环脂族或芳族，且例示为二醇，包括聚酯二醇、聚醚二醇及聚碳酸酯二醇、二胺及胺基醇。链伸长剂较佳为例如二醇，诸如1，2-乙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇或氢醌双-2-羟基乙醚(HQEE)。1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇及氢醌双-2-羟基乙醚(HQEE)较佳。1，12-十二烷二醇及氢醌双-2-羟基乙醚(HQEE)尤佳。在本发明中，由1，6-己二醇及ε-己内酯制备的直链寡聚物；与氢醌双-2-羟基乙醚(HQEE)的混合物亦为尤佳。
单官能醇或胺可视情况用作链终止剂d)。
较佳于聚胺基甲酸酯反应混合物中使用催化剂。习用或此项技术及文献中已知用于催化异氰酸酯与含活性氢的化合物的反应的任何催化剂均可用于此目的。该等催化剂尤其包括铋、锡、铁、锑、钴、钍、铝、锌、镍、铈、钼、钒、铜、锰及锆的有机及无机酸盐及有机金属衍生物，以及膦及三级有机胺。代表性催化剂包括例如位阻铋催化剂(例如新癸酸铋、辛酸铋或甲酸铋(BiCat))、锡化合物(诸如二乙酸亚锡、二辛酸亚锡、二月桂酸亚锡；或脂族羧酸的二烷基锡盐，例如二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二辛酸二丁基锡)、钛酯、铁化合物(例如乙酰基丙酮酸铁)或其类似物。通常使用的催化剂量为每100重量份聚羟基化合物(b)0.0001至0.5重量份。
除催化剂以外，亦可向结构组分中添加习用助剂，包括例如表面活性物质、阻燃剂、成核剂、抗氧化剂、涂料、着色材料、防腐剂、润滑剂及脱模剂、染料及颜料，及若适当稳定剂(例如关于水解、光、热或变色)、无机及/或有机填充剂、可例如用于鉴别或侦测子宫内系统的材料(诸如金属或磁性颗粒或X射线对比介质(如硫酸钡))、加强剂、及增塑剂。
可使用的适合UV光稳定剂实例包括(但不限于)
所有均可购得。认为适用的可购得抗氧化剂包括
及
适合可购得抗氧化剂及金属去活性剂为
本发明的聚胺基甲酸酯弹性体可借由使聚碳酸酯二醇与二异氰酸酯化合物及链伸长剂在催化剂及视情况填充剂存在下及视情况在抗氧化剂及/或固化剂及其他添加剂存在下(若情况需要)反应而制备。此外，可使用适合润滑剂或脱模剂。可采用选自一步法(one-shot method)、预聚物法等的已知方法。
根据一个较佳具体实例，热塑性聚胺基甲酸酯弹性体借由使聚碳酸酯二醇(由1，6-己二醇及碳酸二甲酯制备且数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol，较佳为501g/mol至2500g/mol且更佳为1000至2500)与1，6-六亚甲基二异氰酸酯、作为链伸长剂的直链寡聚物(由1，6-己二醇及ε-己内酯制备)与氢醌双(2-羟乙基)醚的混合物反应而制成。另一较佳热塑性聚胺基甲酸酯弹性体借由使聚碳酸酯二醇(由1，6-己二醇及碳酸二甲酯制备且数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol，较佳为501至2500，且更佳为1000g/mol至2500g/mol)与1，6-六亚甲基二异氰酸酯及1，12-十二烷二醇(作为链伸长剂)反应而制成。
因此，本发明的一个具体实例为一种光稳定性热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体包含以下的反应产物：
a)一或多种异氰酸酯含量为32wt％至75wt％的脂族及/或环脂族二异氰酸酯，
b)至少一种数量平均分子量Mn为501至10.000g/mol且平均具有1.8至不超过3.0个泽尔维季诺夫活泼氢原子的多元醇组分，
c)至少一种作为链伸长剂的数量平均分子量Mn为60g/mol至500g/mol且平均具有至少1.8至不超过3.0个泽尔维季诺夫活泼氢原子的低分子量多官能醇组分，
d)视情况选用的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0wt％至35wt％的无机填充剂，
g)视情况选用的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及视情况选用的d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
在一个具体实例中，热塑性聚胺基甲酸酯弹性体包含以下的反应产物：
a)异氰酸酯组分，其包含：
a1)50mol％至100mol％的1，6-六亚甲基二异氰酸酯，及
a2)0mol％至50mol％的除1，6-六亚甲基二异氰酸酯以外的脂族二异氰酸酯或不包括1，6-六亚甲基二异氰酸酯的脂族及/或环脂族二异氰酸酯混合物，
b)多元醇组分，其包含：
b1)至少一种50mol％至100mol％的数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol的聚碳酸酯二醇，及
b2)0mol％至50mol％的数量平均分子量为501g/mol至6000g/mol的除聚碳酸酯二醇以外的聚合二醇，
c)链伸长剂组分，其包含：至少一种选自包含数量平均分子量为90g/mol至286g/mol的链伸长剂的群的双官能链伸长剂，及此等双官能链伸长剂与ε-己内酯或双官能羧酸的反应产物，该反应产物对应于如上所定义的式(I)或式(II)，
d)视情况选用的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0.1wt％至35wt％的无机填充剂，
g)视情况选用的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
热塑性聚胺基甲酸酯弹性体较佳包含以下的反应产物：
a1)65mol％至100mol％的1，6-六亚甲基二异氰酸酯，及
a2)0mol％至35mol％的除1，6-六亚甲基二异氰酸酯以外的脂族二异氰酸酯或不包括1，6-六亚甲基二异氰酸酯的脂族及/或环脂族二异氰酸酯混合物，
b)多元醇组分，其包含：
b1)至少一种65mol％至100mol％的数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol的聚碳酸酯二醇，及
b2)0mol％至35mol％的数量平均分子量为501g/mol至4000g/mol的聚醚二醇及/或聚酯二醇，
c)链伸长剂组分，其包含：
c1)至少一种35mol％至100mol％的数量平均分子量为118g/mol至286g/mol的双官能链伸长剂，及
c2)0mol％至65mol％的数量平均分子量在104g/mol与500g/mol的间的链伸长剂，其不同于链伸长剂c1)且对应于如上文所定义的式(I)或式(II)，
d)视情况选用的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0.1wt％至35wt％的无机填充剂，
g)视情况选用的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
在另一较佳具体实例中，热塑性聚胺基甲酸酯弹性体包含以下的反应产物：
a)异氰酸酯组分，其包含：
a1)70mol％至100mol％的1，6-六亚甲基二异氰酸酯，及
a2)0mol％至30mol％的除1，6-六亚甲基二异氰酸酯以外的脂族二异氰酸酯或不包括1，6-六亚甲基二异氰酸酯的脂族及/或环脂族二异氰酸酯混合物，
b)多元醇组分，其包含：
b1)至少一种70mol％至100mol％的数量平均分子量为1000g/mol至2,500g/mol的聚碳酸酯二醇，及
b2)0mol％至30mol％的数量平均分子量为600g/mol至4,000g/mol的聚醚二醇及/或聚酯二醇，
c)链伸长剂组分，其包含：
c1)35mol％至95mol％的至少一种数量平均分子量为146g/mol至286g/mol的双官能链伸长剂，及
c2)5mol％至65mol％的数量平均分子量在104g/mol与500g/mol的间的链伸长剂，其不同于链伸长剂c1)且对应于如上文所定义的式(I)或式(II)，
d)视情况选用的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0.1wt％至35wt％的无机填充剂，
g)视情况选用的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
核心、膜及可能的分离膜或惰性安慰剂隔室的聚合物组成物可相同或不同，且可代表一种单一聚合物或聚合物组成物，或可由彼此掺合的聚合物制成。原则上可使用任何聚合物(生物可降解或非生物可降解)，只要其生物相容即可。此外，在预期使用时段期间子宫内系统应保持结构完整性。
适合材料为天然存在或合成材料，较佳为与体液及子宫组织生物相容的材料，且基本上不溶于装置将接触的体液。应避免使用在天然体液中快速溶解的材料或高度溶解的材料，因为该系统旨在保持于适当位置处历时长时段。
较佳聚合物组成物包含基于硅氧烷的弹性体，热塑性聚胺基甲酸酯、热塑性聚胺基甲酸酯弹性体、EVA、热塑性聚胺基甲酸酯聚硅氧弹性体，或至少两者的混合物。
可借由添加诸如二氧化硅或硅藻土的微粒材料来增强材料的结构完整性。亦可将弹性体与用以调整弹性体亲水性或疏水性特性的其他添加剂混合(在考虑所有添加剂必需对患者而言生物相容且无害下)。核心或膜亦可包含进一步调整一或数种治疗物质的释放速率的额外材料，例如复合物形成剂，诸如用以调整物质初始突释至所接受或所需含量的环糊精衍生物，或脂肪酸酯，较佳为含有2至20个碳原子的脂肪酸酯。亦可添加助剂物质，例如表面活性剂、消泡剂、稳定剂、增溶剂或吸收阻滞剂，或任何两种或两种以上该等物质的混合物以赋予传递系统主体所需物理特性。此外，可向传递系统主体或膜，或两者中添加添加剂，诸如颜料、上光剂、消光剂、着色剂、云母或等效物以提供具有所需视觉外观的传递系统。此外，聚合物基体可包含可例如用于鉴别或侦测子宫内系统的其他材料，诸如金属或磁性颗粒或如硫酸钡的X射线对比介质。
当然可能存在任何适合的传递系统设计或任何结构组合且在本发明范畴内。
已发现子宫内装置(IUD)及系统(IUS)的插入力视装置的材料及尺寸、设计特征(诸如导边(leading edge)轮廓)、及插入物设计、尺寸及材料特性而定。已观测到装置移除制程引起的力视IUS尺寸、可挠性及设计而定。在插入及移除期间此等力可转化为疼痛以及在使用系统期间可转化为使用不适性。此外，亦成信IUS的尺寸及材料在置于子宫中时影响IUS的使用舒适性。此外，相对于子宫腔的IUD最佳尺寸与并发症(诸如IUD脱落或异常出血)风险降低相关。
为测试子宫内系统特性及提供评估及研发此等系统最佳构造及设计的科学基础以达成最大使用舒适性及将系统适当置放于子宫中，使用电脑辅助虚拟建模且研发相关功能实验室测试模型。
借由使用适于提供尽可能实际的感觉的聚合物模制内部部件来设计及制造具有典型雌性骨盆解剖学构造，包括提供类似于活体内情形的触觉反馈的材料特征的模型。使用具有不同尺寸及形状的可互换的子宫颈及子宫元件，以及各种位置(子宫前倾、子宫后倾)来调整及交换解剖学构造且可允许模拟完整雌性骨盆解剖学构造。亦可调整弯曲部分(亦即子宫颈与子宫体的间的铰链区)以允许比较分别在插入与移除程序期间表示疼痛的插入力及移除力。
使用测试模型，可模拟影响装置关键特征(就插入力及移除力，以及就地置于子宫中所施加的力而言)的典型解剖学特征。测试模型亦有可能允许进行改变以模拟极端解剖学情形，及将此等系统的特性及行为与现有子宫内装置及子宫内系统作比较。模型亦可实现试管内建立具有可重复相关属性的测试，有可能包括动物组织以供绝对测试。
借由使用实验室测试模型及电脑辅助虚拟建模来估算子宫内系统对子宫壁及子宫颈引起的压力。可基于系统对子宫底、子宫壁及子宫颈施加的相对力来推断正确置放及脱落倾向。
使用实验室测试模型完成的实验确认插入力确实主要视子宫内系统的尺寸、设计特征及材料特性而定。移除子宫内系统所需的力代表系统脱落倾向视IUS的尺寸、可挠性及设计而定。
本发明的子宫内系统具有钝表面主体及平缓曲线，无任何会引起子宫损伤的尖锐特征。因此，其特别满足理想子宫内系统的要求。
根据本发明，发现具有连续、闭合框架的子宫内系统施加相对低的压力，表明该等子宫内系统具有比大部分现有子宫内装置及系统高的舒适性。与具有基本上环形框架的系统相反，具有例如更自然子宫形状框架的子宫内系统在模拟测试中表现出子宫底定位。尤其多角形(诸如三角形及五角形，以及盾形及杏仁形)框架(亦即向子宫颈逐渐变细的彼等框架)一般将所有力中的较大部分施加于子宫底，从而具有极低脱落倾向或无脱落倾向。此外，此等框架较少突出至子宫输卵管接合部且因此完全不刺激子宫壁。
环形形状倾向于向下或向两个方向延伸或伸长且对子宫颈施压，具有较高脱落倾向。子宫内系统的尺寸当然为重要因素。具有圆角的多角形框架(例如杏仁形及盾形)有意制成对于子宫而言过大的模型，其倾向于伸长且对子宫底及子宫颈皆施压。一些子宫底定位框架尽管不对子宫颈施压，但可能对子宫壁上部施加较大力，尤其在框架上部极硬或相对较大时更是如此。可借由使框架尺寸最佳化且选择用于框架的适合材料来克服此有损于顺应性特性的问题。与实质上圆形截面相反，多角形框架的扁平截面倾向于增加装置记忆性及开放力，且亦对子宫产生较低压力，表明基于此形状的设计可展现子宫底定位及高顺应性特性。此外，可使用多种框架截面(例如在多角形框架角处局部变细)来降低劲度。
制造方法
本发明的子宫内系统可借由此项技术中熟知的方法制备。可使用各种热塑性加工技术，包括例如挤压技术，诸如挤压、共挤压、多层挤压、多内腔挤压等；及模制技术，诸如旋转模制及射出成形(包括共射成形或连续射出成形技术、需要多层结构时的层状射出成形)；压缩或此项技术中已知的任何其他适当方法。子宫内系统的所需几何形状可借由使用适当尺寸及形状的模具或挤压模实现。框架及贮器可在装配之前、同时或依序单独制造。
可使用一或多种聚合材料的射出成形来有效制造框架；包含膜及核心，视情况含有活性剂的贮器；或包含框架及贮器的完整子宫内系统。聚合物组成物可使用一或多种注射喷嘴或注射器依序注入所需形状的模穴中，或借由使用具有轴向对称开口的共射喷嘴同时注入所需形状的模穴中。借由使用多个模穴，模能够在既定射出周期中制成一种以上制品。模及模设计在此项技术中熟知，且可经选择或改进以产生所需产品物理形状。
另一较佳制造方法包含挤压。使所选聚合物组成物挤压通过适合模以形成具有所需截面直径及形状的杆样或管样挤出物。将纤维切成具有形成框架、贮器或框架支撑构件所需适当长度的小块，各小块具有所需尺寸及形状。接着可以任何方式借由使用适于此目的的不同方法装配该等小块，例如借由将小块置于具有制造具有一或多个核心的杆样贮器，或上述连续闭合框架所需形状的模中。若需要可借由使用耦合构件将所挤出小块的末端适当地接合在一起。
耦合构件可为此项技术中已知用于将材料或结构黏合在一起的任何方法、机构、装置或材料。例示性耦合构件包括例如射出成形、熔接技术(诸如此项技术中熟知的热气熔接技术)、溶剂黏合、黏着接合、使用形成未硬化、可交联弹性体的组成物层、热融化、热黏合、压力及其类似物。当制造框架时，聚合物质必须在干燥时具有充分可弯性以使杆弯曲且形成最终框架形状。
亦可借由使用由惰性生物相容性材料制成的栓子或塞子将管状框架元件接合至闭合系统中。适合材料的实例为金属，诸如金、银或银合金、钽、铂；玻璃；或陶瓷材料；或任何适合聚合物。若需要，可使用生物相容性黏着剂将栓子或塞子更佳密封或更佳黏着至框架元件。
可根据已知方法，诸如借由使用挤压或射出成形法、涂覆、喷雾或浸渍将聚合物层、膜或薄膜涂覆于框架、核心或核心组。可使用不连续涂层制造末端密封的贮器。替代方法可使用预制模管。首先例如使用适合装置或借由使用例如加压气体(诸如空气)，或借由使管在适合溶剂(诸如环己烷、二乙二醇二甲醚、异丙醇)或溶剂混合物中膨胀，膨胀后膜管安置于核心上来使管机械扩充。当溶剂蒸发时，膜于核心上绷紧。
亦可例如借由使用芬兰专利FI 97947中所述的共挤压法来制备包含若干核心或由一个以上分段组成的框架的贮器。借由使用已知挤压法将聚合物或聚合物组成物加工成所需形状及尺寸。接着可借由将各核心馈入至挤压器中，随后馈入另一核心或填充空气的空白区而将膜层涂布于预制的适合尺寸核心，该空白空间在挤压制程期间将填充膜材料。
支撑构件可为固体材料或中空且可以类似方式制备。
贮器实际上可位于框架内的任一点，贮器的至少一端借由使用若干替代方法连接至框架内表面上的任一点。为实现简单插入，贮器较佳附接至框架上部或下部，或该两个部分。框架或贮器包含固持或锁定构件以固定且保持贮器且防止贮器滑落。
可借由使用不同方法将贮器固定于框架。框架可例如包含位于适合点的金属或聚合物轴、核心、杆或销或其类似物形式的伸长延伸部分，将中空管样贮器装配于该延伸部分上，较佳借由首先例如借由使用压力或溶剂膨胀在一定程度上扩大贮器直径，且其后借由简单滑动贮器至延伸部分上或将延伸部分插入至中空贮器中来完成装配。延伸部分较佳具可挠性以便利于将贮器装配于其上。装配贮器后，可例如使伸长延伸部分的自由端热成型以产生物理固持特征来机械固持贮器且防止其滑落。为使贮器保持于适当位置，延伸部分亦可包含适合形状的锁定构件或塞子，将膨胀的贮器插入至该锁定构件或塞子上。
框架亦可包含金属或聚合物支撑构件，该构件末端弯曲以形成杆样延伸部分，将贮器装配或模制于该延伸部分上。开放框架或框架半部的末端可插入至贮器中以将贮器与框架接合在一起，从而同时形成具有连续闭合框架的子宫内系统。开放框架末端亦可弯曲以形成延伸部分，将贮器装配或模制于该等延伸部分上。此外，可借由以含有治疗活性物质的聚合物层涂覆延伸部分，借由使用射出成形、浸渍、喷雾及其类似方法来制造贮器。
将贮器附接于框架的其他方法包括例如已知熔接技术；使用黏着剂；或使用专用金属或聚合物插入物、夹子、接头、配接器、晒衣夹型构件或夹具或其类似物。子宫内系统亦可借由使用可机械固持贮器、线及框架或开放框架元件末端的金属或聚合物杯、栓子或套筒来制造。杯、栓子或套筒可在内表面上刻来复线(rifled)来减少『静摩擦』且使得脱离变容易。在此情况中，线较佳凸出穿过杯基底。此等方法特别适用于实心贮器，亦即不具有中空管样结构的贮器。另外可借由使用例如射出成形技术来制造完整子宫内系统。
本发明的框架原则上可视需要制造成任何尺寸。为获得最佳效能及使用舒适性，确切尺寸视哺乳动物及特定应用而定，且尺寸应使得系统倾向于在平均尺寸的子宫腔内移动或旋转。对于女性人类而言，框架外直径典型地为18mm至42mm，较佳为20mm至38mm或22mm至36mm。截面直径典型地为0.5mm至10mm，较佳为1mm至6mm且更佳为约1.5mm至4mm。
贮器尺寸视欲使用子宫内系统的应用而定。含药物传递系统的尺寸视治疗活性物质的预期释放速率及子宫内系统的预期使用寿命而定。典型地贮器的外直径或在扁平或矩形贮器情况中贮器的高度及宽度可在0.5mm至5mm之间，较佳在1mm至3.5mm之间变化。若贮器由涂覆方法制造，则壁厚度可为0.01mm至约5mm，较佳为0.2mm至3.5mm。贮器长度可在0.5mm至框架内径之间，较佳在15mm至36mm之间变化。
包裹核心的聚合物层、膜或薄膜的厚度使得其可借由此项技术中已知的方法在可接受的容许度内制造且厚度宜在0.01mm至1.0mm、较佳为0.1mm至0.6mm的范围内。分离核心的聚合物层厚度可为约0.01mm至5mm。
本发明的子宫内传递系统可以无菌方式制造，或可借由使用已知方法，例如借由使用物理、化学或技术性灭菌来进行灭菌。
框架较佳借由使用已知方法及具有适合形状及尺寸的工具射出成形来制造。本发明贮器可容易地根据标准技术来制造。核心的聚合物组成物一旦经选择后，即例如借由模制、铸造挤压或借由其他适当方法来获得所需贮器形状。当核心材料包含诸如聚硅氧弹性体的聚合物时，可能必须进行另一固化步骤。接着借由使用上文所述的适当方法，例如借由使预制聚合物管在适合溶剂中膨胀或借由使用机械延伸，将聚合物置于核心上且使聚合物在适当位置干燥，或借由浸渍、包覆、喷雾、层压或根据其他已知技术将膜或薄膜层施加于如此成型的核心上。
将细粉状或甚至微粉化形式的治疗活性物质混合于核心的聚合物材料中，随后加工以实现实质上均匀的分散。熟习此项技术者能够容易地选择装置的几何形状及聚合物组成物，使得实现至少一种药理活性剂的所需每日释放，且确定各特定应用及所需持续时间所需的治疗活性剂用量。此处，术语装置的「几何形状」主要且明确涵盖贮器的总体尺寸及形状，亦即截面直径；或高度及宽度；以及长度。
各种不同治疗活性或预防性物质可与本发明联合使用。「治疗活性物质」意谓借由向子宫中投予能够防止或治疗人类或动物身体的疾病病况的任何物质或其盐、酯或前药。「预防性物质」意谓可有效预防人类或动物身体、较佳为人类身体的疾病病况的任何物质(或其盐或前药)。活性物质可为亲水性或亲脂性物质。
适用于本发明的治疗活性或预防物质包括(但不限于)以下：激素、类固醇、避孕药、激素替代疗法药物、选择性雄性激素受体调节剂(SARM)、治疗经前期症候群的药物、治疗子宫内膜异位的药物、治疗子宫类纤维瘤(子宫平滑肌瘤及子宫平滑肌肉瘤)的药物、分娩子宫颈成熟/催子宫颈成熟药物、选择性雌性激素受体调节剂(SERM)、选择性助孕素受体调节剂(SPRM)、抗疟疾物质、骨质疏松症药物、抗助孕素、芳香酶抑制剂、骨骼活性物质、抗尿失禁物质、血清素再吸收抑制剂(SSRL)、生殖泌尿道病症的药物、止吐药物、5HT3拮抗剂、抗血管生成因子、生长因子、酶、麻醉剂、镇痛剂、抗凝血剂及溶血栓物质、抗炎物质、抗微生物剂、抗原虫物质、抗病毒物质、精神抑制剂及抗精神病药物、鸦片剂拮抗剂及促效剂、抗类纤维瘤物质、抗高血压药、血管紧张素抑制剂、抗原虫物质、抗成瘾药物、抗血管生成因子、抗细菌物质、抗癌化学治疗物质、抗真菌药、抗氧化剂、利尿剂、中枢神经系统药物、纤维蛋白分解物质、自由基清除剂、基因疗法物质、生长因子、神经营养因子、肽、光动力学疗法物质、蛋白质、拟交感神经物质、凝血酶抑制剂、溶血栓物质及其至少两者的组合。
特别适用于本发明的治疗活性物质包括选自以下的群的促孕素：左炔诺孕酮(levonorgestrel)、诺孕酯(norgestimat)、诺孕曲明(norelgestromin)、妇康(norethisteron)、地屈孕酮(dydrogesteron)、屈螺酮(drospirenon)、3-β-羟基地索高诺酮、3-酮基地索高诺酮(＝依托孕烯(etonogestrel))、17-脱乙酰基诺孕酯、19-孕酮去甲孕酮、乙酰氧基妊烯醇酮、烯丙基雌烯三醇、阿玛孕酮(amgeston)、氯地孕酮(chlormadinon)、环丙孕酮(cyproteron)、地美孕酮(demegeston)、地索高诺酮(desogestrel)、地诺孕素(dienogest)、二氢孕酮(dihydrogesteron)、炔孕酮二甲炔酮(dimethisteron)、炔孕酮(ethisteron)、双醋炔诺醇(ethynodioldiacetat)、醋酸氟孕酮(flurogestonacetat)、孕三烯酮(gastrinon)、孕二烯酮(gestoden)、内美通(gestrinon)、羟甲基孕酮、羟基孕酮、利奈孕醇(lynestrenol)(＝炔雌烯醇(lynoestrenol))、美屈孕酮(mecirogeston)、甲羟助孕酮(medroxyprogesteron)、甲地孕酮(megestrol)、甲烯雌醇(melengestrol)、诺美孕酮(nomegestrol)、炔诺酮(norethindron)(＝妇康)、羟炔诺酮(norethynodrel)、炔诺孕酮(norgestrel)(包括d-炔诺孕酮及dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮(norgestrienon)、甲基诺龙(normethisteron)、孕酮(progesteron)、奎孕醇(quingestanol)、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙(tibolon)、曲美孕酮(trimegeston)、苯甲孕酮(algeston acetophenid)、醋酸烯诺孕酮(nestoron)、普美孕酮(promegeston)、17-羟基孕酮酯、19-降-17羟基孕酮、17α-乙炔基-睪丸素酮、17α-乙炔基-19-降-睪丸素酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-4-雌烯-3-酮肟、他那罗特(tanaproget)；或选自以下的群的雌性激素：乙炔基雌二醇、雌醇甲醚、炔雌醚、雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、羟雌三醇、马结合雌性激素。
合并至传递系统的贮器中的治疗活性物质的量视特定治疗活性物质、所需治疗效果及预期系统提供治疗所需的时间而变化。可设计出具有不同尺寸及形状的贮器以投予用于不同治疗区域的剂量。治疗活性物质的量的上限视贮器尺寸而定。下限视治疗活性物质活性及预期释放时间而定。熟习此项技术者能够容易地确定传递系统的各特定应用所需的治疗活性物质的量。治疗活性物质的量较佳在几乎为0至70wt％之间变化，当将治疗活性物质混合于聚合物组成物中时，较佳量在20wt％至60wt％之间。治疗活性物质的量的其他可能范围为0.5wt％至70wt％，5wt％至65wt％，10wt％至50wt％，25wt％至70wt％，50wt％至60wt％及40wt％至50wt％。
基于以上内容，本发明的另一目标为一种制造子宫内系统的方法，该子宫内系统具有一闭合、连续的框架及一连接至该框架的贮器，该方法包含借由使用包含以下步骤的连续方法来射出成形、挤出或压制该框架及该贮器：制造该框架、制备包含治疗活性剂及聚合物组成物的第一组成物以提供核心、制备包含聚合物组成物的第二组成物以提供包裹该核心的膜、将该核心与该膜组合以产生贮器，及将该贮器与该框架连接在一起。
框架的机械测试
子宫内系统及尤其框架的机械特性必须确保最佳子宫相容性及使用者可接受性。若机械强度过低，则系统会自子宫脱落或易于破裂。若机械强度过高，则装置不具可挠性会导致刺激子宫组织或形成溃疡。因此，借由使用文献中所述的标准压缩法来评定框架的机械特征、可挠性及记忆性。测试可挠性以特性化框架抵抗低度及中度短期变形的特性。量测记忆性以特性化框架在短暂压缩后恢复其形状的能力。
进一步借由以下实施例来说明本发明。
使用以下缩写：
DE C2201：
C 2201；基于1，6-己二醇且数量平均分子量Mn为2000g/mol的聚碳酸酯二醇；Bayer MaterialScience AG的产品
HDI：1，6-六亚甲基二异氰酸酯
HQEE：1，4-二(2-羟乙基)氢醌
DDO：1，12-十二烷二醇
Cap-HDO：基于1，6-己二醇及ε-己内酯的链伸长剂，如EP 1 854 818A1第6页第5行中所述制备
MD 1024：来自Ciba Speciality Chemicals公司的金属去活化剂及主(酚系)抗氧化剂
BaSO4：硫酸钡
关于制造热塑性聚胺基甲酸酯(TPU)的描述：
实施例1：
将722.3g DE C2201、222.0g HQEE、174g Cap-HDO、4.5g Irganox 1010及0.7g K-Kat 348的混合物加热至110℃，同时用翼式搅拌器以每分钟500转(rpm)的速度搅拌。其后，添加376.4g HDI。接着搅拌混合物直至以最大可能性增加黏度，且接着倾倒出TPU。在80℃下以热方式后处理材料30分钟，且接着在冷却至室温后进行粒化。使用此材料作为实施例3的基础材料。
实施例2：
将954.6g DE C2201、249.8g DDO、4.5g Irganox 1010及1.0g K-Kat 348的混合物加热至125℃，同时用翼式搅拌器以每分钟500转(rpm)的速度搅拌。其后，添加290.1g HDI。接着搅拌混合物直至以最大可能性增加黏度，且接着倾倒出TPU。在80℃下以热方式后处理材料30分钟，且接着在冷却至室温后进行粒化。
实施例3：
向根据实施例1制造的1355TPU颗粒中添加385g BaSO4、5.25g LicowaxE及5.25g Irganox MD 1024。用具有以下结构的型号为DSE 25/4Z，360Nm的挤压机挤压混合物：
1.具有输送元件的冷入口区
2.具有第一捏合区的第一加热区(210℃)
3.具有输送元件及第二捏合区的第二加热区(225℃)
4.具有捏合区、输送元件及真空脱气的第三加热区(225℃)
5.传递速率为4.8kg/h且速度为30rpm至40rpm的偏转头(220℃)及模(220℃)
接着将挤出物藉助于挤出物粒化器加工成颗粒且藉助于射出成形机加工成射出成形片。
实施例2及3的热塑性聚胺基甲酸酯(TPU)材料的机械特性呈现于表1中。
表1
实施例4：
核心的制造
用双辊研磨机(2-roll mill)混合98.8重量份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)及1.2重量份二氯苄酰基过氧化物-聚二甲基硅氧烷糊状物(50％二氯苄酰基过氧化物)。挤压混合物形成外直径为1.8mm的杆且借由在+150℃下加热15分钟来固化，在固化期间发生交联。将交联的核心切成23mm长度。
膜的制造
用双辊研磨机混合100重量份的经二氧化硅填充的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)(其中三氟丙基甲基硅氧烷单元的含量为99mol％，亦即三氟丙基取代度为49.5％)及1.2重量份的二氯苄酰基过氧化物-聚二甲基硅氧烷糊状物(50％二氯苄酰基过氧化物)。将混合物挤压成壁厚度为0.22mm的管样形式且借由加热而固化。
贮器的制造
用环己烷使25mm的膜管膨胀且套在核心上。使环己烷蒸发。使用聚硅氧黏着剂封闭贮器末端。
实施例5：
核心的制造
根据实施例4制造长度为18mm的核心。
膜的制造
用双辊研磨机混合99份经二氧化硅填充的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物催化剂)及0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)及约0.6份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂。将膜材料挤压成壁厚度为0.3mm的管样形式且借由加热而固化。
实施例6：
核心的制造
用捏合研磨机混合含99.6份商用聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂、0.02份乙炔基环己醇抑制剂及10ppm Pt催化剂(反应物催化剂)的乙烯基-甲基-硅氧烷。将混合物挤压成壁厚度为0.7mm且外直径为2.6mm的管样形式。借由在+115℃下加热30分钟来固化挤出物，加以冷却且切成30mm长度。
膜的制造
用双辊研磨机混合9份α，ω-二乙烯基醚封端的聚(环氧乙烷)-b-聚(二甲基硅氧烷)多嵌段共聚物(PEO-b-PDMS)、89份经二氧化硅填充的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物催化剂)、0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂。将混合物挤压成壁厚度为0.15mm的管样形式且借由加热而固化。
子宫内系统的制造
使长度为3.1mm的膜管于异丙醇中膨胀且套在核心上。使异丙醇蒸发。其后，使贮器于异丙醇中膨胀且套在包含根据实施例1至3中任一项制造的热塑性聚胺基甲酸酯弹性体的框架的伸长延伸部分上。再次使异丙醇蒸发。
实施例7：
核心的制造
用双辊研磨机混合48.5份PEO-b-PDMS、49份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物催化剂)、0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂。挤压混合物形成外直径为2.1mm的杆且借由在+150℃下加热15分钟来固化，在固化期间发生交联。将交联的核心切成15mm长度。
根据实施例6制造第二核心。将外直径为2.1mm的交联核心切成10mm长度。
膜及贮器的制造
用双辊研磨机混合9份PEO-b-PDMS、89份经二氧化硅填充的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物催化剂)、0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂。使膜材料借由穿过内喷嘴连续插入以上制造的两个核心而涂覆挤压至该两个核心上。所形成的膜壁厚度为0.2mm。
子宫内系统的制造
首先将线环绕在包含根据实施例1至3中任一项制造的热塑性聚胺基甲酸酯弹性体的三角形框架上。接着使线末端穿过银杯底部的洞。其次将贮器置于框架内部底顶点处。将具有贮器的框架底顶点推入银杯中，且拉紧线以确保定位三个部分且打结以使该装配牢固。接着将线修整至适当长度。
实施例8
核心的制造
用双辊研磨机混合48.5份PEO-b-PDMS、49份聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物催化剂)、0.02份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂。挤压混合物形成具有略呈圆形的转角的扁平矩形杆且借由在+150℃下加热15分钟来固化，在固化期间发生交联。核心外直径为0.9mm(高度)及2.1mm(宽度)。将交联的核心切成22mm长度。
子宫内系统的制造
为制造贮器，用壁厚度为0.22mm的PDMS膜浸涂核心。借由射出成形由热塑性聚胺基甲酸酯来制造具有圆角的五角形框架。借由使用改良型电接头将贮器连接至框架上部。夹子或接头顶部环绕在框架上且紧箍在框架周围。在另一端，短小突出部(tab)截留于贮器后部，借由缠绕在贮器周围的接头的夹片将贮器固持在适当位置。
实施例9
核心的制造
用捏合研磨机混合含54份商用聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、45.5重量份左炔诺孕酮、0.4份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂、0.02份乙炔基环己醇抑制剂及10ppm Pt催化剂(反应物质催化剂)的乙烯基-甲基-硅氧烷。挤压混合物且借由在+115℃下加热30分钟而固化并加以冷却。将外直径为2.2mm的交联核心切成20mm长度。
膜的制造
用双辊研磨机混合27份α，ω-二乙烯基醚封端的聚(环氧乙烷)-b-聚(二甲基硅氧烷)多嵌段共聚物(PEO-b-PDMS)、71份经二氧化硅填充的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、10ppm Pt催化剂(反应物质催化剂)、0.03份抑制剂(乙炔基环己醇)及约2份聚(氢甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)交联剂。将混合物挤压成壁厚度为0.22mm的管样形式且借由加热而固化。
传递系统的制造
使膜在异丙醇中膨胀且套在核心上。将如此形成的贮器连接于紧固于包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体的五角形框架下部的金属夹上。
实施例10
制造包含框架、贮器、银环及移除线的子宫内系统。
使框架射出成形。在高压下将熔融热塑性塑料注射至模具中，模具具有框架形状的相反图案(inverse)。使所模制的框架自工具中脱出且在使其冷却时，去除浇口及突出部分并修减掉所有溢料。其次，将银环及预制管样贮器装配于框架的中央轴上。接着使中央轴自由端热成型以形成物理固持特征来机械固持贮器并防止贮器滑落。其次，将线环绕在整个框架上并打结固定。接着将线修整至适当长度。
应了解，本发明的方法可以各种具体实例形式并入，本文中仅揭示其中几个具体实例。该领域内的专业人士将显而易知存在其他具体实例且该等具体实例不悖离本发明精神。因此，所述具体实例为说明性的且不应理解为具限制性。
Claims (21)
1.一种供长期插入子宫腔内用的子宫内系统，其包含贮器及连续、闭合且可挠性的多角形框架，其中该贮器的至少一端连接至该框架的内表面且该贮器包含至少一种治疗活性物质，该系统的特征为该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体包含下列的反应产物：
a)一或多种异氰酸酯含量为32wt％至75wt％的脂族及/或环脂族二异氰酸酯，
b)至少一种数量平均分子量Mn为501g/mol至10.000g/mol且平均具有1.8至不超过3.0个泽尔维季诺夫(Zerewitinoff)活泼氢原子的多元醇组分，
c)至少一种作为链伸长剂的数量平均分子量Mn为60g/mol至500g/mol且平均具有至少1.8至不超过3.0个泽尔维季诺夫活泼氢原子的低分子量多官能醇组分，
d)任选的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化异氰酸酯与含活性氢的化合物的反应的催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0wt％至35wt％的无机填充剂，
g)任选的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及任选的d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
2.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体包含下列的反应产物：
a)异氰酸酯组分，其包含：
a1)50mol％至100mol％的1，6-六亚甲基二异氰酸酯，及
a2)0mol％至50mol％的除1，6-六亚甲基二异氰酸酯以外的脂族二异氰酸酯或不包括1，6-六亚甲基二异氰酸酯的脂族及/或环脂族二异氰酸酯混合物；
b)多元醇组分，其包含：
b1)50mol％至100mol％的至少一种数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol的聚碳酸酯二醇，及
b2)0mol％至50mol％的数量平均分子量为501g/mol至6000g/mol的除聚碳酸酯二醇以外的聚合二醇；
c)链伸长剂组分，其包含：至少一种选自包含数量平均分子量为90g/mol至286g/mol的链伸长剂的群的双官能链伸长剂，及此等双官能链伸长剂与ε-己内酯或双官能羧酸的反应产物，该反应产物对应于式(I)或式(II)，
其中，
R1表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，
R2、R4各表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有1至12个C原子的烷氧基伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的烷氧基伸芳基，
R3表示具有1至8个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳烷基，
n、m各表示0至10，其中n+m≥1，及
p表示1至10；
d)任选的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化异氰酸酯与含活性氢的化合物的反应的催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0.1wt％至35wt％的无机填充剂，
g)任选的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
3.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体包含下列的反应产物：
a)异氰酸酯组分，其包含：
a1)65mol％至100mol％的1，6-六亚甲基二异氰酸酯，及
a2)0mol％至35mol％的除1，6-六亚甲基二异氰酸酯以外的脂族二异氰酸酯或不包括1，6-六亚甲基二异氰酸酯的脂族及/或环脂族二异氰酸酯混合物；
b)多元醇组分，其包含：
b1)65mol％至100mol％的至少一种数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol的聚碳酸酯二醇，及
b2)0mol％至35mol％的数量平均分子量为501g/mol至4,000g/mol的聚醚二醇及/或聚酯二醇；
c)链伸长剂组分，其包含：
c1)35mol％至100mol％的至少一种数量平均分子量为118g/mol至286g/mol的双官能链伸长剂，及
c2)0mol％至65mol％的数量平均分子量在104g/mol与500g/mol的间的链伸长剂，其不同于该链伸长剂c1)且对应于以下式(I)或式(II)，
其中，
R1表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，
R2、R4各表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有1至12个C原子的烷氧基伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的烷氧基伸芳基，
R3表示具有1至8个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳烷基，
n、m各表示0至10，其中n+m≥1，及
p表示1至10；
d)任选的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化异氰酸酯与含活性氢的化合物的反应的催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0.1wt％至35wt％的无机填充剂，
g)任选的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
4.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体包含下列的反应产物：
a)异氰酸酯组分，其包含：
a1)70mol％至100mol％的1，6-六亚甲基二异氰酸酯，及
a2)0mol％至30mol％的除1，6-六亚甲基二异氰酸酯以外的脂族二异氰酸酯或不包括1，6-六亚甲基二异氰酸酯的脂族及/或环脂族二异氰酸酯混合物；
b)多元醇组分，其包含：
b1)70mol％至100mol％的至少一种数量平均分子量为1000g/mol至2,500g/mol的聚碳酸酯二醇，及
b2)0mol％至30mol％的数量平均分子量为600g/mol至4,000g/mol的聚醚二醇及/或聚酯二醇；
c)链伸长剂组分，其包含：
c1)35mol％至95mol％的至少一种数量平均分子量为146g/mol至286g/mol的双官能链伸长剂，及
c2)5mol％至65mol％的数量平均分子量在104g/mol与500g/mol的间的链伸长剂，其不同于该链伸长剂c1)且对应于以下式(I)或式(II)，
其中，
R1表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，
R2、R4各表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有1至12个C原子的烷氧基伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的烷氧基伸芳基，
R3表示具有1至8个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳烷基，
n、m各表示0至10，其中n+m≥1，及
p表示1至10；
d)任选的作为链终止剂的单官能醇，
该反应系在下列存在下进行：
e)一或多种催化异氰酸酯与含活性氢的化合物的反应的催化剂，
并添加以下各物：
f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计0.1wt％至35wt％的无机填充剂，
g)任选的其他添加剂及/或助剂物质，
其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及d)的异氰酸酯反应性基团的比率为0.9∶1至1.1∶1。
5.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该多元醇组分b)为由1，6-己二醇及碳酸二甲酯制备的聚碳酸酯二醇。
6.如权利要求2至5中任一项所述的子宫内系统，其特征为聚碳酸酯二醇的数量平均分子量为1000g/mol至2500g/mol。
7.如权利要求1至4中任一项所述的子宫内系统，其特征为该二醇组分c)为氢醌双(2-羟乙基)醚与由1，6-己二醇及ε-己内酯制备的直链寡聚物的混合物。
8.如权利要求1至4中任一项所述的子宫内系统，其特征为该二醇组分c)为1，12-十二烷二醇。
9.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该框架基本上为三角形或五角形。
10.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该框架的截面为圆形、半圆形、卵形、扁平形、椭圆形、矩形、角形、多角形或星形。
11.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该贮器仅一端连接至该框架的内表面。
12.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该贮器的截面为圆形、卵形、扁平形、椭圆形、矩形、角形、多角形或星形。
13.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该贮器包含至少一个核心。
14.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该贮器的核心中的至少一者由聚合物层包裹。
15.如权利要求14所述的子宫内系统，其特征为该至少一个核心的聚合物组成物与包裹该核心的该聚合物层相同或不同。
16.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该框架包含由聚合物组成物或生物相容性金属组成的支撑构件。
17.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为其包含用于移除、定位或侦测该系统的线。
18.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该系统包含至少一个用于改良该系统的侦测及/或定位的影像增强构件。
19.如权利要求1所述的子宫内系统，其特征为该框架或该贮器包含固持或锁定构件以固持该贮器及防止该贮器滑落。
20.一种制造如前述权利要求中任一项所述的子宫内系统的方法，该子宫内系统具有闭合、连续且可挠性的多角形框架及包含至少一种治疗活性物质的贮器，该贮器连接至该框架的内表面，其中该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该方法包含借由使用包含以下步骤的连续方法来射出成形、挤出或压制该框架及该贮器：制造该框架、制备包含治疗活性物质及聚合物组成物的第一组成物以提供核心、制备包含聚合物组成物的第二组成物以提供包裹该核心的膜、将该核心与该膜组合以产生贮器，以及将该贮器与该框架连接在一起。
21.一种光稳定性热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，其包含下列的反应产物：
a)异氰酸酯组分，其包含：
a1)65mol％至100mol％的1，6-六亚甲基二异氰酸酯，及
a2)0mol％至35mol％的除1，6-六亚甲基二异氰酸酯以外的脂族二异氰酸酯或不包括1，6-六亚甲基二异氰酸酯的脂族及/或环脂族二异氰酸酯混合物；
b)多元醇组分，其包含：
b1)65mol％至100mol％的至少一种数量平均分子量为501g/mol至3000g/mol的聚碳酸酯二醇，及
b2)0mol％至35mol％的数量平均分子量为501g/mol至4000g/mol的聚醚二醇及/或聚酯二醇；
c)链伸长剂组分，其包含：
c1)35mol％至100mol％的至少一种数量平均分子量为118g/mol至286g/mol的双官能链伸长剂，及
c2)0mol％至65mol％的数量平均分子量在104g/mol与500g/mol的间的链伸长剂，其不同于该链伸长剂c1)且对应于以下式(I)或式(II)，
其中，
R1表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，
R2、R4各表示具有1至12个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有1至12个C原子的烷氧基伸烷基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至24个C原子的经取代或未经取代的烷氧基伸芳基，
R3表示具有1至8个C原子的分支或未分支的伸烷基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸烷芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳基，或具有6至20个C原子的经取代或未经取代的伸芳烷基，
n、m各表示0至10，其中n+m≥1，及
p表示1至10；
d)任选的作为链终止剂的单官能醇，
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