KR20200113245A - 생물확산 챔버 - Google Patents

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KR20200113245A
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KR
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chamber
biodiffusion
chamber body
retainer
semipermeable membrane
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Application number
KR1020207024375A
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English (en)
Inventor
브렌든 로렌치
데이비드 앤드류스
윌리엄 힛칭스
도미닉 벤투라
카라 피곳
더글라스 크레이그 후퍼
Original Assignee
토마스 제퍼슨 유니버시티
브렌든 로렌치
임벡스, 인크.
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Publication date
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Abstract

자가 세포 백신 접종을 수행하기 위한 생물확산 챔버가 제공된다. 생물확산 챔버는 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거에 적합하다. 일부 구현예에서, 생물확산 챔버는 (i) 중공 공동을 획정하고 제1 표면 및 제2 표면을 포함하는 챔버 본체, (ii) 제1 표면에 결합된 제1 반투과성 막, (iii) 제2 표면에 결합된 제2 반투과성 막, 및 (iv) 대상체로부터 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징을 포함한다. 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 유체 및 가용성 인자에 대해 투과성이지만 세포에 대해 투과성이 아니다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드를 포함하는 조성물은 생물확산 챔버 내로 삽입되고 제1 반투과성 막 또는 제2 반투과성 막 중 적어도 하나를 통해 및 생물확산 챔버로부터 대상체 내로 확산되도록 허용된다.

Description

생물확산 챔버
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 "생물확산 챔버"라는 명칭으로 2018년 1월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/621,295호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
본 개시내용의 분야
본 개시내용은 의료 장치 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거에 적합한 생물확산 챔버에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고 그 전체가 참조로 본원에 포함된 서열 목록을 포함한다. 2019년 1월 23일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 IMVX_006_01WO_SeqList_ST25.txt이며 크기는 6 킬로바이트이다.
이식가능한 생물확산 챔버는 전신 및 국소 약물 전달, 유전자 요법, 및 자가 세포 백신 접종을 포함하는 다양한 응용에 사용된다. 생물확산 챔버는 수술 중에 대상체에 이식될 수 있으며, 치료적 유효 시간 후에 제거될 수 있다.
당업계에 공지된 생물확산 챔버는 종종 제거하기 어려우며, 이는 제거 중에 환자에게 불필요한 해를 끼칠 가능성을 증가시킨다. 예를 들어, 당업계에 공지된 생물확산 챔버는 제거 중에 겸자(forceps)로 이들의 전체 직경을 붙잡아야 하며, 이는 겸자를 잘못된 방향으로 보내어 챔버를 천공할 위험을 증가시킨다. 환자 내에 깊숙이 위치한 생물확산 챔버는 디지털 제거가 필요하여, 환자에게 불편을 유발할 수 있다. 따라서, 대상체로부터 챔버를 쉽게 제거할 수 있도록 구성된 개선된 생물확산 챔버가 당업계에 필요하다.
일부 구현예에서, 신체 내로의 삽입 및 신체로부터의 제거를 위해 구성된 생물확산 챔버는 챔버 본체, 제1 반투과성 막, 및 제2 반투과성 막을 포함한다. 챔버 본체는 제1 표면 및 제2 표면을 포함한다. 챔버 본체는 조성물, 예를 들어 적어도 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함하는 조성물의 양을 적어도 일시적으로 함유하도록 구성된 중공 공동(hollow cavity)을 획정한다. 챔버 본체의 일부는 신체로부터 생물확산 챔버의 제거를 가능하게 하도록 구성된 제거 부재(removal member)에 의해 맞물리도록 구성된다. 제1 반투과성 막은 챔버 본체의 제1 표면에 결합하도록 구성되고 제2 반투과성 막은 챔버 본체의 제2 표면에 결합하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막 각각은 안티센스 분자에 대해 투과성이고 세포에 대해 불투과성이다.
일부 구현예에서, 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거를 위해 구성된 생물확산 챔버는 제1 표면, 제2 표면, 및 플랜지(flange)를 포함하는 챔버 본체를 포함하고, 플랜지는 제거 부재의 적어도 일부를 수용하도록 구성된 개구부(opening)를 획정한다. 챔버 본체는 중공 공동 및 중공 공동과 유체 연통하는 주입 포트를 획정하고, 주입 포트는 조성물, 예를 들어 적어도 생물학적 인자의 양을 포함하는 조성물을 중공 공동 내로 운반하도록 구성된다. 생물확산 챔버는 또한 제1 표면과 접촉하는 제1 반투과성 막, 제2 표면과 접촉하는 제2 반투과성 막, 제1 반투과성 막의 일부가 제1 리테이너(retainer)와 제1 표면 사이에 배치되도록 제1 표면에 고정 결합된 제1 리테이너, 및 제2 반투과성 막의 일부가 제2 리테이너와 제2 표면 사이에 배치되도록 제2 표면에 고정 결합된 제2 리테이너를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 생물학적 인자에 대해 투과성이고 세포에 대해 불투과성이다.
일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제조하는 방법은 (i) 챔버 본체를 형성하는 단계로서, 챔버 본체는 중공 공동 및 중공 공동과 유체 연통하는 주입 포트를 획정하고, 챔버 본체는 제1 표면, 제2 표면, 및 플랜지를 가지며, 플랜지는 개구부를 획정하는 것인 단계, (ii) 제1 반투과성 막을 챔버 본체의 제1 표면과 접촉하도록 배치하는 단계, (iii) 제2 반투과성 막을 챔버 본체의 제2 표면과 접촉하도록 배치하는 단계, (iv) 제1 반투과성 막의 일부가 제1 표면과 제1 리테이너 사이에 고정 배치되도록 제1 리테이너를 챔버 본체의 제1 표면에 결합시키는 단계, (v) 제2 반투과성 막의 일부가 제2 표면과 제2 리테이너 사이에 고정 배치되도록 제2 리테이너를 챔버 본체의 제2 표면에 결합시키는 단계, (vi) 제1 리테이너를 제1 표면에 결합시키고 제2 리테이너를 제2 표면에 결합시킨 후 조성물(예컨대, 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함하는 조성물)을 주입 포트를 통해 중공 공동 내로 운반하는 단계; 및 (vii) 운반 후 주입 포트를 밀봉하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법은 본 개시내용의 생물확산 챔버를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 암, 예컨대 신경교종 또는 다른 고형 종양을 겪는다.
다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 개시내용의 특정 양태를 추가로 보여주기 위해 포함된다. 본 개시내용은 본원에 제시된 특정 구현예의 상세한 설명과 함께 이들 도면을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 일 구현예에 따른 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거에 적합한 생물확산 챔버의 개략적인 사시도이다.
도 2는 일 구현예에 따른 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거에 적합한 생물확산 챔버의 개략적인 사시도이다.
도 3은 일 구현예에 따른 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거에 적합한 생물확산 챔버의 사시도이다.
도 4는 도 3의 생물확산 챔버의 분해 사시도이다.
도 5-7은 도 3의 생물확산 챔버에 포함된 챔버 본체의 상면도, 배면 사시도, 및 측면도이다.
도 8은 주입 포트를 예시하는 도 5-7의 챔버 본체의 단면도이다.
도 9 및 10은 도 3의 생물확산 챔버에 포함된 제1 리테이너 및 제2 리테이너의 사시도이다.
도 11은 도 3의 생물확산 챔버의 단면도이다.
도 12 및 13은 도 3의 생물확산 챔버와 함께 사용하도록 구성된 플러그의 측면 사시도 및 배면도이다.
도 14는 도 12에 도시된 플러그의 단면도이다.
도 15는 도 8에 도시된 챔버 본체의 주입 포트 내로 삽입된 도 12의 플러그의 단면도이다.
도 16은 일 구현예에 따른 생물확산 챔버를 제조하는 방법을 예시하는 흐름도이다.
일부 구현예에서, 생물확산 챔버는 (i) 중공 공동을 획정하고 제1 표면, 및 제2 표면을 갖는 챔버 본체; (ii) 제1 표면에 결합된 제1 반투과성 막; (iii) 제2 표면에 결합된 제2 반투과성 막; 및 (iv) 인체로부터 생물확산 챔버를 제거하고/거나 생물확산 챔버를 제거하는 과정을 용이하게 하는 데 적합한 요소 및/또는 특징을 포함한다. 일부 구현예에서, 요소 및/또는 특징은 챔버의 제1 표면에서 제2 표면까지 연장되는 챔버 본체 내의 구멍(또는 구멍을 획정하는 챔버 본체의 표면)이다. 본 개시내용의 생물확산 챔버는 비제한적으로 전신 및 국소 약물 전달, 유전자 요법, 자가 세포 백신 접종 등을 포함하는 다양한 응용에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 다른 목적, 특징, 및/또는 이점은 다음의 상세할 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 예는, 본 개시내용의 특정 구현예를 나타내면서, 단지 예시로 제공된다는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용의 사상 및 범주 내의 다양한 변화 및/또는 변형은 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
일부 구현예에서, 신체 내로의 삽입 및 신체로부터의 제거를 위해 구성된 생물확산 챔버는 챔버 본체, 제1 반투과성 막, 및 제2 반투과성 막을 포함한다. 챔버 본체는 제1 표면 및 제2 표면을 포함한다. 챔버 본체는 조성물(예컨대, 적어도 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함하는 조성물)의 양을 적어도 일시적으로 함유하도록 구성된 중공 공동을 획정한다. 챔버 본체의 일부는 신체로부터 생물확산 챔버의 제거를 가능하게 하도록 구성된 제거 부재에 의해 맞물리도록 구성된다. 제1 반투과성 막은 챔버 본체의 제1 표면에 결합되도록 구성되고 제2 반투과성 막은 챔버 본체의 제2 표면에 결합되도록 구성된다. 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막 각각은 안티센스 분자에 대해 투과성이고 세포에 대해 불투과성이다.
일부 구현예에서, 신체 내로의 삽입 및 신체로부터의 제거를 위해 구성된 생물확산 챔버는 챔버 본체, 제1 반투과성 막, 제2 반투과성 막, 제1 리테이너, 및 제2 리테이너를 포함한다. 챔버 본체는 제1 표면, 제2 표면, 및 플랜지를 포함한다. 플랜지는 제거 부재의 적어도 일부를 수용하도록 구성된 개구부를 획정한다. 챔버 본체는 중공 공동 및 중공 공동과 유체 연통하고 조성물, 예컨대 적어도 생물학적 인자를 포함하는 조성물의 양을 중공 공동 내로 운반하도록 구성된 주입 포트를 획정한다. 제1 반투과성 막은 제1 표면과 접촉하고, 제1 리테이너는 제1 반투과성 막의 일부가 제1 리테이너와 제1 표면 사이에 배치되도록 제1 표면에 고정 결합된다. 제2 반투과성 막은 제2 표면과 접촉하고, 제2 리테이너는 제2 반투과성 막의 일부가 제2 리테이너와 제2 표면 사이에 배치되도록 제2 표면에 고정 결합된다. 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막 각각은 조성물의 적어도 일부에 대해 투과성이고 세포에 대해 불투과성이다.
일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제조하는 방법은 챔버 본체가 (i) 중공 공동 및 중공 공동과 유체 연통하는 주입 포트를 획정하고 (ii) 제1 표면, 제2 표면, 및 개구부를 획정하는 플랜지를 갖도록 챔버 본체를 형성하는 단계를 포함한다. 제1 반투과성 막은 챔버 본체의 제1 표면과 접촉하도록 배치되고 제2 반투과성 막은 챔버 본체의 제2 표면과 접촉하도록 배치된다. 제1 리테이너는 제1 반투과성 막의 일부가 제1 표면과 제1 리테이너 사이에 고정 배치되도록 챔버 본체의 제1 표면에 결합된다. 제2 리테이너는 제2 반투과성 막의 일부가 제2 표면과 제2 리테이너 사이에 고정 배치되도록 챔버 본체의 제2 표면에 결합된다. 조성물(예컨대, 적어도 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함하는 조성물)의 양은 주입 포트를 통해 중공 공동 내로 그리고 제1 리테이너가 제1 표면에 결합되고 제2 리테이너가 제2 표면에 결합된 후에 운반된다. 주입 포트는 조성물을 운반한 후에 밀봉된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수형 "a," "an," 및 "the"는 문맥이 달리 명확히 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 용어 "부재(member)"는 단일 부재 또는 부재들의 조합을 의미하는 것으로 의도되고, "물질"은 하나 이상의 물질, 또는 이의 조합을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 열거된 모든 범위는 종점 값을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 5 내지 10의 정수의 범위는 값 5, 6, 7, 8, 9, 및 10을 포함한다. 용어 "약" 및 "대략"은 표시된 값의 ± 10%의 범위를 지칭한다. 예를 들어, 약 0.5는 0.45 및 0.55를 포함할 것이고, 약 10은 9 내지 11을 포함할 것이고, 약 1000은 900 내지 1100을 포함할 것이다.
기하학적 구조 및/또는 기하학적 관계와 관련하여 사용될 때 용어 "실질적으로"는 획정된 구조가 명목상 기하학적 구조 및/또는 기하학적 관계임을 전달하기 위한 것이다. 일 예로서, "실질적으로 환형"으로 기재되는 챔버 본체의 일부는, 환형(예컨대, 고리 모양)의 부분이 바람직함에도 불구하고, "실질적으로 환형" 부분에서 일부 변동이 발생할 수 있음을 전달하기 위한 것이다. 이러한 변동은 제조 공차, 또는 다른 실제 고려사항(예를 들어, 챔버 본체에 적용된 압력 또는 힘)으로부터 비롯될 수 있다. 따라서, 용어 "실질적으로"에 의해 수식된 기하학적 구성은, 예를 들어 언급된 기하학적 구성의 ± 10%의 공차 내의 이러한 기하학적 특성을 포함한다.
챔버 본체
챔버 본체는 임의의 생체적합성 물질(들), 예컨대 하나 이상의 생체적합성 중합체를 포함하고/거나 구성될 수 있다. 생체적합성 중합체(들)는 선형 중합체, 분지형 중합체, 가교 중합체, 네트워크 중합체 등일 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 중합체(들)는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-co-글리콜리드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리(디옥사논), 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리시아노아크릴레이트, 및 이의 블렌드 및 이의 공중합체를 포함하고/구성될 수 있다. 생체적합성 중합체의 예는 폴리-(락티드-co-글리콜리드)(PLGA), 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈(포비돈 또는 PVP), PVP 에틸셀룰로오스, 나트륨 피롤리돈 카르복실레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(비닐 알콜)(PVA), 폴리-(D,L-락티드-co-글리콜리드), 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)(PIPA), 폴리(락트산)(PLLA 또는 PLA), PEG-PLA, 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리에테르설폰(PES), 폴리에틸렌(PE), 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리설폰(PS), 폴리프로필렌(PP), 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA), 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드)(NIPAAM), 젤라틴, 콜라겐, 전분, 또는 이의 블렌드 또는 이의 공중합체를 포함할 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 챔버 본체는 PMMA를 포함하고/거나 적어도 부분적으로 이로부터 형성된다. 추가의 구현예에서, 챔버 본체는 순수한 PMMA를 포함하고/거나 이로부터 형성된다. 또 다른 구현예에서, 챔버 본체는 폴리카르보네이트 및/또는 실질적으로 순수한 폴리카르보네이트를 포함하고/거나 이로부터 형성된다.
일부 구현예에서, 생물확산 챔버는 비제한적으로, 예를 들어, 항산화제, 착색제, 경화제, 및/또는 가소제를 포함하는 불순물 또는 첨가제를 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 5%, 3%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만의 불순물 또는 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 0.0001% 초과 및 5%, 3%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만의 불순물 또는 첨가제를 포함한다. 특정 구현예에서, 챔버 본체는 0.0001% 초과 및 1% 미만의 불순물 또는 첨가제를 포함한다.
일부 구현예에서, 챔버 본체는 불투명화제(opacifier)를 포함한다. 불투명화제는, 예를 들어, 이산화 티탄; 밀크 글라스(milk glass); 운모 결정; 알루미늄, 칼슘, 바륨, 및 마그네슘의 불화물; 이산화 주석; 지르코니아; 이산화 아연; 바륨; 및/또는 텅스텐을 포함하고/거나 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 5%, 3%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25%, 0.1%, 0.05%, 0.01%, 또는 그 미만의 불투명화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 0.0001% 초과 및 5%, 3%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 미만의 불투명화제를 포함한다. 특정 구현예에서, 챔버 본체는 0.0001% 초과 및 1% 미만의 불투명화제를 포함한다.
챔버 본체는 임의의 모양, 예컨대 구 모양, 원통형 모양, 환형 또는 고리 모양, 직사각형 모양, 정사각형 모양, 다각형 모양, 또는 임의의 다른 적합한 모양을 가질 수 있다. 일부 특정 구현예에서, 챔버 본체는 고리 모양을 갖는다. 추가의 구현예에서, 챔버 본체는 대상체로부터(예컨대, 인체로부터) 생물확산 챔버의 제거를 용이하게 하기 위해 챔버 본체 - 또는 챔버 본체의 표면 또는 측면으로부터 연장되는 부분을 제외하고 실질적으로 고리 모양이다. 챔버 본체로부터 연장되는 부분은 플랜지, 탭(tab), 클립(clip), 루프(loop), 후크(hook) 구조 또는 다른 잡는 구조, 또는 이의 조합을 형성하고/거나 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 챔버 본체로부터 연장되는 부분은 구멍(hole), 애퍼처(aperture), 개구부(opening), 슬롯(slot), 및/또는 보이드(void)를 획정할 수 있다. 특정 구현예에서, 챔버 본체 및/또는 이에 의해 획정되는 구멍, 애퍼처, 개구부, 슬롯, 및/또는 보이드로부터 연장되는 부분은 대상체로부터 생물확산 챔버의 제거를 용이하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 챔버 본체는 제1 표면 및 제2 표면을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 표면(예컨대, 상부 표면) 및 제2 표면(예컨대, 하부 표면)은 실질적으로 평행이다. 일부 구현예에서, 제1 표면과 제2 표면 사이의 거리는 약 3.0 밀리미터(mm) 내지 약 10.0 mm이다. 예를 들어, 제1 표면과 제2 표면 사이의 거리는 약 3.0 mm, 4.0 mm, 5.0 mm, 6.0 mm, 7.0 mm, 8.0 mm, 9.0 mm, 또는 10.0 mm, 또는 이들 사이의 임의의 적합한 부분일 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 표면과 제2 표면 사이의 거리는 약 4.5 mm이다. 일부 구현예에서, 제1 표면 및 제2 표면 중 적어도 하나는 오목부(indentation)를 포함하고/거나 획정한다. 일부 구현예에서, 제1 표면 및 제2 표면 모두는 오목부를 포함하고/거나 획정한다. 일부 구현예에서, 제1 표면 및/또는 제2 표면은 생물확산 챔버의 사용 및/또는 성능을 용이하게 하도록 구성된 임의의 적합한 및/또는 바람직한 표면 마감(surface finish)을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제1 및/또는 제2 표면(또는 챔버 본체의 임의의 다른 표면)은 반투과성 막을 제1 및 제2 표면에 결합시키는 것을 용이하게 하고/거나 향상시키도록 구성된 거칠고(rough), 작은 구멍이 있고(pitted), 다공성이고(porous), 자국이 있고(scored)/거나 매끄럽지 않은(non-smooth) 표면을 가질 수 있다(예컨대, 반투과성 막과 제1 표면 및 제2 표면 사이의 마찰 및/또는 접착을 향상시킬 수 있음).
일부 구현예에서, 제1 표면 및 제2 표면 중 적어도 하나는 제1 반투과성 막을 제1 표면에 및/또는 제2 반투과성 막을 제2 표면에 결합하고/거나 부착하는 것을 용이하게 하도록 구성된 적어도 하나의 홈(groove)을 획정한다. 일부 구현예에서, 홈(들)은 하나 이상의 제조 과정, 단계, 및/또는 방법을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 표면의 홈 및 제2 표면의 홈은 각각 제1 리테이너의 일부 및 제2 리테이너의 일부를 수용할 수 있고, 이것은 제1 리테이너 및 제2 리테이너가 각각 제1 표면 및 제2 표면에 결합하는 것을 용이하게 할 수 있다. 제1 리테이너 및 제2 리테이너는 결국 제1 및 제2 반투과성 막을 각각 챔버 본체의 제1 및 제2 표면에 보유 및/또는 결합시킨다.
챔버 본체는 중공 공동을 획정할 수 있다. 일부 구현예에서, 중공 공동은 약 5.0 mm 내지 약 20.0 mm의 직경을 갖는 실질적으로 원통형이다. 예를 들어, 중공 공동의 직경은 약 5.0 mm, 6.0 mm, 7.0 mm, 8.0 mm, 9.0 mm, 10.0 mm, 11.0 mm, 12.0 mm, 13.0 mm, 14.0 mm, 15.0 mm, 16.0 mm, 17.0 mm, 18.0 mm, 19.0 mm, 또는 20.0 mm, 또는 이들 사이의 임의의 적합한 부분일 수 있다. 특정 구현예에서, 중공 공동은 약 10.0 mm의 직경을 갖는다. 다른 구현예에서, 중공 공동은 임의의 적합한 모양, 크기, 및/또는 구성일 수 있다. 예를 들어, 중공 공동은 구, 타원형, 정사각형, 직사각형, 다각형, 사다리꼴, 및/또는 임의의 적합한 불규칙한 모양일 수 있다.
일부 구현예에서, 중공 공동은 미리 결정된 부피의 유체를 수용하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 중공 공동은 100.0 마이크로리터(μL) 내지 1.0 mL의 부피를 갖는다. 일부 특정 구현예에서, 중공 공동은 300.0 μL 내지 400.0 μL의 부피를 갖는다. 다른 특정 구현예에서, 중공 공동은 340.0 μL 내지 360.0 μL의 부피를 갖는다. 특정 구현예에서, 중공 공동은 약 350.0 μL의 부피를 갖는다. 일부 구현예에서, 중공 공동은 약 100.0 μL 내지 약 10.0 mL 범위의 부피를 갖는다.
일부 구현예에서, 중공 공동은 조성물을 수용하거나 수용하도록 구성된다. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 생물학적 인자를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 세포, 예컨대 종양 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 안티센스 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 단백질을 포함한다. 단백질은, 예를 들어, 효소, 면역 매개체, 사이토카인, 성장 인자, 항체, 항원, 신호전달 단백질, 구조 단백질, 및 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 세포 구성요소(예를 들어, 엑소좀과 같은 미세소포), 마이크로RNA, 또는 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 소분자 약물, 예컨대 하나 이상의 신호전달 또는 면역 경로의 작용제 또는 길항제(예컨대, 톨 유사 수용체 작용제)를 포함한다.
일부 구현예에서, 챔버 본체는 주입 포트를 추가로 포함하고/거나 획정한다. 주입 포트는 챔버 본체의 외부 표면으로부터 내부 표면까지 연장될 수 있다. 주입 포트는 중공 공동과 유체 연통하며, 적어도 하나의 생물학적 인자를 포함하는 유체 및/또는 조성물(예컨대, 세포, 안티센스 분자, 완충액, 및/또는 임의의 다른 적합한 생물학적 인자, 소분자 약물 등의 혼합물을 포함하는 조성물)을 중공 공동 내로 주입하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 주입 포트는, 예를 들어, 챔버 본체의 측벽을 통해 연장하는 구멍이다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 약 0.3 mm - 8.0 mm의 직경을 갖는 구멍이다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 약 1.0 mm 내지 약 8.0 mm의 직경을 갖는 구멍이다. 예를 들어, 주입 포트는 약 1.0, 약 2.0, 약 3.0, 약 4.0, 약 5.0, 약 6.0, 약 7.0, 또는 약 8.0 mm, 또는 이들 사이의 임의의 적합한 부분의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 약 0.3 mm 내지 약 1.0 mm의 직경을 갖는 구멍이다. 예를 들어, 주입 포트는 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 또는 약 1.0 mm의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 약 1.0 mm 내지 약 2.0 mm의 직경을 갖는 구멍이다. 예를 들어, 주입 포트는 약 1.0 mm, 약 1.1 mm, 약 1.2 mm, 약 1.3 mm, 약 1.4 mm, 약 1.5 mm, 약 1.6 mm, 약 1.7 mm, 약 1.8 mm, 약 1.9 mm, 또는 약 2.0 mm의 직경을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 주입 포트는 약 1.7 mm의 직경을 갖는 구멍이다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 물질, 제품, 및/또는 인자를 챔버 본체에 의해 획정된 중공 공동 내로 운반하도록 구성된 피펫, 피펫 팁, 및/또는 임의의 다른 적합한 장치의 크기에 적어도 부분적으로 기초한 직경을 갖는 구멍이다. 다른 구현예에서, 주입 포트는 임의의 적합한 포트, 밸브, 반투과성 부재 또는 막 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 주입 포트는 적어도 생물학적 인자를 포함하는 유체 또는 조성물을 중공 공동 내로 주입한 후 밀봉되거나 적어도 일시적으로 밀봉된다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 가역적으로 또는 비가역적으로 밀봉된다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 PMMA, 고무, 밀랍, 파라핀, 또는 이의 혼합물을 사용하여 밀봉된다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 골랍(bone wax)(예컨대, 밀랍, 파라핀, 및 이소프로필 팔미테이트의 멸균 혼합물)을 사용하여 밀봉된다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 임의의 적합한 물질(들)로 형성되고/거나 포함하는 밀봉 부재(seal member), 스토퍼(stopper), 플런저(plunger), 플러그(plug) 등을 통해 밀봉된다.
일부 구현예에서, 챔버 본체는 단일 부품(piece)(예컨대, 단일 작업 부품 또는 단일 형성된 구성요소)으로 형성된다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 단일 성형 구조이다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 단일 중합체성 성형 구조이다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 2개 이상의 부품, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 이상의 부품을 결합함으로써 조립된다. 일부 구현예에서, 각각의 부품은 의료 등급 접착제, 초음파 용접 등을 사용하여 또 다른 부품에 결합된다.
챔버 본체는 몇 가지 상이한 방법에 따라 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 챔버는 3D 프린팅을 사용하여 형성된다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 사출 성형(injection molding)에 의해 형성될 수 있다. 3D 프린팅 방법 및 사출 성형 방법은 당업자에게 알려져 있다.
제거 요소(removal element)
본 개시내용의 생물확산 챔버는 대상체(예컨대, 동물, 포유동물, 인간, 마우스 등)로부터 하나 이상의 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징을 추가로 포함하고, 획정하고/거나 이에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체 또는 이의 일부에 결합된 루프(loop), 후크(hook), 봉합사(suture), 플랜지(flange), 탭(tab), 클립(clip), 구멍, 또는 다른 잡는 구조, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체 내의 구멍 또는 개구부를 통해 생물확산 챔버 본체에 결합된다. 예를 들어, 봉합사 또는 끈은 구멍 또는 개구부를 통해 끼워지거나(threaded) 삽입되고 선택적으로 구멍 또는 개구부를 통해 묶일 수 있다. 요소 및/또는 특징은 사용자가 요소 및/또는 특징(예컨대, 루프, 후크, 봉합사, 플랜지, 탭, 클립, 또는 다른 잡는 구조)에 의해 생물확산 챔버를 잡고, 이를 끌어당기고, 따라서 이식 부위(예컨대, 복부와 같은 인체의 일부)로부터 생물확산 챔버를 제거하도록 기능할 수 있다.
일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체의 제1 표면으로부터 또는 이를 통해 및 제2 표면으로부터 또는 이를 통해 연장되는 챔버 본체 내의 구멍 또는 개구부를 포함하고/거나 획정한다. 일부 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 약 1.0 mm 내지 약 1.0 cm의 직경을 갖는다. 예를 들어, 구멍은 1.0 mm, 2.0 mm, 3.0 mm, 4.0 mm, 5.0 mm, 6.0 mm, 7.0 mm, 8.0 mm, 9.0 mm, 또는 1.0 cm, 또는 이들 사이의 임의의 적합한 부분의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 구멍 또는 개구부 직경은 약 4.0 mm 내지 약 6.0 mm 범위이다. 다른 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 약 0.1 mm 내지 약 0.9 mm의 직경을 갖는다. 예를 들어, 구멍 또는 개구부는 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 또는 0.9 mm의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 반원 또는 불규칙한 단면 모양(예컨대, 챔버 본체의 제1 표면 및/또는 제2 표면에 평행한 면을 따라 취함)을 가질 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 약 1.0 mm 내지 약 1.0 cm의 단면적을 가질 수 있다. 예를 들어, 구멍 또는 개구부는 약 1.0 mm2, 2.0 mm2, 3.0 mm2, 4.0 mm2, 5.0 mm2, 6.0 mm2, 7.0 mm2, 8.0 mm2, 9.0 mm2, 또는 1.0 mm2, 또는 이들 사이의 임의의 적합한 부분의 단면적을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 약 8.0 mm2의 단면적을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체의 표면에 결합되고/거나 챔버 본체의 표면으로부터 연장되는 플랜지를 포함한다. 일부 구현예에서, 플랜지는 챔버 본체의 측면 또는 측벽으로부터 돌출된다. 일부 구현예에서, 플랜지의 높이는 생물확산 챔버의 높이보다 작다. 일부 구현예에서, 플랜지의 높이는 생물확산 챔버의 높이의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이다. 일부 구현예에서, 플랜지는 플랜지의 제1 표면과 플랜지의 제2 표면 사이에서 연장하는 구멍을 포함하고/거나 획정한다. 일부 구현예에서, 구멍은 플랜지의 제1 표면 또는 제2 표면 중 적어도 하나에 대해 실질적으로 수직 방향으로 연장된다. 일부 구현예에서, 플랜지는 플랜지의 제1 측면 표면으로부터 또는 이를 통해 및 플랜지의 제2 측면 표면으로 또는 이를 통해 연장되는 구멍을 포함하고/거나 획정한다. 일부 구현예에서, 구멍은 약 1.0 mm 내지 약 1.0 cm의 직경을 갖는다. 예를 들어, 구멍은 약 1.0 mm, 2.0 mm, 3.0 mm, 4.0 mm, 5.0 mm, 6.0 mm, 7.0 mm, 8.0 mm, 9.0 mm, 또는 1.0 cm, 또는 이들 사이의 임의의 적합한 부분의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 구멍 직경은 약 4.0 mm 내지 약 6.0 mm 범위이다. 다른 구현예에서, 구멍은 0.1 mm 내지 0.9 mm의 직경을 갖는다. 예를 들어, 구멍은 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 또는 0.9 mm의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 반원 또는 불규칙한 단면 모양(예컨대, 챔버 본체의 제1 표면 및/또는 제2 표면에 평행한 면을 따라 취함)을 가질 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 약 1.0 mm 내지 약 1.0 cm의 단면적을 가질 수 있다. 예를 들어, 구멍 또는 개구부는 약 1.0 mm2, 2.0 mm2, 3.0 mm2, 4.0 mm2, 5.0 mm2, 6.0 mm2, 7.0 mm2, 8.0 mm2, 9.0 mm2, 또는 1.0 mm2, 또는 이들 사이의 임의의 적합한 부분의 단면적을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 구멍 또는 개구부는 약 8.0 mm2의 단면적을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 플랜지는 그것이 챔버 본체 또는 플랜지의 세로 축을 가로지르는 방향으로 및/또는 챔버 본체 및/또는 플랜지의 세로 축에 평행한 방향으로 연장됨에 따라 그의 치수가 가늘어진다.
일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체 내의 구멍 또는 플랜지 내의 구멍을 통해 끼워지거나 삽입된 봉합사다. 일부 구현예에서, 봉합사는 2-0 바이크릴(vicryl) 봉합사다. 일부 경우, 이 설계 특징은 봉합사 끝 부분을 잡음으로써 더 깊은 생물확산 챔버 임플란트의 회수를 허용하여(예컨대, 이전 구현 및/또는 이러한 설계 특징이 없는 구현에 비해), 외과의가, (예컨대, Bonney 또는 Adson) 겸자를 이용하지 않고 생물확산 챔버를 잡을 수 있게 한다. 일부 경우, 이 설계 특징은 제거 동안 하나 이상의 막을 천공할 가능성을 감소시킬 수 있고, 이는 결국 조성물의 바람직하지 않은 부분(예컨대, 세포)이 생물확산 챔버로부터 대상체 내로 누출되는 것을 초래할 수 있다. 일부 경우, 이러한 설계 특징은 다수의 생물확산 챔버를 연결시키거나 적어도 일시적으로 함께 결합시킬 수 있고, 이는 대상체로부터의 제거를 용이하게 하고/거나 하나 이상의 생물확산 챔버가 제거 과정 동안 및/또는 후에 남을 가능성을 제한할 수 있다.
생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 대상체(예컨대, 인체)로부터 생물확산 챔버의 제거를 용이하게 하는 챔버 본체 상의 임의의 곳에 위치할 수 있다. 예를 들어, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체의 제1 표면 상에, 제2 표면 상에, 또는 측면 표면(예컨대, 제1 또는 제2 표면이 아닌 표면) 상에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체의 주입 포트에 인접하여 위치한다. 일부 구현예에서, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 주입 포트로부터 원격으로 및/또는 이격되어 위치한다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 실질적으로 고리 모양이고 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 주입 포트로부터 원격으로(예컨대, 주입 포트로부터 대략 90°, 180° 또는 270°, 및/또는 임의의 다른 적합한 각도로) 위치한다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 실질적으로 고리 모양이고, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체의 제1 표면으로부터 제2 표면으로 연장되는 챔버 본체 내의 구멍이고/거나 이를 획정하며, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 주입 포트로부터 맞은 편에(예컨대, 주입 포트로부터 대략 180°에) 위치한다. 일부 구현예에서, 챔버 본체는 실질적으로 고리 모양이고, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 플랜지를 통해 플랜지의 제1 표면으로부터 플랜지의 제2 표면으로 연장되는 구멍을 포함하고/거나 획정하는 플랜지이며, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체의 주입 포트로부터 맞은 편에(예컨대, 주입 포트로부터 대략 180°에) 위치한다. 다른 구현예에서, 챔버 본체는 임의의 적합한 모양을 가질 수 있고, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 플랜지를 통해 플랜지의 제1 표면으로부터 제2 표면까지 연장되는 구멍을 포함하고/거나 획정하는 플랜지이며, 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징은 챔버 본체의 주입 포트에 대해 임의의 적합한 각 위치에 위치한다.
반투과성 막
본 개시내용의 생물확산 챔버는 챔버 본체의 표면에 결합된 적어도 하나의 반투과성 막을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 생물확산 챔버는 챔버 본체의 제1 표면(예컨대, 상부 표면)에 결합된 제1 반투과성 막 및 챔버 본체의 제2 표면(예컨대, 하부 표면)에 결합된 제2 반투과성 막을 포함한다. 일부 구현예에서, 챔버 본체의 중공 공동은 챔버 본체의 내부 표면, 제1 반투과성 막의 표면, 및 제2 반투과성 막의 표면에 의해 집합적으로 획정되고/거나 그 안에 포함된다. 일부 구현예에서, 중공 공동 내로의 유입(ingress) 및/또는 중공 공동 밖으로의 유출(egress)은 주입 포트, 제1 반투과성 막, 또는 제2 반투과성 막을 통한 통과에 제한될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 동일한 물질을 포함하고/거나 이로부터 형성된다. 다른 구현예에서, 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 상이한 물질을 포함하고/거나 이로부터 형성된다. 다른 구현예에서, 생물확산 챔버는 챔버 본체의 제1 표면 또는 제2 표면 중 하나에 결합된 단일 반투과성 막을 포함한다. 이러한 구현예에서, 반투과성 막이 결합되는 표면의 반대편에 있는 챔버 본체의 표면은 폐쇄된 또는 고체 표면(예컨대, 개구부를 획정하지 않음)이다. 따라서, 이러한 구현예에서, 생물확산 챔버 내로 운반된 조성물의 일부는 단일 반투과성 막을 통해 확산된다.
반투과성 막(들)은 임의의 적합한 플라스틱, PTFE(예컨대, 테플론™), 폴리에스테르, 및/또는 임의의 불활성 또는 생체적합성 물질을 포함하고/거나 이로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 불활성 물질은 강하고, 유연할 수 있으며, 화학적 처리, 멸균, 및/또는 방사선 조사를 견딜 수 있다. 일부 구현예에서, 반투과성 막은 밀리포어시그마(MilliporeSigma)사에 의해 제조된 두라포어(Durapore ®) 막이다.
일부 구현예에서, 반투과성 막은 이식되면 챔버 및 대상체(예컨대, 환자, 동물, 포유동물, 인간, 마우스 등) 사이에 선택 인자(예컨대, 약제학적 및/또는 생물학적 제품)의 교환, 유입, 유출, 확산, 및/또는 통과를 허용하기 위해 다공성이다. 일부 구현예에서, 반투과성 막은 작은 분자의 통과를 허용하지만 세포 또는 다른 상대적으로 큰 분자의 통과를 허용하지 않는(즉, 세포 또는 다른 상대적으로 큰 분자는 챔버 본체에 의해 획정된 중공 공동을 떠나거나 들어갈 수 없음) 직경을 갖는 공극을 획정한다. 일부 구현예에서, 공극의 직경은 핵산 및 다른 화학물질(예를 들어, 세포에 의해 생산된 사이토카인)이 생물확산 챔버 밖으로 확산하는 것을 허용하지만, 생물확산 챔버 및 생물확산 챔버가 이식된 대상체 사이에서 세포의 통과를 허용하지 않는다. 일부 구현예에서, 반투과성 막의 공극은 약 0.25 μm 이하의 직경을 갖는다. 특정 구현예에서, 공극은 약 0.25　μm 이하의 직경을 갖는다. 특정 구현예에서, 공극은 약 0.1　μm의 직경을 갖는다. 특정 구현예에서, 공극은 직경이 약 0.1 μm 내지 약 0.25 μm의 범위이다. 즉, 반투과성 막은 약 0.1 μm 내지 약 0.25 μm의 범위의 상이한 및/또는 다양한 직경을 갖는 공극을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 공극의 직경은 약 0.25　μm 초과이지만 약 25 μm 미만이다. 예를 들어, 공극의 직경은 약 0.5 μm, 약 0.75 μm, 약 1 μm, 약 2 μm, 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 7 μm, 약 8 μm, 약 9 μm, 약 10 μm, 약 11 μm, 약 12 μm, 약 13 μm, 약 14 μm, 약 15 μm, 약 16 μm, 약 17 μm, 약 18 μm, 약 19 μm, 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 또는 약 24 μm일 수 있다. 일부 구현예에서, 공극의 직경은 약 0.25 μm 내지 약 1 μm, 약 1 μm 내지 약 10 μm, 또는 약 10 μm 내지 약 25 μm이다.
생물확산 챔버의 제조 방법
일부 경우, 본 개시내용의 생물확산 챔버를 제조하는 방법은 챔버 본체 및 하나 이상의 반투과성 막을 제공하는 단계를 포함한다. 반투과성 막(들)은 챔버 본체의 제1 및/또는 제2 표면의 모양 및/또는 크기와 일치하도록 절단될 수 있다. 일부 구현예에서, 반투과성 막(들)은 챔버 본체에 의해 획정된 적어도 중공 공동의 모양 및/또는 크기와 일치하도록 절단된다. 일부 구현예에서, 반투과성 막(들)은 챔버 본체의 제1 및/또는 제2 표면 상의 또는 이에 의해 획정된 오목부 내에 맞도록 절단된다. 일부 구현예에서, 반투과성 막(들)은 챔버 본체의 제1 표면 및/또는 제2 표면보다 큰 크기 또는 면적을 가지며, 이에 일단 결합되면 제1 표면 및/또는 제2 표면의 크기 및/또는 모양에 맞도록 절단된다. 이러한 배열은 반투과성 막(들)의 일부가 제1 표면 및/또는 제2 표면 상에 배치되고/거나 이에 의해 획정된 하나 이상의 특징(예컨대, 하나 이상의 돌출부, 융기부(ridge), 오목부, 홈, 슬롯 등) 위에 놓이고/거나 부합하게 할 수 있다.
반투과성 막(들)은 임의의 적합한 방식으로 챔버 본체에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 반투과성 막은 접착제(예컨대, 의료 등급 접착제)를 사용하여 챔버 본체에 결합된다. 일부 구현예에서, 의료 등급 접착제는 에틸렌 단량체 또는 중합체, 예컨대 알파 시아노아크릴레이트, 실리콘 접착제, 또는 PMMA를 포함하고/거나 구성된다. 다른 구현예에서, 반투과성 막은 초음파 용접을 사용하여 챔버 본체에 결합된다. 초음파 용접을 수행하기 위한 방법 및 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 제1 반투과성 막은 생물확산 챔버의 제1 표면에 결합되고, 제2 반투과성 막은 생물확산 챔버의 제2 표면에 결합된다. 일부 구현예에서, 제1 반투과성 막은 생물확산 챔버의 제1 표면에 결합되고 적어도 부분적으로 제1 오목부, 홈, 슬롯 등 내에 배치되며, 제2 반투과성 막은 생물확산 챔버의 제2 표면에 결합되고 적어도 부분적으로 제2 오목부, 홈, 슬롯 등 내에 배치된다. 이러한 구현예에서, 반투과성 막의 적어도 일부는 제1 표면과 실질적으로 같은 높이일 수 있고, 제2 반투과성 막의 적어도 일부는 제2 표면과 실질적으로 같은 높이일 수 있다.
일부 구현예에서, 반투과성 막은 기계적 패스너, 커플러, 클램프, 리테이너, 압축 부재 등을 사용하여 챔버 본체에 결합된다. 예를 들어, 생물확산 챔버는 챔버 본체의 제1 표면에 고정, 결합, 및/또는 부착되는 제1 리테이너 및 챔버 본체의 제2 표면에 고정, 결합, 및/또는 부착되는 제2 리테이너를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 제1 반투과성 막이 제1 표면의 적어도 일부 상에 배치되고/거나 이와 접촉하도록 위치한 다음, 제1 리테이너가 제1 표면에 고정, 결합, 및/또는 부착되어(예컨대, 접착제, 초음파 용접, 간섭 또는 스냅 핏(snap fit), 나사 결합 등) 제1 반투과성 막이 제1 표면과 제1 리테이너 사이에 배치된다. 마찬가지로, 제2 반투과성 막이 제2 표면의 적어도 일부 상에 배치되고/거나 이와 접촉하도록 위치한 다음, 제2 리테이너가 제2 표면에 고정, 결합, 및/또는 부착되어 제2 반투과성 막이 제2 표면과 제2 리테이너 사이에 배치된다. 따라서, 제1 리테이너 및 제2 리테이너는 각각 챔버 본체의 제1 표면 및 제2 표면에 대해 고정된 위치에 각각 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막을 보유하도록 구성될 수 있다. 즉, 제1 리테이너 및 제2 리테이너는 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막을 챔버 본체에 고정 결합시키기 위해 챔버 본체에 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 반투과성 막은, 예를 들어, 기계적 패스너 또는 클램핑 장치 및 초음파 용접과 같은 기술 및/또는 방법의 조합을 사용하여 챔버 본체에 결합된다. 일부 구현에서, 제1 및 제2 반투과성 막은 실질적으로 동일한 방식으로 챔버 본체에 결합될 수 있다. 다른 구현에서, 제1 반투과성 막은 제1 방법 또는 방법의 제1 조합을 통해 챔버 본체의 제1 표면에 결합될 수 있고, 제2 반투과성 막은 제2 방법 또는 방법의 제2 조합(예컨대, 제1 방법 또는 방법의 제1 조합과 상이함)을 통해 챔버 본체의 제2 표면에 결합될 수 있다.
생물확산 챔버의 제제 및 용도
본 개시내용의 생물확산 챔버는 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거에 적합하다. 일부 구현예에서, 대상체는 동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 마우스이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 생물확산 챔버는 대상체 내의 관심 부위에 이식된다. 일부 구현예에서, 관심 부위는 병에 걸린 부위이다. 일부 구현예에서, 관심 부위는 병에 걸린 부위로부터 원격이고, 분리되고/거나 이격되어 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 생물확산 챔버는 대상체 내로 수술로 이식된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 생물확산 챔버는 대상체의 복부 내로 이식된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 생물확산 챔버는 대상체의 복직근 초(rectus sheath) 내로 이식된다. 일부 경우, 1-50개의 챔버가 대상체 내로 이식된다. 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개의 생물확산 챔버가 대상체 내로 이식된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 생물확산 챔버는 치료적 유효 시간 후 대상체로부터 제거된다. 일부 경우, 치료적 유효 시간은 약 3시간 내지 약 72시간일 수 있다. 일부 경우, 치료적 유효 시간은 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간, 약 72시간, 또는 그 이상 또는 이들 사이의 임의의 시간 또는 시간의 일부이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효 시간은 약 72시간 초과, 약 96시간 초과, 약 1주 초과, 약 1개월 초과, 약 3개월 초과, 약 6개월 초과, 또는 약 1년 초과이다. 일부 구현예에서, 챔버는 무기한으로, 또는 대상체가 챔버에 대해 부정적인 반응을 가질 때까지 이식된다. 전형적으로, 챔버는 약 15시간 내지 약 30시간, 또는 약 24시간 내지 약 72시간 동안 이식된다. 일부 특정 구현에서, 20개의 챔버가 약 40시간 내지 약 50시간 동안 이식된다.
본 개시내용의 생물확산 챔버는, 비제한적으로 전신 및 국소 약물 전달, 유전자 요법, 자가 세포 백신 접종 등을 포함하는 많은 목적을 위해 사용될 수 있다. 물질의 다양한 조성물이 대상체 내로 이식되기 전에 생물확산 챔버의 중공 공동 내에 삽입 및/또는 적어도 일시적으로 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 적어도 하나 이상의 생물학적 인자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 세포(들), 안티센스 분자(들), 완충액(들), 및/또는 임의의 다른 적합한 생물학적 인자의 혼합물을 포함하고/거나 혼합물일 수 있다. 일부 구현에서, 이러한 조성물은 세포(들), 다수의 상이한 안티센스 분자, 완충액(들), 작은 약물 분자, 및/또는 임의의 다른 적합한 물질, 제품, 약물, 또는 인자의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 주입 포트(상기 기재됨)를 통해 생물확산 챔버의 중공 공동 내로 삽입될 수 있다. 모든 관심 물질이 생물확산 챔버에 첨가된 후, 그리고 대상체 내로 생물확산 챔버를 이식하기 전, 주입 포트는 밀봉될 수 있다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 PMMA, 고무, 밀랍, 또는 파라핀, 또는 이의 혼합물을 사용하여 밀봉된다. 일부 구현예에서, 주입 포트는 골랍을 사용하여 밀봉된다.
일부 구현예에서, 주입 포트는 스토퍼, 플러그, 플런저, 삽입물, 및/또는 폐색 부재를 사용하여 밀봉된다. 이러한 스토퍼 등은 PMMA, 고무, 실리콘 및/또는 탄성적으로 변형하도록 구성된 임의의 적합한 생체적합성 물질을 포함할 수 있고/거나 이로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 스토퍼 등은 주입 포트의 적어도 일부를 획정하는 챔버 본체의 적어도 하나의 표면과 함께 실질적으로 유체 기밀 밀봉을 형성하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 스토퍼 등은 또는 관심 물질이 생물확산 챔버에 첨가된 후 주입 포트 내로 고정되어 및/또는 제거되지 않게 삽입될 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 스토퍼 등은 관심 물질이 생물확산 챔버에 첨가된 후 주입 포트 내로 제거가능하게 삽입될 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 안티센스 분자의 치료적 유효량을 포함하는 조성물은 이식 전에 생물확산 챔버 내로 삽입 및/또는 운반된다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 1.0 마이크로그램(μg) 내지 약 5.0 μg이다. 예를 들어, 치료적 유효량은 약 1.0 μg, 약 2.0 μg, 약 3.0 μg, 약 4.0 μg, 약 5.0 μg, 약 6.0 μg, 약 7.0 μg, 약 8.0 μg, 약 9.0 μg, 또는 약 10.0 μg일 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 5.0 μg 내지 약 50.0 μg이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 50.0 μg 내지 약 100.0 μg이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 10.0 μg 내지 약 500.0 μg이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 100.0 μg 내지 약 500.0 μg이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 500.0 μg 내지 약 1.0 밀리그램(mg)이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 1.0 mg 내지 약 3.0 mg이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 3.0 mg 내지 약 5.0 mg이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 5.0 mg 내지 약 10.0 mg이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 1.0 μg 내지 약 10.0 mg이다.
일부 구현예에서, 안티센스 분자는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드(AS-ODN)이다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자는 변형된 포스페이트 백본을 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 백본 변형은 안티센스를 뉴클레아제 분해에 대해 더 내성으로 만든다. 특정 구현예에서, 변형은 잠금(locked) 안티센스이다. 다른 구현예에서, 변형은 포스포로티오에이트 결합이다. 특정 구현예에서, 안티센스는 하나 이상의 포스포로티오에이트 결합을 함유한다. 특정 구현예에서, 포스포로티오에이트 연결은 뉴클레아제 내성을 부여함으로써 안티센스 분자를 안정화시켜, 그의 반감기를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 안티센스는 부분적으로 포스포로티오에이트 결합될 수 있다. 예를 들어, 안티센스의 최대 약 1%, 최대 약 3%, 최대 약 5%, 최대 약 10%, 최대 약 20%, 최대 약 30%, 최대 약 40%, 최대 약 50% 최대 약 60%, 최대 약 70%, 최대 약 80%, 최대 약 90%, 최대 약 95%, 또는 최대 약 99%(또는 이들 사이의 퍼센트의 임의의 백분율 또는 부분)가 포스포로티오에이트 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 완전히 포스포로티오에이트 결합된다. 다른 구현예에서, 포스포로티오에이트 결합은 포스포디에스테르 결합과 번갈아 나타날 수 있다. 특정 구현예에서, 안티센스는 적어도 하나의 말단 포스포로티오에이트 모노포스페이트를 갖는다.
일부 구현예에서, 안티센스 분자는 하나 이상의 CpG 모티프를 포함한다. 다른 구현예에서, 안티센스 분자는 CpG 모티프를 포함하지 않는다. 특정 양태에서, 하나 이상의 CpG 모티프는 메틸화된다. 다른 양태에서, 하나 이상의 CpG 모티프는 비메틸화된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 비메틸화된 CpG 모티프는 안티센스 분자가 대상체에게 투여될 때 선천 면역 반응을 유발한다.
특정 구현예에서, 안티센스 분자는 적어도 하나의 말단 변형 또는 "캡"을 포함한다. 캡은 5' 및/또는 3'-캡 구조일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "캡" 또는 "말단 캡"은 올리고뉴클레오타이드의 어느 하나의 말단에 화학적 변형을 포함하고(말단 리보뉴클레오타이드에 대해), 5' 말단에 있는 마지막 2개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에 있는 마지막 2개의 뉴클레오타이드 사이의 연결의 변형을 포함한다. 캡 구조는 표적 서열 또는 세포 기구와의 분자 상호작용을 손상시키지 않으면서 엑소뉴클레아제에 대한 안티센스 분자의 내성을 증가시킬 수 있다. 이러한 변형은 시험관내에서 또는 생체내에서 증가된 효능에 기초하여 선택될 수 있다. 캡은 5'-말단(5'-캡) 또는 3'-말단(3'-캡)에 존재할 수 있거나 양 말단에 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 5'- 및/또는 3'-캡은 독립적으로 포스포로티오에이트 모노포스페이트, 무염기성(abasic) 잔기(모이어티), 포스포로티오에이트 결합, 4'-티오 뉴클레오타이드, 카르보사이클릭 뉴클레오타이드, 포스포로디티오에이트 결합, 역전된 뉴클레오타이드 또는 역전된 무염기성 모이어티(2'-3' 또는 3'-3'), 포스포로디티오에이트 모노포스페이트, 및 메틸포스포네이트 모이어티로부터 선택된다. 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 결합(들)은, 캡 구조의 일부인 경우, 일반적으로 5' 말단 상의 2개의 말단 뉴클레오타이드 및 3' 말단 상의 2개의 말단 뉴클레오타이드 사이에 위치한다.
일부 구현예에서, 안티센스 분자는 또한 2016년 10월 14일에 출원된 미국 특허 제9,744,187호에 개시된 바와 같이 하나 이상의 p-에톡시 백본 변형을 포함할 수 있고, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자의 핵산 백본은 적어도 하나의 p-에톡시 백본 연결을 포함한다. 예를 들어, 안티센스 분자의 최대 약 1%, 최대 약 3%, 최대 약 5%, 최대 약 10%, 최대 약 20%, 최대 약 30%, 최대 약 40%, 최대 약 50% 최대 약 60%, 최대 약 70%, 최대 약 80%, 최대 약 90%, 최대 약 95%, 또는 최대 약 99%는 p-에톡시 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 분자는 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)의 발현을 표적화한다. IGF-1R은 인슐린 수용체와 70% 상동성을 공유하는 티로신 키나제 세포 표면 수용체이다. 그의 리간드(IGF-I, IGF-II, 및 인슐린)에 의해 활성화되는 경우, 그것은 증식, 형질전환 및 세포 생존을 포함하는 광범위한 세포 기능을 조절한다. IGF-1R은 악성 조직에서 발생할 수 있는 고정 비의존적 조건(anchorage-independent condition)에서의 성장 동안 역할을 한다.
특정 구현예에서, 안티센스 분자는 성장 인자 또는 성장 인자 수용체, 예를 들어, IGF-IR의 DNA 또는 RNA에 대한 것이다.
특정 구현예에서, 안티센스는 IGF-1R에 대한 데옥시뉴클레오타이드(IGF-1R AS ODN)이다. IGF-1R의 전장 코딩 서열(서열번호: 1)이, 예를 들어, 2016년 4월 11일에 출원된 WIPO 특허 공개 WO 제2016/164916호에 제공되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
특정 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 RNA 또는 DNA를 포함하는, IGF-1R 신호 서열에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. IGF-1R의 신호 서열은 30개의 아미노산 서열이다. 다른 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 RNA 또는 DNA를 포함하는, IGF-1R 신호 서열의 일부에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 RNA 또는 DNA를 포함하는, IGF-1R의 코돈 1-309에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 RNA 또는 DNA를 포함하는, IGF-1R의 코돈 1-309의 일부에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 적어도 약 5 뉴클레오타이드, 적어도 약 10 뉴클레오타이드, 적어도 약 15 뉴클레오타이드, 적어도 약 20 뉴클레오타이드, 적어도 약 25 뉴클레오타이드, 적어도 약 30 뉴클레오타이드, 적어도 약 35 뉴클레오타이드, 적어도 약 40 뉴클레오타이드, 적어도 약 45 뉴클레오타이드, 또는 적어도 약 50 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 약 15 뉴클레오타이드 내지 약 22 뉴클레오타이드 길이이다. 특정 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 약 18 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 양태에서, IGF-1R AS ODN은 뉴클레오타이드 서열 5'-TCCTCCGGAGCCAGACTT- 3'(서열번호: 2), 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 서열번호: 2에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 100% 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 하나 이상의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 특정 구현예에서, IGF-1R AS ODN은 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 서열로 구성된다.
NOBEL은 포스포로티오에이트 백본 및 IGF-1R 유전자에서 코돈 2 내지 7에 상보적인 서열을 갖는 18-머 올리고데옥시뉴클레오타이드이다. 이와 같이, NOBEL은 IGF-1R에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다(IGF-1R AS ODN). 5' 말단에서 IGF-1R 유전자의 상보적 서열로서 유래된 NOBEL 서열은 5' -TCCTCCGGAGCCAGACTT- 3'(서열번호: 2)이다. NOBEL은 안정한 반감기를 가지며 그의 포스포로티오에이트 백본으로 인해 뉴클레아제 분해에 내성이다.
적합한 안티센스 핵산은 또한 2016년 4월 11일에 출원된 미국 특허 공개 제2017/0056430호에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 생물확산 챔버 내로 운반된 조성물은 다수의 상이한 유형, 종류, 및/또는 형태의 안티센스 분자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포가 생물확산 챔버 내로 삽입될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 암 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 고형 종양으로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 신경교종 세포이다. 일부 구현예에서, 암 세포는 성상세포종, 간암종, 유방암, 두경부 편평 세포암, 폐암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 담낭암, 전형적 호지킨 림프종, 식도암, 자궁암, 직장암, 갑상선암, 흑색종, 결장직장암, 전립선암, 난소암, 및 췌장암으로부터 단리되거나 유래된다. 일부 구현예에서, 암 세포는 생물확산 챔버가 이식된 대상체로부터 단리되거나 유래된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효 개수의 세포가 챔버 내로 삽입될 수 있다. 치료적 유효 개수의 종양 세포는, 예를 들어, 챔버당 약 7.5 x 105 내지 약 1.25 x 106개의 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효 개수의 종양 세포는 챔버당 약 1.0 x 106개의 세포이다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제가 생물확산 챔버 내로 삽입된다. 일부 구현예에서, 완충액이 생물확산 챔버 내로 삽입된다. 일부 구현예에서, 완충액은 식염수이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 안티센스 분자 및 치료적 유효 개수의 세포(예컨대, 신경교종 세포)를 포함하는 조성물이 챔버 내로 삽입된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 안티센스 분자, 치료적 유효 개수의 세포(예컨대, 신경교종 세포), 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 챔버 내로 삽입된다. 일부 구현예에서, 안티센스 분자는 서열번호: 1의 서열을 갖는다.
일부 구현예에서, 적어도 (i) 치료적 유효량의 하나 이상의 안티센스 분자, (ii) 치료적 유효 개수의 세포(예컨대, 신경교종 세포), 및 (iii) 하나 이상의 추가 물질, 예컨대 완충액(들), 소분자 약물, 추가 생물학적 인자 등을 포함하는 조성물이 생물확산 챔버 내로 삽입 및/또는 운반된다. 생물확산 챔버에 대한 추가 제제 및 용도가 2018년 3월 9일에 출원된 WIPO 특허 공개 WO제2018/165528호에 개시되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
본 개시내용의 생물확산 챔버는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 챔버는 신경교종, 성상세포종, 간암종, 유방암, 두경부 편평 세포암, 폐암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 담낭암, 전형적 호지킨 림프종, 식도암, 자궁암, 직장암, 갑상선암, 흑색종, 결장직장암, 전립선암, 난소암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 특정 구현예에서, 암은 신경교종이다. 특정 양태에서, 신경교종은 재발성 악성 신경교종이다. 일부 구현예에서, 암은 성상세포종이다. 특정 구현예에서, 치료 후보인 대상체는 WHO 등급 II, WHO 등급 III, 또는 WHO 등급 IV 종양을 겪는다. 일부 양태에서, 종양은 성상세포종이다. 특정 구현예에서, 종양은 등급 II 성상세포종, AIII(IDH1 R132H 돌연변이 등급 III 성상세포종), AIII-G(다형성 교모세포종 성상세포종의 특징을 갖는 IDH1 야생형 등급 III), 또는 등급 IV 성상세포종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 환자에서 암을 치료하는 방법은 본 개시내용의 생물확산 챔버를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 고형 종양을 겪는다. 일부 구현예에서, 환자는 신경교종을 겪는다. 일부 구현예에서, 환자는 성상세포종, 간암종, 유방암, 두경부 편평 세포암, 폐암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 담낭암, 전형적 호지킨 림프종, 식도암, 자궁암, 직장암, 갑상선암, 흑색종, 결장직장암, 전립선암, 난소암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 겪는다. 일부 구현예에서, 생물확산 챔버는 안티센스 분자, 종양 세포, 완충액, 및 선택적으로, 추가 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 치료적 유효 시간(예컨대, 약 3 내지 약 72시간) 동안 생물확산 챔버를 수술적으로 이식하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 생물확산 챔버는 US 제2017/0056430호 또는 US 제2018/0256625호에 기재된 암을 치료하는 방법 중 어느 것에 사용되며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
도 1은 일 구현예에 따른 생물확산 챔버(100)를 도시한다. 보는 바와 같이, 생물확산 챔버(100)는 고리 모양의 구조의 외부 표면 또는 측면으로부터 연장되는 부분(109)을 제외하고 실질적으로 환형(예컨대, 고리 모양)인 챔버 본체(102)를 포함한다. 챔버 본체(102)는 제1 표면(103)(예컨대, 상부 표면) 및 제2 표면(104)(예컨대, 하부 표면)을 갖는다. 제1 표면(103)과 제2 표면(104) 사이의 거리는 약 4.0 mm이다.
챔버 본체(102)는 원통형 모양의 중공 공동(105)을 획정하는 내부 표면을 포함한다. 외부 표면과 내부 표면 사이의 챔버 본체(102)의 벽은 약 2.0 mm 두께이다. 중공 공동(105)은 대략 10.0 mm의 직경, 대략 4.0 mm의 높이, 및 대략 315.0　μL의 부피를 갖는다.
챔버 본체(102)는 주입 포트(106)를 추가로 포함하고/거나 획정하며, 이는 챔버 본체(102)의 벽을 통해 챔버 본체(102)의 외부 표면으로부터 챔버 본체(102)의 내부 표면으로 연장된다. 주입 포트(106)의 직경은 대략 5.0 mm이다.
제1 반투과성 막(107)은 챔버 본체(102)의 제1 표면(103)에 결합되고, 제2 반투과성 막(도시되지 않음)은 챔버 본체(102)의 제2 표면(104)에 결합된다. 제1 반투과성 막(107) 및 제2 반투과성 막은 초음파 용접 및/또는 접착제, 예컨대 의료 등급 접착제를 통해, 각각 제1 표면(103) 및 제2 표면(104)에 결합될 수 있다.
생물확산 챔버(101)는 대상체로부터 생물확산 챔버(101)를 제거하기 위한 요소 및/또는 특징을 추가로 포함하고/거나 획정한다. 도시된 바와 같이, 요소 및/또는 특징은 고리 모양의 구조의 외부 표면 또는 측면으로부터 연장되는 부분(109) 내의 구멍(110)이다. 구멍(110)은 챔버 본체(102)의 제1 표면(103)으로부터 챔버 본체(102)의 제2 표면(104)으로 연장된다. 구멍(110)은 제1 표면(103) 또는 제2 표면(104) 중 적어도 하나에 실질적으로 수직이다. 봉합사(도시되지 않음)는 선택적으로 구멍(110)을 통해 끼워지고/삽입될 수 있다. 구멍(110)의 직경은 대략 5.0 mm이다. 구멍(110)은 주입 포트(106)로부터 원격으로(예컨대, 대략 90°) 위치한다.
도 2는 일 구현예에 따른 생물확산 챔버(200)를 도시한다. 보는 바와 같이, 생물확산 챔버(200)는 고리 모양의 구조의 외부 표면 또는 측면으로부터 연장되는 플랜지(209)를 제외하고 실질적으로 환형(예컨대, 고리 모양)인 챔버 본체(202)를 포함한다. 챔버 본체(202)는 제1 표면(203)(예컨대, 상부 표면) 및 제2 표면(204)(예컨대, 하부 표면)을 갖는다. 제1 표면(203)과 제2 표면(204) 사이의 거리는 약 4.0 mm이다.
챔버 본체(202)는 원통형 모양의 중공 공동(205)을 획정하는 내부 표면을 포함한다. 외부 표면과 내부 표면 사이의 챔버 본체(202)의 벽은 약 2.0 mm 두께이다. 중공 공동(205)은 대략 10.0 mm의 직경, 대략 4.0 mm의 높이, 및 대략 315.0　μL의 부피를 갖는다.
챔버 본체(202)는 챔버 본체(202)의 벽을 통해 챔버 본체(202)의 외부 표면으로부터 챔버 본체(202)의 내부 표면으로 연장되는, 주입 포트(206)를 추가로 포함하고/거나 획정한다. 주입 포트(206)의 직경은 대략 5.0 mm이다.
제1 반투과성 막(207)은 챔버 본체(202)의 제1 표면(203)에 결합되고, 제2 반투과성 막(도시되지 않음)은 챔버 본체(202)의 제2 표면(204)에 결합된다. 제1 반투과성 막(207) 및 제2 반투과성 막은 초음파 용접 및/또는 접착제, 예컨대 의료 등급 접착제를 통해, 각각 제1 표면(203) 및 제2 표면(204)에 결합될 수 있다.
플랜지(209)는 대상체로부터 생물확산 챔버(201)의 제거를 용이하게 한다. 플랜지(209)는 챔버 본체(202)의 높이보다 낮은 높이를 갖는다(예컨대, 약 4.0 mm 미만). 플랜지(209)는 플랜지(209)의 제1 표면(예컨대, 상부 표면)으로부터 플랜지(209)의 제2 표면(예컨대, 하부 표면)으로 연장되는 구멍(210)을 포함하고/거나 획정한다. 구멍(210)은 플랜지(209)의 제1 표면 또는 플랜지(209)의 제2 표면 중 적어도 하나에 실질적으로 수직이다. 구멍(210)의 직경은 대략 5.0 mm이다. 봉합사(도시되지 않음)는 선택적으로 구멍(210)을 통해 끼워질 수 있다. 플랜지(209)는 주입 포트(206)로부터 가로질러(예컨대, 대략 180°) 및/또는 맞은편에 위치한다.
도 3-15는 일 구현예에 따른 생물확산 챔버(300)를 도시한다. 도 3 및 4에 도시된 바와 같이, 생물확산 챔버(300)는 챔버 본체(302), 제1 반투과성 막(307), 제2 반투과성 막(308), 제1 리테이너(314), 및 제2 리테이너(317)를 포함한다. 생물확산 챔버(300)는 적어도 생물학적 인자를 포함하는 조성물(예컨대, 세포, 안티센스 분자, 완충액, 및/또는 임의의 다른 추가의 제제, 예컨대 소분자 약물, 추가의 및/또는 상이한 안티센스 분자(들), 추가의 및/또는 상이한 완충액(들) 등의 혼합물을 포함하는 조성물)을 적어도 일시적으로 함유하도록 구성된다. 더욱이, 생물확산 챔버(300)는 대상체(예컨대, 동물, 포유동물, 인간, 및/또는 마우스) 내로 삽입되고 미리 결정된 시간(예컨대, 상기 기재된 바와 같이 약 3시간 내지 약 72시간의 치료적 유효 시간) 후 대상체로부터 제거되도록 구성된다.
도 4-6에 도시된 바와 같이, 챔버 본체(302)는 제1 표면(303)(예컨대, 상부 표면) 및 제2 표면(304)(예컨대, 하부 표면)을 갖는다. 일부 구현예에서, 제1 표면(303)과 제2 표면(304) 사이의 거리는 약 4.0 mm이다. 다른 구현예에서, 제1 표면(303)과 제2 표면(304) 사이의 거리는 임의의 적합한 거리(예컨대, 4.0 mm 미만 또는 4.0 mm 초과)이다. 챔버 본체(302)는 챔버 본체(302)의 원통형 둘레의 외부 표면 또는 측벽으로부터 연장되고/거나 이에 결합되는 플랜지(309)를 제외하고 실질적으로 원통형 둘레를 갖는다. 보다 구체적으로, 챔버 본체(302)는 원통형 모양의 중공 공동(305)을 획정하는 내부 표면을 갖는 실질적으로 환형(예컨대, 고리 모양)이다. 외부 표면과 내부 표면 사이의 챔버 본체(302)의 벽은 약 2.0 mm 두께이다. 중공 공동(305)은 대략 10.0 mm의 직경, 대략 4.5 mm의 높이, 및 대략 350.0　μL의 부피를 갖는다. 다른 구현예에서, 중공 공동(305)은 임의의 적합한 크기, 모양, 및/또는 구성을 가질 수 있다.
제1 표면(303)은 중공 공동(305)을 실질적으로 둘러싸는(surround, encircle, encompass, 및/또는 circumscribe) 홈(310)을 획정한다(예컨대, 도 4 및 5 참고). 유사하게, 제2 표면(304)은 중공 공동(305)을 실질적으로 둘러싸는 홈(311)을 획정한다(예컨대, 도 6 참고). 일부 구현예에서, 제1 표면(303)의 홈(310) 및 제2 표면(304)의 홈(311)은 하나 이상의 제조 과정, 단계, 및/또는 방법을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 표면(303)의 홈(310) 및 제2 표면(304)의 홈(311)은 제1 반투과성 막(307)이 제1 표면(303)에 결합, 고정, 및/또는 부착되는 것 및 제2 반투과성 막(308)이 제2 표면(304)에 결합, 고정, 및/또는 부착되는 것을 용이하게 할 수 있다.
도 4-7에 도시된 바와 같이, 플랜지(309)는 챔버 본체(302)의 높이보다 낮은 높이(예컨대, 약 4.0 mm 미만)를 갖는다. 플랜지(309)는 플랜지(309)의 제1 표면(예컨대, 상부 표면)으로부터 플랜지(309)의 제2 표면(예컨대, 하부 표면)으로 연장되는 구멍(310)을 포함하고/거나 획정한다. 구멍(310)은 플랜지(309)의 제1 표면 또는 플랜지(309)의 제2 표면 중 적어도 하나에 실질적으로 수직이다. 구멍(310)의 직경은 대략 5.0 mm이다.
도 6-8에 도시된 바와 같이, 챔버 본체(302)는 중공 공동(305)과 유체 연통하는 주입 포트(306)를 획정한다. 주입 포트(306)는 챔버 본체(302)의 벽을 통해 챔버 본체(302)의 외부 표면으로부터 챔버 본체(302)의 내부 표면으로 연장된다(도 8). 일부 구현예에서, 주입 포트(306)의 직경은 대략 5.0 mm이다. 다른 구현예에서, 주입 포트(306)의 직경은 적어도 하나 이상의 생물학적 인자를 포함하는 유체 및/또는 조성물을 중공 공동(305)으로 운반하는 데 사용되는 피펫 또는 피펫 팁의 크기에 기초한다.
도 9에 도시된 바와 같이, 생물확산 챔버(300)의 제1 리테이너(314)는 실질적으로 환형 또는 고리 모양이고 개구부(315)를 획정한다. 제1 리테이너(314)는 챔버 본체(302)의 제1 표면(303)의 크기 및 모양과 실질적으로 유사한 크기 및 모양을 갖는다(예컨대, 제1 표면(303)과 동일 평면 상에 있을 수 있는 플랜지(309) 제외). 제1 리테이너(314)의 개구부(315)는 중공 공동(305)의 크기 및 모양(둘레)과 실질적으로 유사한 크기 및 모양(둘레)을 갖는다. 제1 리테이너(314)는 또한 도 11과 관련하여 하기에 설명된 바와 같이, 제1 리테이너(314)를 챔버 본체(302)의 제1 표면(303)에 결합시키는 것을 용이하게 하도록 구성된 돌출부(316)를 포함한다.
도 10에 도시된 바와 같이, 생물확산 챔버(300)의 제2 리테이너(317)는 실질적으로 환형 또는 고리 모양이고 개구부(318)를 획정한다. 제2 리테이너(317)는 챔버 본체(302)의 제2 표면(304)의 크기 및 모양과 실질적으로 유사한 크기 및 모양을 갖는다. 제2 리테이너(317)의 개구부(318)는 중공 공동(305)의 크기 및 모양(둘레)과 실질적으로 유사한 크기 및 모양(둘레)을 갖는다. 제2 리테이너(317)는 또한 도 11과 관련하여 하기에 설명된 바와 같이, 제2 리테이너(317)를 챔버 본체(302)의 제2 표면(304)에 결합시키는 것을 용이하게 하도록 구성된 돌출부(319)를 포함한다.
제1 리테이너(314) 및 제2 리테이너(317)는 각각 제1 표면(303) 및 제2 표면(304)에 결합하도록 구성된다. 또한, 제1 리테이너(314)를 제1 표면(303)에 결합시키는 것 및 제2 리테이너(317)를 제2 표면(304)에 결합시키는 것은, 도 11에 도시된 바와 같이, 각각 제1 반투과성 막(307)을 제1 표면(303)에 그리고 제2 반투과성 막(308)을 제2 표면(304)에 고정시키는 데 작동가능하다.
보다 구체적으로, 제조 동안, 제1 반투과성 막(307)은 챔버 본체(302)의 제1 표면(303)에 접촉하도록 위치하고/거나 이의 위에 배치될 수 있다. 제1 반투과성 막(307)의 일부는 오버레이될 수 있고/거나 제1 표면(303)에 의해 획정된 홈(311) 위 또는 내에 배치될 수 있다. 도 11에 도시된 바와 같이, 제1 리테이너(314)는 제1 표면(303)과 정렬될 수 있고 제1 반투과성 막(307)의 일부 상에 위치할 수 있다. 유사하게, 제2 반투과성 막(308)은 챔버 본체(302)의 제2 표면(304)과 접촉하도록 위치되고/거나 이의 상에 배치될 수 있다. 제2 반투과성 막(308)의 일부는 오버레이될 수 있고/거나 제2 표면(304)에 의해 획정된 홈(312) 위 또는 내에 배치될 수 있다. 도 11에 도시된 바와 같이, 제2 리테이너(317)는 제2 표면(304)과 정렬될 수 있고 제2 반투과성 막(308)의 일부 상에 배치될 수 있다.
제1 리테이너(314) 및/또는 제2 리테이너(317)가 바람직한 위치에 있는 경우, 제1 리테이너(314)를 제1 표면(303)에 결합시키고/거나 제2 리테이너(317)를 제2 표면(304)에 결합시키기 위해 제1 리테이너(314) 또는 제2 리테이너(317) 중 적어도 하나에 초음파 에너지가 적용될 수 있다. 도 11에 도시된 바와 같이, 초음파 에너지를 적용 및/또는 전달하는 것은 제1 리테이너(314) 및/또는 제2 리테이너(317) 중 적어도 하나에 가해지는 힘(F)을 초래할 수 있다. 더욱이, 제1 리테이너(314) 및 제2 리테이너(317)는 제1 리테이너(314)의 돌출부(316), 및 차례로, 제1 반투과성 막(307)의 일부가 제1 표면(303)에 의해 획정된 홈(311) 내로 밀리도록 챔버 본체(302)에 대해 정렬될 수 있다. 힘(F)(즉, 초음파 에너지)은 돌출부(316)의 적어도 일부가 홈(311) 내에서 용융 및/또는 변형되게 하여, 제1 리테이너(314)를 제1 표면(303)에 고정 결합시킬 수 있다. 또한, 제1 리테이너(314) 및 제1 표면(303)은 이들 사이에 배치된 제1 반투과성 막(307)의 일부를 클램핑하여 제1 반투과성 막(307)을 제1 표면(303)에 고정 또는 결합시킨다. 제2 리테이너(317) 및 제1 리테이너(314)의 제2 반투과성 돌출부(316)는 실질적으로 동일한 방식으로 제2 표면(304)에 고정 결합된 제1 반투과성 막(308)의 일부와 접촉할 수 있다. 일부 경우, 제1 리테이너(314) 및 제2 리테이너(317)는 동일한 시간에, 및/또는 실질적으로 동일한 제조 과정에서 각각 제1 표면(303) 및 제2 표면(304)에 결합된다. 다른 경우, 제1 리테이너(314)는 제2 리테이너(317)가 제2 표면(304)에 결합하는 것과 독립적으로 제1 표면(303)에 결합된다.
상기 기재된 바와 같이, 챔버 본체(302)는 중공 공동(305)과 유체 연통하고 적어도 하나 이상의 생물학적 인자를 포함하는 원하는 양의 유체 및/또는 원하는 양의 조성물을 중공 공동(305)에 운반하는 데 사용되는 주입 포트(306)를 획정한다. 일부 구현에서, 주입 포트(306)는 원하는 양의 유체 및/또는 조성물을 중공 공동(305) 내로 운반한 후에 밀봉된다.
예를 들어, 도 12-15에 도시된 바와 같이, 주입 포트(306)는 주입 포트(306) 내로 삽입되는 플러그(320)에 대한 응답으로 제1 또는 개방 상태에서 제2 또는 폐쇄 상태로 전이될 수 있다. 일부 구현예에서, 플러그(320)는 PMMA, 고무, 실리콘, 및/또는 탄성적으로 변형되도록 구성된 임의의 적합한 생체적합성 물질을 포함하고/거나 이로부터 형성될 수 있다. 플러그(320)는 제1 밀봉재(321), 제2 밀봉재(322), 및 제3 밀봉재(323)를 포함하며, 이들은 각각 주입 포트(306) 및/또는 중공 공동(305)의 적어도 일부를 획정하는 챔버 본체(302)의 적어도 하나의 표면과 실질적으로 유체 기밀 밀봉을 형성하도록 구성된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 플러그(320)가 주입 포트(306) 내로 삽입되는 경우, 제2 밀봉재(322)는 주입 포트(306)를 획정하는 챔버 본체(302)의 내부 표면과 간섭 또는 마찰 맞춤을 형성할 수 있으며, 이는 결국 도 15에 도시된 바와 같이 그 사이에 실질적으로 유체 기밀 밀봉을 초래한다. 더욱이, 플러그(320)가 주입 포트(306) 내로 삽입되는 경우, 제1 밀봉재(321)는 중공 공동(305) 내에 그리고 중공 공동(305)을 획정하는 챔버 본체(302)의 내부 표면과 접촉하도록 배치될 수 있고, 이는 결국 도 15에 도시된 바와 같이 그 사이에 실질적으로 유체 기밀 밀봉을 초래한다. 또한, 제1 밀봉재(321)의 배열은 플러그(320)가 주입 포트(306) 내로 삽입될 때 플러그(320)를 챔버 본체(302)에 고정 결합시키는 데 작동할 수 있다.
도 3-15에 도시되지 않았지만, 일부 구현예에서, 삽입 도구가 플러그(320)를 주입 포트(306) 내로 삽입하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 삽입 도구는 플러그(320)에 의해 획정된 개구부(324) 내로 삽입되도록 구성된 로드(rod)를 포함할 수 있고, 로드가 개구부(324) 내로 삽입될 때 플러그(320)의 외부 표면과 접촉하는 숄더(shoulder)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우, 사용자는 로드를 플러그(320)의 개구부(324) 내로 삽입할 수 있고, 삽입 도구에 힘을 가하여 플러그(320)를 주입 포트(306)에 삽입할 수 있다. 플러그(320)가 주입 포트(306) 내에 배치되면, 삽입 도구은 제거되어 주입 포트(306) 내에 플러그(320)를 남기고, 이에 의해 주입 포트(306)를 밀봉할 수 있다.
도 11을 다시 참조하면, 일부 구현에서, 플랜지(309) 및/또는 플랜지(309)에 의해 획정된 개구부(310)는 대상체(예컨대, 동물, 포유동물, 및/또는 인간)로부터 생물확산 챔버(300)의 제거를 용이하게 한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 봉합사(330)는 구멍(310)을 통해 끼워지고/거나 삽입될 수 있고 플랜지(309)에 결합될 수 있다. 봉합사(330)는 생물확산 챔버(300)를 제거하는 데 적합한 요소 및/또는 특징일 수 있다. 일부 경우, 생물확산 챔버(300)는 플랜지(309)에 결합된 봉합사(330)와 함께 대상체 내로 삽입될 수 있다. 미리 결정된 시간 후(예컨대, 대상체에게 삽입된 후 3시간 내지 72시간), 봉합사(330)는 대상체로부터 생물확산 챔버(300)를 제거하기 위해 묶이고 조작될 수 있다.
도 3-15에 도시되지 않았지만, 일부 구현에서, 봉합사(예컨대, 봉합사(330))는 임의의 수의 생물확산 챔버에 의해 획정된 개구부를 통해 삽입될 수 있다. 이러한 구현에서, 봉합사(예컨대, 봉합사(330))는 생물확산 챔버의 수를 적어도 일시적으로 결합하거나 함께 묶을 수 있다. 더욱이, 일부 경우, 다수의 생물확산 챔버를 결합하고/거나 함께 묶는 것은 생물확산 챔버의 전체 끈의 제거를 용이하게 할 수 있다.
도 16은 일 구현예에 따른, 본원에 기재된 것과 같은 생물확산 챔버를 제조하는 방법(10)을 도시하는 흐름도이다. (11)에서, 방법 (10)은 생물확산 챔버의 챔버 본체를 형성하는 단계를 포함한다. 상기에 상세히 기재된 바와 같이, 챔버 본체는 사출 성형, 3D 프린팅, 및/또는 임의의 다른 적합한 방법을 통해 임의의 적합한 생체적합성 물질로부터 형성될 수 있다. 챔버 본체는, 예를 들어, 도 3-15를 참고하여 상기 설명된 챔버 본체(302)와 유사할 수 있다. 따라서, 챔버 본체는 중공 공동 및 중공 공동과 유체 연통하는 주입 포트를 획정하고, 제1 표면, 제2 표면, 및 개구부를 획정하는 플랜지를 갖는다.
(12)에서, 제1 반투과성 막은 챔버 본체의 제1 표면과 접촉하도록 배치된다. (13)에서, 제2 반투과성 막은 챔버 본체의 제2 표면과 접촉하도록 배치된다. 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은, 예를 들어, 도 3-15를 참고하여 상기 설명된 제1 반투과성 막(307) 및 제2 반투과성 막(308)과 실질적으로 유사할 수 있다. 따라서, 반투과성 막은 핵산, 안티센스 분자, 사이토카인, 및/또는 다른 화학 물질과 같은 상대적으로 작은 분자에 대해 투과성일 수 있지만 세포와 같은 상대적으로 큰 분자에 대해 불투과성일 수 있다.
(14)에서, 제1 리테이너는 제1 반투과성 막의 일부가 제1 표면과 제1 리테이너 사이에 고정 배치되도록 챔버 본체의 제1 표면에 결합된다. 예를 들어, 생물확산 챔버(300)를 참고하여 상기 기재된 바와 같이, 제1 리테이너는 초음파 용접 및/또는 임의의 다른 적합한 방법을 통해 제1 표면에 고정 결합될 수 있다. 제1 표면과 제1 리테이너 사이에 배치된 제1 반투과성 막의 일부를 이용하여, 제1 리테이너를 제1 표면에 결합시키는 것은 결국 제1 반투과성 막을 제1 표면에 결합시킨다.
(15)에서, 제2 리테이너는 제2 반투과성 막의 일부가 제2 표면과 제2 리테이너 사이에 고정 배치되도록 챔버 본체의 제2 표면에 결합된다. 예를 들어, 생물확산 챔버(300)를 참고하여 상기 기재된 바와 같이, 제2 리테이너는 초음파 용접 및/또는 임의의 다른 적합한 방법을 통해 제2 표면에 고정 결합될 수 있다. 제2 표면과 제2 리테이너 사이에 배치된 제2 반투과성 막의 일부를 이용하여, 제2 리테이너를 제2 표면에 결합시키는 것은 결국 제2 반투과성 막을 제2 표면에 결합시킨다.
제1 및 제2 리테이너를 각각 제1 및 제2 표면에 결합시키는 것은 각각 제1 및 제2 반투과성 막을 제1 및 제2 표면에 결합시킨다. 따라서, (16)에서, 제1 및 제2 리테이너를 각각 제1 및 제2 표면에 결합시킨 후, 적어도 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함하는 조성물의 양이 주입 포트를 통해 챔버 본체에 의해 획정된 중공 공동 내로 운반된다. 주입 포트는, 예를 들어, 생물확산 챔버(300)를 참고하여 상기 기재된 주입 포트(306)와 실질적으로 유사할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 반투과성 막은 제1 및 제2 반투과성 막이 안티센스 분자에 대해 투과성이지만 더 큰 분자에 대해 투과성이 아니도록 배열될 수 있다. 따라서, 일부 경우, 생물확산 챔버를 대상체(예컨대, 동물, 포유동물, 인간, 마우스 등) 내로 삽입하는 것은 안티센스 분자의 양을 생물확산 챔버로부터 대상체 내로 확산시킬 수 있다.
(17)에서, 안티센스 분자를 운반한 후, 주입 포트는 밀봉된다. 주입 포트는 본원에 기재된 것과 같이 임의의 적합한 방식으로 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 플러그(320)를 참조하여 상기 기재된 바와 같이, 플러그가 주입 포트 내로 삽입되어 주입 포트를 밀봉하고/거나 주입 포트를 제1 또는 개방 상태에서 제2 또는 밀봉 상태로 전환시킬 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 제1 구현에서, 생물확산 챔버는 인체 내로의 삽입 및 인체로부터의 제거에 적합하며, 생물확산 챔버는 (a) 중공 공동을 획정하고, 제1 표면 및 제2 표면을 포함하는 챔버 본체; (b) 제1 표면에 결합된 제1 반투과성 막; (c) 제2 표면에 결합된 제2 반투과성 막; 및 (d) 인체로부터 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소를 포함하고; 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 유체 및 가용성 인자에 대해 투과성이지만 세포에 대해 투과성이 아니다.
제2 구현에서, 생물확산 챔버는 인체 내로의 삽입 및 인체로부터의 제거에 적합하며, 생물확산 챔버는 (a) 중공 공동을 획정하고, 제1 표면 및 제2 표면을 포함하는 챔버 본체; (b) 제1 표면에 결합된 제1 반투과성 막; (c) 제2 표면에 결합된 제2 반투과성 막; 및 (d) 챔버 본체의 제1 표면으로부터 제2 표면까지 수직으로 연장되고 인체로부터 생물확산 챔버의 제거를 용이하게 하는 챔버 본체 내의 구멍을 포함하고; 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 유체 및 가용성 인자에 대해 투과성이지만 세포에 대해 투과성이 아니다.
제3 구현에서, 생물확산 챔버는 인체 내로의 삽입 및 인체로부터의 제거에 적합하며, 생물확산 챔버는 (a) 중공 공동을 획정하고, 제1 표면 및 제2 표면을 포함하는 챔버 본체; (b) 제1 표면에 결합된 제1 반투과성 막; 및 (c) 제2 표면에 결합된 제2 반투과성 막을 포함하고; 챔버 본체는 구멍을 획정하는 챔버 본체로부터 연장되는 부분을 제외하고 실질적으로 고리 모양이며, 구멍은 챔버 표면의 제1 표면으로부터 제2 표면까지 수직으로 연장되고 인체로부터 생물확산 챔버의 제거를 용이하고; 챔버 본체는 단일 성형 구조이며; 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 유체 및 가용성 인자에 대해 투과성이지만 세포에 대해 투과성이 아니다.
제4 구현에서, 생물확산 챔버는 인체 내로의 삽입 및 인체로부터의 제거에 적합하며, 생물확산 챔버는 (a) 중공 공동을 획정하고, 제1 표면 및 제2 표면을 포함하는 챔버 본체; (b) 제1 표면에 결합된 제1 반투과성 막; 및 (c) 제2 표면에 결합된 제2 반투과성 막을 포함하고; 챔버 본체는 플랜지를 포함하는 챔버 본체로부터 연장되는 부분을 제외하고 실질적으로 고리 모양이며, 플랜지는 플랜지의 제1 표면으로부터 플랜지의 제2 표면까지 수직으로 연장되고 인체로부터 생물확산 챔버의 제거를 용이하게 하는 구멍을 포함하며; 챔버 본체는 단일 성형 구조이고; 제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 유체 및 가용성 인자에 대해 투과성이지만 세포에 대해 투과성이 아니다.
일부 구현예에서, 제1 구현, 제2 구현, 제3 구현, 및/또는 제4 구현 중 적어도 하나에 따른 생물확산 챔버는, 적용가능한 경우, 하기 요소, 특징, 및/또는 양태 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다:
· 인체로부터 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소는 챔버 본체에 결합된 봉합사를 포함한다;
· 인체로부터 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소는 챔버 본체 내의 구멍을 포함한다;
· 봉합사는 챔버 본체 내의 구멍을 통해 끼워진다;
· 인체로부터 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소는 챔버 본체에 결합되고 이로부터 연장되는 플랜지를 포함한다;
· 플랜지는 플랜지의 제1 표면으로부터 제2 표면까지 연장되는 구멍을 포함한다;
· 플랜지의 제1 표면으로부터 제2 표면까지의 거리는 챔버 본체의 제1 표면으로부터 제2 표면까지의 거리보다 작다;
· 봉합사는 플랜지 내의 구멍을 통해 끼워진다;
· 챔버 본체는 단일 중합체성 성형 구조이다;
· 챔버 본체는 실질적으로 고리 모양이다;
· 중공 공동의 직경은 5.0 mm-20.0 mm이다;
· 중공 공동의 직경은 10.0 mm이다;
· 챔버 본체의 제1 표면과 제2 표면 사이의 거리는 3.0 mm-10.0 mm이다;
· 챔버 본체의 제1 표면과 제2 표면 사이의 거리는 4.0 mm이다;
· 챔버 본체 내의 구멍의 직경은 3.0 mm-8.0 mm이다;
· 챔버 본체 내의 구멍의 직경은 5.0 mm이다;
· 봉합사는 챔버 본체 내의 구멍을 통해 끼워진다;
· 챔버 본체는 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함한다;
· 챔버 본체는 순수한 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함한다;
· 챔버 본체는 항산화제, 착색제, 경화제, 및 가소제를 실질적으로 포함하지 않는다;
· 챔버 본체는 0.1% 미만의 불순물 또는 첨가제를 포함한다;
· 챔버 본체는 불투명화제를 포함한다;
· 챔버 본체는 1% 미만의 불투명화제를 포함한다;
· 불투명화제는 이산화 티탄이다;
· 초음파 용접을 사용하여 제1 반투과성 막은 제1 표면에 결합되고, 제2 반투과성 막은 제2 표면에 결합된다;
· 의료 등급 접착제를 사용하여 제1 반투과성 막은 제1 표면에 결합되고, 제2 반투과성 막은 제2 표면에 결합된다;
· 의료 등급 접착제는 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)를 포함한다;
· 챔버 본체는 제1 표면 상에 제1 오목부 및 제2 표면 상에 제2 오목부를 추가로 포함한다;
· 제1 반투과성 막은 제1 오목부 내의 제1 표면에 결합되고 제2 반투과성 막은 제2 오목부 내의 제2 표면에 결합되며, 제1 반투과성 막은 제1 표면과 실질적으로 같은 높이이고, 제2 반투과성 막은 제2 표면과 실질적으로 같은 높이이다;
· 챔버 본체는 주입 포트를 추가로 포함한다;
· 주입 포트는 3.0mm-8.0 mm의 직경을 갖는 구멍이다;
· 주입 포트 구멍은 5.0 mm의 직경을 갖는다;
· 주입 포트는 밀봉된다;
· 주입 포트는 골랍을 사용하여 밀봉된다;
· 주입 포트는 인체로부터 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소로부터 원격으로 위치한다;
· 주입 포트는 챔버 본체 내의 구멍으로부터 원격으로 위치한다;
· 챔버 본체는 실질적으로 고리 모양이고, 주입 포트는 인체로부터 생물확산 챔버를 제거하는 데 적합한 요소로부터 대략 180°에 위치한다;
· 챔버 본체는 실질적으로 고리 모양이고, 주입 포트는 챔버 본체 내의 구멍으로부터 대략 180°에 위치한다;
· 중공 공동은 100.0 μL 내지 1.0 mL의 부피를 갖는다;
· 중공 공동은 310.0 μL 내지 320.0 μL의 부피를 갖는다;
· 생물확산 챔버는 치료적 유효량의 안티센스 분자를 추가로 포함한다;
· 안티센스 분자는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드이다;
· 안티센스 분자는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다;
· 안티센스 분자는 서열 5' -TCCTCCGGAGCCAGACTT- 3' (서열번호: 2)을 갖는다;
· 치료적 유효량은 1.0 μg 내지 5.0 μg이다;
· 치료적 유효량은 1.0 μg 내지 10.0 mg이다;
· 치료적 유효량은 2.0 μg이다.
일부 구현예에서, 제1 구현, 제2 구현, 제3 구현, 및/또는 제4 구현 중 적어도 하나에 따른 생물확산 챔버를 제조하는 방법은 하기 단계, 요소, 특징, 및/또는 양태 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
· 사출 성형을 사용하여 챔버 본체를 형성하는 것;
· 3D 프린팅을 사용하여 챔버 본체를 형성하는 것;
· 초음파 용접을 사용하여 제1 반투과성 막을 제1 표면에 및 제2 반투과성 막을 제2 표면에 결합시키는 것;
· 의료 등급 접착제를 사용하여 제1 반투과성 막을 제1 표면에 및 제2 반투과성 막을 제2 표면에 결합시키는 것; 및
· 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)를 포함하는 의료 등급 접착제를 사용하여 제1 반투과성 막을 제1 표면에 및 제2 반투과성 막을 제2 표면에 결합시키는 것.
다양한 구현예가 상기에 설명되었지만, 이들은 제한이 아니라 단지 예로서 제시된 것임이 이해되어야 한다. 상기 설명된 개략도 및/또는 구현예가 특정 방향 또는 위치로 배열된 특정 구성요소를 나타내는 경우, 구성요소의 배열이 변형될 수 있다. 구현예가 구체적으로 도시되었고 설명되었지만, 형태 및 세부사항에서 다양한 변화가 이뤄질 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 생물확산 챔버(300)가 제1 반투과성 막(307) 및 제2 반투과성 막(308)을 포함하는 것으로 상기에 도시되고 설명되었지만, 다른 구현예에서, 생물확산 챔버는 단일 반투과성 막을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 반투과성 막은 챔버 본체의 제1 표면에 결합될 수 있는 반면 제1 표면에 대향하는 챔버 본체의 제2 표면은 폐쇄되고, 밀봉되고, 고체이고/거나 개구부, 구멍, 포트 등이 결여되어 있다.
다양한 구현예가 특정 특징 및/또는 구성요소의 조합을 갖는 것으로 설명되었지만, 본원에 기재된 임의의 구현예로부터 임의의 특징 및/또는 구성요소의 조합을 갖는 다른 구현예가 가능하다. 예를 들어, 챔버 본체(202)의 플랜지(209)가 도 2에 도시되고 실질적으로 원통형(예컨대, 원형 단면 모양)인 구멍(210)을 획정하는 것으로 상기에 설명되어 있지만, 다른 구현예에서, 챔버 본체(202)의 플랜지(209)는 플랜지(309)에 의해 획정된 구멍 또는 개구부(310)와 유사한 모양을 갖는 구멍 또는 개구부를 획정할 수 있으며(예컨대, 도 5 참고), 또는 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
다양한 구성요소의 특정 구성도 변경될 수 있다. 예를 들어, 다양한 구성요소의 크기 및 특정 모양은 본원에 기재된 바와 같은 기능을 여전히 제공하면서 도시된 구현예와 상이할 수 있다. 보다 구체적으로, 다양한 구성요소의 크기 및 모양은 원하는 또는 의도된 용도를 위해 특별히 선택될 수 있다. 따라서, 구현예 및/또는 이의 구성요소의 크기, 모양, 및/또는 배열이 문맥이 달리 명시하지 않는 한 주어진 용도에 맞게 조정될 수 있음이 이해되어야 한다.
상기 설명된 방법 및/또는 사건이 특정 순서로 발생하는 특정 사건 및/또는 절차를 나타내는 경우, 특정 사건 및/또는 절차의 순서가 변형될 수 있다. 또한, 특정 사건 및/또는 절차는 가능한 경우 병렬 과정에서 동시에 수행될 수 있을 뿐만 아니라 상기 설명된 바와 같이 순차적으로 수행될 수 있다.
본원에 개시 및/또는 청구된 모든 제품, 조성물, 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 수행될 수 있다. 본 개시내용의 제품, 조성물, 및/또는 방법은 바람직한 구현예의 측면에서 설명되었지만, 본 개시내용의 개념, 사상 및 범주를 벗어나지 않고 본원에 기재된 제품, 조성물, 및/또는 방법 및 방법의 단계에서 또는 단계의 시퀀스에서 변화 및 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 변화 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 사상, 범위, 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.
SEQUENCE LISTING <110> Thomas Jefferson University Imvax, Inc. Laurenzi, Brendan <120> BIODIFFUSION CHAMBER <130> IMVX-006/01WO 327398-2034 <140> TBA <141> 2019-01-24 <150> US 62/621,295 <151> 2018-01-24 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgaagtctg gctccggagg agggtccccg acctcgctgt gggggctcct gtttctctcc 60 gccgcgctct cgctctggcc gacgagtgga gaaatctgcg ggccaggcat cgacatccgc 120 aacgactatc agcagctgaa gcgcctggag aactgcacgg tgatcgaggg ctacctccac 180 atcctgctca tctccaaggc cgaggactac cgcagctacc gcttccccaa gctcacggtc 240 attaccgagt acttgctgct gttccgagtg gctggcctcg agagcctcgg agacctcttc 300 cccaacctca cggtcatccg cggctggaaa ctcttctaca actacgccct ggtcatcttc 360 gagatgacca atctcaagga tattgggctt tacaacctga ggaacattac tcggggggcc 420 atcaggattg agaaaaatgc tgacctctgt tacctctcca ctgtggactg gtccctgatc 480 ctggatgcgg tgtccaataa ctacattgtg gggaataagc ccccaaagga atgtggggac 540 ctgtgtccag ggaccatgga ggagaagccg atgtgtgaga agaccaccat caacaatgag 600 tacaactacc gctgctggac cacaaaccgc tgccagaaaa tgtgcccaag cacgtgtggg 660 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gcatcatcat aacctggcac cggtaccggc cccctgacta cagggatctc 1560 atcagcttca ccgtttacta caaggaagca ccctttaaga atgtcacaga gtatgatggg 1620 caggatgcct gcggctccaa cagctggaac atggtggacg tggacctccc gcccaacaag 1680 gacgtggagc ccggcatctt actacatggg ctgaagccct ggactcagta cgccgtttac 1740 gtcaaggctg tgaccctcac catggtggag aacgaccata tccgtggggc caagagtgag 1800 atcttgtaca ttcgcaccaa tgcttcagtt ccttccattc ccttggacgt tctttcagca 1860 tcgaactcct cttctcagtt aatcgtgaag tggaaccctc cctctctgcc caacggcaac 1920 ctgagttact acattgtgcg ctggcagcgg cagcctcagg acggctacct ttaccggcac 1980 aattactgct ccaaagacaa aatccccatc aggaagtatg ccgacggcac catcgacatt 2040 gaggaggtca cagagaaccc caagactgag gtgtgtggtg gggagaaagg gccttgctgc 2100 gcctgcccca aaactgaagc cgagaagcag gccgagaagg aggaggctga ataccgcaaa 2160 gtctttgaga atttcctgca caactccatc ttcgtgccca gacctgaaag gaagcggaga 2220 gatgtcatgc aagtggccaa caccaccatg tccagccgaa gcaggaacac cacggccgca 2280 gacacctaca acatcaccga cccggaagag ctggagacag agtacccttt ctttgagagc 2340 agagtggata acaaggagag aactgtcatt tctaaccttc ggcctttcac attgtaccgc 2400 atcgatatcc acagctgcaa ccacgaggct gagaagctgg gctgcagcgc ctccaacttc 2460 gtctttgcaa ggactatgcc cgcagaagga gcagatgaca ttcctgggcc agtgacctgg 2520 gagccaaggc ctgaaaactc catcttttta aagtggccgg aacctgagaa tcccaatgga 2580 ttgattctaa tgtatgaaat aaaatacgga tcacaagttg aggatcagcg agaatgtgtg 2640 tccagacagg aatacaggaa gtatggaggg gccaagctaa accggctaaa cccggggaac 2700 tacacagccc ggattcaggc cacatctctc tctgggaatg ggtcgtggac agatcctgtg 2760 ttcttctatg tccaggccaa aacaggatat gaaaacttca tccatctgat catcgctctg 2820 cccgtcgctg tcctgttgat cgtgggaggg ttggtgatta tgctgtacgt cttccataga 2880 aagagaaata acagcaggct ggggaatgga gtgctgtatg cctctgtgaa cccggagtac 2940 ttcagcgctg ctgatgtgta cgttcctgat gagtgggagg tggctcggga gaagatcacc 3000 atgagccggg aacttgggca ggggtcgttt gggatggtct atgaaggagt tgccaagggt 3060 gtggtgaaag atgaacctga aaccagagtg gccattaaaa cagtgaacga ggccgcaagc 3120 atgcgtgaga ggattgagtt tctcaacgaa gcttctgtga tgaaggagtt caattgtcac 3180 catgtggtgc gattgctggg tgtggtgtcc caaggccagc caacactggt catcatggaa 3240 ctgatgacac ggggcgatct caaaagttat ctccggtctc tgaggccaga aatggagaat 3300 aatccagtcc tagcacctcc aagcctgagc aagatgattc agatggccgg agagattgca 3360 gacggcatgg catacctcaa cgccaataag ttcgtccaca gagaccttgc tgcccggaat 3420 tgcatggtag ccgaagattt cacagtcaaa atcggagatt ttggtatgac gcgagatatc 3480 tatgagacag actattaccg gaaaggaggg aaagggctgc tgcccgtgcg ctggatgtct 3540 cctgagtccc tcaaggatgg agtcttcacc acttactcgg acgtctggtc cttcggggtc 3600 gtcctctggg agatcgccac actggccgag cagccctacc agggcttgtc caacgagcaa 3660 gtccttcgct tcgtcatgga gggcggcctt ctggacaagc cagacaactg tcctgacatg 3720 ctgtttgaac tgatgcgcat gtgctggcag tataacccca agatgaggcc ttccttcctg 3780 gagatcatca gcagcatcaa agaggagatg gagcctggct tccgggaggt ctccttctac 3840 tacagcgagg agaacaagct gcccgagccg gaggagctgg acctggagcc agagaacatg 3900 gagagcgtcc ccctggaccc ctcggcctcc tcgtcctccc tgccactgcc cgacagacac 3960 tcaggacaca aggccgagaa cggccccggc cctggggtgc tggtcctccg cgccagcttc 4020 gacgagagac agccttacgc ccacatgaac gggggccgca agaacgagcg ggccttgccg 4080 ctgccccagt cttcgacctg ctga 4104 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Insulin-like Growth Factor Receptor (IGF-1R) antisense oligodeoxynucleotide (AS-ODN) <400> 2 tcctccggag ccagactt 18

Claims (49)

  1. 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거를 위해 구성된 생물확산 챔버로서,
    제1 표면 및 제2 표면을 포함하고 중공 공동을 획정하는 챔버 본체로서, 중공 공동 내에 적어도 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함하는 조성물의 양을 적어도 일시적으로 함유하도록 구성되고, 챔버 본체의 일부는 대상체로부터 생물확산 챔버의 제거를 가능하게 하도록 구성된 제거 부재에 의해 계합되도록 구성된 것인 챔버 본체;
    제1 표면에 결합되도록 구성된 제1 반투과성 막; 및
    제2 표면에 결합되도록 구성된 제2 반투과성 막
    을 포함하고,
    제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 안티센스 분자에 대해 투과성이고 세포에 대해 불투과성인 것인 생물확산 챔버.
  2. 제1항에 있어서, 챔버 본체의 일부는 개구부를 획정하는 것인 생물확산 챔버.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제거 부재는 봉합사인 생물확산 챔버.
  4. 제3항에 있어서, 봉합사는 챔버 본체의 일부에 결합되도록 구성되는 것인 생물확산 챔버.
  5. 제1항에 있어서, 제거 부재는 봉합사이고, 챔버 본체의 일부는 개구부를 획정하며, 봉합사는 개구부를 통해 삽입되도록 구성되는 것인 생물확산 챔버.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 챔버 본체의 일부는 제1 표면 및 제2 표면이 아닌 챔버 본체의 표면으로부터 연장되는 플랜지인 생물확산 챔버.
  7. 제1항에 있어서, 챔버 본체의 일부는 제1 표면 및 제2 표면이 아닌 챔버 본체의 표면으로부터 연장되는 플랜지이고, 플랜지는 개구부를 획정하며, 개구부와 관련된 축은 중공 공동과 관련된 축과 실질적으로 평행인 것인 생물확산 챔버.
  8. 제7항에 있어서, 제거 부재는 봉합사이고, 봉합사는 개구부를 통해 삽입되도록 구성되는 것인 생물확산 챔버.
  9. 제8항에 있어서, 생물확산 챔버는 복수의 생물확산 챔버 중 제1 생물확산 챔버이고, 봉합사의 일부는, 복수의 생물확산 챔버 중 제1 생물확산 챔버를 복수의 생물확산 챔버 중 제2 생물확산 챔버에 적어도 일시적으로 결합시키기 위해, 복수의 생물확산 챔버 중 제2 생물확산 챔버의 일부에 의해 획정된 개구부를 통해 삽입되도록 구성되는 것인 생물확산 챔버.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 리테이너로서, 제1 반투과성 막의 일부가 제1 리테이너와 챔버 본체의 제1 표면 사이에 고정 배치되도록 챔버 본체의 제1 표면에 결합되도록 구성되는 것인 제1 리테이너; 및
    제2 리테이너로서, 제2 반투과성 막의 일부가 제2 리테이너와 챔버 본체의 제2 표면 사이에 고정 배치되도록 챔버 본체의 제2 표면에 결합되도록 구성되는 것인 제2 리테이너
    를 추가로 포함하는 생물확산 챔버.
  11. 제10항에 있어서, 제1 리테이너는 초음파 용접을 통해 챔버 본체의 제1 표면에 결합되고, 제2 리테이너는 초음파 용접을 통해 챔버 본체의 제2 표면에 결합되는 것인 생물확산 챔버.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 챔버 본체의 제1 표면은 제1 홈을 획정하고, 챔버 본체의 제2 표면은 제2 홈을 획정하는 것인 생물확산 챔버.
  13. 제12항에 있어서, 제1 리테이너가 챔버 본체의 제1 표면에 결합되는 경우 제1 리테이너의 일부 및 제1 반투과성 막의 일부는 제1 홈에 고정 배치되고,
    제2 리테이너가 챔버 본체의 제2 표면에 결합되는 경우 제2 리테이너의 일부 및 제2 반투과성 막의 일부는 제2 홈에 고정 배치되는 것인 생물확산 챔버.
  14. 대상체 내로의 삽입 및 대상체로부터의 제거를 위해 구성된 생물확산 챔버로서,
    제1 표면, 제2 표면, 및 플랜지를 포함하는 챔버 본체로서, 플랜지는 제거 부재의 적어도 일부를 수용하도록 구성된 개구부를 획정하고, 챔버 본체는 중공 공동, 및 중공 공동과 유체 연통하는 주입 포트를 획정하며, 주입 포트는 적어도 생물학적 인자의 양을 포함하는 조성물을 중공 공동 내로 운반하도록 구성된 것인 챔버 본체;
    제1 표면과 접촉하는 제1 반투과성 막;
    제2 표면과 접촉하는 제2 반투과성 막;
    제1 리테이너로서, 제1 반투과성 막의 일부가 제1 리테이너와 제1 표면 사이에 배치되도록 제1 표면에 고정 결합된 제1 리테이너; 및
    제2 리테이너로서, 제2 반투과성 막의 일부가 제2 리테이너와 제2 표면 사이에 배치되도록 제2 표면에 고정 결합된 제2 리테이너
    를 포함하고,
    제1 반투과성 막 및 제2 반투과성 막은 생물학적 인자에 대해 투과성이고 세포에 대해 불투과성인 것인 생물확산 챔버.
  15. 제14항에 있어서, 챔버 본체의 제1 표면은 제1 홈을 획정하고, 챔버 본체의 제2 표면은 제2 홈을 획정하는 것인 생물확산 챔버.
  16. 제15항에 있어서, 제1 리테이너의 일부 및 제1 반투과성 막의 일부는 제1 홈에 고정 배치되고,
    제2 리테이너의 일부 및 제2 반투과성 막의 일부는 제2 홈에 고정 배치되는 것인 생물확산 챔버.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 리테이너는 초음파 용접을 통해 챔버 본체의 제1 표면에 결합되고, 제2 리테이너는 초음파 용접을 통해 챔버 본체의 제2 표면에 결합되는 것인 생물확산 챔버.
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 접착제를 통해, 제1 리테이너는 챔버 본체의 제1 표면에 결합되고, 제2 리테이너는 챔버 본체의 제2 표면에 결합되는 것인 생물확산 챔버.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 개구부와 관련된 축은 중공 공동과 관련된 축에 실질적으로 평행이고, 주입 포트와 관련된 축은 개구부와 관련된 축 및 중공 공동과 관련된 축에 실질적으로 수직인 것인 생물확산 챔버.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 포트는 제1 상태 및 제2 상태를 갖고, 주입 포트는 제1 상태일 때 조성물을 중공 공동 내로 운반하도록 구성되며, 주입 포트는 제2 상태일 때 밀봉되는 것인 생물확산 챔버.
  21. 제20항에 있어서,
    주입 포트 내로 삽입되도록 구성된 플러그로서, 주입 포트를 제2 상태에 두기 위해 챔버 본체의 표면과 유체 기밀 밀봉을 형성하도록 구성된 적어도 하나의 밀봉재를 포함하는 플러그를 추가로 포함하는 생물확산 챔버.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 부재는 플랜지에 의해 획정된 개구부 내로 삽입되도록 구성된 봉합사인 생물확산 챔버.
  23. 제22항에 있어서, 생물확산 챔버는 복수의 생물확산 챔버 중 제1 생물확산 챔버이고, 봉합사의 일부는, 복수의 생물확산 챔버 중 제1 생물확산 챔버를 복수의 확산 챔버 중 제2 생물확산 챔버에 적어도 일시적으로 결합시키기 위해, 복수의 생물확산 챔버 중 제2 생물확산 챔버의 일부에 의해 획정된 개구부를 통해 삽입되도록 구성되는 것인 생물확산 챔버.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중공 공동은 100.0 마이크로리터(μL) 내지 1.0 밀리리터(mL)의 부피를 갖는 것인 생물확산 챔버.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 중공 공동은 약 350.0　μL 의 부피를 갖는 것인 생물확산 챔버.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 생물학적 인자의 양을 포함하는 조성물은 안티센스 분자의 치료적 유효량을 포함하는 것인 생물확산 챔버.
  27. 제26항에 있어서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 1.0 마이크로그램(μg) 내지 약 10.0 밀리그램(mg)인 생물확산 챔버.
  28. 제27항에 있어서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 1.0 μg, 약 2.0 μg, 약 3.0 μg, 약 4.0 μg, 약 5.0 μg, 약 6.0 μg, 약 7.0 μg, 약 8.0 μg, 약 9.0 μg, 또는 약 10.0 μg인 생물확산 챔버.
  29. 제26항에 있어서, 안티센스 분자의 치료적 유효량은 약 10.0 μg 내지 약 500.0 μg인 생물확산 챔버.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 분자는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드인 생물확산 챔버.
  31. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 분자는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 것인 생물확산 챔버.
  32. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 분자는 서열 5'　-TCCTCCGGAGCCAGACTT- 3'(서열번호: 2)을 갖는 것인 생물확산 챔버.
  33. 제14항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 생물학적 인자의 양을 포함하는 조성물은 종양 세포의 치료적 유효 개수를 포함하는 것인 생물확산 챔버.
  34. 제33항에 있어서, 종양 세포의 치료적 유효 개수는 약 7.5×105 내지 약 1.25×106개인 생물확산 챔버.
  35. 제33항에 있어서, 종양 세포의 치료적 유효 개수는 약 1.0×106개인 생물확산 챔버.
  36. 생물확산 챔버의 제조 방법으로서,
    챔버 본체를 형성하는 단계로서, 챔버 본체는 중공 공동, 및 중공 공동과 유체 연통하는 주입 포트를 획정하고, 챔버 본체는 제1 표면, 제2 표면, 및 플랜지를 가지며, 플랜지는 개구부를 획정하는 것인 단계;
    제1 반투과성 막을 챔버 본체의 제1 표면과 접촉하도록 배치하는 단계;
    제2 반투과성 막을 챔버 본체의 제2 표면과 접촉하도록 배치하는 단계;
    제1 반투과성 막의 일부가 제1 표면과 제1 리테이너 사이에 고정 배치되도록 제1 리테이너를 챔버 본체의 제1 표면에 결합시키는 단계;
    제2 반투과성 막의 일부가 제2 표면과 제2 리테이너 사이에 고정 배치되도록 제2 리테이너를 챔버 본체의 제2 표면에 결합시키는 단계;
    제1 리테이너를 제1 표면에 결합시키고 제2 리테이너를 제2 표면에 결합시킨 후, 세포 및 안티센스 분자의 혼합물을 포함하는 조성물을 주입 포트를 통해 중공 공동 내로 운반하는 단계; 및
    운반 후 주입 포트를 밀봉하는 단계
    를 포함하는, 생물확산 챔버의 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, 제1 리테이너를 제1 표면에 결합시키는 단계는 제1 반투과성 막이 제1 표면에 고정 결합되도록 초음파 용접을 통해 제1 리테이너를 제1 표면에 결합시키는 단계를 포함하고,
    제2 리테이너를 제2 표면에 결합시키는 단계는 제2 반투과성 막이 제2 표면에 고정 결합되도록 초음파 용접을 통해 제2 리테이너를 제2 표면에 결합시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 생물확산 챔버는 대상체 내로 삽입되고 대상체로부터 제거되도록 구성되는 것인 제조 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 플랜지에 의해 획정된 개구부는 신체의 일부로부터 생물확산 챔버의 제거를 가능하게 하도록 구성된 제거 부재의 일부를 수용하도록 구성되는 것인 제조 방법.
  40. 제39항에 있어서, 제거 부재는 봉합사이고, 봉합사의 일부는 플랜지에 의해 획정된 개구부에 배치되는 것인 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서, 생물확산 챔버는 제1 생물확산 챔버이고, 봉합사의 일부는 제1 생물확산 챔버를 제2 생물확산 챔버에 적어도 일시적으로 결합시키기 위해 제2 생물확산 챔버의 일부에 의해 획정된 개구부를 통해 삽입되도록 구성되며, 봉합사는 신체의 일부로부터 제1 생물확산 챔버 및 제2 생물확산 챔버의 제거를 가능하게 하도록 구성되는 것인 제조 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 분자는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드인 제조 방법.
  43. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 분자는 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함하는 것인 제조 방법.
  44. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 안티센스 분자는 서열 5'　-TCCTCCGGAGCCAGACTT- 3'(서열번호: 2)을 갖는 것인 제조 방법.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 운반하는 단계는 1.0 마이크로그램(μg) 내지 10.0 밀리그램(mg)의 안티센스 분자를 중공 공동 내로 운반하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 운반 후 주입 포트를 밀봉하는 단계는 플러그의 적어도 하나의 밀봉재가 챔버 본체의 표면과 유체 기밀 밀봉을 형성하도록 플러그를 주입 포트 내로 삽입하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  47. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 생물확산 챔버를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 환자는 신경교종을 앓는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 환자는 성상세포종, 간암종, 유방암, 두경부 편평 세포암, 폐암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 담낭암, 전형적 호지킨 림프종, 식도암, 자궁암, 직장암, 갑상선암, 흑색종, 결장직장암, 전립선암, 난소암, 또는 췌장암을 앓는 것인 방법.
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