JP7406213B2 - バイオ拡散チャンバおよびその製造方法 - Google Patents

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Description

本開示は、医療機器および医療の分野に関する。より具体的には、本開示は、対象への挿入および対象からの除去のために適合されたバイオ拡散チャンバに関する。
移植可能なバイオ拡散チャンバは、全身的および局所的な薬物送達、遺伝子治療、および自己細胞接種を含む様々な用途に使用される。バイオ拡散チャンバは、手術中に対象に埋め込まれ、治療上有効な時間の後に取り除かれてもよい。
当技術分野で知られているバイオ拡散チャンバは、多くの場合、除去が困難であり、除去中に患者に不必要な害を与える可能性が高まっている。例えば、当技術分野で知られているバイオ拡散チャンバは、除去する際に、それらの完全な直径を鉗子で把持する必要があり、それは鉗子を誤って誘導してチャンバを穿刺するリスクを増加させる。患者の深部に位置するバイオ拡散チャンバは、デジタル除去を必要とし、患者に不快感をもたらすことがある。したがって、当技術分野では、対象からのチャンバの除去を容易にするように構成された改良されたバイオ拡散チャンバが依然として必要とされている。
いくつかの実施形態において、身体への挿入および身体からの除去のために構成されたバイオ拡散チャンバ（ｂｉｏｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｈａｍｂｅｒ）は、チャンバ本体、第１の半透膜、および第２の半透膜を含む。チャンバ本体は、第１の表面および第２の表面を含む。チャンバ本体は、ある量の組成物、例えば、細胞とアンチセンス分子の混合物を少なくとも含む組成物、を少なくとも一時的に含むように構成される中空キャビティを画定する。チャンバ本体の一部は、身体からのバイオ拡散チャンバの取り外しを可能にするように構成された除去部材（ｒｅｍｏｖａｌ ｍｅｍｂｅｒ）によって係合されるように構成されている。第１の半透膜は、チャンバ本体の第１の表面に結合されるように構成され、第２の半透膜は、チャンバ本体の第２の表面に結合されるように構成されている。いくつかの実施形態において、第１の半透膜および第２の半透膜のそれぞれは、アンチセンス分子に対しては透過性であり、細胞に対しては不透過性である。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバは対象への挿入および対象からの除去のために構成されており、同バイオ拡散チャンバは、第１の表面、第２の表面およびフランジを含むチャンバ本体を含み、フランジは、除去部材の少なくとも一部を受承するように構成された開口を画定する。チャンバ本体は、中空キャビティと、中空キャビティと流体連通する注入ポートとを画定し、注入ポートは、組成物、例えば、少なくともある量の生物学的因子を含む組成物を中空キャビティ内に搬送するように構成されている。バイオ拡散チャンバはまた、第１の表面と接触する第１の半透膜と、第２の表面と接触する第２の半透膜と、第１のリテーナであって、第１の半透膜の一部が同第１のリテーナと第１の表面との間に配置されるように第１の表面に固定して結合された（ｆｉｘｅｄｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ）第１のリテーナと、第２のリテーナであって、第２の半透膜の一部が同第２のリテーナと第２の表面との間に配置されるように第２の表面に固定して結合された第２のリテーナとを含む。いくつかの実施形態において、第１の半透膜および第２の半透膜は、生物学的因子（ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｆａｃｔｏｒ）に対しては透過性であり、細胞に対しては不透過性である。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバの製造方法は、（ｉ）チャンバ本体を形成することであって、チャンバ本体は、中空キャビティと同中空キャビティと流体連通する注入ポートとを画定し、同チャンバ本体は、第１の表面と、第２の表面と、開口を画定するフランジと、を有する、前記形成することと、（ｉｉ）第１の半透膜をチャンバ本体の第１の表面に接触させて配置することと、（ｉｉｉ）第２の半透膜をチャンバ本体の第２の表面に接触させて配置することと、（ｉｖ）第１の半透膜の一部が第１の表面と第１のリテーナとの間に固定して配置されるように、第１のリテーナをチャンバ本体の第１の表面に結合することと、（ｖ）第２の半透膜の一部が第２の表面と第２のリテーナとの間に固定して配置されるように、第２のリテーナをチャンバ本体の第２の表面に結合することと、（ｖｉ）第１のリテーナの第１の表面への結合および第２のリテーナの第２の表面への結合の後に、注入ポートを介して、組成物（例えば、細胞およびアンチセンス分子の混合物を含む組成物）を、中空キャビティへ搬送することと、（ｖｉｉ）搬送後に注入ポートを封止することと、を含む。
いくつかの実施形態において、それを必要とする患者を治療する方法は、本開示のバイオ拡散チャンバを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、患者は、神経膠腫または他の固形腫瘍などのがんに罹患している。
一実施形態に従う、対象への挿入および対象からの除去に適合されたバイオ拡散チャンバの概略斜視図である。 一実施形態に従う、対象への挿入および対象からの除去に適合されたバイオ拡散チャンバの概略斜視図である。 一実施形態に従う、対象への挿入および対象からの除去に適合されたバイオ拡散チャンバの斜視図である。 図３のバイオ拡散チャンバの分解斜視図である。 図３のバイオ拡散チャンバに含まれるチャンバ本体の上面図である。 図３のバイオ拡散チャンバに含まれるチャンバ本体の後部斜視図である。 図３のバイオ拡散チャンバに含まれるチャンバ本体の側面図である。 図５～７のチャンバ本体の断面図であり、注入ポートを示す。 図３のバイオ拡散チャンバに含まれる第１のリテーナの斜視図である。 図３のバイオ拡散チャンバに含まれる第２のリテーナの斜視図である。 図３のバイオ拡散チャンバの断面図である。 図３のバイオ拡散チャンバと共に使用するために構成されたプラグの側面斜視図である。 図３のバイオ拡散チャンバと共に使用するために構成されたプラグの背面図である。 図１２に示されるプラグの断面図である。 図８に示すチャンバ本体の注入ポートに挿入された図１２のプラグの断面図である。 一実施形態に従うバイオ拡散チャンバの製造方法を示すフローチャートである。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示の特定の態様をさらに示すために含まれる。本開示は、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面を参照することにより、よりよく理解され得る。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバは、（ｉ）中空キャビティを画定し、第１の表面および第２の表面を有するチャンバ本体と、（ｉｉ）第１の表面に結合される第１の半透膜と、（ｉｉｉ）第２の表面に結合される第２の半透膜と、（ｉｉｉ）バイオ拡散チャンバを人体から除去する、および／または除去するプロセスを容易にするように構成された要素および／または特徴部（ｆｅａｔｕｒｅ）、を含む。いくつかの実施形態において、要素および／または特徴部は、チャンバの第１の表面と第２の表面との間に延在するチャンバ本体の穴（または穴を画定するチャンバ本体の表面）である。本開示のバイオ拡散チャンバは、限定されるものではないが、全身的および局所的な薬物送達、遺伝子治療、および自己細胞接種などを含む様々な用途に使用され得る。
本開示の他の目的、特徴、および／または利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、本開示の特定の実施形態を示しているが、例証としてのみ与えられていることを理解されたい。この詳細な説明から、本開示の精神および範囲内の様々な変更および／または修正が、当業者には明らかになるであろう。
いくつかの実施形態において、身体への挿入および身体からの除去のために構成されたバイオ拡散チャンバは、チャンバ本体、第１の半透膜、および第２の半透膜を含む。チャンバ本体は、第１の表面および第２の表面を含む。チャンバ本体は、ある量の組成物、（例えば、少なくとも細胞とアンチセンス分子との混合物を含む組成物）を少なくとも一時的に含有するように構成された中空キャビティを画定する。チャンバ本体の一部は、身体からのバイオ拡散チャンバの取り外しを可能にするように構成された除去部材によって係合されるように構成されている。第１の半透膜は、チャンバ本体の第１の表面に結合されるように構成され、第２の半透膜は、チャンバ本体の第２の表面に結合されるように構成されている。第１の半透膜および第２の半透膜のそれぞれは、アンチセンス分子に対しては透過性であり、細胞に対しては不透過性である。
いくつかの実施形態において、身体への挿入および身体からの除去のために構成されたバイオ拡散チャンバは、チャンバ本体、第１の半透膜、第２の半透膜、第１のリテーナおよび第２のリテーナを含む。チャンバ本体は、第１の表面、第２の表面およびフランジを含む。フランジは、除去部材の少なくとも一部を受承するように構成された開口を画定する。チャンバ本体は、中空キャビティと、中空キャビティと流体連通する注入ポートとを画定し、ある量の組成物（例えば、少なくとも生物学的因子を含む組成物）を中空キャビティ内に搬送するように構成されている。第１の半透膜は第１の表面と接触し、第１のリテーナは、第１の半透膜の一部が同第１のリテーナと第１の表面との間に配置されるように第１の表面に固定して結合されている。第２の半透膜は第２の表面と接触し、第２のリテーナは、第２の半透膜の一部が同第２のリテーナと第２の表面との間に配置されるように第２の表面に固定して結合されている。第１の半透膜および第２の半透膜のそれぞれは、少なくとも組成物の一部に対しては透過性であり、細胞に対しては不透過性である。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバを製造する方法は、チャンバ本体が（ｉ）中空キャビティおよび中空キャビティと流体連通する注入ポートを画定し、（ｉｉ）第１の表面、第２の表面および開口を画定するフランジを有するようにチャンバ本体を形成することを含む。第１の半透膜は、チャンバ本体の第１の表面と接触するように配置され、第２の半透膜は、チャンバ本体の第２の表面と接触するように配置されている。第１のリテーナは、第１の半透膜の一部が第１の表面と同第１のリテーナとの間に固定して配置されるようにチャンバ本体の第１の表面に結合されている。第２のリテーナは、第２の半透膜の一部が第２の表面と同第２のリテーナとの間に固定して配置されるようにチャンバ本体の第２の表面に結合されている。ある量の組成物、（例えば、少なくとも細胞とアンチセンス分子との混合物を含む組成物）は、第１のリテーナが第１の表面へ結合され、かつ第２のリテーナが第２の表面へ結合された後に、注入ポートを介して中空キャビティに搬送される。注入ポートは、組成物を搬送した後に、封止される。
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａ ｍｅｍｂｅｒ」という用語は、単一の部材または部材の組み合わせを意味することを意図し、「ａ ｍａｔｅｒｉａｌ」は、１つまたは複数の材料、またはそれらの組み合わせを意味することを意図している。
本明細書にリストされているすべての範囲は、端点の値を含むことを意図している。たとえば、５から１０までの整数の範囲には、５、６、７、８、９および１０の値が含まれる。「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、示された値のプラス１０％またはマイナス１０％の範囲を指す。例えば、約０．５は０．４５および０．５５を含み、約１０は９から１１を含み、約１０００は９００から１１００を含む。
「実質的に」という用語は、幾何学的構造および／または幾何学的関係に関連して使用される場合、そのように定義された構造が名目上（ｎｏｍｉｎａｌｌｙ）幾何学的構造および／または幾何学的関係であることを伝えることを意図している。一例として、「実質的に環状（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ａｎｎｕｌａｒ）」であると記載されているチャンバ本体の部分は、その部分の環状（例えば、リング形状）が望ましいが、「実質的に環状」の部分でいくらかの変動が起こり得ることを伝えることを意図している。そのような変動は、製造公差、または他の実際的な考慮事項（たとえば、チャンバ本体に加えられる圧力または力など）から生じる可能性がある。したがって、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語によって変更された幾何学的構造は、例えば、述べられた幾何学的構造の±１０％の許容範囲内のそのような幾何学的特性を含む。
チャンバ本体
チャンバ本体は、１つまたは複数の生体適合性ポリマーなどの任意の生体適合性材料を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）、からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、および／またはのみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）、ことができる。生体適合性ポリマーは、線状ポリマー、分岐ポリマー、架橋ポリマー、ネットワークポリマーなどであってよい。例えば、生体適合性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（ジオキサノン）、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリシアノアクリレート、ならびにそれらのブレンドおよびそれらのコポリマー、を含む、からなる、および／またはのみからなる、ことができる。生体適合性ポリマーの例には、ポリ－（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）、ＰＶＰエチルセルロース、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ－（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＩＰＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＬＡまたはＰＬＡ）、ＰＥＧ－ＰＬＡ、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＮＩＰＡＡＭ）、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、またはそれらのブレンド、またはそれらのコポリマーが含まれ得る。いくつかの特定の実施形態において、チャンバ本体は、少なくとも部分的にＰＭＭＡを含む、および／またはＰＭＭＡから形成される。さらなる実施形態において、チャンバ本体は、純粋なＰＭＭＡを含む、および／または純粋なＰＭＭＡから形成される。さらに他の実施形態において、チャンバ本体は、ポリカーボネートおよび／または実質的に純粋なポリカーボネート、からなる、および／または形成される。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバは、例えば、酸化防止剤、着色剤、硬化剤、および／または可塑剤を含むがこれらに限定されない不純物または添加剤を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、５％、３％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満の不純物または添加物を含む。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、０．０００１％超、かつ５％、３％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満の不純物または添加物を含む。特定の実施形態において、チャンバ本体は、０．０００１％超、かつ１％未満の不純物または添加物を含む。
いくつかの実施形態において、チャンバ本体は乳白剤を含む、および／またはからなる。乳白剤は、例えば、二酸化チタン；ミルクガラス（ｍｉｌｋ ｇｌａｓｓ）；雲母結晶；アルミニウム、カルシウム、バリウムおよびマグネシウムのフッ化物；酸化スズ；ジルコニア；酸化亜鉛；バリウム；および／またはタングステン、を含む、からなる、および／またはのみからなることができる。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、５％、３％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満の乳白剤を、含む、および／またはからなる。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、０．０００１％超、かつ５％、３％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満の乳白剤を、含む、および／またはからなる。特定の実施形態において、チャンバ本体は、０．０００１％超、かつ１％未満の乳白剤を、含む、および／またはからなる。
チャンバ本体は、球形、円筒形、環状またはリング形状、長方形、正方形、多角形、または任意の他の適切な形状など、任意の形状を有することができる。いくつかの特定の実施形態において、チャンバ本体は、リング形状を有する。さらなる実施形態において、チャンバ本体は、対象（例えば、人体から）からのバイオ拡散チャンバの除去を容易にするために、チャンバ本体から外側に延びる部分を除いて、－あるいは、チャンバ本体の表面もしくは側面を除いて－、実質的にリング形状である。チャンバ本体から外側に延びる部分は、フランジ、タブ、クリップ、ループ、フック構造または他の把持構造、あるいはそれらの組み合わせを、形成し得る、および／または含むことができる。いくつかの実施形態において、チャンバ本体から外側に延びる部分は、穴、アパーチャ（ａｐｅｒｔｕｒｅ）、開口（ｏｐｅｎｉｎｇ）、スロット、および／または空隙を画定し得る。特定の実施形態において、チャンバ本体から外側に延びる部分、および／またはそれによって画定される穴、アパーチャ、開口、スロット、および／または空隙は、対象からのバイオ拡散チャンバの除去を容易にし得る。
いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、第１の表面および第２の表面を含む、および／またはからなる。いくつかの実施形態において、第１の表面（例えば、上面）および第２の表面（例えば、底面）は、実質的に平行である。いくつかの実施態様において、第１の表面と第２の表面との間の距離は、約３．０ミリメートル（ｍｍ）～約１０．０ｍｍである。例えば、第１の表面と第２の表面との間の距離は、約３．０ｍｍ、４．０ｍｍ、５．０ｍｍ、６．０ｍｍ、７．０ｍｍ、８．０ｍｍ、９．０ｍｍ、または１０．０ｍｍ、或いはそれらの間の任意の適切な分数（ｆｒａｃｔｉｏｎ）であり得る。ある実施態様において、第１の表面と第２の表面との間の距離は、約４．５ｍｍである。いくつかの実施形態において、第１の表面および第２の表面の少なくとも１つは、凹部（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）を含む、備える、および／または画定する。いくつかの実施形態において、第１の表面および第２の表面のいずれも、凹部を含む、備える、および／または画定する。いくつかの実施形態において、第１の表面および／または第２の表面は、バイオ拡散チャンバの使用および／または性能を促進するように構成された任意の適切なおよび／または望ましい表面仕上げを有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、第１および／または第２の表面（またはチャンバ本体の任意の他の表面）は、第１および第２の表面への半透膜の結合を促進および／または強化する（例えば、半透膜と第１および第２の表面との間の摩擦および／または接着を高めることができる）ように構成された、粗く、くぼみがあり、多孔性で、切れ目があり、および／またはそうでなければ平滑ではない表面を有していてもよい。
いくつかの実施形態において、第１の表面および第２の表面の少なくとも一方は、第１の半透膜の第１の表面への結合および／または取り付け、および／または第２の半透膜の第２の表面への結合および／または取り付けを容易にするように構成された少なくとも１つの溝を画定する。いくつかの実施形態において、溝は、１つまたは複数の製造プロセス、ステップ、および／または方法を容易にすることができる。いくつかの実施形態において、第１の表面の溝および第２の表面の溝は、第１のリテーナの一部および第２のリテーナの一部をそれぞれ受承することができ、第１のリテーナおよび第２のリテーナをそれぞれ第１の表面および第２の表面に結合することを容易にすることができる。次に、第１のリテーナおよび第２のリテーナは、第１の半透膜および第２の半透膜をチャンバ本体の第１の表面および第２の表面にそれぞれ保持および／または結合する。
チャンバ本体は、中空キャビティを画定することができる。いくつかの実施態様において、中空キャビティは、約５．０ｍｍ～約２０．０ｍｍの間の直径を有する実質的に円筒形である。例えば、中空キャビティの直径は、約５．０ｍｍ、６．０ｍｍ、７．０ｍｍ、８．０ｍｍ、９．０ｍｍ、１０．０ｍｍ、１１．０ｍｍ、１２．０ｍｍ、１３．０ｍｍ、１４．０ｍｍ、１５．０ｍｍ、１６．０ｍｍ、１７．０ｍｍ、１８．０ｍｍ、１９．０ｍｍ、または２０．０ｍｍ、あるいはそれらの間の任意の適切な分数であり得る。ある実施形態において、中空キャビティは、約１０．０ｍｍの直径を有する。他の実施形態において、中空キャビティは、任意の適切な形状、サイズ、および／または構成であってよい。例えば、中空キャビティは、球形、楕円形、正方形、長方形、多角形、台形、および／または任意の適切な不規則な形状であり得る。
いくつかの実施形態において、中空キャビティは、所定の体積の流体を保持するように構成されている。いくつかの実施形態において、中空キャビティは、１００．０マイクロリットル（μＬ）～１．０ｍＬの容積を有する。いくつかの特定の実施形態において、中空キャビティは、３００．０μＬ～４００．０μＬの容積を有する。他の特定の実施形態において、中空キャビティは、３４０．０μＬ～３６０．０μＬの容積を有する。ある実施形態において、中空キャビティは、約３５０．０μＬの容積を有する。いくつかの実施形態において、中空キャビティは、約１００．０μＬ～約１０．０ｍＬの範囲の容積を有する。
いくつかの実施形態において、中空キャビティは、組成物を保持するか、保持するように構成されている。いくつかの実施形態において、組成物は少なくとも１つの生物学的因子（ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｆａｃｔｏｒ）を含む。いくつかの実施形態において、組成物は腫瘍細胞のような細胞を含む。いくつかの実施形態において、組成物は１つ以上のアンチセンス分子を含む。いくつかの実施形態において、組成物は細胞およびアンチセンス分子の混合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は１つ以上のタンパク質を含む。タンパク質は、例えば、酵素、免疫メディエーター、サイトカイン、成長因子、抗体、抗原、シグナル伝達タンパク質、構造タンパク質、およびそれらのフラグメントからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、組成物は細胞成分（例えば、エキソソームのような微小胞）、マイクロＲＮＡ、またはペプチドを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、１つ以上のシグナル伝達または免疫経路のアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、トール様受容体アゴニスト）のような１つ以上の小分子薬物を含む。
いくつかの実施形態において、チャンバ本体はさらに、注入ポートを、含む、備える、および／または画定する。注入ポートは、チャンバ本体の外面から内面まで延びることができる。注入ポートは、中空キャビティと流体連通しており、流体および／または少なくとも１つの生物学的因子を含む組成物（例えば、細胞、アンチセンス分子、緩衝剤、および／または任意の他の適切な生物学的因子、低分子薬物などの混合物を含む組成物）を中空キャビティ内に注入するために使用され得る。いくつかの実施形態において、注入ポートは、例えば、チャンバ本体の側壁を通って延びる穴である。いくつかの実施形態において、注入ポートは、約０．３ｍｍ～８．０ｍｍの直径を有する穴である。いくつかの実施形態において、注入ポートは、約１．０ｍｍ～約８．０ｍｍの直径を有する穴である。例えば、注入ポートは、約１．０、約２．０、約３．０、約４．０、約５．０、約６．０、約７．０、または約８．０ｍｍ、あるいはそれらの間の任意の適切な分数の直径を有し得る。いくつかの実施形態において、注入ポートは、約０．３ｍｍ～約１．０ｍｍの直径を有する穴である。例えば、注入ポートは、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１．０ｍｍの直径を有し得る。いくつかの実施形態において、注入ポートは、約１．０ｍｍ～約２．０ｍｍの直径を有する穴である。例えば、注入ポートは、約１．０ｍｍ、約１．１ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．３ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．５ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．７ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．９ｍｍ、または約２．０ｍｍの直径を有することができる。特定の実施形態において、注入ポートは、約１．７ｍｍの直径を有する穴である。いくつかの実施形態において、注入ポートは、少なくとも部分的にピペット、ピペットチップ、および／または材料、生成物、および／または因子をチャンバ本体によって画定される中空キャビティ内に搬送するように構成された任意の他の適切なデバイスのサイズに基づく直径を有する穴である。他の実施形態において、注入ポートは、任意の適切なポート、バルブ、半透過性部材または膜などであってよい。
いくつかの実施形態において、注入ポートは、流体または少なくとも生物学的因子を含む組成物を中空キャビティに注入した後に、封止されるか、または少なくとも一時的に封止される。いくつかの実施形態において、注入ポートは、可逆的または不可逆的に封止される。いくつかの実施形態において、注入ポートは、ＰＭＭＡ、ゴム、蜜蝋、パラフィン、またはそれらの混合物を使用して封止される。いくつかの実施形態において、注入ポートは、骨ワックス（例えば、蜜蝋、パラフィン、およびパルミチン酸イソプロピルの無菌混合物）を使用して封止される。いくつかの実施形態において、注入ポートは、任意の適切な材料で形成され、かつ／または任意の適切な材料を含む、シール部材、ストッパ、プランジャ、プラグなどを介して封止される。
いくつかの実施形態では、チャンバ本体は、単一の部品（例えば、単一のワークピースまたは単一の形成された構成要素）から形成される（ｆｏｒｍｅｄ ｏｆ）か、または同単一の部品から形成される（ｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ）。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は単一成形構造である。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は単一のポリマー成形構造である。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個、またはそれ以上のような複数の部品を連結することによって組み立てられる。いくつかの実施形態において、各部品は、医療グレードの接着剤、超音波溶接などを使用して別の部品に結合される。
チャンバ本体は、いくつかの異なる方法に従って形成されてもよい。いくつかの実施形態において、チャンバは、３Ｄ印刷を使用して形成される。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、射出成形によって形成されてもよい。３Ｄ印刷および射出成形は当業者に知られている。
除去要素（Ｒｅｍｏｖａｌ Ｅｌｅｍｅｎｔ）
本開示のバイオ拡散チャンバは、対象（例えば、動物、哺乳動物、ヒト、マウス）からバイオ拡散チャンバを除去するように適合された１つ以上の要素および／または特徴部をさらに含む、備える、画定する、および／またはそうでなければ同１つ以上の要素および／または特徴部に結合され得る。いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、ループ、フック、縫合糸、フランジ、タブ、クリップ、穴、または他の把持構造、あるいはそれらの組み合わせを含み、それらはチャンバ本体に結合されるか、またはチャンバ本体の一部である。いくつかの実施形態において、そのような要素および／または特徴部は、チャンバ本体の穴または開口を介してバイオ拡散チャンバ本体に結合される。例えば、縫合糸または紐（ｓｔｒｉｎｇ）は、穴または開口に通されるか、または挿入され、任意選択的に結ばれ得る。要素および／または特徴部は、ユーザが要素および／または特徴部（例えば、ループ、フック、縫合糸、フランジ、タブ、クリップ、または他の把持構造）によってバイオ拡散チャンバを把持し、それを引っ張ることを可能にするように機能し、そして、移植部位（例えば、腹部のような人体の一部）からバイオ拡散チャンバを取り除くことができる。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の第１の表面からまたは第１の表面を通り、第２の表面までまたは第２の表面を通って延びる、チャンバ本体の穴または開口を含む、および／または画定する。いくつかの実施形態において、穴または開口は、約１．０ｍｍ～約１．０ｃｍの直径を有する。例えば、穴は、１．０ｍｍ、２．０ｍｍ、３．０ｍｍ、４．０ｍｍ、５．０ｍｍ、６．０ｍｍ、７．０ｍｍ、８．０ｍｍ、９．０ｍｍ、または１．０ｃｍ、またはそれらの間の任意の適切な分数の直径を有し得る。いくつかの実施形態において、穴または開口の直径は、約４．０ｍｍ～約６．０ｃｍの範囲にある。他の実施形態において、穴または開口は、約０．１ｍｍ～約０．９ｍｍの直径を有する。例えば、穴または開口は、０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、または０．９ｍｍの直径を有することができる。いくつかの実施形態において、穴または開口は、（例えば、チャンバ本体の第１の表面および／または第２の表面に平行な平面に沿って取られる）半円形または不規則な断面形状を有することができる。いくつかの実施形態において、穴または開口は、約１．０ｍｍ～約１．０ｃｍの断面積を有することができる。たとえば、穴または開口は、約１．０ｍｍ２、２．０ｍｍ２、３．０ｍｍ２、４．０ｍｍ２、５．０ｍｍ２、６．０ｍｍ２、７．０ｍｍ２、８．０ｍｍ２、９．０ｍｍ２、または１．０ｍｍ２、あるいはそれらの間の任意の適切な分数の断面積を有することができる。ある実施形態において、穴または開口は、約８．０ｍｍ２の断面積を有することができる。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の表面に結合する、および／またはそこから延びるフランジを含み、かつ／または同フランジを備える。いくつかの実施形態において、フランジは、チャンバ本体の側面または側壁から突出している。いくつかの実施形態において、フランジの高さは、バイオ拡散チャンバの高さよりも低い。いくつかの実施形態において、フランジの高さは、バイオ拡散チャンバの高さの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％である。いくつかの実施形態において、フランジは、フランジの第１の表面とフランジの第２の表面との間に延びる穴を含む、かつ／または画定する。いくつかの実施形態において、穴は、フランジの第１の表面または第２の表面の少なくとも一方に対して実質的に垂直な方向に延びる。いくつかの実施形態において、フランジは、フランジの第１の側面からまたは第１の側面を横切って、およびフランジの第２の側面までまたは第２の側面を横切って延びる穴を含む、かつ／または画定する。いくつかの実施形態において、穴は、約１．０ｍｍ～約１．０ｃｍの直径を有する。例えば、穴は、約１．０ｍｍ、２．０ｍｍ、３．０ｍｍ、４．０ｍｍ、５．０ｍｍ、６．０ｍｍ、７．０ｍｍ、８．０ｍｍ、９．０ｍｍ、または１．０ｃｍ、あるいはそれらの間の任意の適切な分数の直径を有し得る。いくつかの実施形態において、穴の直径は、約４．０ｍｍ～約６．０ｃｍの範囲にある。他の実施形態において、穴は０．１ｍｍ～０．９ｍｍの直径を有する。例えば、穴は、０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ、０．４ｍｍ、０．５ｍｍ、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、または０．９ｍｍの直径を有することができる。いくつかの実施形態において、穴または開口は、（例えば、チャンバ本体の第１の表面および／または第２の表面に平行な平面に沿って取られる）半円形または不規則な断面形状を有することができる。いくつかの実施形態において、穴または開口は、約１．０ｍｍ～約１．０ｃｍの断面積を有することができる。たとえば、穴または開口は、約１．０ｍｍ２、２．０ｍｍ２、３．０ｍｍ２、４．０ｍｍ２、５．０ｍｍ２、６．０ｍｍ２、７．０ｍｍ２、８．０ｍｍ２、９．０ｍｍ２、または１．０ｍｍ２、あるいはそれらの間の任意の適切な分数の断面積を有することができる。ある実施形態において、穴または開口は、約８．０ｍｍ２の断面積を有することができる。いくつかの実施形態において、フランジは、チャンバ本体またはフランジの長手方向軸を横切る方向に、および／またはチャンバ本体および／またはフランジの長手方向軸に平行な方向に延びるにつれて、その寸法が先細になる。
いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の穴またはフランジの穴に通されるかまたは挿入される縫合糸である。いくつかの実施形態において、縫合糸は、２－０ビクリル縫合糸である。場合によっては、この設計上の特徴部は、縫合糸の尾部を把持することにより、より深いバイオ拡散チャンバのインプラントを（例えば、以前の実施形態および／またはそのような設計上の特徴部のない実装形態と相対的に）取り出すことを可能にし、それにより、外科医が（例えば、ボニーまたはアドソンの）鉗子を利用せずにバイオ拡散チャンバを把持することを可能にする。場合によっては、この設計上の特徴部は、除去中に膜の１つ以上を穿刺して、その結果、組成物の望ましくない部分（例えば、細胞）がバイオ拡散チャンバから、そして対象の中に漏れ出すことをもたらす可能性を減少させる。場合によっては、この設計上の特徴部は、複数のバイオ拡散チャンバを結び付けるか、または少なくとも一時的に一緒に結合することを可能にし、これは、対象からの除去を容易にし、かつ／または除去プロセスの間および／または除去プロセスの後に、１つ以上のバイオ拡散チャンバが対象に残される可能性を制限し得る。
バイオ拡散チャンバを除去するために適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体上にて対象（例えば、人体）からのバイオ拡散チャンバの除去を容易にする任意の場所に配置され得る。例えば、バイオ拡散チャンバを除去するために適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の第１の表面上、第２の表面上、または側面（例えば、第１の表面または第２の表面以外の表面）上に配置され得る。いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の注入ポートに隣接して配置される。いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、注入ポートから離れて、および／またはそうでなければ間隔を置いて配置される。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、実質的にリング状であり、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、注入ポートから（例えば、約９０°、１８０°、または２７０°、および／または注入ポートからの任意の他の適切な角度）離れて配置される。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、実質的にリング形状であり、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の第１の表面から第２の表面まで延びるチャンバ本体内の穴である、および／または穴を画定し、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、注入ポートを横切って配置される（例えば、注入ポートから約１８０°の位置に配置される）。いくつかの実施形態において、チャンバ本体は、実質的にリング形状であり、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、フランジを通ってフランジの第１の表面から第２の表面まで延びる穴を含むおよび／または画定するフランジであり、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の注入ポートを横切って配置される（例えば、注入ポートから約１８０°の位置に配置される）。その他の実施形態において、チャンバ本体は、任意の適切な形状を有することができ、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、フランジを通ってフランジの第１の表面から第２の表面まで延びる穴を含むおよび／または画定するフランジであり、バイオ拡散チャンバを除去するように適合された要素および／または特徴部は、チャンバ本体の注入ポートに対して任意の適切な角度位置に、またはその中に配置される。
半透膜
本開示のバイオ拡散チャンバは、チャンバ本体の表面に結合された少なくとも１つの半透膜を含む、および／または備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のバイオ拡散チャンバは、チャンバ本体の第１の表面（例えば、上面）に結合された第１の半透膜と、チャンバ本体の第２の表面（例えば、底面）に結合された第２の半透膜とを含む、および／または備える。いくつかの実施形態において、チャンバ本体の中空キャビティは、チャンバ本体の内面、第１の半透膜の表面、および第２の半透膜の表面によって集合的に画定される、および／またはその中に含まれる。いくつかの実施形態において、中空キャビティへの流入および／または中空キャビティからの流出は、注入ポート、第１の半透膜、または第２の半透膜を通過することを制限されてもよい。いくつかの実施形態において、第１の半透膜および第２の半透膜は、同じ材料を含む、備える、および／または、そうでなければ、同じ材料から形成される（ｆｏｒｍｅｄ ｏｆ）か、形成される（ｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ）。その他の実施形態において、第１の半透膜および第２の半透膜は、異なる材料を含む、備える、および／または、そうでなければ、異なる材料から形成される（ｆｏｒｍｅｄ ｏｆ）か、形成される（ｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ）。その他の実施形態において、バイオ拡散チャンバは、チャンバ本体の第１の表面または第２の表面のうちの一方に結合された単一の半透膜を含む。そのような実施形態において、半透膜が結合される表面の反対側のチャンバ本体の表面は、閉鎖された表面または中実の（ｓｏｌｉｄ）表面である（例えば、開口を画定しない）。したがって、そのような実施形態において、バイオ拡散チャンバに搬送される組成物の部分は、単一の半透膜を介して拡散される。
半透膜は、任意の適切なプラスチック、ＰＴＦＥ（例えば、テフロン（商標））、ポリエステル、および／または任意の不活性または生体適合性材料を含む、備える、および／またはそれらから形成することができる（ｆｏｒｍｅｄ ｏｆ）か、形成することができる（ｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ）。いくつかの実施形態において、そのような不活性材料は、強く、柔軟性があり、かつ化学処理、滅菌、および／または照射に耐えることができる。いくつかの実施形態において、半透膜は、ミリポアシグマ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）によって製造されたＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）膜である。
いくつかの実施形態において、半透膜は多孔性であり、一旦埋め込まれると、チャンバと対象（例えば、患者、動物、哺乳動物、ヒト、マウスなど）との間の選択因子（例えば、医薬品および／または生物学的製剤）の交換、進入、退出、拡散、および／または通過を可能にする。いくつかの実施形態において、半透膜は、小分子の通過を可能にするが、細胞または他の比較的大きな分子の通過を可能にしない直径を有する孔を画定する（すなわち、細胞または他の比較的大チャンバ本体により画定された中空キャビティを出入りすることができない）。いくつかの実施形態において、孔の直径は、核酸および他の化学物質（例えば、細胞によって産生されるサイトカイン）がバイオ拡散チャンバから拡散することを可能にするが、バイオ拡散チャンバとバイオ拡散チャンバが埋め込まれている対象との間の細胞の通過を可能にしない。いくつかの実施形態において、半透膜の孔は、約０．２５μｍ以下の直径を有する。ある実施形態において、孔は、約０．２５μｍ以下の直径を有する。特定の実施形態において、孔は、約０．１μｍの直径を有する。特定の実施形態において、孔は、直径が約０．１μｍ～約０．２５μｍの範囲にある。言い換えれば、半透膜は、約０．１μｍ～約０．２５μｍの範囲の異なる直径および／または変化した直径を有する孔を含み得る。いくつかの実施形態において、孔の直径は、約０．２５μｍよりも大きいが、約２５μｍよりも小さい。例えば、孔の直径は、約０．５μｍ、約０．７５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約１７μｍ、約１８μｍ、約１９μｍ、約２０μｍ、約２１μｍ、約２２μｍ、約２３μｍ、または約２４μｍであり得る。いくつかの実施形態において、孔の直径は、約０．２５μｍ～約１μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、または約１０μｍ～約２５μｍである。
バイオ拡散チャンバを作製する方法
いくつかの例において、本開示のバイオ拡散チャンバを作製する方法は、チャンバ本体および１つ以上の半透膜を提供することを含む。半透膜は、チャンバ本体の第１の表面および／または第２の表面の形状および／またはサイズに一致するように切断されてもよい。いくつかの実施形態において、半透膜は、チャンバ本体によって画定される少なくとも中空キャビティの形状および／またはサイズに一致するように切断される。いくつかの実施形態において、半透膜は、チャンバ本体の第１の表面および／または第２の表面上の、またはそれらによって画定される凹部内に適合するように切断される。いくつかの実施形態において、半透膜は、チャンバ本体の第１の表面および／または第２の表面よりも大きいサイズまたは面積を有し、および／または一旦それに結合される第１の表面および／または第２の表面のサイズおよび／または形状に適合するように切断される。このような配置により、半透膜の一部が、第１の表面および／または第２の表面上に配置された、および／または第１の表面および／または第２の表面によって画定された１つ以上の特徴部（例えば、１つ以上の突起、リッジ、凹部、溝、スロット等）の上に、横たわること、および／または、それらに適合することを可能にすることができる。
半透膜は、任意の適切な方法でチャンバ本体に結合することができる。いくつかの実施形態において、例えば、半透膜は、接着剤（例えば、医療グレードの接着剤）を使用してチャンバ本体に結合される。いくつかの実施形態において、医療グレードの接着剤は、アルファシアノアクリレート、シリコーン接着剤、またはＰＭＭＡなどのエチレンモノマーまたはポリマーを含む、からなる、および／またはのみからなる。その他の実施形態において、半透膜は、超音波溶接を使用してチャンバ本体に結合される。超音波溶接を実施するための方法およびデバイスは、当業者に知られている。
いくつかの実施形態において、第１の半透膜は、バイオ拡散チャンバの第１の表面に結合され、第２の半透膜は、バイオ拡散チャンバの第２の表面に結合される。いくつかの実施形態において、第１の半透膜は、バイオ拡散チャンバの第１の表面に結合され、少なくとも部分的に第１の凹部、溝、スロット等の内部に配置され、第２の半透膜は、バイオ拡散チャンバの第２の表面に結合され、少なくとも部分的に第２の凹部、溝、スロット等の内部に配置される。そのような実施形態において、半透膜の少なくとも一部は、第１の表面と実質的に同一平面であり得、第２の半透膜の少なくとも一部は、第２の表面と実質的に同一平面であり得る。
いくつかの実施形態において、半透膜は、機械的ファスナ（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｆａｓｔｅｎｅｒ）、カプラ、クランプ、リテーナ、圧縮部材等を使用してチャンバ本体に結合される。いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバは、チャンバ本体の第１の表面に固定され、結合され、および／または貼着される第１のリテーナと、チャンバ本体の第２の表面に固定され、結合され、および／または貼着される第２のリテーナとを含むことができる。このような実施形態において、第１の半透膜は、第１の表面の少なくとも一部に配置され、および／または接触して配置され、次いで、第１のリテーナは、第１の表面と第１のリテーナとの間に第１の半透膜が配置されるように、第１の表面に固定、結合、および／または貼着される（例えば、接着剤、超音波溶接、締まりばめもしくはスナップフィット、ねじ継手などを介して）。同様に、第２の半透膜は、第２の表面の少なくとも一部に配置され、および／または接触して配置され、次いで、第２のリテーナは、第２の表面と第２のリテーナとの間に第２の半透膜が配置されるように、第２の表面に固定、結合、および／または貼着される。次に、第１のリテーナおよび第２のリテーナは、第１の半透膜および第２の半透膜を、それぞれチャンバ本体の第１の表面および第２の表面に対して固定位置に保持するように構成することができる。言い換えれば、第１のリテーナおよび第２のリテーナをチャンバ本体に結合して、第１の半透膜および第２の半透膜をチャンバ本体に固定して結合することができる。
いくつかの実施形態において、半透膜は、例えば、機械的ファスナ、またはクランプ装置および超音波溶接などの技術および／または方法の組み合わせを使用してチャンバ本体に結合される。いくつかの実装形態において、第１の半透膜および第２の半透膜は、実質的に同じ方法でチャンバ本体に結合することができる。その他の実装形態において、第１の半透膜は、第１の方法または方法の第１の組み合わせを介してチャンバ本体の第１の表面に結合することができ、第２の半透膜は、第２の方法または方法の第２の組み合わせ（例えば、第１の方法または方法の第１の組み合わせとは異なるもの）を介してチャンバ本体の第２の表面に結合することができる。
バイオ拡散チャンバの処方（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）と使用
本開示のバイオ拡散チャンバは、対象への挿入および対象からの除去のために適合されている。いくつかの実施形態において、対象は動物である。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象はマウスである。
いくつかの実施形態において、１つ以上のバイオ拡散チャンバが、対象内の目的の部位に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、目的の部位は病変部位である。いくつかの実施形態において、目的の部位は病変部位部位から、遠隔にある（ｒｅｍｏｔｅ ｆｒｏｍ）、分離している（ｓｅｐａｒａｔｅ ｆｒｏｍ）、および／または空間をあけて離間している（ｓｐａｃｅｄ ａｐａｒｔ ｆｒｏｍ）。
いくつかの実施形態において、１つ以上のバイオ拡散チャンバが、対象に外科的に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上のバイオ拡散チャンバが、対象の腹部に埋め込まれる。ある実施形態において、１つ以上のバイオ拡散チャンバが、対象の直腸鞘に埋め込まれる。場合によっては、１～５０個のチャンバが対象に埋め込まれる。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０個のバイオ拡散チャンバが対象に埋め込まれる。
いくつかの実施形態において、１つ以上のバイオ拡散チャンバは、治療上有効な時間の後に対象から取り除かれる。場合によっては、治療上有効な時間は、約３時間～約７２時間の間であり得る。いくつかの例において、治療上有効な時間は、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、またはそれ以上、またはそれらの間の任意の時間または時間の分数である。いくつかの実施形態において、治療上有効な時間は、約７２時間超、約９６時間超、約１週間超、約１ヵ月超、約３ヵ月超、約６ヵ月超、または約１年超である。いくつかの実施形態において、チャンバは、無期限に、または対象がチャンバに対して有害な反応を示すまで、対象に埋め込まれる。典型的には、チャンバは、約１５時間～約３０時間、または約２４時間～約７２時間埋め込まれる。いくつかの特定の実装形態では、２０個のチャンバが約４０時間～約５０時間埋め込まれる。
本開示のバイオ拡散チャンバは、限定されるものではないが、全身的および局所的な薬物送達、遺伝子治療、および自己細胞接種などを含む様々な用途に使用され得る。対象への移植前に、様々な組成の材料がバイオ拡散チャンバの中空キャビティに挿入され得る、および／または少なくとも一時的に収容され得る。このような組成物は、少なくとも１つ以上の生物学的因子を含み得る。例えば、組成物は、細胞、アンチセンス分子、緩衝液、および／または任意の他の適切な生物学的因子を含み得、そして／またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実装形態において、そのような組成物は、細胞、複数の異なるアンチセンス分子、緩衝液、小薬物分子、および／または任意の他の適切な材料、製品、薬物、または因子の混合物を含み得る。このような組成物は、注入ポート（上記したもの）を介してバイオ拡散チャンバの中空キャビティに挿入され得る。対象となるすべての材料がバイオ拡散チャンバに追加された後、同バイオ拡散チャンバを対象に埋め込む前に、注入ポートを封止することができる。いくつかの実施形態において、注入ポートは、ＰＭＭＡ、ゴム、蜜蝋、パラフィン、またはそれらの混合物を使用して封止される。いくつかの実施形態において、注入ポートは、骨ワックスを使用して封止される。
いくつかの実施形態において、注入ポートは、ストッパ、プラグ、プランジャ、インサート、および／または閉塞部材を使用して封止される。このようなストッパなどは、ＰＭＭＡ、ゴム、シリコーン、および／または弾性変形するように構成された任意の適切な生体適合性材料を含むことができる、および／またはそれらから形成することができる。いくつかの実施形態において、そのようなストッパなどは、注入ポートの少なくとも一部を画定するチャンバ本体の少なくとも１つの表面と実質的に流体密なシールを形成するように構成することができる。いくつかの実施形態において、そのようなストッパなどは、対象の材料がバイオ拡散チャンバに加えられた後に、注入ポートに固定的および／または取り外し不可能に挿入することができる。その他の実施形態において、そのようなストッパなどは、対象の材料がバイオ拡散チャンバに加えられた後に、注入ポートに取り外し可能に挿入することができる。
いくつかの実施形態において、少なくとも治療有効量のアンチセンス分子を含む組成物が、移植前にバイオ拡散チャンバに挿入および／または搬送される。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約１．０マイクログラム（μｇ）～約５．０μｇである。例えば、治療有効量は、約１．０μｇ、約２．０μｇ、約３．０μｇ、約４．０μｇ、約５．０μｇ、約６．０μｇ、約７．０μｇ、約８．０μｇ、約９．０μｇ、または約１０．０μｇであり得る。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約５．０μｇ～約５０．０μｇである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約５０．０μｇ～約１００．０μｇである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約１０．０μｇ～約５００．０μｇである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約１００．０μｇ～約５００．０μｇである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約５００．０μｇ～約１．０ミリグラム（ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約１．０ｍｇ～約３．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約３．０ｍｇ～約５．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約５．０ｍｇ～約１０．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の治療有効量は、約１．０μｇ～約１０．０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ－ＯＤＮ）である。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、修飾されたリン酸骨格を含む。いくつかの実施形態において、リン酸骨格の修飾は、アンチセンスをヌクレアーゼ分解に対してより耐性にする。特定の実施形態において、修飾はロックされたアンチセンスである。その他の実施形態において、修飾はホスホロチオエート結合である。ある実施形態において、アンチセンスは、１つ以上のホスホロチオエート結合を含む。ある実施形態において、ホスホロチオエート結合は、ヌクレアーゼ耐性を付与することによってアンチセンス分子を安定化し、それによりその半減期を増加させる。いくつかの実施形態において、アンチセンスは部分的にホスホロチオエート結合されていてもよい。例えば、アンチセンスの約１％まで、約３％まで、約５％まで、約１０％まで、約２０％まで、約３０％まで、約４０％まで、約５０％まで、約６０％まで、約７０％まで、約８０％まで、約９０％まで、約９５％まで、または約９９％（またはそれらの間の任意のパーセントまたはパーセントの分数）までが、ホスホロチオエート結合され得る。いくつかの実施形態において、アンチセンスは完全にホスホロチオエート結合されていてもよい。他の実施形態において、ホスホロチオエート結合は、ホスホジエステル結合と交互になり得る。ある実施形態において、アンチセンスは、少なくとも１つの末端ホスホロチオエート一リン酸を有する。
いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、１つ以上のＣｐＧモチーフを含む。他の実施形態において、アンチセンス分子は、ＣｐＧモチーフを含まない。ある態様において、１つ以上のＣｐＧモチーフはメチル化されている。別の態様において、１つ以上のＣｐＧモチーフは非メチル化されている。ある実施形態において、１つ以上の非メチル化ＣｐＧモチーフは、アンチセンス分子が対象に投与されたときに自然免疫応答を誘発する。
ある実施形態において、アンチセンス分子は、少なくとも１つの末端修飾または「キャップ（ｃａｐ）」を含む。キャップは、５’および／または３’－キャップ構造であってもよい。本明細書で使用する場合、用語「キャップ」または「エンドキャップ」は、オリゴヌクレオチド（末端リボヌクレオチドに関して）のいずれかの末端における化学修飾、および５’末端上の最後の２つのヌクレオチドと３’末端上の最後の２つのヌクレオチドとの間の結合における修飾を含む。キャップ構造は、標的配列または細胞機構との分子相互作用を損なうことなく、エキソヌクレアーゼに対するアンチセンス分子の耐性を増加させることができる。そのような修飾は、インビトロまたはインビボでのそれらの増大した効力に基づいて選択することができる。キャップは、５’－末端（５’－キャップ）または３’－末端（３’－キャップ）に存在してもよく、あるいは両端に存在してもよい。特定の実施形態において、５’－および／または３’－キャップは、ホスホロチオエート一リン酸、脱塩基性残基（部分）、ホスホロチオエート結合、４’－チオヌクレオチド、炭素環ヌクレオチド、ホスホロジチオエート結合、反転ヌクレオチドまたは反転脱塩基性部分（２’－３’または３’－３’）、ホスホロジチオエート一リン酸、およびメチルホスホネート部分から独立して選択される。ホスホロチオエートまたはホスホロジチオエート結合は、キャップ構造の一部である場合、一般に、５’末端の２つの末端ヌクレオチドと３’末端の２つの末端ヌクレオチドとの間に位置する。
いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、２０１６年１０月１４日に出願された米国特許第９，７４４，１８７号（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている１つまたは複数のｐ－エトキシ骨格修飾も含むことができる。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子の核酸骨格は、少なくとも１つのｐ－エトキシ骨格結合を含む。例えば、アンチセンスの約１％まで、約３％まで、約５％まで、約１０％まで、約２０％まで、約３０％まで、約４０％まで、約５０％まで、約６０％まで、約７０％まで、約８０％まで、約９０％まで、約９５％まで、または約９９％までが、ｐ－エトキシ結合され得る。
いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）の発現を標的とする。ＩＧＦ－１Ｒは、インスリン受容体と７０％相同性を共有するチロシンキナーゼ細胞表面受容体である。そのリガンド（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、インスリン）により活性化されると、増殖、形質転換および細胞生存を含む広い細胞機能を調節する。ＩＧＦ－１Ｒは、悪性組織で生じる可能性のある足場非依存性状態での成長中に役割を果たす。
ある実施形態において、アンチセンス分子は、例えばＩＧＦ－ＩＲなどの成長因子または成長因子受容体のＤＮＡまたはＲＮＡを対象とする。
ある実施形態において、アンチセンスは、ＩＧＦ－１Ｒに対して向けられたデオキシヌクレオチド（ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮ）である。ＩＧＦ－１Ｒの全長コード配列（配列番号１）は、例えば、２０１６年４月１１日に出願されたＷＩＰＯ特許公開第ＷＯ２０１６／１６４９１６号に提供されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかを含んで、ＩＧＦ－１Ｒシグナル配列に相補的なヌクレオチド配列を含む。ＩＧＦ－１Ｒのシグナル配列は３０アミノ酸配列である。その他の実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかを含んで、ＩＧＦ－１Ｒシグナル配列の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかを含んで、ＩＧＦ－１Ｒのコドン１～３０９に相補的なヌクレオチド配列を含む。その他の実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかを含んで、ＩＧＦ－１Ｒのコドン１～３０９の一部分に相補的なヌクレオチド配列を含む。
ある実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、少なくとも約５ヌクレオチド、少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約１５ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約２５ヌクレオチド、少なくとも約３０ヌクレオチド、少なくとも約３５ヌクレオチド、少なくとも約４０ヌクレオチド、少なくとも約４５ヌクレオチド、または少なくとも約５０ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、約１５ヌクレオチド～約２２ヌクレオチドの長さである。ある実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、約１８ヌクレオチドの長さである。
いくつかの態様において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、ヌクレオチド配列５’－ＴＣＣＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＡＣＴＴ－３’（配列番号２）またはそのフラグメントを含む。ある実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、配列番号２に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、または１００％の同一性を有し得る。いくつかの実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、１つ以上のホスホロチオエート結合を含む。ある実施形態において、ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮは、配列番号２のヌクレオチド配列のみからなる。
ＮＯＢＥＬは、ホスホロチオエート骨格とＩＧＦ－１Ｒ遺伝子のコドン２～７に相補的な配列とを有する１８－ｍｅｒのオリゴデオキシヌクレオチドである。したがって、ＮＯＢＥＬは、ＩＧＦ－１Ｒに指向するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＧＦ－１Ｒ ＡＳ ＯＤＮ）である。５’末端でＩＧＦ－１Ｒ遺伝子の相補的配列として誘導されるＮＯＢＥＬ配列は：５’－ＴＣＣＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＡＣＴＴ－３’（配列番号２）である。ＮＯＢＥＬは安定な貯蔵寿命を有し、そのホスホロチオエート骨格によりヌクレアーゼ分解に耐性である。
適切なアンチセンス核酸は、２０１６年４月１１日に出願された米国特許出願公開第２０１７／００５６４３０号明細書にも記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバに搬送される組成物は、複数の異なるタイプ、種類、および／または形態のアンチセンス分子を含み得る。
いくつかの実施形態において、細胞はバイオ拡散チャンバに挿入され得る。いくつかの実施形態において、細胞はがん細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は固形腫瘍から分離されるか、または固形腫瘍由来である。いくつかの実施形態において、細胞は神経膠腫細胞である。いくつかの実施形態において、がん細胞は、星細胞腫、肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳がん、頭頸部扁平上皮がん、肺がん、腎細胞がん、肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆嚢がん、古典的ホジキンリンパ腫、食道がん、子宮がん、直腸がん、甲状腺がん、黒色腫、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、膵がんから単離されるか、または由来する。いくつかの実施形態において、がん細胞はバイオ拡散チャンバが埋め込まれる対象から分離されるか、またはそれから由来する。
いくつかの実施形態において、治療上有効な数の細胞をチャンバに挿入することができる。腫瘍細胞の治療上有効な数は、例えば、チャンバあたり約７．５×１０５～約１．２５×１０６であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞の治療上有効な数は、例えば、チャンバあたり約１．０×１０６である。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体または賦形剤はバイオ拡散チャンバに挿入される。いくつかの実施形態において、緩衝液はバイオ拡散チャンバに挿入される。いくつかの実施形態において、緩衝液は生理食塩水である。
いくつかの実施形態において、治療有効量のアンチセンス分子および治療上有効な数の細胞（例えば、神経膠腫細胞）を含む組成物が、チャンバに挿入される。いくつかの実施形態において、治療有効量のアンチセンス分子、治療上有効な数の細胞（例えば、神経膠腫細胞）、および薬学的に許容される担体を含む組成物が、チャンバに挿入される。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、配列番号１の配列を有する。
いくつかの実施形態において、少なくとも（ｉ）治療有効量の１つ以上のアンチセンス分子、（ｉｉ）治療上有効な数の細胞（例えば、神経膠腫細胞）、および（ｉｉｉ）緩衝液、低分子薬物、付加的な生物学的因子などの１つ以上の付加的な材料を含む組成物が、バイオ拡散チャンバに挿入および／または搬送される。バイオ拡散チャンバのさらなる処方および使用は、２０１８年３月９日出願の国際特許出願第ＷＯ２０１８／１６５５２８号に開示されており、その開示は参照により本明細書にその全体が組み入れられる。
本開示のバイオ拡散チャンバは、それを必要とする対象における疾患または状態を予防または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、チャンバは、神経膠腫、星状胞腫、肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳がん、頭頸部扁平上皮がん、肺がん、腎細胞がん、肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆嚢がん、古典的ホジキンリンパ腫、食道がん、子宮がん、直腸がん、甲状腺がん、黒色腫、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、膵がんからなる群から選択されるがんを治療または予防するために使用される。特定の実施形態において、がんは神経膠腫である。特定の態様において、神経膠腫は再発性悪性神経膠腫である。いくつかの実施形態において、がんは星細胞腫である。ある実施形態において、治療の候補者である対象は、ＷＨＯグレードＩＩ、ＷＨＯグレードＩＩＩ、またはＷＨＯグレードＩＶの腫瘍を患っている。いくつかの態様において、がんは星細胞腫である。ある実施形態において、腫瘍は、グレードＩＩ星細胞腫、ＡＩＩＩ（ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ変異グレードＩＩＩ星細胞腫）、ＡＩＩＩ－Ｇ（多形性膠芽腫星細胞腫の特徴を有するＩＤＨ１野生型グレードＩＩＩ）、またはグレードＩＶ星細胞腫から選択される。
いくつかの実施形態において、患者のがんを治療する方法は、本開示のバイオ拡散チャンバを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、患者は固形腫瘍を患っている。いくつかの実施形態において、患者は神経膠腫を患っている。いくつかの実施形態において、患者は、神経膠腫、星状胞腫、肝細胞がん、乳がん、頭頸部扁平上皮がん、肺がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆嚢がん、古典的ホジキンリンパ腫、食道がん、子宮がん、直腸がん、甲状腺がん、黒色腫、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、膵がんからなる群から選択されるがんに罹患している。いくつかの実施形態において、バイオ拡散チャンバは、アンチセンス分子、腫瘍細胞、緩衝液、および任意選択で追加の薬剤を含む。いくつかの実施形態において、投与することは、治療上有効な期間（例えば、約３～約７２時間）バイオ拡散チャンバを外科的に埋め込むことを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のバイオ拡散チャンバは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１７／００５６４３０号明細書または米国特許出願公開第２０１８／０２５６６２５号明細書に記載されているがんの治療方法のいずれかにおいて使用される。
図１は、一実施形態に従う、バイオ拡散チャンバ１００を示す。同図に見られるように、バイオ拡散チャンバ１００は、リング形状構造の外面または側面から延びる部分１０９を除いて、実質的に環状（例えば、リング形状）であるチャンバ本体１０２を含み、かつ／または備える。チャンバ本体１０２は、第１の表面１０３（例えば、上面）および第２の表面１０４（例えば、底面）を有する。第１の表面１０３と第２の表面１０４との間の距離は、約４．０ｍｍである。
チャンバ本体１０２は、円筒形状の中空キャビティ１０５を画定する内面を含む。外面と内面との間のチャンバ本体１０２の壁は、約２．０ｍｍの厚さである。中空キャビティ１０５は、約１０．０ｍｍの直径、約４．０ｍｍの高さ、および約３１５．０μＬの容積を有する。
チャンバ本体１０２は、さらに、チャンバ本体１０２の壁を通ってチャンバ本体１０２の外面からチャンバ本体１０２の内面まで延びる注入ポート１０６を含み、かつ／または画定する。注入ポート１０６の直径は約５．０ｍｍである。
第１の半透膜１０７は、チャンバ本体１０２の第１の表面１０３に結合され、第２の半透膜（図示せず）は、チャンバ本体１０２の第２の表面１０４に結合される。第１の半透膜１０７および第２の半透膜は、超音波溶接および／または医療グレードの接着剤などの接着剤を介して、それぞれ第１の表面１０３および第２の表面１０４に結合することができる。
バイオ拡散チャンバ１０１は、対象からバイオ拡散チャンバ１０１を除去するための要素および／または特徴部をさらに含み、備え、および／または画定する。図示されるように、要素および／または特徴部は、リング形状構造の外面または側面から延びる部分１０９内にある穴１１０である。穴１１０は、チャンバ本体１０２の第１の表面１０３からチャンバ本体１０２の第２の表面１０４まで延びる。穴１１０は、第１の表面１０３または第２の表面１０４の少なくとも１つに対して実質的に垂直である。縫合糸（図示せず）は、必要に応じて、穴１１０に通され、および／または挿入されてもよい。穴１１０の直径は約５．０ｍｍである。穴１１０は、注入ポート１０６から離れて（例えば注入ポートから約９０度離れて）配置される。
図２は、一実施形態に従う、バイオ拡散チャンバ２００を示す。同図に見られるように、バイオ拡散チャンバ２００は、リング形状構造の外面または側面から延びるフランジ２０９を除いて、実質的に環状（例えば、リング形状）であるチャンバ本体２０２を含み、かつ／または、からなる。チャンバ本体２０２は、第１の表面２０３（例えば、上面）および第２の表面２０４（例えば、底面）を有する。第１の表面２０３と第２の表面２０４との間の距離は、約４．０ｍｍである。
チャンバ本体２０２は、円筒形状の中空キャビティ２０５を画定する内面を含む。外面と内面の間のチャンバ本体２０２の壁は、約２．０ｍｍの厚さである。中空キャビティ２０５は、約１０．０ｍｍの直径、約４．０ｍｍの高さ、および約３１５．０μＬの容積を有する。
チャンバ本体２０２はさらに、チャンバ本体２０２の壁を通ってチャンバ本体２０２の外面からチャンバ本体２０２の内面まで延びる注入ポート２０６を含み、かつ／または画定する。注入ポート２０６の直径は約５．０ｍｍである。
第１の半透膜２０７は、チャンバ本体２０２の第１の表面２０３に結合され、第２の半透膜（図示せず）は、チャンバ本体２０２の第２の表面２０４に結合される。第１の半透膜２０７および第２の半透膜は、超音波溶接および／または医療グレードの接着剤などの接着剤を介して、それぞれ第１の表面２０３および第２の表面２０４に結合され得る。
フランジ２０９は、対象からのバイオ拡散チャンバ２０１の取り外しを容易にする。フランジ２０９は、チャンバ本体２０２の高さより低い（例えば、約４．０ｍｍより低い）高さを有する。フランジ２０９は、フランジ２０９の第１の表面（例えば、上面）からフランジ２０９の第２の表面（例えば、底面）まで延びる穴２１０を含み、かつ／または画定する。穴２１０は、フランジ２０９の第１の表面またはフランジ２０９の第２の表面の少なくとも一方に対して実質的に垂直である。穴２１０の直径は約５．０ｍｍである。縫合糸（図示せず）は、必要に応じて、穴２１０に通され得る。フランジ２０９は、注入ポート２０６をの向かいに（例えば、注入ポート２０６から約１８０度のところに）および／または反対側に配置される。
図３～１５は、一実施形態に従う、バイオ拡散チャンバ３００を示す。図３および４に示すように、バイオ拡散チャンバ３００は、チャンバ本体３０２、第１の半透膜３０７、第２の半透膜３０８、第１のリテーナ３１４、および第２のリテーナ３１７を含み、および／または、からなる。バイオ拡散チャンバ３００は、少なくとも生物学的因子を含む組成物（例えば、細胞、アンチセンス分子、緩衝剤、および／または、小分子薬物、追加のおよび／または異なるアンチセンス分子、追加のおよび／または異なる緩衝剤、などのような任意の他の追加の薬剤を含む混合物を含む組成物）を少なくとも一時的に含むように構成される。さらに、バイオ拡散チャンバ３００は、対象（例えば、動物、哺乳動物、ヒト、および／またはマウス）に挿入され、所定時間（例えば、上述のように、約３時間～約７２時間の治療上有効な時間）の経過後に対象から取り出されるように構成されている。
図４～６に示されるように、チャンバ本体３０２は、第１の表面３０３（例えば、上面）および第２の表面３０４（例えば、底面）を有する。いくつかの実施形態において、第１の表面３０３と第２の表面３０４との間の距離は、約４．０ｍｍである。いくつかの実施形態において、第１の表面３０３と第２の表面３０４との間の距離は、任意の適切な距離（例えば、４．０ｍｍ未満または４．０ｍｍ超）である。チャンバ本体３０２は、チャンバ本体３０２の円筒形周囲の外面または側壁から延びる、および／またはそれに結合されるフランジ３０９を除いて、実質的に円筒形の周囲を有する。より具体的には、チャンバ本体３０２は、円筒形の中空キャビティ３０５を画定する内面を有し、実質的に環状（例えば、リング形状）である。外面と内面との間のチャンバ本体３０２の壁は、約２．０ｍｍの厚さである。中空キャビティ３０５は、約１０．０ｍｍの直径、約４．５ｍｍの高さ、および約３５０．０μＬの容積を有する。他の実施形態において、中空キャビティ３０５は、任意の適切なサイズ、形状、および／または構成を有することができる。
第１の表面３０３は、中空キャビティ３０５を実質的に取り囲み（ｓｕｒｒｏｕｎｄ）、包囲し（ｅｎｃｉｒｃｌｅ）、取り囲み（ｅｎｃｏｍｐａｓｓ）、および／または取り囲む（ｃｉｒｃｕｍｓｃｒｉｂｅ）溝３１０を画定する（例えば、図４および５を参照）。同様に、第２の表面３０４は、中空キャビティ３０５を取り囲み（ｓｕｒｒｏｕｎｄ）、包囲し（ｅｎｃｉｒｃｌｅ）、取り囲み（ｅｎｃｏｍｐａｓｓ）、および／または取り囲む（ｃｉｒｃｕｍｓｃｒｉｂｅ）溝３１１を画定する（例えば、図６を参照）。いくつかの実施形態において、第１の表面３０３の溝３１０および第２の表面３０４の溝３１１は、１つまたは複数の製造プロセス、ステップ、および／または方法を容易にすることができる。いくつかの実施形態において、第１の表面３０３の溝３１０および第２の表面３０４の溝３１１は、第１の半透膜３０７の第１の表面３０３への結合、固定および／または取り付け、ならびに第２の半透膜３０８の第２の表面３０４への結合、固定および／または取り付けを容易にすることができる。
図４～７に示すように、フランジ３０９は、チャンバ本体３０２の高さよりも低い（例えば、約４．０ｍｍよりも低い）高さを有する。フランジ３０９は、フランジ３０９の第１の表面（例えば、上面）からフランジ３０９の第２の表面（例えば、底面）まで延びる穴３１０を含み、かつ／または画定する。穴３１０は、フランジ３０９の第１の表面またはフランジ３０９の第２の表面のうちの少なくとも１つに対して実質的に垂直である。穴３１０の直径は約５．０ｍｍである。
図６～８に示すように、チャンバ本体３０２は、中空キャビティ３０５と流体連通する注入ポート３０６を画定する。注入ポート３０６は、チャンバ本体３０２の壁を通って、チャンバ本体３０２の外面からチャンバ本体３０２の内面まで延びる（図８）。いくつかの実施形態において、注入ポート３０６の直径は約５．０ｍｍである。その他の実施形態において、注入ポート３０６の直径は、流体および／または少なくとも１つ以上の生物学的因子を含む組成物を中空キャビティ３０５に搬送するために使用されるピペットまたはピペットチップのサイズに基づく。
図９に示すように、バイオ拡散チャンバ３００の第１のリテーナ３１４は、実質的に環状またはリング形状であり、開口３１５を画定する。第１のリテーナ３１４は、チャンバ本体３０２の第１の表面３０３のサイズおよび形状と実質的に同様のサイズおよび形状を有する（例えば、第１の表面３０３と同一平面または同一平面であり得るフランジ３０９を除く）。第１のリテーナ３１４の開口３１５は、中空キャビティ３０５のサイズおよび形状（周長（ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ））と実質的に同様のサイズおよび形状（周長）を有する。第１のリテーナ３１４はまた、図１１を参照して以下に説明されるように、チャンバ本体３０２の第１の表面３０３への第１のリテーナ３１４の結合を容易にするように構成される突起３１６を含む。
図１０に示されるように、バイオ拡散チャンバ３００の第２のリテーナ３１７は、実質的に環状またはリング形状であり、開口３１８を画定する。第２のリテーナ３１７は、チャンバ本体３０２の第２の表面３０４のサイズおよび形状と実質的に同様のサイズおよび形状を有する。第２のリテーナ３１７の開口３１８は、中空キャビティ３０５のサイズおよび形状（周長）と実質的に同様のサイズおよび形状（周長）を有する。第２のリテーナ３１７はまた、図１１を参照して以下で説明されるように、チャンバ本体３０２の第２の表面３０４への第２のリテーナ３１７の結合を容易にするように構成される突起３１９を含む。
第１のリテーナ３１４および第２のリテーナ３１７は、それぞれ第１の表面３０３および第２の表面３０４に結合するように構成される。さらに、第１のリテーナ３１４の第１の表面３０３への結合および第２のリテーナ３１７の第２の表面３０４への結合は、図１１に示すように、第１の半透膜３０７を第１の表面３０３に固定し、かつ第２の半透膜３０８を第２の表面３０４に固定するように動作可能である。
より具体的には、製造中、第１の半透膜３０７は、チャンバ本体３０２の第１の表面３０３と接触して置かれ、および／またはそうでなければ配置され得る。第１の半透膜３０７の一部は、第１の表面３０３によって画定される溝３１１を覆う（ｏｖｅｒｌａｙ）、および／またはそうでなければ溝３１１上もしくは溝３１１中に配置することができる。図１１に示されるように、第１のリテーナ３１４は、第１の表面３０３と位置合わせされ、第１の半透膜３０７の一部の上に配置され得る。同様に、第２の半透膜３０８は、チャンバ本体３０２の第２の表面３０４と接触して置かれ、および／またはそうでなければ配置され得る。第２の半透膜３０８の一部は、第２の表面３０４によって画定される溝３１２を覆う、および／またはそうでなければ溝３１２上もしくは溝３１２中に配置することができる。図１１に示されるように、第２のリテーナ３１７は、第２の表面３０４と位置合わせされ、第２の半透膜３０８の一部に配置され得る。
第１のリテーナ３１４および／または第２のリテーナ３１７が望ましい位置にあるとき、超音波エネルギーを第１のリテーナ３１４または第２のリテーナ３１７の少なくとも一方に加えて、第１のリテーナ３１４を第１の表面３０３に、および／または、第２のリテーナ３１７を第２の表面３０４に結合することができる。図１１に示されるように、超音波エネルギーを適用および／または伝達することは、第１のリテーナ３１４および／または第２のリテーナ３１７のうちの少なくとも１つに及ぼされる力Ｆをもたらし得る。さらに、第１のリテーナ３１４および第２のリテーナ３１７は、第１のリテーナ３１４の突起３１６、そして次に、第１の半透膜３０７の一部が第１の表面３０３によって画定される溝３１１に押し込まれるように、チャンバ本体３０２に対して位置合わせすることができる。力Ｆ（すなわち、超音波エネルギー）は、突起３１６の少なくとも一部を溶解および／または溝３１１内で変形させることができ、それによって第１のリテーナ３１４を第１の表面３０３に固定的に結合することができる。さらに、第１のリテーナ３１４および第１の表面３０３は、それらの間に配置された第１の半透膜３０７の一部をクランプして、第１の半透膜３０７を第１の表面３０３に固定または結合する。第２のリテーナ３１７および第１のリテーナ３１４の第２の半透性突起（ｓｅｍｉ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅ）３１６は、実質的に同じ方法で第２の表面３０４に固定して結合された第１の半透膜３０８の一部に接触することができる。場合によっては、第１のリテーナ３１４および第２のリテーナ３１７は、同時に、および／または実質的に同じ製造プロセスで、それぞれ第１の表面３０３および第２の表面３０４に結合される。他の例において、第１のリテーナ３１４は、第２のリテーナ３１７の第２の表面３０４への結合とは無関係に、第１の表面３０３に結合される。
上述のように、チャンバ本体３０２は、中空キャビティ３０５と流体連通し、所望の量の流体および／または少なくとも１つ以上の生物学的因子を含む所望の量の組成物を中空キャビティ３０５内に搬送するために使用される注入ポート３０６を画定する。いくつかの実装形態において、注入ポート３０６は、所望の量の流体および／または組成物を中空キャビティ３０５内に搬送した後に封止される。
例えば、図１２～１５に示すように、注入ポート３０６は、プラグ３２０が注入ポート３０６に挿入されることに応答して、第１の状態または開状態から第２の状態または閉状態に移行され得る。いくつかの実施形態において、プラグ３２０は、ＰＭＭＡ、ゴム、シリコン（ｓｉｌｉｃｏｎ）、および／または弾性変形するように構成された任意の適切な生体適合性材料を含むことができ、かつ／またはそれらから形成することができる。プラグ３２０は、第１のシール３２１、第２のシール３２２、および第３のシール３２３を含み、これらはそれぞれ、注入ポート３０６および／または中空キャビティ３０５の少なくとも一部を画定するチャンバ本体３０２の少なくとも１つの表面と実質的に流体密なシールを形成するように構成される。例えば、いくつかの実施形態において、プラグ３２０が注入ポート３０６に挿入されると、第２のシール３２２は、注入ポート３０６を画定するチャンバ本体３０２の内面と締まりばめまたは摩擦嵌合を形成でき、これにより、図１５に示されるように、それらの間の実質的に流体密なシール（ｆｌｕｉｄ ｔｉｇｈｔ ｓｅａｌ）をもたらす。さらに、プラグ３２０が注入ポート３０６に挿入されると、第１のシール３２１は、中空キャビティ３０５内に配置され、中空キャビティ３０５を画定するチャンバ本体３０２の内面と接触し、その結果、図１５に示されるように、それらの間の実質的に流体密なシールをもたらす。さらに、第１のシール３２１の配置は、プラグ３２０が注入ポート３０６に挿入されるとき、プラグ３２０をチャンバ本体３０２に固定して結合する際に動作可能であり得る。
図３～１５には示されていないが、いくつかの実施形態において、挿入ツールを使用して、プラグ３２０を注入ポート３０６に挿入することができる。例えば、いくつかの実施形態において、挿入ツールは、プラグ３２０によって画定される開口３２４内に挿入されるように構成されたロッドを含むことができ、ロッドが開口３２４内に挿入されるときにプラグ３２０の外面と接触する肩部をさらに含むことができる。場合によっては、ユーザは、ロッドをプラグ３２０の開口３２４に挿入することができ、挿入ツールの力を加えて、プラグ３２０を注入ポート３０６に挿入することができる。プラグ３２０が注入ポート３０６に配置されると、挿入ツールは取り外され、プラグ３２０を注入ポート３０６内に残し、それにより、注入ポート３０６を封止する。
図１１を再び参照すると、いくつかの実装形態において、フランジ３０９および／またはフランジ３０９によって画定される開口３１０は、対象（例えば、動物、哺乳動物、および／またはヒト）からのバイオ拡散チャンバ３００の除去を容易にする。例えば、いくつかの実施形態において、縫合糸３３０が、穴３１０に通され、および／または挿入され、フランジ３０９に結合されてもよい。縫合糸３３０は、バイオ拡散チャンバ３００を除去するために適合された要素および／または特徴部であり得る。場合によっては、バイオ拡散チャンバ３００は、縫合糸３３０がフランジ３０９に結合された状態で、対象に挿入することができる。所定の時間後（例えば、対象への挿入後３時間～７２時間）に、縫合糸３３０を係合および操作して、対象からバイオ拡散チャンバ３００を取り除くことができる。
図３～１５には示されていないが、いくつかの実装形態において、縫合糸（例えば、縫合糸３３０）は、任意の数のバイオ拡散チャンバによって画定される開口を通して挿入され得る。そのような実装形態において、縫合糸（例えば、縫合糸３３０）は、いくつかのバイオ拡散チャンバを少なくとも一時的に結合または繋ぎ合わせることができる。さらに、いくつかの例では、複数のバイオ拡散チャンバを一緒に結合および／または繋ぎ合わせることにより、一連のバイオ拡散チャンバ全体の除去を容易にすることができる。
図１６は、一実施形態に従う、本明細書に記載されているような、バイオ拡散チャンバの製造方法１０を示すフローチャートである。１１において、方法１０は、バイオ拡散チャンバのチャンバ本体を形成することを含む。上記で詳細に説明したように、チャンバ本体は、射出成形、３Ｄ印刷、および／または任意の他の適切な方法を介して、任意の適切な生体適合性材料から形成することができる。チャンバ本体は、例えば、図３～１５を参照して上述されたチャンバ本体３０２と同様であり得る。したがって、チャンバ本体は、中空キャビティと、中空キャビティと流体連通している注入ポートとを画定し、第１の表面、第２の表面、および開口を画定するフランジを有する。
１２において、第１の半透膜は、チャンバ本体の第１の表面と接触するように配置される。１３において、第２の半透膜は、チャンバ本体の第２の表面と接触するように配置される。第１の半透膜および第２の半透膜は、例えば、図３～１５を参照して上述した第１の半透膜３０７および第２の半透膜３０８と実質的に同様であり得る。したがって、半透膜は、核酸、アンチセンス分子、サイトカイン、および／または他の化学物質などの比較的小さな分子に対しては透過性であり得るが、細胞などの比較的大きな分子に対しては不透過性であり得る。
１４において、第１のリテーナは、第１の半透膜の一部が第１の表面と第１のリテーナとの間に固定して配置されるようにチャンバ本体の第１の表面に結合される。例えば、バイオ拡散チャンバ３００を参照して上述したように、第１のリテーナは、超音波溶接および／または任意の他の適切な方法を介して第１の表面に固定して結合することができる。第１の半透膜の一部が第１の表面と第１のリテーナとの間に配置された状態で、第１のリテーナを第１の表面に結合すると、第１の半透膜が第１の表面に結合される。
１５において、第２のリテーナは、第２の半透膜の一部が第２の表面と第２のリテーナとの間に固定して配置されるようにチャンバ本体の第２の表面に結合される。例えば、バイオ拡散チャンバ３００に関して上述したように、第２のリテーナは、超音波溶接および／または任意の他の適切な方法を介して第２の表面に固定して結合することができる。第２の半透膜の一部が第２の表面と第２のリテーナとの間に配置された状態で、第２のリテーナを第２の表面に結合すると、第２の半透膜が第２の表面に結合される。
第１および第２のリテーナを第１および第２の表面にそれぞれ結合することにより、第１および第２の半透膜がそれぞれ第１および第２の表面に結合される。したがって、１６において、第１および第２のリテーナを第１および第２の表面にそれぞれ結合した後に、少なくとも細胞およびアンチセンス分子の混合物を含む一定量の組成物が、注入ポートを介して、チャンバ本体によって画定される中空キャビティに搬送される。注入ポートは、例えば、バイオ拡散チャンバ３００を参照して上述した注入ポート３０６と実質的に同様であり得る。上述のように、半透膜の配置は、第１および第２の半透膜がアンチセンス分子に対しては透過性であるが、より大きな分子に対しては透過性ではないようなものであり得る。したがって、いくつかの例では、バイオ拡散チャンバを対象（例えば、動物、哺乳動物、ヒト、マウスなど）に挿入することにより、ある量のアンチセンス分子がバイオ拡散チャンバから対象に拡散することを可能にすることができる。
アンチセンス分子を搬送した後に、１７にて注入ポートは封止される。注入ポートは、本明細書に記載されているような任意の適切な方法で封止することができる。例えば、いくつかの実施形態において、プラグ３２０を参照して上述したように、注入ポートにプラグを挿入して注入ポートを封止し、および／または他の方法で注入ポートを第１の状態または開いた状態から第２の状態またはシールされた状態に移行させることができる。
上述のように、第１の実装形態において、バイオ拡散チャンバは、人体への挿入および人体からの除去のために適合されており、バイオ拡散チャンバは、（ａ）中空キャビティを画定し、第１の表面および第２の表面を含むチャンバ本体；（ｂ）第１の表面に結合された第１の半透膜；（ｃ）第２の表面に結合された第２の半透膜；（ｄ）バイオ拡散チャンバを人体から除去するように構成された要素；を含み、第１の半透膜および第２の半透膜は、流体および可溶性因子に対しては透過性であるが、細胞に対して透過性ではない。
第２の実装形態において、バイオ拡散チャンバは、人体への挿入および人体からの除去のために適合されており、バイオ拡散チャンバは、（ａ）中空キャビティを画定し、第１の表面および第２の表面を含むチャンバ本体；（ｂ）第１の表面に結合された第１の半透膜；（ｃ）第２の表面に結合された第２の半透膜；（ｄ）チャンバ本体の第１の表面から第２の表面まで垂直に延在し、人体からのバイオ拡散チャンバの取り外しを容易にする、チャンバ本体の穴；を含み、第１の半透膜および第２の半透膜は、流体および可溶性因子に対しては透過性であるが、細胞に対して透過性ではない。
第３の実装形態において、バイオ拡散チャンバは、人体への挿入および人体からの除去のために適合されており、バイオ拡散チャンバは、（ａ）中空キャビティを画定し、第１の表面および第２の表面を含むチャンバ本体；（ｂ）第１の表面に結合された第１の半透膜；（ｃ）第２の表面に結合された第２の半透膜；を含み、チャンバ本体は、穴を画定するチャンバ本体から外に延びる部分を除いて実質的にリング形状であり、穴は、チャンバ本体の第１の表面から第２の表面まで垂直に延びるとともにバイオ拡散チャンバの人体からの取り外しを容易にし、チャンバ本体は単一の成形構造であり、第１の半透膜および第２の半透膜は、流体および可溶性因子に対しては透過性であるが、細胞に対して透過性ではない。
第４の実装形態において、バイオ拡散チャンバは、人体への挿入および人体からの除去のために適合されており、バイオ拡散チャンバは、（ａ）中空キャビティを画定し、第１の表面および第２の表面を含むチャンバ本体；（ｂ）第１の表面に結合された第１の半透膜；（ｃ）第２の表面に結合された第２の半透膜；を含み、チャンバ本体は、フランジを含むチャンバ本体から外に延びる部分を除いて実質的にリング形状であり、フランジは、同フランジの第１の表面から第２の表面まで垂直に延びるとともにバイオ拡散チャンバの人体からの取り外しを容易にする穴を含み、チャンバ本体は単一の成形構造であり、第１の半透膜および第２の半透膜は、流体および可溶性因子に対して透過性であるが、細胞に対して透過性ではない。
いくつかの実施形態において、第１の実装形態、第２の実装形態、第３の実装形態、および／または第４の実装形態の少なくとも１つに従うバイオ拡散チャンバは、適用可能な場合、以下の要素、特徴部、および／または態様の１つ以上をさらに含むことができる：
バイオ拡散チャンバを人体から除去するように適合された要素は、チャンバ本体に結合された縫合糸を含む；
バイオ拡散チャンバを人体から除去するように適合された要素は、チャンバ本体に穴を含む；
縫合糸がチャンバ本体の穴に通される；
バイオ拡散チャンバを人体から取り外すために適合された要素は、チャンバ本体に結合され、チャンバ本体から延びるフランジを含む；
フランジは、フランジの第１の表面から第２の表面まで延びる穴を含む；
フランジの第１の表面から第２の表面までの距離は、チャンバ本体の第１の表面から第２の表面までの距離よりも短い；
縫合糸がフランジの穴に通される；
チャンバ本体は単一のポリマー成形構造である；
チャンバ本体は実質的にリング形状である；
中空キャビティの直径は５．０ｍｍ～２０．０ｍｍである；
中空キャビティの直径は１０．０ｍｍである；
チャンバ本体の第１の表面と第２の表面との間の距離は、３．０ｍｍ～１０．０ｍｍである；
チャンバ本体の第１の表面と第２の表面との間の距離は、４．０ｍｍである；
チャンバ本体の穴の直径は３．０ｍｍ～８．０ｍｍである；
チャンバ本体の穴の直径は５．０ｍｍである；
縫合糸がチャンバ本体の穴に通される；
チャンバ本体はポリ（メチルメタクリレート）を含む；
チャンバ本体は純粋なポリ（メチルメタクリレート）を含む；
チャンバ本体は、抗酸化剤、着色剤、硬化剤、および可塑剤を実質的に含まない；
チャンバ本体は０．１％未満の不純物または添加物を含む；
チャンバ本体は乳白剤を含む；
チャンバ本体は１％未満の乳白剤を含む；
乳白剤は二酸化チタンである；
超音波溶接を使用して、第１の半透膜は第１の表面に結合され、第２の半透膜は第２の表面に結合される；
医療グレードの接着剤を使用して、第１の半透膜は第１の表面に結合され、第２の半透膜は第２の表面に結合される；
医療グレードの接着剤はポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）を含む；
チャンバ本体は、第１の表面上の第１の凹部と第２の表面上の第２の凹部とをさらに含む；
第１の半透膜は、第１の凹部内で第１の表面に結合され、第２の半透膜は、第２の凹部内で第２の表面に結合され、第１の半透膜は、第１の表面と実質的に面一であり、第２の半透膜は、第２の表面と実質的に面一である：
チャンバ本体はさらに注入ポートを含む；
注入ポートは３．０ｍｍ～８．０ｍｍの直径を有する穴である；
注入ポートは５．０ｍｍの直径を有する穴である；
注入ポートは、封止される；
注入ポートは、骨ワックスを使用して封止される；
注入ポートは、バイオ拡散チャンバを人体から取り除くために適合された要素から離れたところに配置される；
注入ポートはチャンバ本体の穴から離れたところに配置される；
チャンバ本体は、実質的にリング形状であり、注入ポートは、バイオ拡散チャンバを人体から除去するように適合された要素から約１８０度の位置に配置される；
チャンバ本体は、実質的にリング形状であり、注入ポートは、バイオ拡散チャンバの穴から約１８０度の位置に配置される；
中空キャビティは、１００．０μＬ～１．０ｍＬの容積を有する；
中空キャビティは、３１０．０μＬ～３２０．０μＬの容積を有する；
バイオ拡散チャンバは、治療有効量のアンチセンス分子をさらに含む；
アンチセンス分子は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドである；
アンチセンス分子は、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む；
アンチセンス分子は配列５’－ＴＣＣＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＡＣＴＴ－３’（配列番号２）を有する；
治療有効量は１．０μｇ～約５．０μｇである；
治療有効量は１．０μｇ～約１０．０ｍｇである；
治療有効量は２．０μｇである；
いくつかの実施形態において、第１の実装形態、第２の実装形態、第３の実装形態、および／または第４の実装形態の少なくとも１つに従うバイオ拡散チャンバを作成する方法は、以下のステップ、要素、機能、および／または態様の１つ以上を含む、および／または、からなる；
射出成形を使用してチャンバ本体を形成すること；
３Ｄ印刷を使用してチャンバ本体を形成すること；
超音波溶接を使用して、第１の半透膜を第１の表面に結合し、第２の半透膜を第２の表面に結合すること；
医療グレードの接着剤を使用して、第１の半透膜を第１の表面に結合し、第２の半透膜を第２の表面に結合すること；
ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）を含む医療グレードの接着剤を使用して、第１の半透膜を第１の表面に結合し、第２の半透膜を第２の表面に結合すること；
様々な実施形態が上述のように説明されたが、それらは、限定ではなく例としてのみ提示されたことが理解されるべきである。上述の概略図および／または実施形態が特定の向きまたは位置に配置された特定の構成要素を示す場合、構成要素の配置は変更されてもよい。実施形態が特に示され、説明されたが、形態および詳細の様々な変更が行われ得ることが理解されるであろう。例えば、バイオ拡散チャンバ３００は、第１の半透膜３０７および第２の半透膜３０８を含むものとして上記に示され説明されているが、他の実施形態では、バイオ拡散チャンバは、単一の半透膜を含み得る。このような実施形態では、半透膜は、チャンバ本体の第１の表面に結合され、一方、第１の表面の反対側のチャンバ本体の第２の表面は、閉じられ、シールされ、中実であり、および／または開口、穴、ポートなどを欠いているものであってもよい。
様々な実施形態が特定の特徴および／または構成要素の組み合わせを有するものとして説明されたが、本明細書で説明される実施形態のいずれかからの任意の特徴および／または構成要素の組み合わせを有する他の実施形態が可能である。例えば、チャンバ本体２０２の２０９は、図２に示され、実質的に円筒形（例えば円形断面形状）である穴２１０を画定するものとして上述されているが、他の実施形態において、チャンバ本体２０２のフランジ２０９は、フランジ３０９によって画定される孔または開口３１０（例えば、図５を参照されたい）と同様の形状を有する孔または開口を画定することができ、またはその逆も可能である。
様々な構成要素の特定の構成も変更できる。例えば、様々な構成要素のサイズおよび特定の形状は、本明細書に記載される機能を依然として提供しながら、示される実施形態とは異なってもよい。より具体的には、様々な構成要素のサイズおよび形状は、所望のまたは意図された使用のために特に選択され得る。したがって、実施形態および／またはその構成要素のサイズ、形状、および／または配置は、文脈がそうではないと明確に述べていない限り、所与の用途に適合させることができることを理解されたい。
上記の方法および／または事象が特定の順序で発生する特定の事象および／または手順を示す場合、特定の事象および／または手順の順序を変更することができる。さらに、特定の事象および／または手順は、可能な場合は並行したプロセスで同時に実行することも、上記のように順次実行することもできる。
本明細書に開示および／または特許請求される製品、組成物、および／または方法のすべては、本開示に照らして過度の実験なしに作成および実行することができる。本開示の製品、組成物、および／または方法は、好ましい実施形態に関して記載されてきたが、本開示の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される製品、組成物、および／または方法、ならびに方法のステップまたはステップの順序において、変形および修正が適用され得ることは、当業者には明らかであろう。当業者に明らかなそのような類似の変形および修正はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される開示の精神、範囲、および概念の範囲内であると見なされる。

Claims (42)

  1. 対象へ挿入し、かつ対象から除去されるように構成されたバイオ拡散チャンバであって、前記バイオ拡散チャンバは、
    第１の表面および第２の表面を含み、かつ中空キャビティを画定するチャンバ本体であって中空キャビティ内に少なくとも細胞およびアンチセンス分子の混合物を含むある量の組成物を少なくとも一時的に含有するように構成され、チャンバ本体の一部が前記対象からのバイオ拡散チャンバの除去を可能にするように構成された除去部材によって係合されるように構成されているチャンバ本体と、
    前記第１の表面に結合されるように構成された第１の半透膜と、
    前記第２の表面に結合されるように構成された第２の半透膜と、
    を含み、
    前記第１の半透膜および前記第２の半透膜は、前記アンチセンス分子に対しては透過性であり、前記細胞に対しては不透過性であり、
    前記チャンバ本体の一部が、前記第１の表面および前記第２の表面以外の同チャンバ本体の表面から延びるフランジであり、かつ
    前記アンチセンス分子は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含むアンチセンス分子、５’－ＴＣＣＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＡＣＴＴ－３’（配列番号２）を有するアンチセンス分子、またはそれらのいずれかの組み合わせである、バイオ拡散チャンバ。
  2. 前記チャンバ本体の一部が開口を画定する、請求項１に記載のバイオ拡散チャンバ。
  3. 前記除去部材が縫合糸である、請求項１または請求項２に記載のバイオ拡散チャンバ。
  4. 前記縫合糸は、前記チャンバ本体の一部に結合されるように構成されている、請求項３に記載のバイオ拡散チャンバ。
  5. 前記除去部材が縫合糸であり、前記チャンバ本体の一部が開口を画定し、かつ前記縫合糸が前記開口を通って挿入されるように構成されている、請求項１記載のバイオ拡散チャンバ。
  6. 前記フランジが開口を画定し、前記開口に関連する軸が前記中空キャビティに関連する軸に実質的に平行である、請求項１に記載のバイオ拡散チャンバ。
  7. 前記除去部材が縫合糸であり、前記縫合糸が前記開口を通って挿入されるように構成されている、請求項６記載のバイオ拡散チャンバ。
  8. 前記バイオ拡散チャンバが、複数のバイオ拡散チャンバからの第１のバイオ拡散チャンバであり、前記縫合糸の一部が、前記複数のバイオ拡散チャンバからの第２のバイオ拡散チャンバの一部によって画定される開口を通して挿入されて、前記複数のバイオ拡散チャンバからの前記第１のバイオ拡散チャンバを前記複数のバイオ拡散チャンバから前記第２のバイオ拡散チャンバに少なくとも一時的に結合するように構成されている、請求項７に記載のバイオ拡散チャンバ。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバは、第１のリテーナであって、前記第１の半透膜の一部が前記第１のリテーナと前記チャンバ本体の前記第１の表面との間に固定して配置されるように、前記チャンバ本体の前記第１の表面に結合されるように構成された第１のリテーナと、
    第２のリテーナであって、前記第２の半透膜の一部が前記第２のリテーナと前記チャンバ本体の前記第２の表面との間に固定して配置されるように、前記チャンバ本体の前記第２の表面に結合されるように構成された第２のリテーナと、
    をさらに含む、バイオ拡散チャンバ。
  10. 前記第１のリテーナが超音波溶接を介して前記チャンバ本体の前記第１の表面に結合され、前記第２のリテーナが超音波溶接を介して前記チャンバ本体の前記第２の表面に結合される、請求項９に記載のバイオ拡散チャンバ。
  11. 前記チャンバ本体の前記第１の表面が第１の溝を画定し、前記チャンバ本体の前記第２の表面が第２の溝を画定する、請求項９または１０に記載のバイオ拡散チャンバ。
  12. 前記第１のリテーナが前記チャンバ本体の前記第１の表面に結合されるとき、前記第１のリテーナの一部および前記第１の半透膜の一部が前記第１の溝に固定して配置され、
    前記第２のリテーナが前記チャンバ本体の前記第２の表面に結合されるとき、前記第２のリテーナの一部および前記第２の半透膜の一部が前記第２の溝に固定して配置される、請求項１１に記載のバイオ拡散チャンバ。
  13. 接着剤を介して、前記第１のリテーナが前記チャンバ本体の前記第１の表面に結合され、前記第２のリテーナが前記チャンバ本体の前記第２の表面に結合される、請求項９に記載のバイオ拡散チャンバ。
  14. 前記チャンバ本体の一部が開口を画定し、前記チャンバ本体が中空キャビティと前記中空キャビティと流体連通する注入ポートとを画定し、前記開口に関連付けられた軸が前記中空キャビティに関連付けられた軸に実質的に平行であり、前記注入ポートに関連付けられた軸が、前記開口に関連付けられた軸および前記中空キャビティに関連付けられた軸と実質的に垂直である、請求項９～１３のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  15. 前記チャンバ本体が中空キャビティと、前記中空キャビティと流体連通する注入ポートとを画定し、
    前記注入ポートが、前記中空キャビティ内に細胞およびアンチセンス分子の混合物を搬送するように構成されており、
    前記注入ポートが第１の状態および第２の状態を有し、前記注入ポートは前記第１の状態にあるときに前記混合物を中空キャビティに搬送するように構成され、前記注入ポートは、前記第２の状態にあるときに封止されている、請求項９～１４のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  16. 前記注入ポートに挿入されるように構成されたプラグをさらに備え、前記プラグは、前記第２の状態に前記注入ポートを配置するために前記チャンバ本体の表面と流体密シールを形成するように構成された少なくとも１つのシールを含む、請求項１５に記載のバイオ拡散チャンバ。
  17. 前記中空キャビティは、１００．０マイクロリットル（μＬ）～１．０ミリリットル（ｍＬ）の容積を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  18. 前記中空キャビティは、３５０．０μＬの容積を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  19. 前記細胞およびアンチセンス分子の混合物が、治療有効量のアンチセンス分子を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  20. 前記アンチセンス分子の治療有効量が１．０マイクログラム（μｇ）～１０．０ミリグラム（ｍｇ）である、請求項１９に記載のバイオ拡散チャンバ。
  21. アンチセンス分子の治療有効量が、１．０μｇ、２．０μｇ、３．０μｇ、４．０μｇ、５．０μｇ、６．０μｇ、７．０μｇ、８．０μｇ、９．０μｇ、または１０．０μｇである、請求項２０に記載のバイオ拡散チャンバ。
  22. 前記アンチセンス分子の治療有効量が１０．０μｇ～５００．０μｇである、請求項１９に記載のバイオ拡散チャンバ。
  23. 前記アンチセンス分子は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドである、請求項１～２２のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  24. 前記アンチセンス分子は、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  25. 前記アンチセンス分子は配列５’－ＴＣＣＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＡＣＴＴ－３’（配列番号２）を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  26. 前記細胞およびアンチセンス分子の混合物が、治療上有効な数の腫瘍細胞を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバ。
  27. 治療上有効な数の腫瘍細胞が７．５×１０５ ～１．２５×１０６である、請求項２６に記載のバイオ拡散チャンバ。
  28. 治療上有効な数の腫瘍細胞が１．０×１０６である、請求項２６に記載のバイオ拡散チャンバ。
  29. バイオ拡散チャンバの製造方法であって、前記方法は、
    チャンバ本体を形成することであって、チャンバ本体は、中空キャビティと同中空キャビティと流体連通する注入ポートとを画定し、同チャンバ本体は、第１の表面と、第２の表面と、開口を画定するフランジとを有する、前記形成することと；
    第１の半透膜を前記チャンバ本体の前記第１の表面に接触させて配置することと；
    第２の半透膜を前記チャンバ本体の前記第２の表面に接触させて配置することと；
    前記第１の半透膜の一部が前記第１の表面と第１のリテーナとの間に固定して配置されるように、前記第１のリテーナを前記チャンバ本体の前記第１の表面に結合することと；
    前記第２の半透膜の一部が前記第２の表面と第２のリテーナとの間に固定して配置されるように、前記第２のリテーナを前記チャンバ本体の前記第２の表面に結合することと；
    前記第１のリテーナの前記第１の表面への結合および前記第２のリテーナの前記第２の表面への結合の後に、前記注入ポートを介して、細胞およびアンチセンス分子の混合物を含む組成物を前記中空キャビティへ搬送することと；
    搬送後に前記注入ポートを封止することと、
    を含み、
    前記フランジが、前記第１の表面および前記第２の表面以外の前記チャンバ本体の表面から延びており、
    前記アンチセンス分子は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含むアンチセンス分子、５’－ＴＣＣＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＡＣＴＴ－３’（配列番号２）を有するアンチセンス分子、またはそれらのいずれかの組み合わせである、方法。
  30. 前記第１のリテーナの前記第１の表面への結合は、前記第１の半透膜が前記第１の表面に固定して結合されるように超音波溶接を介して前記第１のリテーナを前記第１の表面に結合することを含み、
    前記第２のリテーナの前記第２の表面への結合は、前記第２の半透膜が前記第２の表面に固定して結合されるように超音波溶接を介して前記第２のリテーナを前記第２の表面に結合することを含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記バイオ拡散チャンバは、対象に挿入され、対象から除去されるように構成されている、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
  32. 前記フランジによって画定される開口が、前記バイオ拡散チャンバの身体の一部からの除去を可能にするように構成された除去部材の一部を受承するように構成されている、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記除去部材が縫合糸であり、前記縫合糸の一部が、前記フランジによって画定される前記開口に配置される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記バイオ拡散チャンバが第１のバイオ拡散チャンバであり、前記縫合糸の一部が、第２のバイオ拡散チャンバの一部によって画定される開口を通して挿入され、前記第１のバイオ拡散チャンバを前記第２のバイオ拡散チャンバに少なくとも一時的に結合し、前記縫合糸は、前記第１のバイオ拡散チャンバおよび前記第２のバイオ拡散チャンバの身体の一部からの除去を可能にするように構成されている、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記アンチセンス分子は、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドである、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記アンチセンス分子は、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含む、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記アンチセンス分子は配列５’－ＴＣＣＴＣＣＧＧＡＧＣＣＡＧＡＣＴＴ－３’（配列番号２）を有する、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記組成物の搬送が、１．０マイクログラム（μｇ）～１０．０ミリグラム（ｍｇ）の間のアンチセンス分子を前記中空キャビティへ搬送することを含む、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 搬送後に前記注入ポートを封止することは、注入ポートにプラグを挿入することであって、前記プラグの少なくとも１つのシールが前記チャンバ本体の表面との流体密シールを形成するように挿入することを含む、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. それを必要とする患者のがんを治療するために使用されるバイオ拡散チャンバであって、前記バイオ拡散チャンバは請求項１～２８のいずれか一項に記載のバイオ拡散チャンバであり、かつ前記バイオ拡散チャンバは前記患者に投与されるものである、バイオ拡散チャンバ。
  41. 前記患者が神経膠腫を患っている、請求項４０に記載のバイオ拡散チャンバ。
  42. 前記患者は、星細胞腫、肝細胞がん、乳がん、頭頸部扁平上皮がん、肺がん、腎細胞がん、肝細胞がん、胆嚢がん、古典的ホジキンリンパ腫、食道がん、子宮がん、直腸がん、甲状腺がん、黒色腫、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、または膵がんに罹患している、請求項４０に記載のバイオ拡散チャンバ。
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