BR112012006814A2 - Sistema intrateurino para inserção de longa duração em uma cavidade uterina, método para fabricar um sistema intrauterino, método para liberar uma substância terapêuticamente ativa para uma fêmea de mamífero e elastômero de poliuretano termoplástico levemente estável - Google Patents

Abstract

sistema intrauterino para inserção de longa duração em uma cavidade uterina, método para fabricar um sistema intrauterino, método para liberar uma substância terapeuticamente ativa para uma fêmea. de mamífero e elastômero de poliuretano termoplástico levemente estável a presente invenção refere-se aos novos sistemas intrauterinos e aos métodos para fabricação destes sistemas. um sistema intrauterino de acordo com a invenção compreende um reservatório e uma estrutura contínua, flexível fechada. a estrutura compreende o elastômero poliuretano termoplástico feito de um diol policarbonato, diisocianato 1,6-hexametileno, e um extensor de cadeia.

Description

“SISTEMA INTRAUTERINO PARA INSERÇÃO DE LONGA DURAÇÃO EM UMA CAVIDADE UTERINA, MÉTODO PARA FABRICAR UM SISTEMA INTRAUTERINO, MÉTODO PARA LIBERAR UMA SUBSTÂNCIA TERAPEUTICAMENTE ATIVA PARA UMA FÊMEA DE MAMÍFERO E

ELASTÔMERO DE POLIURETANO TERMOPLÁSTICO LEVEMENTE ESTÁVEL” Campo da invenção A presente invenção refere-se aos novos sistemas intrauterinos compreendendo —“uma estrutura flexível, elástica, compreendendo um elastômero de poliuretano termoplástico e um reservatório conectado à estrutura, sendo que pelo menos uma extremidade do reservatório é conectada a superfície interna da estrutura e o reservatório compreende pelo menos uma substância ativa terapeuticamente. A invenção está relacionada ainda a um método para fabricação destes sistemas, e a um método para liberação de substâncias terapeuticamente ativa a fêmea de mamífero. Antecedentes da invenção Um grande número de dispositivos intrauterinos diferentes foi proposto e aplicado na prática. Os primeiros IUDs que foram genericamente utilizados eram grandes e se estendiam no útero, e eram responsáveis por sangramento e dor, frequentemente acompanhados por infecções. Existem várias tentativas para se contornar as desvantagens relacionadas aos sistemas intrauterinos, e os dispositivos designados com modificações com o objetivo de diminuir a dor e o sangramento, para fazer a inserção e a remoção facilmente, para limitar o risco de expulsão e, especialmente, para minimizar o risco de perfuração. O pedido de patente FI 20085277 se refere a um sistema de liberação intrauterino compreendendo uma estrutura e um reservatório conectado à estrutura, onde a estrutura forma um sistema flexível, contínuo e fechado de formato poligonal, preferivelmente, triangular ou pentagonal e, onde pelo menos uma extremidade do reservatório é conectada à superfície interna da estrutura e O reservatório compreende pelo menos uma substância terapeuticamente ativa.

A patente EP 0 873 751, de Takeda Chemical Industries, descreve um IUD biodegradável, onde um agente ativo é disperso em um polímero biodegradável que é molde para uma forma predeterminada de um anel.

O referido IUD não compreende estruturas separadas e estruturas de reservatório.

Como os referidos sistemas são usualmente duros e inflexíveis, a introdução dos anéis feitos do referido material ao corpo humano é muito difícil.

Se a estrutura do tipo anel do dispositivo é quebrada durante o processo de degradação, seria extremamente difícil remover o dispositivo porque ele seria deformado e suas partes duras quebradas poderiam causar danos aos tecidos.

O documento NL 8601570, de Futura Nova, refere-se a um dispositivo intrauterino compreendendo uma haste alongada que é combinada ao anel de material polimérico.

Um efeito contraceptivo é conseguido através da cobertura da haste com um material contraceptivo, preferivelmente, com metal e, especialmente, com cobre na forma de um anel espiral sobre a haste.

O referido dispositivo não compreende um reservatório separado consistindo de uma matriz polimérica ou camada polimérica capaz de controlar a liberação do material contraceptivo.

Portanto, a taxa de liberação do referido material contraceptivo não poderia ser controlada, mas poderia depender das características de solubilidade do contraceptivo.

O documento GB 1,318,554, de Michael Reese Hospital & Medical Center, descreve um dispositivo intrauterino compreendendo “pelo menos uma cápsula contendo uma progestina contida dentro de uma parede parcialmente permeável, mas não dispersa em qualquer matriz polimérica.

Em uma concretização, o dispositivo compreende três tubos elastoméricos de silicone contendo progestina e ligado por peças angulares de polietileno para formar um dispositivo em formato geralmente anelar ou triangular.

O dispositivo é dito como tendo suficiente rigidez para manter sua forma quando não submetido a forças externas, mas ainda ser facilmente flexível quando requerido para inserção.

Entretanto, apesar de as extremidades dos tubos de silicone não necessitarem ser agudas, é provável que elas irritem a parede uterina, prejudicando assim, o conforto da colocação.

Muitos dos dispositivos apresentados na literatura são volumosos e/ou rígidos e podem, portanto, causar efeitos colaterais e uma taxa altamente descontínua.

Complicações indesejáveis que foram associados com o uso destes dispositivos intrauterinos são dores e dificuldades na inserção e/ou na remoção do dispositivo, dor abdominal, infecção, sangramento irregular, efeitos colaterais hormonais, perfuração uterina, laceração cervical, aborto séptico, gravidez ectópica, e expulsão do IUS.

O desempenho ótimo de um sistema intrauterino foi descoberto por ser determinado amplamente pela interação dos parâmetros geométricos do útero e do dispositivo.

A cavidade uterina possui um eixo único e transversal variável e dimensões ântero-posteriores.

As mudanças cíclicas no formato uterino e no tamanho ocorrem normalmente nas mulheres durante as diferentes fases do ciclo menstrual.

Um sistema intrauterino ideal seria capaz de se adaptar funcionalmente às variações cíclicas da cavidade uterina.

O tamanho maior de um IUD foi considerado responsável por aumentar o risco de expulsão e efeitos colaterais.

As anormalidades na geometria uterina resultantes de lesões congênitas ou lesões de ocupação de espaço adquiridas reduzem o espaço uterino disponível para IUDs e aumenta ainda mais a probabilidade de expulsão de IUD além de outras complicações clínicas.

Os dispositivos que são designados para ajustar o tamanho da cavidade endometrial e espera-se que tenham melhores registros de desempenho do que aqueles inseridos aleatoriamente, causando menos irritação e menos efeitos colaterais (Kurz, “Contraception”, 1984, Junho 29(6):495- 510) e produzem menos trauma endometrial e consequentemente menos sangramento (Randic, “Contracept Deliv.

Syst.”, 1980; 1(2):87-94). A forma do IUD deveria ter superfícies enervadas e curvas suaves, e ser desprovido de características exatas que podem causar danos uterinos.

A rigidez axial e a flexibilidade transversal do dispositivo parecem aperfeiçoar as propriedades de conformidade (Hasson, BJOG, 89(s4), 1-10, 1982). Em adição às dimensões e as características de desenho, as propriedades do material são importantes para um sistema intrauterino ideal.

Com os dispositivos, durante o procedimento de inserção pelo menos parte do dispositivo é externa ao tubo de inserção, a dor de inserção está relacionada ao diâmetro externo, o desenho e à flexibilidade do tubo de inserção, mas também o tamanho, o desenho e a flexibilidade do dispositivo, especialmente da parte do dispositivo colocado fora do tubo de inserção.

A dor logo após a inserção ocorre usualmente na forma de cólicas uterinas, e está provavelmente relacionada à distensão ou irritação da região ístmica causada pelo dispositivo.

A dor ou desconforto está raramente presente mais do que as primeiras semanas após a inserção.

Também é bem conhecido que o útero contrai com uma certa frequência contínua e as contrações podem empurrar o dispositivo a jusante, causando expulsão parcial Ou completa.

A contração do útero irá induzir pressão sobre o dispositivo inserido.

A composição transversal das forças irá deformar o dispositivo, e a composição longitudinal das forças irá expelir o dispositivo.

Portanto, o material deve ser flexível, mas ter um gral relativamente alto de rigidez (medido de acordo com DIN 53504), preferivelmente, >8 N/mm? (em 100% de alongamento), especialmente mais do que 10 N/mm? (em 100% de alongamento). O material também teria uma dureza relativamente alta (medida de acordo com DIN 5305), preferivelmente, Shore D > 38 e < 60, mais preferivelmente, Shore D > 40 e < 55). Além disso, o material deveria ter um rebote elevado (medida de acordo com DIN 53512), preferivelmente, >30%, especialmente mais que 35%. A espessura da seção transversal deve ser 5 suficientemente alta para prover resiliência pretendida no uso, e isto depende do material utilizado. Entretanto, a rigidez e a espessura não deve ser tão alta para prevenir o dispositivo, o núcleo, a estrutura ou ambos estarem inclinados em um ângulo substancial de uso. Além disso, é importante que os materiais tenham uma elasticidade relativamente alta e características que permitam que o dispositivo seja deformado e então novamente retorno a sua configuração original durante a liberação da força de deformação.

Acredita-se que a inserção correta, com o IUD colocado até o fundo, reduza a chance de expulsão e o posicionamento adequado do dispositivo é necessário para se conseguir uma eficácia melhor na contracepção.

Apesar do desenvolvimento nos trabalhos feitos, muitos sistemas intrauterinos ainda têm defeitos. Para contornar estas falhas relacionadas à vários efeitos colaterais descritos acima e aperfeiçoar a aquiescência do paciente, os sistemas intrauterinos compreendendo um novo material com desempenho excelente foram introduzidos. Os sistemas intrauterinos de acordo com a presente invenção podem ser facilmente inseridos na posição estável ótima no útero e são confortáveis para uso. Eles são flexíveis e tem uma forma lisa para minimizar o risco de perfuração, mas ainda com baixa possibilidade para expulsão, e não tem qualquer dor causada pelos elementos ou características estruturais. Breve descrição dos desenhos A invenção é ilustrada ainda pelos exemplos a seguir, descrevendo várias construções do sistema intrauterino, de acordo com à invenção.

A figura 1 ilustra um sistema intrauterino (Figura la) e a estrutura correspondente (Figura lb). A estrutura tem uma estrutura em formato triangular 1, com cantos arredondados.

O reservatório 2 é arranjado sobre o eixo 5, conectado a ambos, a parte inferior e a parte inferior da estrutura;

A figura 2 ilustra um sistema intrauterino (Figura 2a) e a estrutura correspondente (Figura 2b). A estrutura 1 é um triângulo com cantos arredondados e com a seção transversal plana.

O reservatório retangular plano 2 é conectado à parte superior da estrutura, pelo uso de um metal ou de um clipe polimérico 6 e uma extensão 4 da estrutura;

A figura 3 ilustra um sistema intrauterino tendo uma estrutura 1, com um formato triangular côncavo e cantos arredondados.

O reservatório 2 é colocado dentro da estrutura no ápice do fundo e ambos são empurrados dentro de uma carcaça polimérica ou metálica 8. Os fios 3 são passados através do furo no fundo da carcaça e amarrados o mais próximo possível da estrutura.

A figura 3b ilustra a estrutura;

A figura 4 ilustra exemplos adicionais de estruturas diferentes e reservatórios para os sistemas intrauterinos de acordo com a invenção;

A figura 5 ilustra um sistema intrauterino onde as extremidades de uma estrutura aberta ou metade da estrutura 11, são utilizadas para ligar o reservatório 2 a estrutura.

Os fios 3, para a remoção do sistema são ligados tanto na extremidade inferior da estrutura quanto inserido através do reservatório e ligado na extremidade superior do reservatório ou na estrutura;

A figura 6 ilustra uma vista frontal e uma vista lateral de um sistema intrauterino em formato triangular tendo uma estrutura com seção transversal arredondada (Figura 6a) e seção transversal plana (Figura 6b);

A figura 7 ilustra uma vista frontal de estruturas pentagonais (Figura 7a e 7b) e uma vista lateral das mesmas estruturas (Figura 7c) mostrando a diminuição local na parte inferior da estrutura.

Ambas as estruturas tem um eixo 5 conectado ao fundo da estrutura e um meio de travamento 5" sobre a extremidade superior do eixo para reter o reservatório e prevenir seu deslizamento.

A estrutura 7a tem entalhes 4" e a estrutura 7b um extensão 4 sobre a parte superior da estrutura; A figura 8 ilustra uma estrutura de formato triangular 1 (Figuras 8a e 8b) compreendendo um meio de suporte metálico ou Ppolimérico dentro da estrutura 5. As extremidades dos meios de suporte são inclinadas para formar um par de extensões do tipo haste ou eixos nos quais o reservatório 2 é arranjado; e As figuras 9 e 10 ilustram exemplos adicionais de métodos de diferentes para conectar os reservatórios da estrutura pelo uso de um inserto metálico ou polimérico, luva, meios de suporte, válvula, grampo, clipes especial, conectores, adaptadores, meios do tipo prendedor de roupa ou pinças, ou do gênero.

Objetivo da invenção O objetivo da presente invenção é um sistema intrauterino (IUS) para uma inserção de longo termo dentro de uma cavidade uterina, e métodos para fabricar este tipo de sistemas intrauterinos.

O IUS de acordo com a invenção compreende uma estrutura e um reservatório conectado à estrutura, sendo que a estrutura forma um sistema contínuo, flexível e fechado de formato poligonal, preferivelmente, triangular ou pentagonal, e sendo que pelo menos uma extremidade do reservatório é conectada à superfície interna da estrutura e o reservatório compreende pelo menos uma substância terapeuticamente ativa.

O reservatório conectado à estrutura resulta na rigidez suficiente para o sistema, especialmente durante a etapa de inserção.

A estrutura compreende um elastômero de poliuretano termoplástico que é o produto de reação de: (a) um ou mais diisocianato alifático e/ou cicloalifático com um conteúdo de isocianato de 32 a 75% em peso; (b) pelo menos um componente poliol tendo um número médio de peso molecular Mn de 501 a 10.000 g/mol e uma média de 1,8 a não mais do que 3,0 átomos de hidrogênio Zerewitinoff-ativo; (c) pelo menos um componente de álcool polifuncional de baixo peso molecular tendo um número médio de peso molecular Mn de 60 a 500 g/mol e uma média de pelo menos 1,8 a não mais que 3,0 átomos de hidrogênio Zerewitinoff- ativo como extensor de cadeia; (d) opcionalmente, alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de: (e) um ou mais catalisadores, com a adição de: (f) de 0 a 35% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito dos componentes (a) a (d), de cargas inorgânicas; (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substancias auxiliares, nas quais a proporção dos grupos isocianatos de (a) para os grupos isocianato reativos de (b), (c), e opcionalmente (d) é de 0,9:1 a 1,1:1.

O diisocianato alifático e/ou cicloalifático mais preferido (a) é diisocianato 1,6-hexametileno ou misturas de diisocianato de 1,6-hexametileno com outros diisocianatos alifáticos e/ou cicloalifáticos.

O componente poliol mais preferido (b) é um poliol policarbonato ou uma mistura de um poliol poli-carbonato com um poliol poliéter e/ou poliol poliéster.

Um extensor de cadeia preferível (c) é uma mistura de um oligômero de cadeia linear, preparado de 1,6-hexanodiol e E-caprolactona, e hidroquinona bis(2-hidroxietil)-éter.

Um outro extensor de cadeia preferido (c) é selecionado de dióis alifáticos de cadeia longa com não mais do que 10 átomos de carbono, tal como 1,1l0-decanodiol ou 1,12- dodecanodiol.

Um outro objeto da presente invenção é prover um sistema intrauterino, que seja fácil de ser inserido e removido sem causar qualquer dor, e fácil e confortável para uso e com formato e tamanho justos em relação ao tamanho da cavidade endometrial, minimizando ou eliminando assim, a possibilidade de expulsão e evitando os efeitos colaterais, por exemplo, tais como, causados pela irritação do endométrio.

Um objetivo adicional da invenção é um sistema intrauterino, que tenha um desenho seguro e otimizado para evitar a perfuração ou penetrações da parede uterina.

Ainda um outro objetivo da invenção é um método conveniente e confiável para liberar substâncias terapeuticamente ativas as fêmeas de mamíferos.

O método envolve as etapas de preparar um sistema intrauterino tendo uma estrutura contínua, fechada e flexível de formato poligonal e um reservatório conectado à estrutura, sendo que a estrutura compreende um elastômero de poliuretano termoplástico e o reservatório compreende pelo menos um núcleo compreendendo uma composição polimérica e uma substância terapeuticamente ativa misturada nela; posicionar e manter o sistema intrauterino no útero da fêmea de mamífero a ser tratada, e manter ele por um período de tempo prolongado, ou pelo menos por um tempo suficiente para liberar uma quantidade eficaz da substância à fêmea de mamífero.

Ainda um objetivo da invenção é um elastômero de poliuretano termoplástico, levemente estável, para sistemas intrauterinos com comportamento extremamente melhorado e muito boa estabilidade hidrolítica compreendendo o produto de reação de um poliol policarbonato ou uma mistura de um poliol de policarbonato com um poliol de poliéter e/ou um poliol poliéster, diisocianato 1,6-hexametileno e, opcional e adicionalmente diisocianatos (ciclo)alifáticos e pelo menos um extensor de cadeia difuncional cl com um número médio de peso molecular Mn de 60 a 286 e, opcionalmente, pelo menos um extensor de cadeia c2 com um número médio de peso molecular Mn entre 104 e 500 g/mol que é diferente do extensor de cadeia cl, correspondente à fórmula (1) ou a fórmula (II):

G o AO.

À PP RR.

Ds 2º aa . RO ro” GR .” (1) neh COR o o (II) nas quais: R' representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C; Rº, Rº cada um representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcoxialquileno com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C ou um radical alcoxiarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos C; Rº representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 8 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical arileno substituído ou não substituído com 6 a átomos de C ou um radical aralquileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C; 20 n, m cada um representa 0 a 10, onde n+m>1, e p representa 1 a 10, Descrição detalhada da invenção As vantagens da invenção são obtidas pelo sistema intrauterino como descrito acima.

O sistema compreende uma estrutura e um reservatório conectado à estrutura, onde a estrutura forma um sistema contínuo, flexível e fechado de formato poligonal e onde pelo menos uma extremidade do reservatório é conectada à superfície interna da estrutura e o reservatório compreende pelo menos uma substância terapeuticamente ativa. o reservatório resulta em rigidez suficiente para o sistema intrauterino durante o procedimento de inserção e durante o uso.

A estrutura é, preferivelmente, triangular ou pentagonal e compreende um elastômero de poliuretano termoplástico.

O sistema intrauterino tem um desenho não complicado e pode ser preparado por um processo de fabricação economicamente atrativo.

De acordo com uma concretização, a invenção provê um sistema intrauterino aperfeiçoado que é fácil de ser inserido e removido e é seguro e confortável de se utilizar.

A forma e o tamanho do sistema são desenhados para ajustar o tamanho da cavidade endometrial e para evitar a irritação do endométrio, o qual usualmente conduziria a vários efeitos colaterais e para descontinuidade do sistema.

De acordo com uma outra concretização da invenção, oO sistema tem um desenho otimizado e formato plano para evitar a perfuração ou penetração da parede uterina.

A estrutura do sistema de liberação compreende um elastômero de poliuretano termoplástico obtido de um poliol policarbonato ou uma mistura de um poliol de policarbonato e um poliol poliéter e/ou poliol poliéster, diisocianato 1, 6-hexametileno e, opcionalmente, diisocianatos (ciclo)alifáticos adicionais e, pelo menos um extensor de cadeia difuncional com um número médio de peso molecular Mn de 60 a 286 e, opcionalmente pelo menos um extensor de cadeia com um número médio de peso molecular entre 104 e 500 g/mol, que é diferente do extensor de cadeia cl, correspondente a fórmula (1) ou a fórmula (II). O extensor de cadeia pode preferivelmente ser uma mistura de um oligômero de cadeia linear, preparado de 1,6-hexanodiol e E-caprolactona, e hidroquinona bis(2-hidroxietil)-éter.

O extensor de cadeia pode preferivelmente também ser um diol alifático de cadeia longa, tal como, 1,1l0-decanodiol ou 1,12- dodecanodiol.

A estrutura é flexível e elástica, mas tem ainda um grau relativamente alto de rigidez.

A espessura da seção transversal é suficientemente alta para prover a resiliência requerida no uso.

No entanto, a rigidez e espessura não são tão altas para evitar que a estrutura seja dobrada em um ângulo substancial ângulo de utilização.

Além disso, o material tem uma elasticidade relativamente alta e características que permitem que a estrutura seja deformada e então novamente retorne à sua configuração original durante a liberação da força de deformação.

Flexível se refere aqui à capacidade de uma estrutura ser arqueada/curvada facilmente e ser resistente ao estresse e tensão sem ser danificada ou quebrada.

O estresse é a força aplicada por unidade de área de uma seção transversal que causa deformação.

A tensão é o alongamento ou o aumento no comprimento em relação ao seu comprimento original.

Por exemplo, a estrutura da presente invenção pode ser deformada ou flexionada facilmente, tal como através da aplicação de pressão de efeitos externos opostos da estrutura.

Durante a liberação da pressão na estrutura irá retornar a sua forma original.

A flexibilidade é particularmente importante e útil para aperfeiçoar o uso confortável durante a inserção, o uso ou remoção do sistema intrauterino.

A estrutura tem a forma e o tamanho designado e adaptado para colocação na cavidade endometrial.

A estrutura tem um formato contínuo, curvado, que difere de um círculo completo por ser essencialmente poligonal preferivelmente, pentagonal ou triangular.

Os cantos das estruturas poligonais são preferivelmente, levemente arredondados.

A estrutura pode ser revestida por uma camada polimérica, uma película ou uma membrana, dita estrutura e camada polimérica compreende a mesma ou uma composição polimérica diferente.

A seção transversal da estrutura pode ter quase qualquer forma lisa e pode ser, por exemplo, circular, semicircular, retangular, oval, plano, elíptico, formato de estrela, angular, poligonal e do gênero.

A seção transversal pode também variar ao longo do comprimento da estrutura por ter uma diminuição local, por exemplo, nos cantos da estrutura poligonal, tal como, estruturas pentagonais ou triangulares, para ajustar ou reduzir ainda a rigidez da estrutura.

A forma e a seção transversal melhoradas da estrutura irão resultar em um sistema mais fundo.

O termo fundo significa que ao contrário de causar a expulsão do sistema ou mudança na posição do sistema, as forças causadas pelas contrações uterinas ou do útero irão apenas levemente empurrar o sistema para cima, a tensão principal sendo balanceada pelo movimento ou vibração da estrutura flexível.

A estrutura pode compreender ainda um meio de suporte, por exemplo, na forma de um núcleo, fibra ou fios, para reforçar a estrutura e/ou para resultar na flexibilidade adicional para a estrutura.

O meio de suporte pode ser feito de qualquer material que seja inerte e biologicamente compatível, tanto quanto possuía suficiente resistência e elasticidade e permaneça inalterado por um período suficiente de tempo nas condições prevalecentes no útero.

Os materiais biomédicos estáveis apropriados para uso humano são bem conhecidos no estado da técnica e incluem, mas não estão limitados aos metais inertes biocompatíveis, compósitos poliméricos, borrachas de reforço, elastômeros termoplásticos flexíveis, tais como, vinil acetato de etila (EVA), polímeros termoplásticos, tais como copolímeros de estireno, por exemplo, copolímeros estireno-isobutileno-estireno (SIBS) e copolímeros de estireno-butadieno-estireno (SBS), poliuretanos, elastômeros de uretano termoplástico, elastômeros de silicone de poliuretano termoplástico, poliolefinas termoplásticas, poliamidas, politetrafluoroetileno e polietilenos.

Os polímeros biodegradáveis podem ser utilizados por meio de suporte contemporâneo.

A estrutura pode também compreender meios para ligá-la dentro de um inserto, por exemplo, uma projeção, uma saliência, um entalhe ou uma reentrância.

o reservatório compreende pelo menos um núcleo compreendendo uma composição polimérica. Dito um ou cada um dos núcleos pode ser envolvido por um ou mais camadas poliméricas, tanto uma membrana como uma película. O comprimento do reservatório é, preferivelmente, maior do que o diâmetro ou a largura ou altura. As extremidades do reservatório podem ser abertas ou podem ser vedadas pelo uso de, por exemplo, um adesivo Ou a composição polimérica da membrana.

De acordo com a concretização da invenção, o reservatório compreende um núcleo envolvido por uma camada polimérica, tanto uma membrana quanto uma película, o núcleo e a camada polimérica compreendem essencialmente a mesma ou uma composição polimérica diferente.

De acordo com uma outra concretização da invenção, pelo menos um dos núcleos do reservatório compreende um ou mais agentes terapeuticamente ativos a ser liberado no útero.

O reservatório pode ter vários tamanhos e formas.

Preferivelmente, o reservatório é um elemento alongado tipo haste tendo, por exemplo, uma seção transversal em formato circular, arredondado, oval, plano, elíptico, retangular, angular, poligonal ou em formato de estrela, e do gênero. O reservatório plano tem uma seção transversal essencialmente elíptica ou retangular. Os cantos ou bordas do reservatório com seção transversal em formato retangular, angular, poligonal ou em formato de estrela são, preferivelmente, levemente arredondados para evitar qualquer ponto de contato agudo, o qual pode irritar o útero ou reduzir o conforto do uso. Através da escolha da forma plana do diâmetro externo do reservatório e assim, as dimensões do tubo de inserção e/ou do próprio sistema intrauterino pode ser reduzida. Os reservatórios com seção transversal não assimétrica, por exemplo, reservatórios planos e retangulares, podem repousar sobre o plano da estrutura ou perpendicular àquele plano.

De acordo com a concretização na qual o reservatório compreende dois ou mais núcleos, ditos núcleos podem ser posicionados próximos um do outro, lado a lado, um sobre o outro ou dentro um do outro.

O comprimento e o diâmetro do núcleo podem ser os mesmos ou diferentes.

Os núcleos podem ser separados um do outro por uma membrana de separação ou através de um núcleo de placebo inerte.

Um ou mais dos núcleos podem também ser uma haste, um fio ou uma fita consistindo de um metal bio-compatível inerte ou de polímero, o propósito do qual é dar uma rigidez adicional e durabilidade ao reservatório, e/ou para Servir como âncora ou ligação do reservatório com a estrutura.

Qualquer combinação da estrutura é naturalmente possível e dentro do escopo de proteção da invenção.

A camada polimérica, uma membrana ou uma película, pode cobrir completamente a estrutura, o meio de suporte ou o núcleo, ou cobrir apenas uma parte destes, de modo que o grau da extensão possa variar dependendo de um número de fatores, por exemplo, tal como, a escolha do material.

A espessura da camada polimérica depende, por exemplo, do material utilizado, bem como da intenção de uso do sistema intrauterino.

A membrana ou película pode consistir de mais do que uma camada, em cada caso, a camada pode ter uma determinada espessura, e a espessura das camadas pode ser a mesma ou diferente.

O sistema intrauterino pode compreender uma fita ligada, ou seja, uma ou mais fitas ou tiras que podem ser utilizadas para remover ou localizar o sistema, ou para detectar a presença do sistema se houver suspeita de expulsão.

As fitas podem ser ligadas a estrutura por vários caminhos, por exemplo, dependendo de se o reservatório for conectado na parte superior (topo) ou na parte inferior (fundo) da estrutura.

Quando o reservatório for conectado à parte superior da estrutura, as fitas são ligadas, por exemplo, ao fundo da estrutura, para a extremidade inferior do reservatório ou ambas.

Alternativamente, a fita pode ir através do reservatório para a parte superior da estrutura. Quando o reservatório for conectado à parte inferior da estrutura, as fitas são ligadas, por exemplo, ao fundo da estrutura ou as fitas podem passar através do reservatório para sua extremidade superior. No caso do reservatório compreender um ou mais núcleos na forma de uma fita, estas fitas podem também ser utilizadas como tiras para detectar ou remover oO sistema intrauterino após o uso ou quando necessário.

o sistema intrauterino, de acordo com a presente invenção, tanto a estrutura quanto o reservatório, Ou ambos, podem compreender ainda pelo menos um meio aperfeiçoado de imagem para facilitar a detecção do dispositivo sem a intrusão física dentro da área do corpo quando o dispositivo for inserido. O meio pode ser, por exemplo, um agente de contraste do raio-X, um agente ferromagnético ou um agente para sistemas de imagens por ultrassom ou imagens fluoroscópicas.

O referido meio de aperfeiçoamento de imagem são preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo de: (a) um revestimento metálico inerte sobre pelo menos parte do corpo do sistema intrauterino; (b) insertos metálicos inertes, clipes, anéis ou ranhuras posicionadas fixadamente sobre o corpo do sistema intrauterino; (c) pó ou partículas metálicas ou ferromagnéticas ou sais de metal ou sais de metal alcalino apropriado, que são misturados durante a etapa correspondente nos materiais brutos da estrutura, matriz do núcleo ou membrana do sistema intrauterino; e (d) um copo metálico, conector, adaptador, grampos, ranhuras, eixos ou retentores fixados em uma posição adequada sobre a estrutura, que pode também ser utilizada para ancorar ou ligar o reservatório sobre a estrutura.

o metal é preferivelmente selecionado do grupo consistindo de metais inertes, tais como prata, Ouro,

titânio, tungstênio, bismuto, platina, tântalo, e paládio. Os metais preferidos são prata, ouro, titânio e platina, os quais são conhecidos por serem compatíveis (ou seja, fisicamente inertes) com o corpo humano. Entretanto, o cobre pode ser também utilizado. Tipicamente, a espessura do revestimento metálico pode variar entre cerca de O0,l nm e cerca de 500 nm, preferivelmente, entre 1 nm e cerca de 50 nm. Entretanto, mesmo revestimentos grossos de cerca de 0,l mm são possíveis. Os grampos metálicos, anéis, ranhuras ou do gênero podem não ser encaixados ou pelo menos parcialmente encaixados no corpo de um IUS. O encaixe parcial das partes metálicas lisas dos IUS ainda não compromete a visibilidade da sonografia em relação as contra-partes não encaixadas. No caso de anéis é vantajoso utilizar anéis duplos para aumentar a ecogenicidade. No caso de grampos e ranhuras, os clipes e ranhuras mais amplos são melhores para visibilidade.

Se pó metálico, partículas e sais são misturados com os materiais brutos da estrutura, o núcleo da matriz Ou membrana de um IUS durante a etapa correspondente, a quantidade de pó metálico é tipicamente de cerca de 0,1 a cerca de 25% em peso, preferivelmente, de cerca de 1 a cerca de 10% em peso de materiais brutos.

O sistema intrauterino de acordo com a invenção foi designado para uma inserção de tempo relativamente longo dentro de uma cavidade uterina. Entretanto, uma inserção de longa duração pode variar amplamente, por exemplo, de um par de semanas de vários anos, o período sendo tipicamente de um a dez anos, preferivelmente, de 1 a 5 anos.

De acordo com a invenção, a estrutura do dispositivo intrauterino compreende elastômeros de poliuretano termoplástico que pode ser preparado usando métodos conhecidos de reagentes definidos acima compreendendo poliol, diisocianato, extensores de cadeia, e opcionalmente, terminais de cadeia mono-funcionais, catalisadores, substâncias auxiliares convencionais e aditivos. Especificamente, tais poliuretanos termoplásticos têm excelente resistência para hidrólise, leve, degradação oxidativa, calor e do gênero. Eles também têm excelentes propriedades mecânicas, com relação à flexibilidade, propriedade de temperatura baixa e recuperação elástica.

O poliol inclui preferivelmente, por exemplo, polióis poliéter, polióis poliéster e polióis policarbonato. Como o componente poliol (b) utilizado existem aqueles tendo uma média de pelo menos 1,8 para não mais que 3,0 átomos de hidrogênio Zerewitinoff-ativo e um número médio de peso molecular Mn de 501 a 10000. os polióis frequentemente contém pequenas quantidades de compostos não-lineares resultando em sua preparação. O termo “polióis substancialmente lineares” é, portanto frequentemente utilizado. O componente poliol consiste, preferivelmente, de 100 a 50 mol/%, preferivelmente, de 100 a 65 mol/% e, mais preferivelmente, 100 a 70 mol/% de pelo menos um poliol policarbonato com um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, preferivelmente, de 1000 a 2500 g/mol e O a 50 mol/% de um poliéter e/ou poliol poliéster com um número médio de peso molecular de 501 a 10000 g/mol, preferivelmente, de O a 35 mol/% de um poliéter e/ou poliol poliéster com um número médio de peso molecular de 501 a 6000 g/mol e mais preferivelmente de 0 a 30 mol/% de um poliéter e/ou poliol poliéster com um número médio de peso molecular de 700 a 4000 g/mol.

O poliol policarbonato pode ser, por exemplo, um poliol policarbonato obtido por polimerização de abertura de anel de um carbonato de alquileno, por transesterificação de um composto diol com um cloroformato, ou através de uma reação de um poliol com fosgene ou um carbonato dialquila ou um carbonato diarila. O dialquilcarbonato pode ser um alquilcarbonato C;,-C, tal como, por exemplo, dimetilcarbonato e dietilcarbonato. Os dióis apropriados ou misturas de dióis compreendem os alcoóis polihídricos mencionados per se, acima em relação aos polióis poliéster e tendo uma funcionalidade OH de 2 ou mais, por exemplo, tal como 2-metilpropanodiol, dipropileno glicol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 3-metil-l,5-pentanodiol, neopentil glicol, 1,5-octanodiol, 1,4-bis- (hidroximetil)ciclohexano, e do gênero. Preferivelmente, os dióis são 1,4-butanodiol e 1,6-hexanodiol e misturas dos mesmos.

Os referidos polióis policarbonato tem, preferivelmente, um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, particular e preferivelmente, de 1000 a 2500 g/mol.

Os polióis poliéter pode ser homopolímeros ou copolímeros de óxidos de alquileno incluindo óxidos de alquileno Con Cs; tal como, por exemplo, óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno, tetrahidrofurano, e 3- metiltetrahidrofurano; homopolímeros ou copolímeros dos óxidos de alquileno acima, obtidos pelo uso, como um iniciador, água, polióis C2-C40, tal como etileno glicol, propileno glicol, álcool l2-hidroxiestearila e dimerdiol hidrogenado; e ab-dutos dos óxidos de alquileno acima com bisfenol-A ou bisfenol-A hidrogenado. Estes polióis poliéter podem ser utilizados sozinhos ou em combinação de dois ou mais. os exemplos específicos são polioxietileno glicol, polioxipropileno glicol, polioxitetrametileno glicol, polioxietileno polioxitetrametileno glicol, polioxipropileno polioxitetra metileno glicol, e polioxietileno polioxipropileno polioxitetrametileno glicol. Os dióis poliéter lineares tem um número médio de peso molecular Mn de 501 a 6000, preferivelmente, 700 a 4000. Eles podem ser utilizados tanto individualmente quanto na forma de misturas com um outro.

Os polióis poliéster apropriados podem ser preparados, por exemplo, a partir de ácidos dicarboxílicos tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente, de 4 a 6 átomos de carbono, e alcoóis polihídricos. Deve-se levar em considerada os ácidos dicarboxílicos, por exemplo, ácidos dicarboxílicos alifáticos, tais como, ácidos succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido azeláico, e ácido sebácico, ou ácidos dicarboxílicos aromáticos, tais como ácido ftálico, ácido isoftálico e ácido tereftálico.

Os ácidos dicarboxílicos podem ser utilizados individualmente ou na forma de misturas, por exemplo, na forma de uma mistura de ácido succínico, glutárico e ácido adípico.

Exemplos de alcoóis polihídricos são glicóis tendo de 2 a 12, preferivelmente, 2 a 6 átomos carbono, por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, 1,4-butanodiol, 1,5- pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10- decanodiol, 1,12-dodecanodiol, 2,2-dimetil-1,3- propanodiol, 1,3-propanodiol ou dipropileno glicol.

Dependendo das propriedades desejadas, alcoóis polihídricos podem ser utilizados em sua própria forma ou na forma de uma mistura de um com o outro.

Também apropriados são os ésteres de ácidos carboxílicos com os dióis mencionados, tais como 1,4-butanodiol ou 1,6- hexanodiol, produtos de condensação de ácidos [ob hidroxicarboxílicos, tal como ácido w-hidroxicapróico ou produtos de polimerização de lactonas, por exemplo, €£- caprolactona ou opcionalmente, w-caprolactonas substituído.

São preferivelmente utilizados como poliéster dióis, poliadipatos de etanodiol, 1,4- butanodiol poliadipatos, etanodiol-1,4-butanodiol poliadipatos, 1,6-hexanodiol poliadipatos, 1,67 hexanodiol-neopentil glicol poliadipatos, 1,6-hexanodiol- 1,4-butanodiol poliadipatos e-policaprolactonas. os poliésteres dióis têm um número médio de peso molecular Mn de 501 a 10000, preferivelmente, 700 a 4000 e pode ser utilizado individualmente ou na forma de misturas de um com o outro.

Os poliisocianatos utilizados na presente invenção pode ser, por exemplo, diisocianatos alifáticos ou uma mistura de diisocianatos alifáticos, preferivelmente, misturas de diisocianato 1,6-hexanotileno.

Exemplos de diisocianatos apropriados incluem diisocianatos alifáticos selecionados, por exemplo, do grupo consistindo de diisocianato de trimetileno, diisocianato 1,4-tetrametileno, diisocianato 1,6- hexametileno, 2,2,4- e/ou diisocianato 2,4,4- trimetilhexanotileno, diisocianato decametileno, diisocianato de etileno, diisocianato de etilideno, propileno-1l,2-diisocianato, ciclohexano-1l,4-diisocianato, diisocianato 4,4" -diciclohexilmetano e os diisocianatos ciclohexanodimetileno isomérico, diisocianato isoforona, e misturas dos mesmos.

O uso de diisocianato 1,6-hexametileno é preferido.

Os extensores de cadeia (c) podem ser alifáticos, cicloalifáticos, ou aromáticos e são exemplificados por dióis, incluindo dióis poliéster, dióis poliéter, e dióis policarbonatos, diaminas e alcoóis amino.

O extensor de cadeia é preferivelmente, por exemplo, um diol tal como 1,2-etanodiol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,67 hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12- dodecanodiol ou hidroquinona bis-2-hidroxietil éter (HQEE), 1,8-octanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12- dodecanodiol e hidroquinona bis-2-hidroxietil éter (HQEE) são preferidos. 1,12-dodecanodiol e hidroquinona bis-2- hidroxietil éter (HQEE) são particularmente preferidos.

Na presente invenção, as misturas de um oligômero de cadeia linear, preparado de 1,6-hexanodiol e E- caprolactona, e hidroquinona bis-2-hidroxietil éter (HOEE), também são particularmente preferidos.

Os alcoóis monofuncionais ou aminas podem, opcionalmente, ser utilizados como terminais de cadeia (d). Os catalisadores são preferivelmente utilizados nas misturas de reação de poliuretano.

Qualquer um dos catalisadores convencionalmente empregados ou conhecidos do estado da técnica e na literatura para catalisar a reação de um isocianato com um hidrogênio reativo contendo compostos pode ser empregado para este propósito. os referidos catalisadores incluem, particularmente, sais de ácido orgânico e inorgânico de, e derivados organometálicos de bismuto, estanho, ferro, antimônio, cobalto, tório, alumínio, zinco, níquel, cério, molibdênio, vanádio, cobre, manganês e zircônio, bem como fosfinas e aminas orgânicas terciárias.

Os catalisadores representativos “incluem, por exemplo, catalisadores de bismuto estericamente bloqueado, por exemplo, tal como neodecanoato de bismuto, octoato de bismuto ou carboxilato de bismuto (BiCat), compostos de estanho tal como diacetato de estanho (>stannous”), dioctoato de estanho (“stannous”), dilaurato de estanho, ou sais de dialquil-estanho de ácidos carboxílicos alifáticos, por exemplo, diacetato de dibutil-estanho, dilaurato de dibutil-estanho, dioctoato de qdibutil- estanho, ésteres titânico, compostos de ferro, por exemplo, acetilacetonato férrico ou do gênero.

As quantidades dos catalisadores usualmente utilizados são de 0,0001 a 0,5 partes em peso por 100 partes em peso de compostos polihidroxi (b). Apesar dos catalisadores, auxiliares convencionais podem também ser adicionados para os componentes estruturais, incluindo, por exemplo, substâncias ativas de superfície, retardantes de chama, agentes nucleantes, antioxidantes, revestimentos, materiais colorantes, conservantes, lubrificantes, e agentes de liberação do molde, corantes e, pigmentos e, se apropriado, estabilizantes, por exemplo, com relação à hidrólise, luz, calor ou descoloração, cargas inorgânicas e/ou cargas orgânicas, material, que podem, por exemplo, ser utilizados para identificação ou detecção do sistema intrauterino, tal como partículas metálicas ou magnéticas ou meio de contraste de raio-X tipo sulfato de bário, agentes de reforço, e plastificantes.

Exemplos de estabilizantes de luz UV apropriados, que podem ser utilizados incluem exemplos não limitativos, Tinuvino 144, Tinuvino 234, Tinuvino 328, Tinuvino 765,

Tinuvinog 770, todos os quais estão comercialmente disponíveis.

Entre os antioxidantes comercialmente disponíveis que são considerados úteis são UVINULO AO03 e IRGANOXO 1010, IRGANOXO 1035, IRGANOXO 1076, IRGANOXO 1098 e TIRGANOXO 1222. Um antioxidante adequado, comercialmente disponível é o desativador metálico IRGANOXO MD 1024. O elastômero de poliuretano da presente invenção pode ser preparado por reativação de um diol de policarbonato com um composto diisocianato e extensores de cadeia na presença de um catalisador e, opcionalmente cargas e opcionalmente, na presença de um antioxidante e/ou um agente de cura e outros aditivos, se o caso requerer.

Em adição, um lubrificante apropriado ou um agente de liberação de molde pode ser utilizado.

Um método conhecido selecionado de um método de um disparo, um método de pré-polímero, etc., pode ser empregado.

De acordo com uma concretização preferida, o elastômero de poliuretano termoplástico é feito por reação de um diol de policarbonato, preparado a partir de 1,6- hexanodiol e dimetil carbonato e tendo um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, preferivelmente, de 501 a 2500 g/mol e mais preferivelmente de 1000 a 2500, com diisocianato de 1,6-hexametileno, uma mistura de um oligômero de cadeia linear, preparado de 1,6-hexanodiol e E-caprolactona, e hidroxiquinona bis(2-hidroxietil)éter como extensor de cadeia.

Um outro elastômero de poliuretano termoplástico preferido é feito por reação de um diol de policarbonato, preparado de 1,6-hexanodiol e dimetilcarbonato e tendo um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, preferivelmente, de 501 a 2500 e mais preferivelmente de 1000 a 2500 g/mol com diisocianato 1,6-hexametileno e 1,12-dodecanodiol como extensor de cadeia.

Uma concretização da invenção é, portanto, um elastômero de poliuretano termoplástico, levemente estável, compreendendo o produto de reação de:

(a) um ou mais diisocianato alifático e/ou cicloalifático com um conteúdo de isocianato de 32 a 75% em peso; (b) pelo menos um componente poliol tendo um número médio de peso molecular Mn de 501 a 10.000 g/mol e uma média de 1,8 a não mais do que 3,0 átomos de hidrogênio Zerewitinoff-ativo; (c) pelo menos um componente de álcool polifuncional de baixo peso molecular tendo um número médio de peso molecular Mn de 60 a 500 g/mol e uma média de pelo menos 1,8 a não mais que 3,0 átomos de hidrogênio Zerewitinoff- ativo como extensor de cadeia; (d) opcionalmente, alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de: (e) um ou mais catalisadores, com a adição de: (f) de O a 35% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito dos componentes (a) a (d), de cargas inorgânicas; (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substancias auxiliares, nas quais a proporção dos grupos isocianatos de (a) para grupos isocianato reativos de (b), (c), e opcionalmente (d) é de 0,9:1 a 1,1:1.

Em uma concretização, o elastônero de poliuretano termoplástico compreende o produto de reação de: (a) um componente isocianato contendo: (al) de 50 a 100 mol/% de diisocianato 1,6-hexametileno; e (a2) de 0 a 50 mol/% de um diisocinato alifático além do diisocianato de 1,6-hexametileno ou uma mistura de diisocianatos cicloalifático que não inclui o diisocianato 1,6-hexametileno; (b) um componente poliol compreendendo: (bl) de 50 a 100 mol/% de pelo menos um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, e (b2) de O a 50 mol/% de um diol polimérico além de um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 501 a 6000 g/mol,

(c) um componente extensor de cadeia compreendendo: pelo menos um extensor de cadeia difuncional selecionado do grupo consistindo de extensores de cadeia tendo um número médio de peso molecular de 90 a 286 g/mol e produtos de reação destes extensores de cadeia difuncionais com €E- caprolactona ou ácidos carboxílicos difuncionais, ditos produtos de reação correspondente a fórmula (1) ou fórmula (II), como definido acima; (d) opcionalmente alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de: (e) um ou mais catalisadores, com a adição de (f) de 0,1 a 25% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito de componentes (a) a (d), de cargas inorgânicas, (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substâncias auxiliares, nas quais a proporção de grupos isocianatos de (a) para grupos isocianatos reativos de (b), (c) e (d) é de 0,9:1 a 1,1:1. Preferivelmente, o elastômero de poliuretano termoplástico compreende o produto de reação de: (al) de 65 a 100 mol/% de diisocinato 1,6-hexametileno; e (a2) de O a 35 mol/% de um outro diisocianato alifático além de diisocianato 1,6-hexametileno ou uma mistura de diisocianatos alifáticos e/ou cicloalifáticos que não inclui diisocianato 1,6-hexametileno, (b) um componente poliol compreendendo: (bl) de 65 a 100 mol/% de pelo menos um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, e (b2) de O a 35 mol/% de um diol poliéter e/ou um diol poliéster com um número médio de peso molecular de 501 a 4000 g/mol, (c) um componente extensor de cadeia compreendendo: (cl) de 35 a 100 mol/% de pelo menos um extensor de cadeia difuncional tendo um número médio de peso molecular de 118 a 286 g/mol, e (c2) de 0 a 65 mol/% de um extensor de cadeia com um número médio de peso molecular entre 104 e 500 g/mol, que é diferente do extensor de cadeia (cl), correspondente à fórmula (1) ou a fórmula (II): (d) opcionalmente, alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de (e) um ou mais catalisadores, com a adição de (f) de 0,1 a 35% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito de componentes (a) a (d), de carga inorgânica, (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substancias auxiliares, nas quais a proporção do grupo isocianato de (a) para grupos isocianatos reativos de (b), (c), e (d) é de 0,9:1 para 1,1:1. Ainda em uma concretização preferida adicional, o elastômero poliuretano termoplástico compreende o produto de reação de: (al) de 70 a 100 mol/% de diisocinato 1,6-hexametileno; e (a2) de O a 30 mol/% de um outro diisocianato alifático além de diisocianato 1,6-hexametileno ou uma mistura de diisocianatos alifáticos e/ou cicloalifáticos que não inclui diisocianato 1,6-hexametileno, (b) um componente poliol compreendendo: (bl) de 70 a 100 mol/% de pelo menos um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 1000 a 2500 g/mol, e (b2) de O a 30 mol/% de um diol poliéter e/ou um diol poliéster com um número médio de peso molecular de 600 a 4000 g/mol, (c) um componente extensor de cadeia compreendendo: (cl) de 35 a 95 mol/% de pelo menos um extensor de cadeia difuncional tendo um número médio de peso molecular de 146 a 286 g/mol, e (c2) de 5 a 65 mol/% de um extensor de cadeia com um número médio de peso molecular entre 104 e 500 g/mol, que é diferente do extensor de cadeia (cl), correspondente à fórmula (1) ou a fórmula (IL): (d) opcionalmente, alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de (e) um ou mais catalisadores, com a adição de: (f) de 0,1 a 35% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito de componentes (a) a (d), de carga inorgânica, (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substancias auxiliares, nas quais a proporção do grupo isocianato de (a) para grupos isocianatos reativos de (b), (c), e (d) é de 0,9:1 para 1,1:1.

Composições de polímeros do núcleo, a membrana e a membrana de separação possível ou o compartimento placebo inerte, pode ser o mesmo ou diferente e pode sustentar um único polímero ou uma composição polimérica, ou pode ser feito de polímeros que são misturados um com o outro. Em princípio, qualquer polímero, tanto biodegradável quanto não-biodegradável pode ser utilizado tanto quanto os biocompatíveis. Adicionalmente, o sistema intrauterino reteria a integridade estrutural durante o aumento do período pretendido de uso.

Os materiais apropriados são materiais de ocorrência natural ou materiais sintéticos, preferivelmente, materiais que são biologicamente compatíveis com os fluidos do corpo, e os tecidos uterinos, e essencialmente insolúveis nos fluidos do corpo com os quais oO dispositivo irá entrar em contato. O uso dos materiais de dissolução rápida ou materiais altamente solúveis em fluidos do corpo naturais deve ser evitado uma vez que oO sistema tem o objetivo de permanecer no lugar por períodos prolongados de tempo.

Uma composição polimérica preferida compreende elastômeros com base em siloxanos, poliuretano termoplástico, elastômeros de poliuretano termoplástico, EVA, elastômeros de silicone de poliuretano termoplástico ou uma mistura de pelo menos dois deles.

A integridade estrutura do material pode ser melhorada, através da adição de um material particulado tal como sílica ou terra diatomácea. Os elastômeros “podem também ser misturados com outros aditivos para ajustar as propriedades de hidrofobicidade ou hidrofilicidade dos elastômeros enquanto leva em consideração que todos os aditivos necessitam ser biocompatíveis e inofensivos ao paciente.

O núcleo ou a membrana pode também compreender material adicional para ajustar adicionalmente a taxa de liberação de um ou várias substâncias terapêuticas, por exemplo, agentes de formação de complexo, tais como, derivados de ciclodextrina para ajustar a explosão da substância ao nível aceito ou desejado ou um éster de ácido graxo, preferivelmente, um contendo de 2 a 20 átomos de carbono.

As substâncias auxiliares, por exemplo, tal como tensores (“tensides”), agentes anti- espumantes, estabilizantes, solubilizantes ou retardantes de absorção, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais das referidas substâncias, também pode ser adicionada de modo a transmitir as propriedades físicas desejadas ao corpo do sistema de liberação.

Adicionalmente, os aditivos tais como pigmentos, agentes de brilho, agentes de revestimento, colorantes, mica ou semelhantes, podem ser adicionados ao corpo do sistema de liberação Ou a membrana ou a ambos de modo a prover o sistema de liberação com uma aparência visual desejada.

Em adição, a matriz polimérica pode compreender outro material, que pode, por exemplo, ser utilizada para identificação ou detecção do sistema intrauterino, tal como partículas metálicas ou partículas magnéticas ou um meio de contraste do raio-X do tipo sulfato de bário.

Qualquer desenho apropriado do sistema de liberação ou qualquer combinação da estrutura é naturalmente possível e dentro do escopo de proteção da invenção.

As forças de inserção do dispositivo intrauterino (IUDs) e sistemas (IUSs) foram observados por depender do material e dimensões do dispositivo, características de desenho, tal como o contorno da borda principal, e sobre o desenho do inserto, dimensões e propriedades materiais.

As forças induzidas pelo processo de remoção do dispositivo foram observadas por depender das dimensões, flexibilidade e desenho dos IUS.

Estas forças podem ser traduzidas em dor, durante a inserção e remoção, bem como dentro do conforto de uso durante o uso do sistema.

Além disso, acredita-se que a dimensão e o material do IUS afetam também o conforto do uso dos iUS quando é colocado no útero.

Em adição, um tamanho ótimo de um IUD relativo à cavidade uterina está associado com risco diminuído de complicação, tal como, expulsão do IUD ou sangramento anormal.

O teste das propriedades dos sistemas intrauterino para prover a base científica para avaliação e desenvolvimento da contração ótima e desenho destes sistemas de modo a conseguir o máximo conforto do uso e posicionamento apropriado do sistema no útero, assistência computacional virtual de modelamento foi utilizado e os modelos de teste do laboratório funcional relevantes foram desenvolvidos.

O modelo com a anatomia pélvica típica de fêmea, incluindo características de material que resultam em uma reação tátil similar àquela da situação in vivo, foi desenhado e fabricado por moldagem das partes internas pelo uso dos polímeros apropriados para resultar em uma sensação tão realística quanto possível.

Os elementos do útero e cérvix trocáveis tendo tamanhos e formas diferentes, bem como uma variedade de posições (ante- versão, retro-versão) foram utilizados para ajustar e trocar a anatomia e permitir a simulação das faixas completas da anatomia pélvica feminina.

Também a flexão, ou seja, a região de articulação entre o cérvix uterino e o corpo do útero, poderia ser ajustada para permitir a comparação da inserção e remoção das forças representantes da dor durante estes procedimentos, respectivamente.

Com as características anatômicas típicas dos modelos de teste que influencia as características críticas do dispositivo em termos de inserção e remoção das forças,

bem como as forças exercidas sendo colocadas in situ no útero poderia ser simulada.

Os modelos de teste também tornam possível permitir as modificações para simular as situações anatômicas extremas, e para comparar as propriedades e o comportamento destes sistemas aos dispositivos intrauterinos existentes e sistemas intrauterinos.

Os modelos também capacitam in vitro a montagem para repetição relativa dos testes de atributos com a possibilidade de incluir tecido animal para o teste absoluto.

A pressão causada pelo sistema intrauterino sobre as paredes do útero e do cérvix foi avaliado pelo uso do modelo de teste de laboratório e assistido por modelamento virtual em computador.

O posicionamento correto e a tendência à expulsão podem ser deduzidos com base nas forças relativas do sistema exerce sobre o fundo, as paredes do útero e o cérvix.

Os experimentos feitos com os modelos de teste de laboratório confirmaram que as forças de inserção não dependem primariamente das dimensões, características de desenho e das propriedades do material do sistema intrauterino.

As forças necessárias para a remoção do sistema intrauterino representam a propensão do sistema para expulsão, dependem das dimensões, flexibilidade e desenho do IUS.

Os sistemas intrauterinos, de acordo com a presente invenção têm um corpo com superfícies enervadas e curvas gentis sem qualquer característica aguda que poderia causar danos uterinos.

Portanto, eles preencheram especialmente o requerimento de um sistema intrauterino ideal.

De acordo com à invenção, os sistemas intrauterinos tendo uma estrutura contínua fechada foram observados por exercer pressões relativamente baixas, sugerindo que estes são mais confortáveis do que muitos dos dispositivos intrauterinos existentes e sistemas.

Os sistemas intrauterinos tendo, por exemplo, mais estruturas em formato de útero naturais aparecem nos testes de simulação para ser alcançar o fundo quando em oposição aos sistemas tendo estruturas em formatos essencialmente arredondados, ou seja, àquelas estruturas que afunilam em direção ao cérvix geralmente exercem uma proporção maior da força total sobre o fundo, tendo, assim, uma tendência muito baixa ou nenhuma tendência para expulsão.

Em adição, estas estruturas têm projeção reduzida dentro das junções útero-tubal e, portanto, não irritam toda a parede do útero.

As formas arredondadas que tem uma tendência para extensão ou alongamento em relação à ou em ambas as direções e exercem a pressão sobre o cérvix, tem tendência maior para expulsão.

O tamanho do sistema intrauterino é naturalmente um fator importante.

As estruturas poligonais tendo cantos arredondados, por exemplo, formato de amêndoa e blindada, que foram intencionalmente modeladas mais largas para o útero, tendo uma propensão para alongar e aplicar a pressão de ambos, do fundo e do cérvix.

Algumas estruturas do fundo, apesar deles não exercem pressão sobre o cérvix, pode aplicar uma força maior das paredes do útero superior, especialmente se a parte superior da estrutura é muito rígida ou relativamente ampla.

Este problema danifica as propriedades de conformidade pode ser contornado pela otimização do tamanho da estrutura e seleção do material apropriado para a estrutura.

Uma seção transversal achatada da estrutura poligonal, quando oposta para a seção transversal substancialmente arredondada, tende a aumentar a memória do dispositivo e a força de abertura e resultar também em uma elevação da pressão inferior sobre o útero sugerindo que um desenho com base sobre esta forma poderia apresentar ambas, um fundo reuerido (“fundus seeking”) e propriedades de conformidade elevadas.

Adicionalmente, a seção transversal variável da estrutura, por exemplo, com redução localizada nos cantos de uma estrutura poligonal pode ser utilizada para reduzir a rigidez.

Método de fabricação: Os sistemas intrauterinos de acordo com a presente invenção podem ser preparados através de métodos bem conhecidos da técnica.

Uma variedade de técnicas de processamento termoplástico pode ser utilizada incluindo, por exemplo, técnicas de extrusão, tal como, extrusão, co-extrusão, extrusão em múltiplas camadas, extrusão de múltiplas cavidades, e assim por diante, e técnicas de moldagem, tal como moldagem rotacional e moldagem por injeção incluindo co-injeção ou tecnologia por moldagem de injeção sequencial, moldagem por injeção laminar, onde as estruturas de múltiplas camadas são desejadas, compressão ou quaisquer outros métodos apropriados conhecidos do estado da técnica.

A geometria desejada do sistema intrauterino pode ser conseguida pelo uso de moldes de tamanhos e formatos apropriados ou cunhas de extrusão.

A estrutura e o reservatório podem ser fabricados separadamente “seguidos por seu arranjo, simultaneamente ou sequencialmente.

A moldagem por injeção de um ou mais materiais poliméricos pode ser utilizada para produzir, eficientemente, uma estrutura, um reservatório compreendendo uma membrana e um núcleo, opcionalmente, contendo um agente ativo, ou um sistema intrauterino completo compreendendo uma estrutura e um reservatório.

A composição polimérica pode ser injetada dentro de uma cavidade do molde de formato desejado, sequencialmente com um ou mais bicos ou seringas de injeção, Ou simultaneamente pelo uso de um bico de co-injeção tendo duas aberturas axialmente simétricas.

O molde pode ser capaz de produzir mais do que um artigo em um determinado ciclo de injeção pelo uso de um molde de cavidades múltiplas.

Os moldes e formatos de molde são bem conhecidos da técnica, e podem ser selecionados Ou adaptados para produzir o formato físico desejado do produto.

Um outro método preferido para fabricação compreende extrusão.

A composição polimérica selecionada é extrudada através de um molde adequado para formar um extrudado do tipo tubo ou do tipo haste tendo diâmetro e formato desejado da seção transversal.

A fibra é cortada em peças tendo um comprimento adequado requerido para formar a estrutura, o reservatório ou o meio de suporte para a estrutura, cada um tendo o formato e o tamanho desejado.

As peças podem então ser arranjadas de qualquer maneira pelo uso de métodos diferentes apropriados para este propósito, por exemplo, através da colocação da peça Ou peças em um molde que tem um formato desejado para produzir um reservatório do tipo haste tendo um ou mais núcleos, ou uma estrutura contínua fechada descrita acima.

As extremidades das peças extrudadas podem ser apropriadamente ligadas juntas pelo uso de um meio de acoplamento, se necessário.

O meio de acoplamento pode ser qualquer método, mecanismo, dispositivo ou material conhecido do estado da técnica para materiais de ligação ou estruturas juntas.

Meios de acoplamento exemplificativos incluem, por exemplo, moldagem por injeção, técnicas de soldagem, tais como técnica de soldagem por gás quente bem conhecidas do estado da técnica, ligação por solvente, ligação por adesivo, uso de uma camada de elastômero não curado reticulado, formando a composição, fusão por calor, ligação por calor, pressão, e do gênero.

Quando da fabricação da estrutura, a substância polimérica deve ser suficientemente maleável quando seca para permitir que as hastes sejam arqueadas e formadas na forma final da estrutura.

Os elementos da estrutura tubular podem também ser ligados em um sistema fechado pelo uso de uma válvula ou uma tampa feita de um material inerte, biocompatível.

Exemplos de materiais adequados são metais, tais como, ouro, prata ou liga de prata, tântalo, platina, vidro ou material cerâmico ou qualquer polímero apropriado.

Se desejado, um adesivo biocompatível pode ser utilizado para vedar melhor ou para melhor adesão da tampa Ou válvula para o elemento estrutural.

A camada de polímero, uma membrana ou uma película, pode ser aplicada sobre a estrutura, núcleo ou o conjunto de núcleos, de acordo com os métodos conhecidos, tais como pelo uso de métodos de moldagem por extrusão ou de moldagem por injeção, revestimento, pulverização ou por imersão. O revestimento descontínuo pode ser utilizado para produzir reservatórios com extremidades seladas. Como uma alternativa, o tubo de membrana pré-fabricada pode ser utilizado. O tubo é primeiro expandido mecanicamente, por exemplo, com um dispositivo apropriado ou pelo uso, por exemplo, de gás pressurizado, tal como ar, ou por distensão do tubo em um solvente adequado, tal como, ciclohexano, diglina, isopropanol, ou em uma mistura de solventes, onde após a distensão do tubo da membrana é montado sobre o núcleo. Quando o solvente evapora, a membrana aperta sobre o núcleo.

Os reservatórios compreendendo vários núcleos ou oO elemento estrutural consistindo de mais do que um segmento, pode também ser preparado, por exemplo, pelo uso de um método de co-extrusão descrito na patente Finlandesa FI 97 947, O polímero ou a composição polimérica é processado na forma desejada e no tamanho pelo uso de métodos de extrusão conhecidos. A camada de membrana pode então ser aplicada sobre os núcleos pré- fabricados em tamanhos adequados através da alimentação de cada um dos núcleos para a extrusora seguida tanto por um outro núcleo quanto por um espaço vazio preenchido com ar, o qual durante o processo de extrusão será preenchido com o material de membrana.

O meio de suporte pode ser de material sólido ou oco e pode ser preparado de uma forma similar.

O reservatório pode praticamente estar em qualquer ponto da estrutura, pelo menos uma extremidade do reservatório sendo conectado em qualquer ponto sobre a superfície interna da estrutura pelo uso de vários métodos alternativos.

Para conseguir uma inserção simples, O reservatório é preferivelmente ligado a parte superior ou inferior da estrutura, ou a ambas as partes.

A estrutura ou o reservatório compreende retenção ou meio de travamento para fixar e reter o reservatório e para prevenir seu deslizamento.

O reservatório pode ser fixado sobre a estrutura pelo uso de métodos diferentes.

A estrutura pode, por exemplo, compreender uma extensão alongada na forma de um eixo metálico ou polímero, núcleo, haste ou pino ou do gênero em um ponto apropriado no qual o reservatório do tipo tubo oco é arranjado, preferivelmente, pelo primeiro alargamento do diâmetro do tubo do reservatório para alguns graus, por exemplo, através do uso da pressão ou distensão do solvente e, em seguida, pelo deslizamento simples do reservatório sobre a extensão ou inserção da extensão dentro do reservatório oco.

A extensão é preferivelmente flexível de modo a facilitar o arranjo do reservatório nele.

Após o reservatório ter sido arranjado, a extremidade livre da extensão alongada pode ser, por exemplo, aquecida formada para criar uma característica de retenção física para reter, mecanicamente, o reservatório e prevenir do deslizamento.

Para manter o reservatório no lugar, a extensão pode também compreender um meio de travamento em formato adequado ou uma tampa, sobre a qual o reservatório distendido é inserido.

A estrutura pode também compreender um meio de suporte metálico ou polimérico que é arqueada nas extremidades para formar extensões do tipo haste nas quais o reservatório é arranjado ou moldado.

As extremidades de uma estrutura Berta ou metades de estrutura podem ser inseridas dentro do reservatório para ligar o reservatório e a estrutura juntos, formando, assim, simultaneamente, o sistema intrauterino tendo uma estrutura fechada contínua.

As extremidades de uma estrutura aberta podem também ser inclinadas para formar as extensões, nas quais o reservatório é arranjado Ou moldado.

Adicionalmente, o reservatório pode ser fabricado pelo revestimento da extensão com uma camada polimérica, contendo uma substância terapeuticamente ativa, através do uso de moldagem por injeção, imersão, pulverização e do gênero.

Outros métodos para ligar o reservatório para a estrutura incluem, por exemplo, técnicas conhecidos de soldagem, uso de um adesivo, ou uso de insertos metálicos Ou poliméricos especiais, grampos, conectores, adaptadores meios do tipo grampo de cabelo ou braçadeiras, ou do gênero.

O sistema intrauterino pode também ser fabricado pelo uso de um copo metálico ou polimérico, plugue ou ranhura que retém mecanicamente o reservatório, os fios e a estrutura ou as extremidades de um elemento de estrutura aberta.

O copo, plugue ou ranhura poderia ser esvaziado sobre a superfície interna para reduzir o “atrito estático” e permitir a separação fácil.

Neste caso, os fios projetam-se preferivelmente, através da base do copo.

Estes métodos são especialmente apropriados para serem utilizados com reservatórios sólidos, ou seja, os reservatórios não têm uma estrutura do tipo tubo oca.

Um sistema intrauterino completo pode ainda ser fabricado pelo uso, por exemplo, de técnicas de moldagem por injeção.

A estrutura de acordo com a invenção pode principalmente ser fabricada em qualquer tamanho requerido.

Para um desempenho ótimo e conforto no uso, o tamanho exato depende da aplicação particular e do mamífero, e o tamanho deve ser tal que o sistema não teria a tendência de mover-se ou girar dentro da cavidade uterina de tamanho médio.

Para a fêmea de humanos, um diâmetro externo da estrutura é tipicamente de 18 a 42 mm, preferivelmente, de 20 a 38 mm ou de 22 a 36 mm.

O diâmetro da seção transversal é tipicamente de 0,5 a 10 mm, preferivelmente, de 1 a 6 mm e, mais preferivelmente,

de cerca de 1,5 a 4 mm.

As dimensões do reservatório dependem da aplicação na qual o sistema intrauterino será utilizado.

As dimensões de um fármaco contendo o sistema de liberação dependem da taxa de liberação esperada da substância terapeuticamente ativa do tempo de vida esperado do sistema intrauterino.

Tipicamente, o diâmetro externo do reservatório, ou da altura e da largura no caso de um reservatório plano ou retangular, pode variar de 0,5 a 5 mm, preferivelmente, de 1 a 3,5 mm.

Se o reservatório é fabricado pelos métodos de revestimentos, a espessura da parede pode ser de 0,01 a cerca de 5 mm, preferivelmente, de 0,2 a 3,5 mm.

O comprimento do reservatório pode variar de 0,5 mm até o diâmetro interno da estrutura, preferivelmente, de 15 a 36 mm.

A espessura da camada polimérica, a membrana Ou a película, envolvendo o núcleo é tal que ela pode ser fabricada dentro das tolerâncias aceitáveis, pelos métodos “conhecidos da técnica e, convenientemente, conduzem ao posicionamento dentro da faixa de 0,01 a 1,0 mm, preferivelmente de 0,1 a 0,6 mm.

A espessura de uma camada polimérica separando dos núcleos podem ser de cerca de 0,01 a 5 mm.

O sistema de liberação intrauterino de acordo com a invenção pode ser fabricado assepticamente ou pode ser esterilizado pelo uso de métodos conhecidos, por exemplo, pelo uso de esterilização física, química ou esterilização técnica.

A estrutura é, preferivelmente, fabricada por moldagem por injeção usando métodos conhecidos e ferramentas tendo tamanho e forma adequada.

O reservatório de acordo com a presente invenção pode ser facilmente fabricado de acordo com as técnicas padrões.

Uma vez que a composição polimérica do núcleo ou núcleos tenha sido selecionada, a forma desejada do reservatório é conseguida, por exemplo, por moldagem, extrusão de fundido, ou por outros processos apropriados.

Quando o material do núcleo compreende polímeros, tais como elastômeros de silicone, uma etapa de cura adicional pode ser necessária.

A camada de membrana ou de película é então aplicada ao formado do núcleo pelo uso de um método apropriado discutido acima, por exemplo, pela distensão de um tubo de polímero pré- fabricado em um solvente apropriado ou pelo uso de estiramento mecânico, colocação desta sobre o núcleo e deixando o polímero para secar no lugar, ou por imersão, embalamento, pulverização, laminação ou de acordo com outras técnicas conhecidas.

Uma substância terapeuticamente ativa em uma moagem fina ou mesmo na forma micronizada será misturada no material polimérico do núcleo antes do processamento para conseguir uma dispersão substancialmente uniforme.

Um técnico no assunto é facilmente capaz de escolher a geometria do dispositivo e da composição polimérica de modo a liberação diária desejada de pelo menos um agente farmacologicamente ativo seja conseguida, e para determinar a quantidade do agente terapeuticamente ativo necessário para cada aplicação específica e pelo tempo desejado da duração.

Aqui, o termo “geometria” do dispositivo primariamente e especificamente abrange a dimensão completa e a forma do reservatório, ou seja, de diâmetro de seção transversal, ou a altura e a largura, bem como o comprimento.

Uma variedade de substâncias terapeuticamente ativas Ou profiláticas diferentes pode ser utilizada em conjunto com a invenção.

Por “substância terapeuticamente ativa” entende-se qualquer substância ou um sal, um éster ou um pró-fármaco do mesmo, que por administração no útero é capaz de defender contra, ou tratar, um estado de doença no corpo humano ou animal.

Por “substância profilática” entende-se qualquer substância (ou seu sal ou pró- farmaco) eficaz na defesa contra um estado de doença no corpo humano ou no corpo animal, preferivelmente, no corpo humano.

A substância ativa pode ser um material hidrofílico ou lipofílico.

As substâncias terapeuticamente ativas ou profiláticas apropriados para uso na presente invenção incluem, mas não estão limitada aos hormônios a seguir, esteróides, fármacos contraceptivos, fármacos ou terapia de reposição hormonal, moduladores de receptores andrógenos seletivos (SARM), fármacos para o tratamento de síndrome pré- menstrual, fármacos para o tratamento de endometriose, fármacos para o tratamento de fibróides uterinos (leiomiomata uterino e leiomiosarcoma), fármacos para maturação cervical/indução de trabalho, moduladores dos receptores de estrógeno seletivo (SERMs), moduladores de receptores de progestina seletivo (SPRM), substâncias anti-malária, fármacos para osteoporose, anti- progestinas, inibidores de aromatase, substâncias ativos do osso, substâncias de incontinência anti-urinária, inibidores de re-absorção de serotonina (SSRIs), fármacos para distúrbio genito-urinário, fármacos anti-emético, antagonistas 5HT3, fatores anti-angiogênesis, fatores de crescimento, enzimas, anestésicos, analgésicos, anti- coagulantes e substâncias trombolíticas, substâncias anti-inflamatórias, antimicrobianos, substâncias anti- protozoárias, substâncias antivirais, fármacos neurolépticos e antipsicóticos, antagonistas e agonistas opiatos, substâncias anti-fibróide, anti-hipertensivos, inibidores de angiotensina, substâncias anti- protozoários, fármacos anti-dependência, fatores anti- angiogênesis, substâncias anti-bacterianas, substâncias quimio-terapêuticas anti-câncer, antifúngicos, antioxidantes, diuréticos, fármacos para O sistema nervoso central, substâncias fibrinolíticas, limpadores de radicais livres, substâncias de terapia gênica fatores de crescimento, fatores neurológicos, peptídeos, substâncias de terapia fotodinâmicas, proteínas, substâncias simpatomiméticas, inibidores de trombina, substâncias trombolíticas, e uma combinação de pelo menos dois dos mesmos.

As substâncias terapeuticamente ativas, especialmente apropriadas para uso na presente invenção incluem: gestagenes “selecionados do grupo de levonogerstrel, norgestimat, norelgestromina, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (etonogestrel), l7-deacetilnorgestimat, 19-norprogesteron, acetoxipregnenolon, alilestrenol, angestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, etinodioldiacetat, flurogestonacetat, gastrinona, gestodena, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenol), mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindron (=noretisteron), noretinodrel, norgestrel (incluindo d-norgestrel e dilnorgestrel), norgestrienon, normetisteron, progesteron, quingestanol (17-alfa) -17-hidroxi-ll-metilen-l9-norpregna-4,15-dien- 20-in-3-ona), tibolona, trimegestona, algestona, acetofenid, nestorona, promegestona, 17- hidroxiprogesteronester, 19-nor-17-hidroxiprogesteron, l17-alfa-etinil-testosterona, l17-alfa-etinil-l9-nor- testosterona, d-17-beta-acetoxi-13-beta-etil-l7alfa- etinil-gon-4-en-3-onoxim, tanaproget, ou estrógenos selecionado do grupo etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrana, estriol, estetrol, estrógenos equinos conjugados.

A quantidade de substâncias terapeuticamente ativas incorporada no reservatório do sistema de liberação varia dependendo da substância terapeuticamente ativa particular, o efeito terapêutico desejado e o tempo para o qual o sistema é esperado prover a terapia.

Os reservatórios com tamanhos variados e formas podem ser formulados para dosagens de administração em áreas terapêuticas diferentes.

O limite superior da quantidade de substância terapeuticamente ativa depende do tamanho do reservatório.

O limite inferior depende da atividade da substância terapeuticamente ativa e do tempo de liberação esperado. Um técnico no assunto é facilmente capaz de determinar a quantidade da substância terapeuticamente ativa necessária para cada aplicação específica para determinar a quantidade da substancia terapeuticamente ativa necessária para cada aplicação específica do sistema de liberação. Preferivelmente, a quantidade de substância terapeuticamente ativa varia entre quase zero a 70% em peso, quando ele é misturada dentro da composição polimérica, a quantidade preferida estando entre 20-60% em peso. Outras faixas possíveis da quantidade das substâncias terapeuticamente ativas são 0,5-70% em peso, 5-65% em peso, 10-50% em peso, 25-70% em peso, 50-60% em peso e 40-50% em peso.

Com base no acima exposto, um objetivo adicional da invenção é um método para fabricação de um sistema intrauterino tendo uma estrutura fechada contínua e um reservatório conectado para a estrutura, dito método compreendendo moldagem por injeção, extrusão ou compressão da estrutura e o reservatório através do uso de um processo sequencial compreendendo as etapas de preparar a estrutura, preparar a primeira composição compreendendo um agente terapeuticamente ativo e uma composição polimérica para prover um núcleo, preparar a segunda composição compreendendo uma composição polimérica para prover uma membrana de envolvimento do núcleo, combinando o núcleo e a membrana para produzir um reservatório, e conectar juntos o reservatório e a estrutura.

Testes mecânicos da estrutura: As propriedades mecânicas dos sistemas intrauterinos, e especialmente da estrutura, deve garantir uma ótima compatibilidade uterina e aceitabilidade do usuário. Se a resistência mecânica é muito baixa, o sistema pode tanto ser expulso do útero quanto ser propenso a ruptura. Se a resistência mecânica é muito alta, a inflexibilidade do dispositivo poderia causar irritação ou ulceração do tecido uterino. Portanto, as características mecânicas,

flexibilidade e memória das estruturas foram avaliadas pelo uso de métodos padrões de compressão descritos na literatura. A flexibilidade foi testada para caracterização das propriedades de uma estrutura para baixa resistência e deformação moderada por curto período. A memória é medida pela caracterização da capacidade de uma estrutura recuperar sua forma após compactação aguda.

A invenção será adicionalmente ilustrada pelos exemplos a seguir.

As abreviações a seguir utilizadas: DE C2201: Desmophen& C2201: policarbonato diol com base em 1,6-hexanodiol com um número médio de peso molecular Mn de 2000 g/mol; produto da Bayer material Science AG; HDl: diisocianato 1,6-hexametileno HQEE: 1,4-di (2-hidroxietil)hidroquinona DDO: 1,12-dodecanodiol Cap-HDO: extensor de cadeia com base em 1,5-hexanodiol e E-caprolactona preparado como descrito na patente EP 1 854 818 Al, página 6, linha 5.

LicowaxO E: agente de liberação de molde da Clariant GmbH IrganoxO: 1010: antioxidante da Ciba Speciality Chemicals Inc.

Irganoxoe MD 1024: desativador metálico e primário (fenólico) antioxidante da Ciba Speciality Chemicals Inc.

K-KATGO 348: catalisador bismuto da King Industries Inc.

BaSOi: sulfato de bário.

Descrição da produção do poliuretano termoplástico (TPUs): Exemplo 1: Uma mistura de 722,3 g de DE C2201, 22,0 g de HQEE, 1749 de Cap-HDO, 4,5 g de Irganox 1010 e 0,79g de K-Kat 348 foi aquecida a 110ºC, enquanto é agitado com um agitador de lâmina em uma velocidade de 500 revoluções por minuto (RPM). Após este, 376,4 g de HDI foi adicionado. A mistura foi então agitada até o aumento máximo possível de viscosidade ter sido obtida, e o TPU foi então derramado, após resfriamento à temperatura ambiente, granulado. Este material foi utilizado com o material básico para o exemplo 3. Exemplo 2: Uma mistura de 954,6 g de DE C2201, 249,8 g DDO, 4,5 g de Irganox 1010 e 1,0 g de K-Kat 248 foi aquecido a 125ºC, enquanto agita com um agitador de lâmina em uma velocidade de 500 revoluções por minuto (rpm). Após isto, 290,1 g HDI foi adicionado. A mistura foi então agitada até o aumento máximo possível na viscosidade ser obtido, e o TPU ser então derramado. O material foi pós-tratado termicamente durante 30 minutos a 80ºC e então, após resfriamento a temperatura ambiente, granulado.

Exemplo 3: 3859 de BaSO,a, 5,25g Licowax E e 5,259 de Irganox MD 1024 foram adicionados a grânulos de 1355 TPU preparados de acordo com o exemplo 1. A mistura foi extrudada em uma extrusora do tipo DSE 25/42, 360 Nm, tendo a estrutura a seguir: 1) zona de entrada fria com elemento conversor; 2) primeira zona de aquecimento (210ºC) com primeira zona de mistura; 3) segunda zona de aquecimento (225ºC) com os elementos conversores e a segunda zona de mistura; 4) terceira zona de aquecimento (225ºC) com zona de mistura, elementos “conversores e desgaseificação no vácuo; 5) cabeçote de deflexão (220ºC) e molde (220ºC) com uma taxa de liberação de 4,8 kg/h e uma velocidade de 30 - 40 rpm.

Os extrudados foram então processados em grânulos por meio de um granulador extrudado e em folhas moldadas por injeção por meio de uma máquina de moldagem por injeção.

As propriedades mecânicas, dos materiais de poliuretano termoplástico (TPU), dos exemplos 2 e 3 estão apresentada na tabela 1.

Tabela 1 Material TPU Exemplo 2/Exemplo 3 MVR (5 min/10 kg/200ºC) [ml/10 min] Alongamento na quebra (1) Resistência a tensão [N/mm] Tensão 10% [N/mmº] Tensão 20% [N/mm" Tensão 50% [N/mr”) Tensão 100% [N/mrZ] Tensão 300% [N/mr") Repercussão [*%] Módulo de Flexão E [N/mW] Exemplo 4: Preparação do núcleo 98,8 partes em peso de poli(dimetilsiloxano-co-vinil- metilsiloxano) e 1,2 partes em peso de peróxido de pasta de diclorobenzoil-poli-dimetilsiloxano (50% de diclorobenzoil-peróxido) são misturados com um moinho de 2 rolos.

A mistura foi extrudada para formar uma haste com um diâmetro externo de 1,8 mm e curado por calor a +150ºC durante 15 minutos, durante o que o reticulante toma forma.

O núcleo reticulado é cortado em um comprimento de 23 mm.

Preparação da membrana: 100 partes em peso de carta de sílica poli(trifluoropropilmetil-siloxano-co-vinil- metilsiloxano), no qual o conteúdo de unidades de trifluoropropil-metilsiloxano foi 99%/mol, ou seja, oO grau de substituição de trifluoropropil é de 49,5%, e 1,2 partes em peso de pasta de peróxido de diclorobenzoil- polidimetilsiloxano (50% de diclorobenzoil peróxido) são misturados com um moinho de 2 rolos.

A mistura foi extrudada em uma forma do tipo tubo com uma espessura de parede de 0,22 mm e curada por calor.

Preparação do reservatório: O tubo de membrana de 25 mm é distendido com ciclohexano e puxado sobre o núcleo.

O ciclohexano é deixado evaporar.

As extremidades do reservatório são fechadas com um adesivo de silicone.

Exemplo 5: Preparação do núcleo O núcleo tendo o comprimento de 18 mm é preparado de acordo com o Exemplo 4.

Preparação da membrana: 99 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) preenchido com sílica, 10 ppm do catalisador Pt- (do reagente) e 0,03 partes do inibidor (etinil ciclonhexanol) e aproximadamente 0,6 partes do reticulante poli (hidrogenometilsiloxano-co-dimetilsiloxano) são misturados em um moinho de 2 rolos. O material de membrana é extrudado em uma forma do tipo tubo com uma espessura de parede de 0,3 mm e curada por calor. Exemplo 6: Preparação do núcleo 99,6 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinil- metilsiloxano), 0,4 parte do reticulante poli (hidrogenmetil-siloxano-co-dimetilsioloxano), 0,02 partes do inibidor de etinil ciclohexanol e 10 ppm do catalisador Pt (do reagente) em vinil-metil-siloxano são misturadas em um moinho de mistura. A mistura foi extrudada em uma foram do tipo tubo com uma espessura de parede de 0,7 mm e um diâmetro externo de 2,6 mm. O extrudado foi curado por calor a +115ºC durante 30 minutos, resfriado e cortado em comprimentos de 30 mm.

Preparação da membrana: 9 partes de um copolímero múltiblocos de a,w-diviniléter terminado em poli (óxido de etileno) -b- poli(dimetilsiloxano) (PEO-b-PDMS), 89 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) preenchido com sílica, 10 ppm de catalisador Pt (do reagente), 0,03 partes do inibidor (etinil ciclohexanol), e aproximadamente 2 partes do reticulante poli(hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano) são misturados em um moinho de dois rolos. A mistura foi extrudada em uma forma do tipo tubo com uma espessura de parede de 0,15 mm e curada por calor.

Preparação do sistema intrauterino: O tubo de membrana tendo o comprimento de 3,l mm foi distendido em isopropanol e puxado sobre o núcleo. O isopropanol foi deixado para evaporar. Em seguida, O reservatório foi distendido em isopropanol e puxado sobre a extensão alongada da estrutura compreendendo elastômero de poliuretano termoplástico preparado de acordo com qualquer um dos exemplos 1 a 3. O isopropanol foi novamente deixado para evaporar.

Exemplo 7: Preparação do núcleo 48,5 partes de PEO-b-PDMS, 49 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinil-metilsiloxano), 10 ppm de catalisador Pt (do reagente), 0,02 partes do inibidor (etinil ciclohexanol), e aproximadamente 2,4 partes do reticulante poli (hidrogenmetilsiloxano-co- dimetilsiloxano) são misturados em um moinho de dois rolos. O material de membrana foi revestido por extrusão sobre os dois núcleos preparados acima por inserção sucessiva, então através do bico interno. A espessura da parede formada da membrana é 0,2 mm.

Preparação do sistema intrauterino: O fio é o primeiro amarrado em torno da estrutura triangular compreendendo elastômero de poliuretano termoplástico preparado de acordo com qualquer um dos exemplos de 1 a 3. As extremidades dos fios são então passadas através do furo no fundo de um copo de prata.

Próximo ao reservatório é colocado dentro da estrutura no ápice do fundo. O ápice do fundo da estrutura com o reservatório foi puxado dentro do copo de prata e os fios empurrados arrastados levemente para garantir que três partes estão localizadas e um nó amarrado para segurar o arranjo. Os fios são então cortados em um comprimento apropriado.

Exemplo 8: Preparação do núcleo

48,5 partes de PEO-b-PDMS, 49 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinil-metilsiloxano), 10 ppm de catalisador Pt (do reagente), 0,02 partes do inibidor (etinil ciclohexanol), e aproximadamente 2,4 partes do reticulante poli (hidrogenmetilsiloxano-co- dimetilsiloxano) são misturados em um moinho de dois rolos.

A mistura foi extrudado para formar uma haste plana retangular, com cantos levemente arredondados e curados por calor em +150ºC durante 15 minutos, durante os quais o reticulante toma a forma.

Os diâmetros externos do núcleo são 0,9 mm (altura) e 2,1 mm (largura). O núcleo reticulado é cortado dentro do comprimento de 22 mm.

Preparação do sistema intrauterino Para preparar o reservatório, o núcleo é revestido por imersão em uma membrana PDMS tendo uma espessura de parede de 0,22 mm.

Uma estrutura pentagonal com cantos arredondados é preparada de poliuretano termoplástico por moldagem por injeção.

O reservatório é conectado à parte superior da estrutura através do uso de um conector elétrico modificado.

O topo do grampo ou conector prende sobre a estrutura e é apertado em torno da estrutura.

A extremidade externa, o rótulo, é preso através do reservatório que é deixado no lugar através das pinças do conector envolvidas em torno do reservatório.

Exemplo 9: Preparação do núcleo: 54 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) comercial, 45,5 partes em peso de levonorgestrel, 0,4 partes do reticulante de poli (hidrogenmetilsiloxano-co- dimetilsiloxano), 0,02 partes do inibidor de etinil ciclohexanol e 10 ppm de catalisador Pt (das espécies de reação), em vinil-metil-siloxano foram misturados em um moinho de mistura.

A mistura foi extrudada e curada por calor a +115ºC, durante 30 minutos e resfriada.

O núcleo reticulado tendo um diâmetro externo de 2,2 mm foi cortado em 20 mm de comprimento.

Preparação da membrana: 27 partes de um copolímero de múltiplos blocos de a,w- divinil-éter terminado em poli(óxido de etileno)-b- poli (dimetilsiloxano) (PEO-b-PDMS), 71 partes de poli (dimetilsiloxano-co-vinilmetilsiloxano) preenchido com sílica, 10 ppm de catalisador Pt (da espécie de reação), 0,03 partes do inibidor (etinil ciclohexanol), e aproximadamente 2 partes do reticulante poli (hidrogenmetilsiloxano-co-dimetilsiloxano) foram misturados em um moinho de dois rolos. A mistura foi extrudada em uma forma do tipo tubo com uma espessura de parede de 0,22 mm e curada por calor.

Preparação do sistema de liberação: A membrana foi distendida em isopropanol e arrastada sobre o núcleo. O reservatório assim formado foi ligado dentro de um grampo metálico fixado levemente na parte inferior da estrutura pentagonal compreendendo o elastômero de poliuretano termoplástico.

Exemplo 10: Preparação do sistema intrauterino compreendendo a estrutura, o reservatório, um anel de prata e os fios de remoção.

A estrutura é moldada por injeção. O termoplástico moldado é injetado em alta pressão dentro de um molde, que é o inverso da forma da estrutura. A estrutura moldada é ejetada da ferramenta e quando ele é resfriado a porta e torneira é removida e qualquer rebarba é aparada. Em seguida o anel de prata e o reservatório do tipo tubo pré-fabricado são arranjados sobre o eixo central da estrutura. A extremidade livre do eixo central é então formada por calor para criar uma característica de retenção física para reter, mecanicamente, o reservatório e prevenir seu deslizamento. Em seguida, o fio é preso através da estrutura e retido com um nó. Os fios são então cortados em comprimento apropriado.

Será apreciado que os métodos da presente invenção podem ser incorporados na forma de uma variedade de concretizações, apenas um pouco das quais sendo descrito aqui.

Será apreciado pelos especialistas no assunto que outras concretizações existem e não fogem do espírito da invenção.

Assim, as concretizações descritas são ilustrativas e não devem ser entendidas como limitativas da invenção.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema intrauterino para inserção de longa duração em uma cavidade uterina, caracterizado pelo fato de compreender um reservatório e uma estrutura contínua, fechada e flexível de formato poligonal, sendo que pelo menos uma extremidade do reservatório é conectada a superfície interna da estrutura e o reservatório compreende pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, sendo que a estrutura compreende um elastômero de poliuretano termoplástico compreendendo a reação do produto de: (a) um ou mais diisocianato alifático e/ou cicloalifático com um conteúdo de isocianato de 32 a 75% em peso; (b) pelo menos um componente poliol tendo um número médio de peso molecular Mn de 501 a 10.000 g/mol e uma média de 1,8 a não mais do que 3,0 átomos de hidrogênio Zerewitinoff-ativo; (c) pelo menos um componente de álcool polifuncional de baixo peso molecular tendo um número médio de peso molecular Mn de 60 a 500 g/mol e uma média de pelo menos 1,8 a não mais que 3,0 átomos de hidrogênio Zerewitinoff- ativo como extensor de cadeia; (d) opcionalmente, alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de: (e) um ou mais catalisadores, com a adição de: (f) de 0 a 35% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito dos componentes (a) a (d), de cargas inorgânicas; (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substancias auxiliares, nas quais a proporção dos grupos isocianatos de (a) para grupos isocianato reativos de (b), (c), e opcionalmente (d) é de 0,9:1 a 1,1:1.

2. Sistema intrauterino, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a estrutura compreender um elastômero poliuretano termoplástico compreender o produto de reação de: (a) um componente isocianato contendo:

(al) de 50 a 100 mol/% de diisocianato 1,6-hexametileno;e (a2) de 0 a 50 mol/% de um diisocinato alifático além do diisocianato de 1,6-hexametileno ou uma mistura de diisocianatos cicloalifático que não inclui o diisocianato 1,6-hexametileno; (b) um componente poliol compreendendo: (bl) de 50 a 100 mol/% de pelo menos um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, e (b2) de O a 50 mol/% de um diol polimérico além de um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 501 a 6000 g/mol, (c) um componente extensor de cadeia compreendendo: pelo menos um extensor de cadeia difuncional selecionado do grupo consistindo de extensores de cadeia tendo um número médio de peso molecular de 90 a 286 g/mol e produtos de reação destes extensores de cadeia difuncionais com €- caprolactona ou ácidos carboxílicos difuncionais, ditos produtos de reação correspondente a fórmula (1) ou fórmula (11): 9 . 1 : . ao y G- Ao ot se le (1) WA hr ro RO o o (II) nas quais: R' representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído e não substituído com 6 a 24 átomos de C; Rº, Rº cada um representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcoxialquileno com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C ou um radical alcoxiarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos C; Rº representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 8 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical arileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical arileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical aralquileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C; n, m cada um representa 0 a 10, onde n+m>1, e p representa 1 a 10, (d) opcionalmente alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de: (e) um ou mais catalisadores, com a adição de (f) de 0,1 a 25% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito de componentes (a) a (d), de cargas inorgânicas, (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substâncias auxiliares, nas quais a proporção dos grupos isocianatos de (a) para grupos isocianatos reativos de (b), (c) e (d) é de 0,9:1 a 1,1:1.

3. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de a estrutura compreender um elastômero de poliuretano termoplástico compreendendo o produto de reação de: (a) um componente isocianato compreendendo: (al) de 65 a 100 mol/% de diisocinato 1,6-hexametileno; e (a2) de O a 25 mol/% de um outro diisocianato alifático além de diisocianato 1,6-hexametileno ou uma mistura de diisocianatos alifáticos e/ou cicloalifáticos que não inclui diisocianato 1,6-hexametileno, (b) um componente poliol compreendendo: (bl) de 65 a 100 mol/% de pelo menos um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 501 a 3000 g/mol, e (b2) de O a 35 mol/% de um diol poliéter e/ou um diol poliéster com um número médio de peso molecular de 501 a 4000 g/mol, (c) um componente extensor de cadeia compreendendo: (cl) de 35 a 100 mol/% de pelo menos um extensor de cadeia difuncional tendo um número médio de peso molecular de 118 a 286 g/mol, e (c2) de 0 a 65 mol/% de um extensor de cadeia com um número médio de peso molecular entre 104 e 500 g/mol, que é diferente do extensor de cadeia (cl), correspondente à fórmula (1) ou a fórmula (II): 9 | 7 É r Ort Av ro” RA o teu (1) F a e HONOR SR ba O o (IT) nos quais: R1l representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C, R, Ri, cada um representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcoxialquileno com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C ou um radical alcoxiarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C; Rº representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 8 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical arileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical aralquileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C, n, m cada um representa O a 10, onde nim > 1, e p representa 1 a 10,

(d) opcionalmente, alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de (e) um ou mais catalisadores, com a adição de (f) de 0,1 a 35% em peso, com base no peso do poliuretano 5 termoplástico feito de componentes (a) a (d), de carga inorgânica, (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substancias auxiliares, nas quais a proporção do grupo isocianato de (a) para grupos isocianatos reativos de (b), (c), e (d) é de 0,9:1 para 1,1:1.

4, Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3, caracterizado pelo fato de a estrutura compreender um elastômero de poliuretano termoplástico compreendendo o produto de reação de: (a) um componente isocianato compreendendo: (al) de 70 a 100 mol/% de diisocianato 1,6-hexametileno; e (a2) de O a 30 mol/% de um outro diisocinato alifático além do diisocianato de 1,6-hexametileno ou uma mistura de diisocianatos alifático e/ou cicloalifático que não inclui o diisocianato 1,6-hexametileno; (b) um componente poliol compreendendo: (bl) de 70 a 100 mol/% de pelo menos um diol policarbonato com um número médio de peso molecular de 1000 a 2500 g/mol, e (b2) de O a 30 mol/% de um diol polimérico com um número médio de peso molecular de 600 a 4000 g/mol, (c) um componente extensor de cadeia compreendendo: (cl) de 35 a 95 mol/% de pelo menos um extensor de cadeia difuncional tendo um número médio de peso molecular de 146 a 286 g/mol; e (c2) de 5 a 65 mol/% de um extensor de cadeia com um número médio de peso molecular entre 104 e 500 g/mol, que é diferente do extensor de cadeia (cl), correspondente a fórmula (1) ou à fórmula (IT):

9 q 3 . A o Pro Pe sa (1) OTROS O Rh 8 o (II) nas quais: R' representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído e não substituído com 6 a 24 átomos de C; Rº, Rº cada um representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcoxialquileno com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C ou um radical alcoxiarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos C; Rº representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 8 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical arileno substituído ou não substituído com 6 a átomos de C ou um radical aralquileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C; 20 n, m cada um representa 0 a 10, onde n+m>1, e p representa 1 a 10, (d) opcionalmente alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de: (e) um ou mais catalisadores, com a adição de (f) de 0,1 a 25% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito de componentes (a) a (d), de cargas inorgânicas, (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substâncias auxiliares, nas quais a proporção dos grupos isocianatos de (a) para grupos isocianatos reativos de (b), (c) e (d) é de 0,9:1 a 1,1:1.

5. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de o componente poliol (b) ser um diol policarbonato que é preparado a partir de 1,6-hexanodiol e carbonato de dimetila.

6. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 5, caracterizado pelo fato de o diol policarbonato ter um número médio de peso molecular de 1000 a 2500 g/mol.

7. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o componente diol (c) ser uma mistura de hidroquinona bis (2-hidroxietil)éter e um oligômero de cadeia linear preparada a partir de 1,6-hexanodiol e E-caprolactona.

8. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de o componente diol (c) ser 1,12-dodecanodiol.

9. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de a estrutura ser essencialmente triangular ou pentagonal.

10. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de a seção transversal da estrutura ser circular, semi- circular, oval, plana, elíptica, retangular, angular, poligonal ou em formato de estrela.

11. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de apenas uma extremidade do reservatório ser conectada à superfície interna da estrutura.

12. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de a seção transversal do reservatório ser circular, oval, plana, elíptica, retangular, angular, poligonal ou em formato de estrela.

13. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de o reservatório compreender pelo menos um núcleo.

14. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de pelo menos um dos núcleos do reservatório ser envolvido por uma camada de polímero.

15. Sistema intrauterino, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de a composição de polímero de pelo menos um núcleo e a camada de polímero envolver o núcleo ser a mesma ou diferente.

16. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de a estrutura compreender um meio de suporte consistindo de uma composição de polímero ou um metal bio-compatível.

17. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de compreender fios para remoção, localização ou detecção do sistema.

18. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de o referido sistema compreender —.pelo menos um meio melhorador de imagem para aperfeiçoar a detecção e/ou localização do sistema.

19. Sistema intrauterino, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de a estrutura ou o reservatório compreender meios de retenção ou de travamento para reter o reservatório e para prevenir o deslizamento do mesmo para fora.

20. Método para fabricar um sistema intrauterino, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura contínua, fechada e flexível de formato poligonal e um reservatório compreendendo pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, o referido reservatório sendo conectado à superfície interna da estrutura, sendo que a estrutura compreende um elastômnero de poliuretano termoplástico, dito método compreendendo injeção por moldagem, extrusão ou compressão da estrutura e do reservatório através do uso de um processo sequencial compreendendo as etapas de preparar a estrutura, preparar a primeira composição contendo uma substância terapeuticamente ativa e uma composição de polímero para prover um núcleo, preparar a segunda composição compreendendo uma composição polimérica para prover uma membrana de envolvimento do núcleo, combinando o núcleo e a membrana para produzir um reservatório para produzir um reservatório, e conectar juntos o reservatório e a estrutura.

21. Método para liberar uma substância terapeuticamente ativa para uma fêmea de mamífero, dito método sendo caracterizado pelo fato de compreender as etapas de preparar um sistema intrauterino, definido de acordo com uma das reivindicações 1 a 19, compreendendo — uma estrutura contínua, fechada e flexível de formato poligonal e um reservatório conectado à superfície interna da estrutura, sendo que a estrutura compreende um elastômero de poliuretano termoplástico e o reservatório compreende pelo menos um núcleo compreendendo uma composição de polímero e uma substância terapeuticamente ativa misturada ao mesmo, posicionar e manter o sistema intrauterino no útero da fêmea de mamífero por um período de tempo suficiente para liberar uma quantidade eficaz da substância terapeuticamente ativa para o mamífero fêmea.

22. Elastômero de poliuretano termoplástico levemente estável, caracterizado pelo fato de compreender o produto de reação de: (a) um componente isocianato compreendendo: (al) de 65 a 100 mol/% de diisocianato 1,6-hexametileno; e (a2) de 0 a 35 mol/% de um outro diisocianato alifático além de diisocianato 1,6-hexametileno ou uma mistura de diisocianatos alifáticos e/ou cicloalifáticos que não inclui o diisocianato 1,6-hexametileno. (b) um componente poliol compreendendo: (bl) de 65 a 100 mol/% de pelo menos um diol policarbonato com um número médio do peso molecular de 501 a 3000 g/mol, e

(b2) de 0 a 35 mol/% de um diol poliéter e/ou um diol poliéster com um número médio de peso molecular de 501 a 4000 g/mol, (c) um componente extensor de cadeia compreendendo:

(cl) de 35 a 100 mol/% de pelo menos um extensor de cadeia difuncional tendo um número médio de peso molecular de 118 a 286 g/mol, e (c2) de 0 a 65 mol/% de um extensor de cadeia com um número médio de peso molecular entre 104 e 500 g/mol, que é diferente do extensor de cadeia (cl), correspondente à fórmula (1) ou à fórmula (II):

o o a r Ot Fº . = A.

A” - REA CG dz Y (1) BAN PRE R ba o o

(II) nas quais:

R' representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído e não substituído com 6 a 24 átomos de C;

Rº, Rº cada um representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcoxialquileno com 1 a 12 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos de C ou um radical alcoxiarileno substituído ou não substituído com 6 a 24 átomos C;

Rº representa um radical alquileno ramificado ou não ramificado com 1 a 8 átomos de C ou um radical alcarileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical arileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C ou um radical aralquileno substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de C;

n, m cada um representa 0 a 10, onde n+m>1, e p representa 1 a 10, (d) opcionalmente alcoóis monofuncionais como terminais de cadeia, na presença de: (e) um ou mais catalisadores, com a adição de (f) de 0,1 a 35% em peso, com base no peso do poliuretano termoplástico feito de componentes (a) a (d), de cargas inorgânicas, (9) opcionalmente, aditivos adicionais e/ou substâncias auxiliares, nas quais a proporção dos grupos isocianatos de (a) para grupos isocianatos reativos de (b), (c) e (d) é de 0,9:1 a 1,1:1.