CN101528283A - 给内耳和其他组织递送治疗剂和/或其他药剂的设备和方法 - Google Patents
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- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
一种设备可以包括给人体或动物内耳或其他组织持续递送药物或其他药剂的针头。该针头可以包括插入停止器，并且可以通过圆窗隔膜或者通过骨内的通过外科手术制备的孔定位。该针头可以与端口和/或与微注入或渗透泵流体连通。可以使用耳蜗植入电极代替针头。
Description
相关申请的交叉引用
本发明主张下述美国临时申请的权益：第60/665,368号(2005年3月28日提交，题目为“给内耳递送治疗性药剂的设备和方法”)、第60/645,755号(2005年1月24日提交，题目为“内耳紊乱的直接耳蜗NMDA受体对抗剂注射疗法”)、第60/645,757号(2005年1月24日提交，题目为“内耳紊乱的右美沙芬直接耳蜗注射疗法”)、第60/645,756号(2005年1月24日提交，题目为“内耳紊乱的直接耳蜗亚类特效NMDA受体对抗剂注射疗法”)、和第60/645,606号(2005年1月24日提交，题目为“内耳紊乱的直接耳蜗治疗性药剂注射疗法”)。所有上述申请引用结合于此。
背景技术
众所周知，如果在人体的发病位置局部施药可以最有效地发挥药物作用。当全身性给药时，有很大副作用的可能性，这是由于所有的组织受到大量的药。然而，如果受到影响的区域是在体内，则局部给药显得困难。如果采用专门的注射装置，只能向解剖学上困难的区域递送单剂量或多剂量的药物。对于注射到耳蜗以及内耳其他准耳蜗位置尤其是如此。
治疗耳鸣、表现为耳鸣症状的神经紊乱和其他内耳紊乱所推荐的许多疗法，由于全身给药的相关问题还都没有商业化。当口服或静脉注射时，这些药物被迅速代谢，不能通过血液迷路障碍(blood-labyrinth barrier)和/或在身体其他部位具有限制所采用剂量的不希望副作用，因此这些药物无效。例如，皮脂缁类、神经营养素、抗焦虑药和离子通道配位都存在一定的副作用。
另一实例是美沙芬((+)-3-甲氧基-N-甲基吗啡喃)。美沙芬已经被提出用于治疗耳鸣(见美国专利第5,863,927号)。然而，由于美沙芬被迅速代谢，认为需要联合使用其代谢的抑药剂以达到治疗水平。另外，口服美沙芬会导致不希望的副作用(例如，视力模糊、意识模糊、晕厥、失眠、心律不齐、心悸、胸疼、过敏、神经过敏、亢奋、肌肉或面部抽搐、尿痛或排尿困难、癫痫、抽搐、严重恶心、呕吐、口齿不清、腹泻、便秘、头昏眼花、嗜睡、麻疹、皮疹、反胃、口干、头痛和食欲不振)。造成如此严重副作用的原因可能是由于许多NMDA对抗剂对其他一些受体类型的非选择性。
已知NMDA受体对抗剂在治疗耳鸣和防止噪声或药物引起的听力损失是有效的，并且通过防止神经细胞的凋亡而具有一般的神经保护作用。不幸的是，口服或静脉注射时高剂量的NMDA受体对抗剂具有严重的副作用(例如，类似精神分裂的精神病影响、运动性共济失调和记忆力损害)。
治疗药剂可以递送到中耳或内耳组织，以治疗内耳组织相关的各种疾病和症状。内耳组织结构的有效治疗区域包括骨迷路部分，例如耳蜗。然而，由于内耳尺寸和结构的原因，难以通过可控且有效的方式给内耳递送治疗药剂。对于隔离中耳和内耳(例如圆窗隔膜)的解剖结构同样如此。内耳组织的尺寸和位置使得只能通过入侵式的显微外科方法才能容易地接触到。
到达包括耳蜗的内耳中的骨迷路，典型地通过包括但不限于圆窗隔膜的中-内耳交界面的各种结构而实现。已知中耳区域包括鼓膜(耳鼓)和内耳之间的空气容纳带。当前，存在各种向中、内耳递送治疗药剂以治疗内耳相关疾病和症状的方法。这些方法包括通过鼓膜的药物注射，外科手术植入载药海绵和其他药物释放材料，以及将给药导管和毛细管定位在中耳内。尽管这些常规方法最终可以将治疗药剂递送到内耳(例如，通过圆窗隔膜的植入)，通常没能很好地控制治疗药剂的递送，并且到达内耳的治疗药剂剂量也是未知的。因此，为了给内耳持续可控地递送治疗药剂，仍需要有效的技术方法。
发明内容
对后面在具体实施方式中将进一步描述的各概念进行简要地选择性介绍。该发明内容不旨在确定所主张的主题的关键或本质特征，同样不旨在帮助确定所主张的主题的范围。
在至少一些实施例中，递送治疗(或其他类型)药剂的装置包括例如泵、过滤器和流体承载系统的部件。根据至少一些实施例的装置可以用于给人体长时间例如但不限于几天，递送多丸剂或持续注射药物(或其他药剂)。
各种实施例提供了可控地递送将小体积治疗(或其他类型)药剂递送到耳蜗内的设备和方法。该设备和方法可以消除对粗放侵入式手术的需要。药剂可以通过植入设备递送或注射进入到内耳。该设备的流体递送系统可以包括导管系统，该导管系统可以延伸穿过耳道，通过鼓膜，穿过中耳并通过圆窗进入到耳蜗。备选地，药剂可以从外置的泵通过皮下端口和导管递送到穿透颞骨的针进入到耳蜗或通过其他骨进入到其他区域(例如，脑)，避开未消毒的中耳区域。
根据至少一些实施例的设备将使得对于通过直接将治疗药剂给药到特定位置而得到最好地治疗的疾病，内科医生能够将治疗(或其他类型)药剂递送到内耳。这些设备还将使得医生能够数天对相同位置进行单次或多次治疗。在此描述的这些设备包括一个系统，该系统在连接到泵或注射器并由医生外科手术设置时，可以方便并持续地给内耳递送各种药剂，以治疗听力相关疾病和其他疾病，例如耳鸣、内耳感染、炎性疾病、内耳癌、声学瘤、声学损伤、美尼尔氏病等。
附图说明
结合附图进行阅读可以更好地理解本发明的前述发明内容和下述对优选实施例的详细描述，其中这些附图是示例性的，并不对发明要求构成限制。
图1是根据至少一些实施例用以递送药剂到内耳的第一设备的示意图。
图2是根据至少一些实施例用以递送药剂到内耳的第二设备的示意图。
图3是根据至少一些实施例用以递送药剂到内耳的第三设备的示意图。
图4是根据至少一些实施例用以递送药剂到内耳的第四设备的示意图。
图5是根据至少一些实施例的注射器的示意图。
图6是图5中注射器的套筒的截面图。
图7展示了根据至少一些实施例的母针头连接器。
图8是图7中连接器的截面图。
图9至图12展示了根据至少一些实施例的快速分离装配。
图13和图14展示了在至少一些实施例中所使用的管线(inline)微植入过滤器的细节。
图15至图19展示了根据至少一些实施例的管线过滤器组件结构。
图20和图21展示了根据附加实施例在管线过滤器组件中使用的连接器。
图22和图23展示了根据至少一些实施例的过滤壳体。
图24和图25展示了根据至少一些实施例的缝合锚。
图26展示了根据至少一些实施例的圆窗注射器针头。
图27展示了根据至少一些实施例的无尖注射器针头。
图28至图30展示了根据附加实施例的注射器针头。
图31展示了根据另一实施例的注射器针头。
图32是图31中针头的截面图。
图33是根据另一实施例的注射器针头截面图。
图34是图31中针头的另一截面图。
图35是展示微植入过滤器的入口或出口内的导管组件的凸缘端的截面图。
图36图解了具有两个不同输入的导管的双腔管道(tubing)的实例。
图37和图38是根据至少一些附加实施例的导管的截面图。
图39至图45图解了根据至少一些实施例的皮下端口。
图46展示了头骨上的皮下端口的位置。
图47展示了根据至少一些实施例的皮下端口和骨针(bone needle)。
图48展示了根据至少一些实施例的骨针。
图49展示了根据至少一些实施例的骨针和渗透泵。
图50是根据至少一些实施例的用于递送药剂到内耳递送的另一设备的示意图。
图51是根据至少一些实施例的耳蜗植入电极的部分示意图。
图52是图51的耳蜗植入电极的部分截面图。
图53是根据至少一些实施例的用于递送药剂到内耳递送的另一设备的示意图。
图54是根据至少一些实施例的用于递送药剂到内耳递送的再一设备的示意图。
具体实施方式
A.直接注射治疗剂和其他类型药剂到内耳。
本发明的至少一些实施例提供了通过使用装置直接注射治疗剂(和其他类型)药剂到耳蜗来治疗内耳紊乱的方法。直接注射到耳蜗克服了口服和其他肠胃外递送方法的许多缺点。例如，减轻耳鸣症状的和可以通过直接对耳鸣的潜在分子机制起作用而达到同样目的的药物包括：氯硝西泮、阿普唑仑、美金刚胺(见美国专利第6,066,652号)、环扁桃酯、卡罗维林(见美国专利第5,563,140号)、利多卡因、妥卡尼、加巴喷丁。这些药物针对听觉系统中负责神经信号转导的各种受体。遗憾的是，在有效控制耳鸣的剂量下，这些药物的使用存在副作用，这限制了其通过口服或全身的给药。参见1998年Hester等、1997年Denk等、1986年Lenarz等、1985年Lenarz和Gulzow、1985年Perucca和Jackson、1985年Hulshof和Vermeij、2003年Goldstein和Shulman。
然而，由于耳蜗超出了血脑屏障，直接置于耳蜗的治疗药剂将进入毛细胞，并潜在地进入到脑脊液、螺旋神经节、听觉神经以及潜在地进入大脑其他区域。由于耳蜗是“封闭的”器官，较低的剂量即可有效；这既成本划算又降低药物的潜在副作用。因此，当药物离开耳蜗并进入到体循环时，逃逸到体循环内的药物的浓度将很低而不会引起明显的副作用或不希望的药理影响。
直接耳蜗注射可以治疗的内耳紊乱包括但不限于耳鸣、噪声导致的听力损害、药物导致的听力损害、慢性耳痛、美尼尔氏病、神经退化(neurodegeneration)、物理(例如，声学损伤或手术)或化学(例如，氨基糖苷抗生素)神经损害，眩晕、TMJ、牙齿和面部神经伤害、化学和嗅觉过敏和一些其他与神经过敏相关的具有耳鸣症状的神经紊乱。化合物直接注射到耳蜗使得用于药物治疗的化合物的研制成为可能，而其他递送方式则不会有这种可能性。
根据本发明可以用于治疗内耳紊乱的治疗化合物包括当前市场上的抗焦虑药、抗抑郁剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、抗偏头痛剂(例如，氟桂嗪)、肌肉弛缓剂、催眠药和抗惊厥剂，包括抗癫痫剂。这些化合物的实例提供如下。
1.抗惊厥剂
抗惊厥剂包括巴比妥酸盐(例如，普罗米那和钠戊巴比妥)、苯并二氮卓例如阿普唑仑()、劳拉希泮、氯硝西泮、氯卓酸钾和地西泮(
)；GABA类似物，例如噻加宾、加巴喷丁(α2δ拮抗剂、
)和β-羟基丙酸；乙内酰脲，例如5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮(imidazolidinedione)(苯妥英，
)和磷苯妥英钠；苯基三嗪，例如拉莫三嗪；琥珀酰亚胺，例如甲琥胺和乙琥胺；5H-二苯并氮卓-5-甲酰胺(卡马西平)；奥卡西平；双丙戊酸钠；非氨酯、左乙拉西坦、扑米酮；唑尼沙胺；托吡酯；和2-丙基戊酸钠。
2.NMDA受体作为耳鸣治疗靶点和防止神经细胞死亡
直接耳鸣治疗的可能靶点，尤其是当可以直接给药到内耳以避免副作用，是电压门控钠离子通道(voltage-gated Na+channels)、GABAA受体连接氯化物通道、其他GABA受体例如α2δ受体、谷氨酸盐受体(AMPA和NMDA受体)和乙酰胆碱受体(抗胆碱能)。耳鸣药物的已知作用分布在这些不同的受体和离子通道之间。虽然利多卡因的主要目标是门控钠离子通道，但其也亲近NMDA受体。卡罗维林阻挡AMPA和NMDA受体，但是更亲近AMPA受体，而美金刚胺对于NMDA受体是选择性的。AMPA受体的障碍更可能影响听力，而NMDA受体拮抗剂也对兴奋毒性提供保护。谷氨酸盐诱导的兴奋毒性诱导凋亡产生，进而造成神经元和毛细胞的死亡，其可能由过度的谷氨酸盐信号(glutamatergic signaling)刺激听觉导致。NMDA受体拮抗剂防止声学损伤或耳中毒性药物，例如庆大霉素和顺铂造成的永久性听力损害。NMDA受体拮抗剂还被认为可以防止或减轻与物理外伤有关的兴奋毒性，例如外科手术。美金刚胺也阻止乙酰胆碱受体。美金刚胺的抗胆碱能的作用对内耳药物学具有重要意义。阿普唑仑通过增加GABAA受体对GABA的亲和性来增强抑制的γ-氨基丁酸能信号。加巴喷丁不影响GABAA受体，但是被认为是作为GABAα2δ受体激动剂。从有助于治疗耳鸣药物的药理性考虑，NMDA受体突显为最有希望的靶点。虽然GABAA和α2δ受体也可以是内耳治疗的可行药物靶点，但是其可能性仍然是这些药物的作用是间接的，其作用是通过抗焦虑机理，而并非适合于直接对内耳给药。任何神经活性药物与口服或全身给药相关的副作用都与保证耳鸣有效控制的剂量使用相矛盾。见2003年Sugimoto等；1999年Oestreicher等；2002年Oestreicher等；2004年Chen等；2003年Chen等；1999年Pujol和Puel；2002年Kopke等；1998年Oestreicher等；2000年Nordang等；2001年Oliver等；1998年Galici等；1998年Costa；2004年Stahl；2005年Schwarz等；2001年Czuczwar和Patsalos；1997年Taylor；1999年Agerman等；1996年Basile等；2000年Duan等；2004年Guitton等。
3.NMDA受体拮抗剂
存在很多已知的NMDA受体抑制剂，其可以分为五大类。下面描述的每个化合物包括其范围内的活性代谢物、类似物、衍生物、结构类似物系列(SAR)制成的化合物和具有类似治疗功效的几何或光学异构体。
4.NMDA受体谷氨酸盐结合部位的竞争者
NMDA受体谷氨酸盐结合部位的拮抗剂包括LY274614(十氢-6-(膦酰基甲基)-3-异喹啉羧酸)、LY235959[(3S，4aR，6S，8aR)-十氢-6-(膦酰基甲基)-3-异喹啉羧酸]、LY233053((2R，4S)-rel-4-(1H-四唑-5-基-甲基)-2-哌啶羧酸)、NPC12626(α-氨基-2-(2-膦酰基乙基)-环己烷丙酸)、减少和氧化的谷胱甘肽、carbamathione(S-(N，N-二乙基氨基甲酰基)谷胱甘肽)、AP-5(5-膦酰基-正缬氨酸)、CPP(4-(3-膦酰基丙基)-2-哌嗪-羧酸)、CGS-19755(seifotel，顺-4(phono-甲基)-2-哌啶-羧酸)、CGP-37849((3E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸)、CGP39551((3E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸，1-乙基酯)、SDZ 220-581[(αS)-α-氨基-2′-氯-5-(膦酰基甲基)-[1，1′-联苯基]-3-丙酸]和S-亚硝基谷胱苷肽。见2001年Gordon等；1994年Ginski和Witkin；2003年Calabresi等；2000年Hermann等；2002年Kopke等；2002年Ikonomidou和Turski；2004年Fisher等；1998年Danysz和Parsons。
5.作用于NMDA受体连接离子通道的非竞争性抑制剂
非竞争性或无竞争性并作用于受体连接的离子通道的拮抗剂包括金刚胺、阿替加奈(
CNS 1102)、卡罗维林、右啡烷、右美沙芬、富勒烯、加环利定(GK-11)、伊菠加因、氯胺酮、利多卡因、美金刚胺、地佐环平(MK-801)、奈拉美生(neramexane)(MRZ 2/579，1，3，3，5，5-五甲基-环己胺)、NPS 1506(delucemine，3-氟-γ-(3-氟苯基)-N-甲基-盐酸苯丙胺)、苯环利定、替来他明和瑞马西胺。见2001年Palmer；2000年Hewitt；1995年Parsons等；2003年Seidman和Van De Water；1994年Danysz等；2002年Ikonomidou和Turski；2000年Feldblum等；2001年Kohl和Dannhardt；1999年Mueller等；2003年Sugimoto等；1994年Popik等；1999年Hesselink等；2004年Fisher等。
6.作用于NMDA受体的多胺结合位点或附近的拮抗剂
被认为作用于NMDA受体多胺结合位点或其附近的拮抗剂包括阿坎酸、蚶碱、芋螺多肽(conantokin)-G、依利罗地(SL 82-0715)、氟哌啶醇、艾芬地尔、曲索罗地(traxoprodil)(CP-101，606)和Ro 25-6981[(±)-(R，S)-α-(4-羟基苯基)-β-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶丙醇]。见2002年Mayer等；2001年Kohl和Dannhardt；2002年Ikonomidou和Turski；2001年Lynch等；1996年Gallagher等；1996年Zhou等；1996年Lynch和Gallagher；1995年Nankai等；2004年Fisher等。
7作用于NMDA受体的甘氨酸结合点位的拮抗剂
被认为作用于受体的甘氨酸结合点位的拮抗剂包括环丙氨酸(氨基环丙烷羧酸(ACPC))、7-氯犬尿烯酸、D-环丝氨酸、加维斯替奈(GV-150526)、GV-196771A(4，6-二氯-3-[(E)-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸一钠盐)、利可替奈(ACEA 1021)、MRZ-2/576(8-氯-2，3-二氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，4-二酮5-氧化物2-羟基-N，N，N-三甲基-乙铵盐)、L-701，324(7-氯-4-羟基-3-(3-苯氧基苯基)-2(1H)-喹诺酮(quinolinone))、HA-966(3-氨基-1-羟基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone))和ZD-9379(7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5-b]喹啉-1，10-二酮，钠盐)。见2004年Peterson等；2002年Danysz和Parsons；1994年Ginski和Witkin；2004年Petty等；2004年Fisher等；1998年Danysz和Parsons。
8.作用于NMDA受体变构氧化还原调制位点的拮抗剂
被认为作用于NMDA受体变构氧化还原调制位点(allosteric redoxmodulatory site)的拮抗剂包括氧化的和还原的谷胱甘肽、S-亚硝基谷胱苷肽、钠硝普盐、依布硒啉和双硫仑(通过其代谢物DETC-MeSO和carbamathione的作用)。见2000年Hermann等；1998年Ogita等；2001年Herin等；2001年Ningaraj等；2002年Kopke等。
一些NMDA受体拮抗剂，尤其是谷胱甘肽及其类似物(S-亚硝基谷胱苷肽和carbamathione)可以与受体上不只一个位点相互作用。
CNQX(1，2，3，4-四氢-7-硝基-2，3-二氧-6-氰基喹喔啉)和DNQX(1，4-二氢-6，7-二硝基-2，3-喹喔啉二酮)与非NMDA谷氨酸盐受体结合。这些和其他谷氨酸盐受体拮抗剂或激动剂可以用于本发明的方法。
如在此揭示的，优选NMDA受体拮抗剂抑制NMDA受体而不抑制AMPA受体。其原因是AMPA受体的抑制被认为导致听力损坏。相反，希望选择性抑制NMDA受体以防止引发神经元的凋亡、程序细胞死亡。与只被谷氨酸盐活化的AMPA受体不同，NMDA受体要求除谷氨酸盐外的联合激动剂。NMDA受体的生理联合激动剂是甘氨酸或D-丝氨酸。NMDA受体而不是AMPA受体还结合还原的谷胱甘肽、氧化的谷胱甘肽和S-亚硝基谷胱甘肽。谷胱甘肽、γ-谷氨酰基-半胱胺酰基-甘氨酸被认为桥接在谷氨酸盐与NMDA受体的甘氨酸结合位点之间，同时结合两个位点。NMDA受体的活化导致钙离子通过连接的离子通道进入神经元并引发Ca2+离子诱导的凋亡。细胞内钙活化NMDA受体相关的氮氧化合酶(nNOS)、钙蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶(caspases)和导致氧化细胞损伤的其他系统的神经元形式。抑制NMDA受体会防止神经元死亡。
9.亚类特异的NMDA受体拮抗剂
各种亚类特异的NMDA受体激动剂是已知的，并可以在本发明的方法中使用。例如，一些NMDA受体拮抗剂，例如蚶碱、argiotoxin 636、Co 101244(PD 174494，Ro 63-1908，1-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯基)甲基-4-哌啶醇]、despiramine、右美沙芬、右啡烷、依利罗地、氟哌啶醇、艾芬地尔、美金刚胺、philanthotoxin343、Ro-25-6981([(±)-(R*，S*)-α-(4-羟基苯基)-β-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶丙醇])，曲索罗地(CP-101，606)、Ro 04-5595(1-[2-(4-氯苯基)乙基]-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-甲基-7-异喹啉醇)、CPP[4-(3-膦酰基丙基)-2-哌嗪羧酸]、芋螺多肽G、精胺和亚精胺对于受体的NR2B(NR1A/2B)亚类具有中度或高度选择性。NVP-AAM077[[[[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基](1，2，3，4-四氢-2，3-二氧-5-喹喔啉基)甲基]-膦酸]是NR2A亚类特异的拮抗剂。见1995年Nankai等；1996年Gallagher等；1996年Lynch和Gallagher；2001年Lynch等；1996年Zhou等；1999年Zhou等；2001年Kohl和Dannhardt；2002年Danysz和Parsons。
10.除NMDA受体拮抗剂外的有效治疗剂
其他有效的治疗药剂包括去甲替林、阿米替林(amytriptyline)、氟西汀(
)、帕罗西汀HCl(
)、曲米帕明、奥卡西平(
)、乙哌立松、米索前列醇(前列腺素El类似物)和类固醇(例如，孕烯醇酮、曲安西龙、甲泼尼龙和其他抗炎类固醇)。
这些化合物中每种包括其范围内的活性代谢物、类似物、衍生物、由结构类似物系列(SAR)制成的化合物和具有类似治疗功效的几何或光学异构体。
11.识别其他治疗药剂
两种主要的方法可以用于识别治疗意义的其他化合物：非行为反应(间接定量测量)和行为反应。非行为反应可以通过例如对实验动物或组织使用水杨酸处理以诱导自发神经触动增加后，测量神经对存在或不存在测试化合物的声音的反应而评估。这种测量的实例包括但不限于，测量复合动作电位(CAP)和畸变产物耳声发射(DPOAE)。
行为反应包括使用高剂量的水杨酸之后，对与行为相关的声音的条件反射。例如，在测试化合物给药前后比较动物反应。
耳鸣可以在测试化合物给药前后以动物模型得到。动物模型下的测量耳鸣方法描述于Moody，″Animal Models of Tinnitus，″in Snow，Jr.，ed.，Tinnitus：Theory and Management，Chapter 7，pp 80-95，BC Decker，London，2004 and inthe references cited in the chapter。
12.药物可接受的配剂和剂量
典型地以药物可接受的配剂注射治疗药剂。药物可接受的配剂典型地不含致热物质，并且消毒以最小化有害反应。它们可包括其他成分，例如缓冲剂、人工外淋巴、盐水或林格液。
治疗药剂的典型剂量将取决于治疗药剂本身以及有待治疗的内耳紊乱的性质和严重程度。剂量包括但不限于，1微摩尔(μM)至3.3毫摩尔(mM)溶液(例如，加环利定可以使用100-200μM)，根据使用的治疗药物或其他药剂及其药效，这些浓度的递送的体积为10nL/小时至200μL/小时。美沙芬或美沙芬有关化合物的典型剂量范围为1-200μM，优选剂量为50μM。可以采用单次或多次注射或者持续注入。判断具体患者或实验动物是否需要单次注射或多次注射或者持续注入完全在普通医生的技术能力内。
如果需要，可以注射两种或多种治疗药剂。这些治疗药剂以按照相同或不同的配制。不同药剂可以同时注射或相继注射。例如，从以上选择出的治疗药物(或其他药剂)可以将分别配制的结果混合在一起或在单独的管形瓶内与抗生素或消炎药剂，例如类固醇(地塞米松，曲安西龙等)一起联合配制，并使用根据至少一些实施例的装置注射到耳蜗中，以到达对耳鸣和感染状况的希望疗效。
B.直接药剂递送的设备和方法的实例
在至少一些实施例中，可以使用大部分在患者体外的装置来完成上述(及其他)药剂的直接耳蜗注射。针头通过耳道或通过颞骨插入。附着到针头的导管延伸到患者体外。装置的其他部分同样在患者体外，并因此在医生或患者的控制之下。在其他的实施例中，注射装置通过皮肤连接到位于乳突骨上或其他方便位置的皮下端口，其他部分完全植入患者体内。药物(或其他药剂)通过该皮下端口由针头递送到导管组件并最终到达耳蜗。
在一些实施例中，该注射装置包括：(1)泵系统，其可以调整为以1纳升/小时到200微升/小时速度来递送，并可以关闭或开启以满足患者的需求；(2)根据患者治疗需求编程以获得不同流速的系统；(3)储存器或注射器系统，其可以储存治疗药物或其他药剂，并按照当泵工作时向患者递送需要的药剂的方式连接到泵；(4)管道组件，其连接到储存/注射器系统，并包含具有足够小尺寸毛细端口的消毒过滤器，以排除细菌和其他常见传染性生物体；和(5)针头组件。备选地，可以包括连接管道与储存器和针头组件的快速分离与装配的配件。在一些实施例中，针头组件中的针头为20到35规格之间(例如28-31规格)，呈直线或弯曲90到180度之间(例如120度)，带有0到75度(例如50到70度)的钝的顶部或倾斜的顶部，并且可选地具有焊在或以其他方式附着到针头防止针头过度插入耳蜗内的插入限位器。在一些实施例中，该插入限位器距针头顶部0.5至4毫米(例如，1至3毫米)。此外，下面提供根据一些实施例的设备的更多细节。然而，所描述的实施例仅作为实例。本发明包括在此具体描述之外的实施例。
图1是递送治疗(或其他类型)药剂到内耳的设备10A的示意图。设备10A包括供给系统12，其具有带有注射器14的外部微泵13。该注射器14包括公针头转换头(male luer tip)15，其可以作为储存器并装有例如治疗耳疾病的治疗药剂。流体承载系统20A连接到供给系统12。流体承载系统20A包括导管部分21-23、保证系统和进入系统的药剂的无细菌状态的管线抗菌过滤器24和25、管线快速分离耦合件28和导管部分29。流体承载系统20A与供给系统12流体连通并处于供给系统12的下游。在此所采用的(包括权利要求中)“下游”表示从源(例如注射器14)到针头出口的方向。流体承载系统20A包括连接到供给系统12的近端和用于引入药剂到患者内耳的针头50的远端。设备10A的各种部件在下面更详细地描述。注射器14的活塞连接到泵13内的螺旋机构，来驱动活塞从注射器中排出药物(或其他药剂)。操作系统18与泵13交互以指示泵如何递送药物或其他药剂。
图2也是用于递送药剂到内耳的设备10B的示意图。设备10A与设备10B相同的部件具有共同的参考数字。与设备10A不同的是，设备10B的流体承载系统20B包括连接器16，该连接器16可以是由Filtertek制造的类型，其包括管线抗菌过滤器。连接器16具有带有母针头转换头(female luertip)的上游端，该母针头连接器附着到注射器14的公针头转换头15。连接器16的母针头转换头具有标准的尺寸，以易于连接到公针头转换头15，连接器16与注射器14之间所得到的界面形成易于破坏和重建的连接。在至少一个实施例中，连接器16内的过滤器是0.22微米的隔膜过滤器。
连接器16内的过滤器(可以是微注入(micro-infusion)过滤器)置于供给系统12的下游，并与其流体连通。任何排出供给系统12的材料通过该过滤器，使得该过滤器能够保留可能穿透并进入到无菌注射器14内的细菌，由此防止这些细菌进入设备10B其他部位或患者体内。连接器16的下游端与导管21流体连通，使导管21与供给系统12流体连通。在一些实施例中(及如图2所示)，连接器16经由另一连接器33耦合到导管21，该连接器33附着到导管21。连接器33在下面更详细地描述。在其他实施例中，含有过滤器的装配16和导管21之间没有额外的连接设备。例如，导管21也可以永久(例如，利用粘合剂)紧固到连接器16。图2中的各种部件在下面更详细地描述。
图2所示的配置使得医生可以无菌地、迅速地采用连接的针头从含有配制药物(或其他药剂)溶液或再生冷冻药物(或其他药剂)溶液的消毒瓶灌满注射器14，通过连接器16及其管线过滤器无菌地移除注射器针头并且连接消过毒的流体承载系统20B。这使得医生能够确信递送到设备10B内的药物或其他药剂至少在快速分离装置时刻之前是消毒的。
图3是递送药剂到内耳的另一设备10C的示意图。流体承载系统20C不包括管线快速分离耦合件或管线过滤器。虽然设备10C只含有一个消毒过滤器(即，连接器16内的过滤器)，但可以使用多于一个的过滤器。管线过滤器可以布置在沿流体管线32的任何位置上。图3展示了连接到装配33的导管32，其中装配33连接到装配16。在图3的实施例的变化中，连接器16直接连接到导管32(即，没有将导管32耦合到连接器16的中间连接器)。在其他变化中，连接器33直接连接到注射器14上的公针头连接器15(即，省略了连接器16)。
图4是递送药剂到内耳的另一设备10D的示意图。为了简要起见，只展示了设备10D的流体承载系统20D。流体承载系统20D可连接到例如供给系统12。设备10D包括与泵13(未示出)内的注射器14(也未示出)中的公针头转换头15(直接或通过其他部件)连接的母针头连接器33、导管34(连接到母针头连接器33)、管线快速分离耦合系统28(连接到导管34)、抗菌过滤器组件36(连接到管线快速分离耦合系统28)、导管37(连接到抗菌过滤器组件36)和注射针头组件60(连接到导管37)。导管37还包括缝合锚(suture anchor)38和39。设备10D的其他细节将在下面提供。
设备10A到10D的泵13可以递送各种兼容的流体配制治疗(或其他类型)药剂。泵13包括螺旋机构(未示出)，其通过将注射器活塞41推入到注射器筒42而作用于注射器14(下面结合图5和图6给出描述)。也可以采用其他已知的增量推进的活塞。泵13的人工或计算机控制的操作系统18(图2或图3中未示出)决定和控制活塞41何时以何种程度在注射器筒42内移动。活塞41的操作设置以时间和体积为基准。泵13的操作系统18通过时间和旋转在筒42内推动注射器活塞41的螺旋机构的电机来控制体积。因此，递送体积与转数或单位时间的旋转量有关。在至少一个实施例中，泵13可以设置成以小到1微升/步(当步(step)定义为单位时间螺旋机构的旋转量)的速度来递送。例如，泵13和注射器14可以根据设置、变量及注射器直径以0.05到1微升/步的速度，最少为每小时一步或更多来递送治疗药剂。备选地，泵可以用于丸状注射剂的递送或不同时间长度和频率的持续注入。
对于向其他神经组织递送药剂，由于需要提供期望的疗效，递送体积可以设置成更高的体积递送速度。对于长时间注入，优化为更小的递送率，例如10-100纳升/小时的递送率，甚至认为可以更小。对于加环利定，如果所含有的药物或其他药剂的浓度正确，则只需要约10-100纳升/小时的递送以抑制耳鸣。
可用作泵13的一种可购买的泵的实例为Medtronic MiniMed ofNorthridge，CA出品的Medtronic MiniMed 508泵。也可使用同样工作方式但是提供了不同治疗递送率的其他传统泵。该泵的操作系统可以改装以提供上述注射标准。这些传统泵可以改变为提供灵活的时间、递送选择和螺旋机构，以允许不同的步大小(并因此改变每步的递送量)。
图5更详细地展示了注射器14。注射器14包括活塞41和管状筒部分42。图6是筒42沿其纵向中心线截取的截面图。活塞41包括设置在一端的停止器43以防止流体沿筒42的内壁泄露。活塞41的停止器43端插入到筒42内。停止器43可以包括一个或多个由弹性材料制成的环，并且其接合筒42的内表面以形成流体紧密密封，因此在活塞41端部44施力时允许流体的排出。
注射器14设计成位于泵13的注射器腔(或室)内。该室内的驱动件(例如，前面描述的螺旋机构)啮合活塞41的端部44，并移动活塞41以给患者施药(或其他药剂)。注射器14设计成满足其内所安装的泵的操作规格。特别是，注射器14的尺寸和形状与使用的泵的要求有关，并归因于滑动活塞密封等的摩擦力保持在可接受的公差内。确定用于指定类型泵的注射器的合适尺寸、形状和其他特性在本技术领域中的技术人员的正常能力范围内(只要提供了在此的相关信息)。在所示的实施例中，注射器14包括公针头转换头15，用于与附着到流体承载系统20A、20B、20C或20D的连接器中的母针头转换头配对。公针头转换头15可以是锁定或非锁定的压缩装配。
注射器筒42可以由适于一次性使用后抛弃的轻质模制塑料制成。筒42可以带有氟聚合物或任何其他生物兼容/药物兼容的聚合体内层或涂层以提供药物的兼容性。停止器43也可以由氟聚合物制成。在此(包括权利要求中)使用的“氟聚合物”包括(但不限于)选自包含下述氟聚合物的组的药物兼容聚合体：PTFE(聚四氟乙烯，例如，
)、ECTFE(乙烯-三氟氯乙烯共聚物，例如，
)、ETFE(乙烯-四氟乙烯共聚物，例如，
)、FEP(四氟乙烯-六氟丙烯共聚物，例如，
)、MFA(四氟乙烯全氟(甲基乙烯基醚)共聚物，例如，
)、PCTFE(聚三氟氯乙烯，例如，
)、PFA(全氟烷氧基乙烯，例如，Teflon、
)和PVDF(聚偏氟乙烯，例如，
)。为了减小筒42内部活塞41的滑动摩擦力，可以事先润滑筒42的内表面，并且用化学惰性的氟聚合物润滑剂来润滑注射器停止器(和/或O型环，如果存在)。氟聚合物润滑剂减小摩擦力，同时在注射器14内保持药物兼容性。对于电池供电的(且相对低功耗的)驱动器的可编程药物注入泵中使用的注射器而言，期望减小注射器14内的摩擦力。注射器14可以不润滑使用，但此时摩擦力会增加。
筒42可以与公针头转换头装配15组合模制成单一单元。备选地，筒42和装配15可以作为两个或更多的分离部件制造，并粘合在一起形成紧连接。在筒与公针头转换头装配没有粘合在一起的情况下(例如，如果胶不是药物兼容的)，金属带45可以设置在筒的外部，以围绕装配夹住筒的端部，并在筒与针头转换部件之间形成流体紧密密封。
在其他实施例中，筒42可以完全由氟聚合物或其他具有较高生物兼容性和药物兼容性的聚合物制成。这样的筒的内表面也可以使用氟聚合物润滑剂来润滑以减小注射器筒与停止器之间的滑动摩擦力。活塞41和停止器43也可以由氟聚合物制成。在其他实施例中，筒42可以由玻璃制造，该玻璃筒的内表面用酸冲洗以提高药物兼容性。玻璃筒注射器的活塞可以由玻璃、金属或任何药物兼容的聚合物制成。在此(包括权利要求)使用的“金属”包括金属合金。这样的活塞的停止器可以由玻璃、氟聚合物或任何其他生物兼容/药物兼容的聚合物制成，该玻璃带有药物兼容的O型环装置以形成泄露紧密密封。
活塞41的端部44设计成安装在泵注射器室内，并与推动活塞41进入筒42的泵驱动组件匹配。在图5的实例中，展示了方形的端部(与MiniMed胰岛素泵兼容)。可以使用其他泵，尽管可能要求不同配置的活塞端部。
除了与母针头连接器匹配之外，公针头连接器15还安装在泵13的储罐组件(未示出)内。特定的泵可能要求公针头连接器上具有延长的管颈，以使注射器与注射器泵腔合适地匹配(并且被注射器腔所夹持)。对于其他注射器特征，针对特殊的泵选择和/或设计出合适的公针头连接器是在本领域中技术人员的正常能力范围之内的(只要提供了在此的信息)。
在一些实施例中，注射器和导管是永久连接的。在这样的实施例中，在筒的封闭一端形成有管孔，并且导管插入到该孔中并粘合以形成永久连接。这种设置增加了额外的无菌保护，但是难于填充和灌装。
虽然注射器14的外尺寸可以要求为标准值(以便与选择的泵匹配)，但是内尺寸可以变换以改变注射器分发的药剂量。例如，可以调整停止器43和筒42的直径以控制每个操作步骤中递送的治疗药剂的数量。在一个实施例中，注射器14的容量为约90纳升/步。也可以使用容量大于90纳升/步的注射器。例如，根据另一实施例的注射器可以递送约111纳升/步/小时。递送速度约为111纳升/步/小时的注射器的一个实施例具有直径4毫米的停止器和内径4毫米、外径14毫米、长37毫米的筒。该实施例上的锁定颈部长度为5毫米，外径为6毫米。
也可以考虑递送速度较小的注射器。在一些实施例中，注射器14具有显著小于90纳升/步的递送速度，并且可以修改成包括分流或其他泵浦方法，例如包括适当的微流体技术的渗透泵或MEMS(微机电系统)泵(例如，具有单向阀的压电泵、微型蠕动泵和其他类型的微型泵)。MEMS泵的优点包括按需要开关并且可以灵活地改变流体配制治疗药剂的递送量的能力。渗透泵的优点是可以提供非常小体积而连续流的递送。然而，渗透泵不易关闭，除非设计成半透膜带有可关闭的门。
图7展示了母针头连接器33。连接器33由氟聚合物制成。在其他实施例中，连接器33的材料可以从含有生物兼容/药物兼容的聚合体组中选择，例如其他尼龙、聚丙烯、聚砜、聚酯或其他聚合物。图8是连接器33沿其纵轴中心线的截面图。中间部分101设计成使得该连接器容易操控和扭转。连接器33包括位于其下游端用以与导管21、32或34连接的倒钩102。如后面更详细描述的，在一些实施例中导管外部由硅氧烷形成。当暴露于特定溶剂时，硅氧烷膨胀，使得倒钩102易于插入到导管的端部。当溶剂蒸发时，硅氧烷缩回较小的直径并紧包在倒钩102的周围形成紧密密封。在一些实施例中，可以使用环氧树脂或其他生物兼容粘合剂以增强并密封倒钩102与导管之间的连接。在其他实施例中，连接器33没有倒钩。代替之，连接器的下游端可以包括凸缘的顶部、直管或者孔，其中可连接的导管可以插入并粘合、模制或其他方式附着。对于这些或其他实施例，母针头连接器可以使用粘合剂结合、溶剂结合、钳位、折边、超声焊等附着在导管上。
母针头连接器的上游端包括用以与注射器14的公针头转换头15连接的螺线103。其他实施例(未示出)可以包括与相应的公针头转换头锁定组件兼容的简单的凸缘。
在上面指出的设备10B(图2)的连接中，过滤器可以布置在母针头连接器16的内部，从而排出注射器14的任何材料将在进入到导管21之前通过该过滤器。在一些实施例中，含有过滤器的针头转换接头连接器16的内部结构类似于图7和图8中的(不含过滤器)连接器33。特别是，母针头连接器16带有略微拉长的内腔(类似于图8所示的连接器33的腔104)，并具有固定在端壁(类似于图8所示的壁105)上的过滤器。
图1、图2和图4中的设备10A、10B和10D分别包括类似于美国专利第5,545,152号中描述的管线快速分离装配28。快速分离装配28可以在沿设备流体递送部分的任何连接点处使用，其允许医生或看护者快速容易地将供给系统12与设备的其他部分分离。例如，医生可以首先将针头50或60和附着在针头上的导管的内部插入到患者的耳部，然后利用快速分离器28连接供给系统12和流体承载系统的其他部分。当针头和导管在患者耳内保持较长时间时(如，在睡觉、洗浴等时)，快速分离器28还提供了快速有效的方法来暂时性移除“重”的泵和设备的笨重的外面部分。
图9至11更详细地展示了管线快速分离装配28。图9展示了连接时的公部件110和母部件111。图10展示了分开时的部件110和111。图11与图10类似，但是移走了母部件111以展示内部特征。
在一些实施例中，母部件111位于流体承载系统的上游侧(例如，安装到导管21、22或34)。然而，在其他实施例中，公部件110位于上游侧。母部件111通常为圆柱、端部开口形，其中安装有连接器针头114。针头114与在倒钩115内部的管道116流体连通，该倒钩115依次与导管连接(在图9至12中未示出)。与针头114流体连通的管道116和母连接器111的其他内部流体通道使用氟聚合物或其他生物兼容/药物兼容聚合物材料作为衬壁。连接器针头114在母连接器111内内凹，以防止与其意外的接触，进而避免针头114的意外卡住和损坏，并且增强了无菌保护。当母连接器111和公连接器110连接时，针头114穿透公部件110上的隔膜117。隔膜117由例如硅氧烷弹性体形成。针头和隔膜设置成当更换注射器及其中的内容时，使得在装置的针头注射组件上保持无菌屏障。
公部件110包括适合与母部件111的容放腔侧面匹配的一般管形前端。公部件110上的径向凸起(tab)自由地滑进形成在母部件111上的径向敞开的端口(未示出)。相当小的纵向力便可以导致公与母部件之间的纵向滑动匹配连接。当部件纵向上完全接合时，公部件可以在母部件内向锁定的位置旋转。当需要断开耦合时，公部件可以在母部件内往回旋转；很小的纵向力便可以容易地分离公与母部件。快速分离耦合28给植入流体源例如泵13提供了的安全且方便的分离和其后的连接。公部件的流体接触内表面也可以使用氟聚合物或其他生物兼容/药物兼容的聚合物作为衬壁。母部件内的针头应足够长，以致当公、母部件连接时，针头穿透隔膜足够深以允许与装置其余部分之间的自由流体连通。
在至少一个实施例中，快速分离耦合28包括倒钩115和118，或者凸缘(未示出)，以辅助提供该快速分离部件和上游及下游导管之间的牢固连接。在其他实施例中，该快速分离部件可以具有供导管插入的端口。图12展示了这种实施例(快速分离装配28’)。在其他实施例中，连接/分离机构可以结合负载弹簧的翼片或闩锁，其允许滑动匹配连接而无需任何必要的锁定旋转。在这种机构中，当公部件插入到母部件中时，母部件中的闩锁与公部件上的槽或缝接合，将组件锁在一起同时允许360度转动。通过按翼片，滑动槽或类似方法，可以容易地分离两个部件。在另一实施例中，公部件可以具有O型环以帮助得到紧密密封和与母构建的连接，而不需要隔膜或针头。还可以使用其他实施例来连接两种管道，其使用套筒将两部分夹在一起并在防止泄露的环境下保持无菌状态。
虽然快速分离耦合28可以由氟聚合物制成以提供高的药物兼容性，但是也可以由PVC、乙烷和其他热塑性人造橡胶、聚乙烯、尼龙、乙缩醛、聚碳酸酯和各种其他聚合体制成。在一些实施例中，公部件包括中间带有开槽、横断开槽或孔的自封隔膜。该隔膜还可以移动。在另一实施例中，快速分离的公部件还可以具有埋置在外壳内的3维抗菌过滤器，从而所有流体流经该过滤器进入到导管，避免了在任何其他位置需要使用分离的管线3维过滤器组件。
管线快速分离器28的使用，使得医生能够方便地为患者从泵上分离位于圆窗的针头。当医生或看护者想要为患者重新连接供给系统12时，一个部件的无菌针头将附着到另一个部件的无菌隔膜(该隔膜可以使用消毒溶液如酒精擦洗)。一旦重新连接，无菌配制药物(或其他药剂)溶液可以再次从泵和其注射器流入耳蜗植入针头。
可以使用另一类型的快速分离设备。例如，具有刺穿隔膜针头的连接器可以没有凹进(例如，针头可以不像图9至图12中的母部件111一样位于腔内)。与使用快速分离设备来提供无菌连接不同，一个部件的无菌针头可以用于穿透端口的无菌隔膜(见图54)，其中该端口具有与后面描述的皮下端口类似的作用，但是其在患者体外的导管上。
如图1、图2和图4所示，可以使用各种类型的管线过滤器。图13和图14展示了管线微注入过滤器24和25的附加的细节。只有过滤器24示于图13和图14，过滤器25基本相同或者为选择性的设计(例如图15至图19所示)。过滤器24(Pall公司出售的，商品名为Micro IV)提供了一级或二级抗菌过滤器以保证配制药物或其他材料通过输液导管递送给患者而不受细菌污染。过滤器24包括上游连接器130(即入口)和下游连接器(即出口)131，从而流体管线(例如导管21和22)可以与过滤器流体连通并经过该过滤器。过滤器24包括排气孔132和带有0.22微米过滤孔的封闭膜过滤器元件133。这一尺寸将排除大部分细菌以改善过滤器的安全性。
最好可以使用隔膜过滤器，该过滤器位于患者体外。然而，隔膜过滤器容易阻塞。如果植入，则阻塞的隔膜过滤器难以置换。此外，隔膜过滤器缺少空间强度，并且必须保持在外壳中并带有管道连接以连接到导管。膜过滤器通常限于短期使用。抗菌过滤器的备选实施例包括不带有隔膜的过滤器。对于长期使用，3维过滤器组件可以代替膜过滤器。特别是，3维过滤器元件是实用且结实的过滤器，具有适用于任何需要抗菌过滤器的各种医疗装置(包括外科手术应用的注射装置和植入生物医学应用)的空间强度。由于其空间强度，3维过滤器元件可以“裸露”使用(即不带有附加外壳)于导管或包含在外壳中。
3维过滤器元件可以以各种方式形成。在一些实施例中，3维过滤器元件通过从片状材料(例如，生物兼容的聚合物料或多孔的金属材料)剪切或冲压形成，该材料具有适当的小孔/通道尺寸(例如小于2微米)以用作抗菌过滤器，并且该片的厚度应使得出产的过滤器元件可以沿流道方向延伸几毫米。孔尺寸可以小于10微米，例如小于2.0微米或小于0.22微米。金属3维过滤器元件也可以通过烧结形成，如下面的描述。3维过滤器元件(无论如何形成)可以按各种方法合并到流体系统中。例如，3维过滤器元件可以插入到一部分导管或其他管道(例如，部分由柔性生物兼容聚合体例如硅氧烷弹性体形成的导管)中，其被膨胀(使用溶剂)，以允许过滤器元件容易地插入到该管道内。当溶剂蒸发时，管道缩回到设计的直径并嵌入在过滤器元件周围以形成紧密密封。这种紧密密封防止了细菌接触到过滤器元件的周围，并且促使流体流经过滤器元件内部。3维过滤器元件外部还可以与管道粘合或密封以防止过滤器元件周围的泄露。也可以使用其他形成3维过滤器元件的技术，这样的一些技术将在下面给出讨论。
图19是展示位于快速分离器3(见图4)下游的抗菌过滤器组件36的截面图。过滤器36包括金属3维盘过滤器元件140。如上面描述的过滤器，过滤器元件140在流经流体中移走细胞以对流出物消毒。这对于采用注入装置的患者的安全是十分重要的。3维过滤器元件有很多制备方法，其中一个实例如下。在具有最后的过滤器元件形状的模具中致密地装满精细金属粉末，例如钛金属(粒子直径选择为希望的最终孔尺寸)。加热金属到粉末颗粒溶化并且与相邻颗粒结合的温度。这导致复杂的多孔结合的类似过滤器的网，具有曲折的路径，并具有预定的粗糙的外部形状。过滤器元件可以备选地由316不锈钢或其他生物兼容金属形成。如上指出的，金属(如在此使用的，包括权利要求)包括金属合金。如上指出的，3维过滤器元件可以备选地由具有适于抗菌过滤器的孔尺寸的多孔聚合物料形成。不受限制并且作为进一步的实例，3维过滤器(无论金属或聚合物的)可以具有约0.010英寸到0.400英寸范围内的直径(例如约0.062英寸)。3维过滤器元件的长度可以为约0.010英寸到0.200英寸(例如约0.039英寸)。孔尺寸可以是例如小于10微米、小于2.0微米或小于等于0.22微米。其他尺寸的过滤器元件是可以接受的(根据应用和装置的需要)，只要具有抗菌过滤器的功能；有效孔尺寸一般比整体尺寸更重要。小的孔增加背压力(back pressure)。
图15至图19是展示过滤器36的制作方法的截面图(沿过滤器36部件的纵轴中心线)。图15展示了3维过滤器元件140和两个钟形金属连接器141和142。过滤器元件140和金属连接器141和142包在管道内以形成过滤器组件36。在一些实施例中，金属连接器141和142由316不锈钢制成，但是也可以由钛、其他类型不锈钢和其他金属制成。钟形端的外径范围是从约0.030英寸到0.300英寸(例如约0.080英寸)。金属连接的相对端的外径范围是约0.020英寸到0.200英寸(例如约0.030英寸)。每个连接器的长度范围是约0.1英寸到1.0英寸(例如，约0.25英寸)。
在图16中，热缩管道143设置在金属连接器141和142以及过滤器元件140上方。然后加热以便将连接器141和142以及过滤器元件140嵌入在管道143内。在一些实施例中，热缩管道143由PTFE制成；其他可能的药物兼容材料包括FEP、PFA和其他氟聚合物、聚酯、聚烯烃或其他聚合物。热缩管道143的膨胀内径应该大于过滤器元件140的直径和连接器141及142的钟形端直径。热缩管道143的长度从约0.25英寸变化到约2.0英寸(例如约0.5英寸)。
在图17中，导管管道144和145插入到金属连接器141和142的非钟形端内。连接过滤器组件到设备10D其他部分的导管管道144和145由PTFE、FEP、PFA、其他氟聚合物、硅氧烷、聚酰亚胺、PVC、聚亚安酯和/或其他生物兼容和药物兼容聚合体形成。导管管道144和145可以使用环氧树脂或粘合剂弹性体与金属连接器141和142结合。管道144和145可以具有不同的尺寸，连接器141和142的内径与插入的管道分别对应。
在图18中，大管道146完全包围热缩管道143、过滤器元件140、金属连接器141和142、以及导管管道144和145的端部。管道146由柔性聚合物例如硅氧烷橡胶形成，该柔性聚合物在暴露于特定溶剂时膨胀而后在溶剂蒸发时收缩。在至少一些实施例中，管道146的内径从约0.010英寸变到约0.100英寸(例如约0.020英寸)。
在图19中，附加管道147包围过滤器组件的剩余部分。在一些实施例中，管道147由柔性生物兼容聚合物制成(例如，硅氧烷橡胶)，并且其内径在约0.020英寸到约0.200英寸之间(例如约0.030英寸)。
图20和图21展示了其他实施例中代替连接器141和142的金属连接器。为方便起见，图20和图21每个只展示一个连接器，一对连接器中的另一个连接器基本相同(虽然可能具有不同尺寸)。图20和图21中的连接器元件设计成在嵌入热缩管道中时提供与过滤器的紧密连接。图20的实施例包括倒钩形管道，组装时该倒钩面对过滤器元件。图21的实施例包括钟形管道，在组装时面对过滤器元件。其他实施例(未示出)包括带有凸缘的管道，该凸缘采用本技术领域中已知的方法例如激光焊接而焊接到管身上。备选地，该凸缘(其可以是塑料或金属)可以用环氧树脂或其他类型的胶或粘合剂连接。此外，如果凸缘的内孔尺寸正确，则其可以通过加热增大该孔，并且尺寸适合该孔的管道可以插入到正确的深度，然后使得该凸缘冷却并在管道周围形成紧密密封。
图20和图21的连接器(以及图15至图19的连接器141和142)可以由硬质塑料、不锈钢、钛或其他金属(例如316不锈钢)制成。图15至图19的连接器可以备选地由生物兼容和药物兼容的聚合物/塑料例如氟聚合物、乙烷和其他热塑性人造橡胶、聚乙烯、尼龙、缩醛、聚碳酸酯和各种其他聚合物形成。
在至少一些其他实施例中，管线过滤器包括3维过滤器元件，其位于包围该过滤器元件的外壳内。外壳的一个优点是简化了过滤器的移除和置换。这一点对于在动物或人体中长期工作的植入过滤器尤其有价值。外壳还用于提供过滤器元件周围的紧密密封，以便防止细菌接触到过滤器元件的周围，因此促使流体流经过滤器元件的内部。外壳可以包括上游连接器(入口)和下游连接器(出口)，从而流体管线可以与过滤器流体连通，并穿过该过滤器。
图22中图解了3维过滤器外壳155的一个实施例。外壳155由两个焊接到过滤器元件并彼此焊接在一起的金属钟形管道156和157构成。该焊接旨在提供过滤器元件周围的紧密密封。备选地，过滤器元件可以使用生物兼容、药物兼容的环氧树脂或粘合剂弹性体而结合到金属管道156和157。外壳155可以由生物兼容金属例如316不锈钢或钛制成。外壳155还可以由生物兼容和药物兼容的聚合物/塑料制成，例如氟聚合物、乙烷和其他热塑性弹性体、聚乙烯、尼龙、乙缩醛、聚碳酸酯和各种其他塑料。根据两侧导管的几何特征，上游入口连接器158和下游出口连接器159可以具有不同的直径。在一个实施例中，入口和出口连接器的外径从约0.010英寸变化到约0.200英寸(例如，约0.012英寸)，而管道156和157的钟形端的内径依照过滤器元件的尺寸变化(例如，约0.010英寸到约0.200英寸之间)。
如图23所示，3维过滤器外壳的另一实施例由单独的钟形金属管道163构成。优选地，过滤器元件焊接到管道163内部，但是过滤器元件可以备选地使用环氧树脂或其他粘合剂弹性体结合到管道163。在另一实施例中，过滤器元件可以在管道163内直接由金属粉末烧结制成，而不是将已经成型的过滤器元件移入到管道163内。管道163可以由任何生物兼容的金属例如316不锈钢或钛制成。在其他实施例中，管道163可以由生物兼容的聚合物/塑料制成，例如，氟聚合物、乙烷和其他热塑性弹性体、聚乙烯、尼龙、乙缩醛、聚碳酸酯和各种其他塑料。在使用中，管道163的小端连接在一个导管上，并且钟形端连接在另一(大的)导管上。管道端部的尺寸将根据连接导管和过滤器元件的直径而变化。
3维过滤器外壳的备选实施例由直金属管道(未示出)构成。过滤器元件可以焊接到该直管道外壳内部，可以使用环氧树脂或其他粘合剂弹性体结合到外壳，或者可以在该外壳内直接由金属粉末烧结制成。外壳可以由任何生物兼容的金属制成，例如316不锈钢或钛，或由生物兼容、药物兼容的聚合物/塑料例如氟聚合物、乙烷和其他热塑性弹性体、聚乙烯、尼龙、乙缩醛、聚碳酸酯和各种其他塑料制成。外壳的内径取决于过滤器元件的尺寸(例如约0.010英寸到约0.200英寸之间)。
在另一实施例中，并且如下面详细描述的，过滤器可以建在皮下端口中以提供引入到植入端口内的流体的无菌状态。在其他实施例中，模制的过滤器设计成在设定的位置上具有特殊的形状，例如杯状(对于注射端口或皮下端口)或圆柱形过滤器(对于管道或其他位置)。过滤器可以移出清洗或置换，或者其可以永久地附着在其所设置的设备。
再次参考图4，导管37包括锚定元件38和39，防止其在使用缝合线紧固之后的侧向移动。缝合可以用于将导管37附着到中耳的组织上，以防止注射针头滑出圆窗隔膜。
图24是图解缝合锚38的透视图，缝合锚39基本相同。图25是缝合锚38沿导管37纵轴中心线的截面图。缝合锚38和39采用流体硅氧烷弹性体或其他合适的生物兼容聚合物直接模制在管道37上。虽然缝合锚38和39为环形，可以使用其他形状(例如，方形、半环形、薄片形或带有缝合线孔的“耳”形)。在其他实施例中，缝合锚可以由从聚合物管道切下的大直径环形成，并使用环氧树脂、其他类型胶或粘合剂附着到导管。在其他实施例中，缝合锚可以作为挤出工艺的一部分制成或可以热加工形成。备选地，缝合锚可以是由硅氧烷弹性体、环氧树脂或其他类型粘合剂制成的管道表面上的凸起。
缝合锚设置的数量及在导管上的位置可以变化，但是在至少一个实施例中，存在两组距离针头3厘米和13厘米而设置的缝合锚。图24和图25中每个位置模制环的数量为3，但是可以例如在约1到5个之间变化。在图24和图25的实施例中，各环之间的距离从约0.2毫米变化到约2毫米(例如，约1毫米)。缝合锚38和39的外径从约0.5变化到约4毫米(例如，约1.4毫米)。
如图1至3中所看到的，针头50位于流体承载系统20A至20C的远端。针头50的尺寸和配置设定为适于其在中耳内容易有效地移动，并且要适于其进行圆窗注射。图26展示的针头50的一个实施例，长度约为6毫米，注射远端具有削尖端51，并具有插入停止器53。注射端(或其一部分)可以是倾斜的，以提供削尖端51。在至少一个实施例中，削尖端具有约60度的倾斜度。然而，也可使用其他倾斜度。插入停止器53的尺寸和形状调整为恰当地将针头50置于中耳内，进而防止针头过分插入到耳内。插入停止器53的厚度约为0.5毫米。在其他实施例中，插入停止器53的厚度为约0.2毫米到约1毫米之间。插入停止器53的直径为约1毫米到约3毫米。插入停止器53在距削尖端51的最远端尖端52距离约0.5毫米到约1毫米的点紧固到针体。然而由于各种原因(例如，为了更深穿过圆窗的需要)，该距离可以改变。
在图27中的备选实施例中，针头50’包括不刺穿或刺破患者的钝尖51’。在该实施例中，倾斜的角度可以从0度变化到75度。并且，尖端51’由与尖端51不同的方法削成。如下面的讨论，图27所示的实施例可以用于通过内耳周围骨。导管将附着到针头51’的远端。在图27的实例中，插入停止器53’距离尖端51’约1厘米。另外，插入停止器53’可以由多孔生物兼容材料例如钛形成。当放入骨内的特殊准备的井中时，此后该骨可以长到插入停止器内并在插入停止器上方生长以形成永久的连接。
回到图26，插入停止器53沿针头50的长度方向设置，以防止针头50过度插入到耳内。在至少一个实施例中，当使用针头时，针头50的尖端52位于鼓阶(scala tympani)内。插入停止器53的直径大小调整为将针头设置在圆窗小生境内，并且允许以后在相同位置的重复插入和再插入。插入停止器53的直径尺寸也设置成允许针头组件匹配进入圆窗小生境，而无需多余的设置操作。插入停止器53之后的针头50可以是直的或弯的以允许在圆窗内更好地定位针头50。在一些实施例中，弯曲的角度是偏离直线60度(即120度；见图28到30)。针头50优选为28规格，但是可以是任何方便的尺寸，只要可以穿透圆窗而无需造成待密封的过大的孔。针头尺寸可以是约22规格到约35规格之间(例如约28规格到约31规格)。插入停止器53使用本技术领域中已知的方法例如激光焊接而焊接到针头针体上。备选地，插入停止器53可以用环氧树脂、其他类型的胶或粘合剂来附着。另外，如果插入停止器的内孔尺寸正确，其可以加热增大孔并且针头(尺寸适于该端口)可以插入到针头针体下面正确的深度。然后该插入停止器冷却并在针头针体的周围形成紧密密封。后一种方法无需焊接该插入停止器，并且可以应用规格小于31(例如难于焊接的规格)的插入停止器。作为备选或另外的方案，可以将该插入停止器53粘合到针头针体上。该针体是粗糙的以使得与导管管道的紧密匹配，内径适合于针头规格。
图28至图30展示了根据附加实施例的针头。针头50a(图28)包括一般的椭圆插入停止器53a。针头50b(图29)包括一般的圆形插入停止器53b。具有尖端51b的针头的端部一般垂直地延伸到插入停止器53b，而针头50b的部分(要插入导管)的另一端与插入停止器53b成非垂直的角度。针头50c(图30)包括一般的椭圆插入停止器53c(主轴位于页面内)。图28至30中的针头上的对比条帮助医生确定深度。根据一些实施例，表1至表3分别提供了针头50a、50b和50c的尺寸，但是在其他实施例中尺寸可以不同。
表1
尺寸 值
a 1.00毫米
b 1.00毫米×0.50毫米
c 2.00毫米×0.50毫
d 0.20毫米
e 0.10毫米
表2
尺 寸 值
f 4毫米
g 0.50毫米
h 0.50毫米
i 0.50毫米
j 1毫米
k 60°
表3
尺寸 值
1 0.1225毫米
m 0.50毫米
n 0.50毫米
o 120°
p 135°
q 3.50毫米
r 0.50毫米
s 2.00毫米
t 30°
如在图4中见到的，针头60位于流体承载系统20D的端部。针头60的尺寸和配置也设定为适于其在中耳内容易有效地运动，并且要适于其进行圆窗注射。在备选实施例中(例如图47所示)，该针头可以通过内耳周围骨插入(因此避开中耳，并且保持进入到耳蜗或神经注射位置的针头插入位置内及附近的无菌环境)。图31是图解了根据至少一个实施例的注射针头60的透视图。针头60含在导管37的一端，并从插入停止器63延伸以便于圆窗注射到耳蜗。
图32是针头60在置于导管37端部内之前的截面图。针头60包括凸缘64以提供导管37内的紧密连接，而无需将导管37粘合到针头60。凸缘64防止针头60滑出导管37的端部。针头60可以由一个整体部分构成，或由两个分离的部分构成，其中凸缘64(如果是金属的)焊接到针头的剩余部分上。凸缘64可以使本技术领域中已知的方法例如激光焊接而焊接到针头针体上。备选地，塑料或金属凸缘可以使用环氧树脂、其他类型的胶或粘合剂来附着。另外，如果凸缘的内孔尺寸正确，则其可以加热增大孔，并且针头针体(尺寸适于该孔)可以插入到针体下正确的深度，然后该凸缘冷却并在针头针体周围形成紧密密封。该方法无需焊接该凸缘并且可以应用小尺寸针头的凸缘，其中焊接可能溶化针头针体内的孔。备选或附加地，将该凸缘粘合到针头针体。在针头上不必须具有凸缘。另外，针头可以具有一个或多个凸缘，其位于针头的任何位置上并具有不同的功用，例如增强与导管的连接或者作为插入停止器。针头和凸缘可以由316不锈钢、钛或者任何其他生物兼容金属制成。备选地，凸缘可以由生物兼容、药物兼容的聚合体/塑料制成，例如，氟聚合物、乙烷、和其他热塑性弹性体、聚乙烯、尼龙、乙缩醛、聚碳酸酯和各种其他塑料。针头也可以由能够弯曲或模制成允许特定弯曲角度的硬质塑料形成，并且可选地含有模制或粘合塑料凸缘以附着到导管。塑料针头的优点是潜在地改善了与胶的结合。
在图31的实施例中，存在用作增强针头60和导管37之间连接的单独的凸缘64。凸缘64在针头上距离非倾斜(最近或上游)端约1毫米。与近端的距离可以从约0.1毫米变化到约2毫米。凸缘64的直径约为0.5毫米到约3毫米，长度约为0.2毫米到约3毫米。
在其他实施例中，针头可以在近端外张成大的直径，作为与凸缘类似的作用。针头针体也可以是表面粗糙或精细，以使得针头和导管之间使用环氧树脂或其他胶的更牢固结合，避免了一些情况下导管附着凸缘。
针头60的远(注射)端是倾斜的，以提供约60°角的削尖端(适于在圆窗或其他类型注射中使用的装置的实施例)。在其他实施例中，该角度可以从约10°变化到约80°。针头60优选为28规格，但是可以是任何方便的尺寸，只要其允许穿透圆窗且在移出针头时不造成有待密封的过大的孔，并且不产生过多的疤痕组织以影响圆窗隔膜的正常工作。在一些其他实施例中，针头的尺寸从约22规格变化到35规格。针头60的端到端长度从约3毫米变化到约10毫米(例如，约6毫米)。
在图31和图32的实施例中，针头60从中间向其近端弯曲100°。其他用途的其他实施例可以具有不同的针头弯曲或变弯的几何特征。例如，针头可以是直的，或其可以具有一个或多个弯曲或变弯，其设计成易于在中耳内运动和易于圆窗注射，避免基膜为其他目的而随插入或通过颞骨的插入进入到耳蜗或乳突骨。
在注射装置(例如，图27的针头50’或图48的针头230)通过骨头插入到耳蜗(例如，通过外科手术钻得的孔)的实施例中，由于通过骨头钻得的孔不需使用尖端来刺穿组织，该针头即可以是钝尖也可以是削尖。在这种实施例中，骨针可以明显的长(例如10到30毫米)以允许足够地穿透骨头。这样的针头可以弯曲以允许完成皮下长时间植入或通过皮肤的短时间植入。这样的针头可以如上文所述用于圆窗注射应用的针头那样具有类似的插入停止器和针头到导管的附着要求。对于永久植入的骨针，插入停止器229的材料优选为例如多孔钛。
图33是针头60’的另一实施例的截面图，其中热缩管65用于提供针头与导管管道之间的牢固连接。该生物兼容且药物兼容热缩管65由PTFE制成；其他可能的材料包括FEP和其他氟聚合物、聚酯、聚烯烃或其他聚合体。该热缩管的膨胀内径应大于针头的凸缘(例如约0.044英寸)。如图33所示，该热缩管回缩后的内径应足够小以完全包围凸缘和导管管道。该热缩管的长度可以从约3毫米变化到约10毫米(例如约4毫米)。
在另一实施例中，导管管道可以使用环氧树脂、或其他类型胶或粘合剂直接结合到针头针体。
如前所述，导管管道可以单独地直接附着在针头针体上，或者使用热缩管连接的结合。可以使用环氧树脂型胶或本技术领域中常见的将塑料附着到金属的其他方法，将导管粘合或附着到针头筒。将金属或塑料凸缘定位到周围可以连接导管的针头近端，产生非常牢固的连接。
在至少一些实施例中，包括插入停止器，以防止针头过度插入到耳内。插入停止器的尺寸和形状调整为恰当地将针头定位于圆窗小生境内，并且允许在相同位置的重复插入和再插入。插入停止器53的直径还设置成允许针头组件安装到圆窗小生境中，而无需多余的定位操作。
图34是图31的完整针头组件的截面图，包括导管37的外管道和插入停止器63。导管37的外管道可以由柔性生物兼容药物兼容聚合体制成，优选为硅氧烷弹性体，其在暴露于特定溶剂时膨胀。插入停止器63由硅氧烷弹性体片制成，但是也可以使用聚酯网、尼龙或他生物兼容的聚合物片或网制成。插入停止器63的直径从约1毫米变化到约4毫米(例如约3毫米)。插入停止器63可以直接附着到柔性管道上或结合到凸缘66，该凸缘模制在导管37的端部中。在图31和图34的实施例中，插入停止器距离倾斜的针头注射尖端约1.5毫米。在其他实施例中，插入停止器距离倾斜的针头注射尖端在约0.5毫米到约2.0毫米之间。与远端插入端的距离(在倾斜尖端的实施例中)可以根据穿透圆窗进入到耳蜗的深度改变。此外，插入停止器63优选为透明、柔性，以易于在圆窗小生境中或其他隔间上的定位和观察，但是也可以使用硬质塑料或金属凸缘或非透明凸缘。一旦针头尖端穿透圆窗，柔性插入停止器可以操作将针头紧固在恰当位置。具体地讲，插入停止器微弯并适度楔入该圆窗小生境中。
在另一实施例中，插入停止器可以使用可接受的生物兼容聚合体，例如硅氧烷弹性体，直接模制到外部导管。备选地，插入停止器可以由大直径的柔性管道片(例如硅氧烷)构成，其使用环氧树脂或其他类型胶或粘合剂例如硅氧烷粘合剂结合到外导管。在又一个备选实施例中，插入停止器可以通过加热外部导管管道的尖端并张开或成型其形状至需要的尺寸和几何形状而形成。在另外实施例中，插入停止器固定到针体上，插入停止器由316不锈钢、钛或其他生物兼容金属制成。备选地，插入停止器可以由生物兼容的聚合物/塑料例如氟聚合物、乙烷和其他热塑性弹性体、聚乙烯、尼龙、乙缩醛、聚碳酸酯和各种其他聚合物制成。
在一些实施例中，插入停止器63的厚度为约0.5毫米。在其他实施例中，插入停止器63的厚度在约0.2毫米到约1毫米之间。在至少一些实施例中，插入停止器63的直径为约1毫米到约3毫米。
也可以提供不带有插入停止器的针头组件。在这样的实施例中，针头还可以标记(涂上或蚀刻在其表面上)条纹以指示医生针头已经插入的深度。
回到图1至3，导管21至23、29和32由相对厚壁且带有至少一个递送药物(或其他药剂)小内腔管道形成。该管道粘合或牢固地附着在母针头连接器上(例如，连接器33或连接器16的附着)或管线微植入过滤器的入口上(例如过滤器24或25)。该管道应由与递送的配制药物或其他药剂兼容的材料形成。如果该管道由多成分材料制成，内管道外带有作为套筒的不同层，该内管道可以由药物兼容材料(例如聚四氟乙烯)形成而该外套筒由可以固定到一个或所有过滤器和快速分离器28上的材料制成。管道的内腔具有足够大的直径，以允许期望剂量的治疗药剂递送到针头50内，而没有来自管道和过滤器组件的过多的背压力。管道的外径应与连接器16(或另一个合适的连接器的)外壳的下游端和快速分离器28的上游端或管线微植入过滤器24的上游端(入口)的内径大约相同的尺寸。导管(例如导管21)可以具有单个或多个腔。
导管29形成流体承载系统20A、20B和针头50的一部分。与导管21相同，导管29为化学惰性、柔性和生物兼容的。导管29是非常小的管道，其外径尺寸适于插入到中耳内，其内径允许其容放并保持圆窗注射针头50。导管29可以由全氟代烃(perfluoro hydrocarbon)(例如PTFE或FEP)制成，虽然可以使用其他化学抗腐蚀管道(例如聚乙烯、聚丙烯和聚酰胺)。导管29的管道还可以在一端形成凸缘，以帮助将导管29锚定到微注入过滤器25的出口。例如，当结合面表面粗糙时，导管29不需要凸缘端，以使得管道连接的结合面定位在微注入过滤器内来帮助固定导管就位。
图35(截面图)图解了如何使用导管29的凸缘端来防止导管29从设备10A或10B的其他部分分离，例如微植入过滤器25的入口和/或出口。该微植入过滤器的入口和/或出口管道在图解的实施例中被组装，以安全地夹持导管29的凸缘端。该图解展示了凸缘的导管29，但是也可以使用无凸缘的导管29。可以使用环氧树脂、胶或其他类型粘合剂固定硅氧烷管道过滤器就位，进而固定导管29就位。在图35图解的实施例中，结合剂可以包括EpoxyAblestic-National Starch & Chemical Co.；Abelux：HGA-3U；Cage 21109；Batch：5084998。将导管29紧固到过滤器组件的步骤包括：第一，导管29的管道已经插入到过滤器的入口/出口中，在过滤器入口/出口中尽量填进硅氧烷和PTFE；第二，在带有合适针头转换接头尖端的注射器中准备环氧树脂；第三，在PTFE管道和过滤器入口之间的间隙中填入环氧树脂，并使用UV光固化以固定该连接；和第四，在不同方向上拉动过滤器和管道以检查连接强度，并在显微镜下检查连接。
还可以使用多腔管道。在一些实施例中，多腔管道的使用允许内耳中多种药物、溶液或其他治疗药剂按照相同或不同递送速度的单独或持续递送。多腔管道的实例包括两腔、三腔或四腔的管道。多腔管道的腔可以是同心的、并排的或是两者的结合。图36图解了导管例如导管29(见图1和图2)使用双腔管道的实例，但是具有两个独立的输入(管道A和管道B)。管道A可以例如与抗菌过滤器、快速分离连接器、另外的导管和注射器(例如，图1或图2中导管29上游的全部部件)流体连通。管道B可以例如与单独的抗菌过滤器、快速分离连接器、另外的导管和注射器流体连通。在其他实施例中，管道A和/或管道B可以具有其他类型的输入(其中一些在下面作为实例提供)。
使用多腔管道的优点是管道的紧凑性允许穿过耳道进入到内耳的一条管子可以递送多种溶液。在多腔管道的一端，不同输入可以连接到适当的孔上，以容放各自的治疗(或其他类型)药剂或负压源。另一端可以附着到拉长管道的部分以在向针头递送最后的溶液之前混合各输入。作为另一实例，多腔管道还可以用于递送一个腔内的溶液，而通过其他腔回收样本。作为另一实例，多腔管道的一腔可以用于给作为传感器或刺激物的导线或其他元件提供通路。作为再一实例，多腔管道可以用于给内耳或其他解剖区域递送传导溶液，此后该传导溶液用于发送和接收来自目标区域的信号。
在使用四腔管道(未示出)的实施例中，一个拉长通道可以用于给内耳中的气球充气，该气球能够相对特殊的组织保持透析或递送膜。第二通道可以用于给气球放气。第三通道可以用于向膜递送治疗溶液，而第四通道可以用于回收用过的治疗溶液或从该区域回收样本，例如，以检测药物递送的有效性。在两腔管道中，一个腔可以递送在提高稳定性和可溶性的媒介中含有浓缩治疗药剂的溶液，而第二腔中递送稀释媒介，该稀释媒介与浓缩治疗药剂混合以向目标组织递送合适的配制药剂。
图37和图38分别展示了图4中导管34和37的截面图。图37和图38所示的导管还可以用于其他实施例(包括图1至图3的实施例)。导管34和37相对都是比较厚的壁，且带有至少一个用于上述药物或其他药剂的小内腔。与流体流接触的管道表面由与递送的配制药剂或其他治疗药剂兼容的材料形成。内腔直径足够大，以允许要求剂量的治疗药剂递送到针头，并且没有来自管道和过滤器组件的过多背压力。导管34和37可以具有单个或多个腔。在至少一个实施例中，该管道部分透明，允许人观察管道内的流体流动、气泡或堵塞。
导管34从针头转换接头33延伸到快速分离器28、管线过滤器36或导管37。在图4的实施例中，导管34在针头转换接头33与快速分离器28之间延伸，而与导管34类似的导管连接快速分离器28和过滤器组件36。导管34的管道可以由一层或多层材料构成，每层选择用以提供特定的有益性质和特性例如生物兼容性、药物兼容性、柔性、强度、抗结性或连接能力，以及对水渗透性、二氧化碳和其他环境化学品渗透性的抵抗力。
在图37的实施例中，导管34包括两层。内层70由生物兼容和相对化学惰性材料，例如聚酰亚胺或氟聚合物(例如PTFE)制成的管道构成。外层71由柔性、生物兼容聚合体(例如硅氧烷弹性体)制成的管道构成。备选地，外层71由聚酰亚胺、乙烯聚合物(PVC)，聚乙烯、乙烯基或其他柔性生物兼容聚合体制成。内层70可以在外层71用溶剂而膨胀后插入到外层71中。当溶剂蒸发时，外层回缩到设计的直径，并嵌入在内层周围以制成两层之间的紧密密封。此后内层和外层由于其摩擦和自粘特性而直接连接在一起。在进一步的实施例中，两层或多层可以使用固化、加热、粘附或其他合适的结合技术连接在一起。例如，内层和外层之间的中间层可以包括粘合剂。
在其他实施例中，多层管道可以使用本技术领域中已知的其他方法制造，例如共挤出成型。共挤出成型可以简化并加速制造过程，并且允许经济和高效地制造管道。在其他实施例中，各层可以由其他制造技术形成，包括但不限于模制、压条和滚轧或类似方法。
层71的内径可以与针头转换接头33的下游端和快速分离器28的上游端的外径具有大约相同的尺寸。导管34尺寸的非限制实例包括：内层70的内径为约0.010英寸到约0.030英寸之间(例如约0.018英寸)，壁厚为约0.004英寸到约0.018英寸(例如约0.009英寸)；外层71壁厚为约0.010英寸到约0.045英寸之间(例如约0.030英寸)。
为增加结合能力，导管管道表面可以采用本技术领域中已知的方法进行处理，例如，涂底漆(priming)、蚀刻或表面粗糙化。因此导管可以使用粘合剂结合、溶剂结合、箝位、凸缘、超声焊接或类似方法连接针头转换接头33、快速分离器28、过滤器组件36或导管37上。
回到图4，导管37从管线过滤器36向针头60延伸。在其他实施例中，导管37可以直接与快速分离器28或导管34连接。导管37的管道可以由一层或多层材料构成，每层选择用以提供特定的有益性质和特性例如生物兼容性、药物兼容性、柔性、强度或连接能力。导管37是非常小的管道，其外径尺寸适于方便地插入到中耳内，并且其内径允许其容放并握住圆窗注射针头60。
图38是根据至少一些实施例的导管37的截面图，同时展示了内层72和外层73。内层72由生物兼容、药物兼容和相对化学惰性材料例如聚酰亚胺或氟聚合物(例如PTFE)制成的管道构成。外层73由柔性、生物兼容聚合体(例如硅氧烷弹性体)制成的管道构成。备选地，内层和/或外层可以由聚酰亚胺、乙烯聚合物(PVC)，聚乙烯、乙烯基或其他柔性生物兼容聚合体制成。内层72可以在外层73因溶剂而膨胀后插入到外层73中。当溶剂蒸发时，外层73回缩到设计的直径，并嵌入在内层72周围以制成两层之间的紧密密封。如导管34，导管37的备选实施例可以包括多于两层(例如，和层72与层73之间的粘合剂层)。
导管37尺寸的非限制实例如下：内层72的内径可以为约0.006英寸到约0.020英寸之间(例如约0.010英寸)，壁厚为约0.004英寸到约0.018英寸(例如约0.008英寸)；外层73的壁厚为约0.008英寸到约0.030英寸之间(例如约0.015英寸)。
在其他实施例中，导管37的多层管道可以采用本技术领域中已知的其他方法制造，例如共挤出成型。
在至少一些实施例中，位于快速分离器28与过滤器组件36之间的导管34一部分的内层70将代替图15至图19中的管道144，而使用导管37的内层72用作管道145。换言之，过滤器组件36可以直接形成在其连接的导管的内层上，而设置在金属连接器141和142非钟形端的管道144和145作为导管的内管线。
虽然图37和图38展示了具有两层的导管，但是在其他实施例中的导管可以是单层或可以多于两层(如前面指出的)。
在至少一个实施例中，导管管道34经由母针头转换头尖端33附着到注射器，该母针头转换头尖端33与注射器下游端的公针头转换头尖端(或其他合适的连接器)合作(例如，锁定)。母针头转换头尖端33具有易于与公尖端连接的标准尺寸。在这样的实施例中，导管与注射器之间形成的交界面易于分开。在备选实施例中，注入装置可以使导管与注射器直接连接并通过合适的胶来附着。这会降低注入装置的细菌侵入几率。然而，这种设置使得注射器的装载变得更困难。
在至少一些附加实施例中，利用皮下端口给植入患者耳蜗或其他位置的针头提供药物或其他药剂。皮下端口(其可以包括所附着的过滤器)连接到导管上；然后导管载有来自空内储存器的药剂进入药剂施加位置处的针头。按照这种方式，皮下端口提供了为各种目的向多种组织重复递送药品、亲本溶液、血液制品和其他流体的便捷方法，并且在每次递送时无需进行重大的外科手术。作为一个实例，皮下端口可以位于头骨(例如乳突骨)的一侧，而导管延伸至耳蜗以向耳蜗递送药物或其他药剂。作为另一个实例，装在乳突骨(或在另外位置)上的皮下端口可以用于向脑内的特定位置递送药物或其他药剂。一旦皮下端口被植入，医生就可以通过注射药剂通过患者皮肤并进入端口来在储存器内存放药物或其他药剂。然后该药剂将从该端口(经由导管)递送到耳蜗、脑或其他希望的区域。
在一些实施例中，端口只部分地植入。换言之，端口的一部分穿过患者皮肤上的孔延伸并暴露出来。这样的端口允许医生向端口注射药剂，而无需刺穿患者的皮肤，进而避免患者的不适和患者自身血液对药剂的潜在污染。然而，部分植入的端口也具有潜在的弊端。特别是，端口从皮肤突出部分可能增加感染的危险。然而，最近发展的技术采用这样的材料制成的端口结构，其允许患者皮肤生长进入(并且结合到)特别准备的装置表面内。按照此方式，可能得到端口与皮肤之间的无菌和抗细菌(germ-tight)连接。
图39展示了根据至少一些实施例的端口200。端口200包括储存器202和盖203。盖203包括自封隔膜204。隔膜204由例如硅氧烷弹性体形成。储存器202包括内腔205(图39中未示出，但是下面将更详细讨论)，其可以经由隔膜204到达。腔205还与出口206流体连通。出口206包括或附着到，用于到达静脉或身体其他部分(例如，耳蜗、脑区域等)的导管(未示出)。在图39的实施例中，端口200的腔205具有低的内部容量，以最小化系统的不动体积。两个或更多凸耳208从盖203伸出。凸耳208的作用在下面描述。
图40是从图39所示位置得到的端口200的截面图。储存器202具有圆柱形外壁212和形成腔205的圆锥形内壁。腔205的圆锥形内壁减小了端口200的无效体积。圆锥形还用于引导经由皮肤的针头达到腔205的底部。在其他实施例中，内腔205可以是圆柱或其他形状。盖203可以由金属(例如，钛或不锈钢)、聚砜或其他合适的生物兼容塑料制成。在至少一些实施例中，端口200的高度约为5至10毫米之间(例如约6至8毫米)。端口200的直径为约10mm(例如8mm)。这些尺寸允许端口200(安装后)通过皮肤接触到，但不导致端口200突出以影响患者睡眠。
安装后，端口200可以处于通过钻孔或以其他方式形成在患者头骨或其他骨头内的凹陷中。然后端口200通过置为穿过凸耳208内的孔的自拱骨螺丝(self tapping bone screw)而紧固就位。凸耳208和孔209与端口分离足够远，从而自拱骨螺丝没有使新产生的端口凹陷附近的骨破裂。在至少一些实施例中，端口具有至少从赤道环到底部的圆柱形外壁。隔膜204位于腔205之上，并且由盖203密封在腔205上。在一些实施例中，隔膜204是晶片状圆柱块硅氧烷，或可以预模制成其他形状。在至少一些实施例中，该隔膜包括凸缘区域，并且储存器紧压该凸缘区域以制成不漏流体和抗菌密封。隔膜204的底面可以是波动状的(例如，以进一步减小腔体积)。在至少一些实施例中，隔膜204由盖203保持在储存器202上，如下面描述的盖203机械地紧固到储存器202。在备选实施例中，隔膜可以粘合地附着到端口的盖。在其他实施例中，隔膜可以通过力配合或其他机械方法附着到盖。
在一些实施例中，储存器202由金属(例如，钛或不锈钢)形成。储存器202包括底部211和连续侧壁212。侧壁212的直径略大于盖203的内径，其允许储存器202在组装过程中紧密配合并在盖203内快速就位。储存器202可以包括设置在其侧壁上的环形凹槽，该凹槽可以与盖203内的突出环相配合，因此允许储存器202锁定就位。在图41所示的另一实施例中(端口200a)，储存器202a包括突出的凸起215，该突出的凸起215滑入盖203a内联合纵向开槽216内，并且可以扭转锁定就位。在其他实施例中，储存器和外壳可以具有配对螺纹，从而外壳和储存器可以螺旋连接在一起。上述的许多实施例通过容易改变隔膜(例如，如果隔膜开始泄露或者变松或因重复穿透而完全损坏，或替换其内部的抗菌过滤器)而为医生提供了灵活性。
凸耳208以适于端口附着到骨头上的高度设置在端口200。在至少一些实施例中，凸耳208以一定高度位于盖203的侧面，从而当端口安装到预定深度凹陷中时，凸耳208的下侧(例如，图39所示的一侧的相对一侧)靠在骨头上。凸耳208可以连接在盖203上(例如，通过焊接)或模制成盖203的一部分。在备选实施例中，并如图42所示(端口200b)，凸耳208可以设置在储存器202b上而不是盖203b上。
在至少一些实施例中，并且如图43所示(与图40中相类似位置的截面图)，端口200c具有包括3维多孔金属(例如，钛或不锈钢)抗菌过滤器220的储存器202c。这种过滤器在植入患者体内后帮助给引入到端口中的流体提供无菌状态。过滤器220设置成使得所有递送的液体(药物和媒介)流经该过滤器，以保证端口流出物的无菌状态。过滤器220的不动体积被最小化。过滤器也可使用其他形状。过滤器例如过滤器220也可以建在储存器内并且是可变的。在图44所示(端口200d)的另一个实施例中，抗菌过滤器221位于储存器202d的之外。过滤器221位于外壳内，该外壳一端与管道206d的出口连接，另一端与导管(未示出)连接。这种设置便于医生在其堵塞时改变过滤器。
在不同实施例中，出口管道(例如图39的管道206)可以具有不同的形状。在一些实施例中，储存器在一侧具有水平出口。在其他实施例中，储存器在出口管可以卸下的一侧具有成角度(例如45°)的出口、Z形或S形出口或者凹槽，其中该。出口管道组件与位于患者体内的导管(未示出)连接。导管可以使用多种标准技术中的任何一种置于患者体内。例如，导管通常取道于皮肤和骨骼之间，或位于骨骼表面的凹槽内以保证皮肤压力不损坏导管。出口管道和导管可以以多种不同方式连接。例如，出口管道可以具有软倒钩或凸缘，而导管管道可以通过溶剂结合来连接。本发明不限于任何特殊的出口管道组件。
通常，端口植入到体内，而导管取道于输入流体的偏僻区域。为了递送流体，医生通过对患者皮肤的触诊设置端口的隔膜。端口的进入通过经皮肤插入针头而完成，其为典型的不取心针头(non-coring needle)，垂直通过端口的隔膜并进入储存器中。药物或其他药剂通过间歇注射或持续注入。流体流经储存器和抗菌过滤器进入导管至期望的给药位置。在此描述的端口可以与导管和上述的针头使用，以及与上述的导管、针头和其他递送设备(例如，耳蜗植入电极)一起使用。
如上指出的，端口可以通过为端口设置底座(bed)而植入到乳突骨、颞骨或其他合适的骨头中；端口部分埋在头骨中并处于外科医生刻出的凹陷中。凹陷的深度约为3毫米(视骨骼的厚度而定)。在一个实施例中，一旦端口的下部插入到凹陷中，螺旋孔环(例如，凸耳208的下侧)将平靠在头骨上。替代凸耳208，端口可以具有金属或塑料环，其围在螺丝经过的端口外部的中间并且保证外科医生螺旋端口进入到头骨中。在一些实施例中，端口包括两个螺丝孔；其他实施例包括3或4个螺丝孔。
导管可以以很多方式从端口向耳蜗或其他区域递送药物。导管可以与注射器针头(例如，图47中的实施例)连接，并通过骨头进入到耳蜗(经过中耳腔)，永久将针头密封到骨骼上并密闭孔以防止外淋巴液和耳蜗内注射液的泄露。在另一实施例中，导管可以与耳蜗植入电极(如下描述的)连接。引入到端口内的治疗药剂从耳蜗植入电极通过位于耳蜗(在内耳中)内的电极上的药剂递送孔排出。导管可以包括多个腔。
对于部分植入的端口，储存器可以位于骨骼底座孔内，而盖部分皮下地通过皮肤(主要是隔膜和端口顶部穿过皮肤)上的孔。端口仍旋进骨骼中以增加端口的稳定性，但是盖由特殊材料制成以允许皮肤和纤维细胞牢固附着到端口盖。如图45所示，部分植入端口200e的盖203e由多孔生物兼容材料(聚合物或金属)制成，其具有允许细胞结合到盖表面的生物材料表面涂层。这种涂层材料的实例包括但不限于，细胞外基质，例如胶原(各种类型的)、层粘连蛋白、氨基葡聚糖(glycosoaminoglycan)、纤维连接蛋白和纤维连接蛋白片断，例如含有用于细胞粘附的精甘天冬氨酸(ArgGlyAsp)表位的缩氨酸。生物聚合体和缩氨酸共价地附着到材料表面以保证皮肤细胞，包括但不限于纤维母细胞和其他细胞成分，到表皮、内皮层和称为角质层的抗菌层，与端口表面紧密结合。端口盖203e的多孔特性允许细胞生长进入该端口进而保证端口与皮肤之间的紧密连接。生物聚合物和缩氨酸也可以通过水凝胶或氢化聚合物连接在外壳表面。该水凝胶或氢化聚合物一端连接在外壳表面，另一端连接在适当的生物聚合体上。该水凝胶或氢化聚合物的作用类似于整合到组织内的表面(无论塑料、金属还是其他材料)和与组织细胞粘合的生物聚合体及缩氨酸之间的连接器。该氢化聚合物可以通过在外壳表面和细胞表面之间设定间隔物来保证细胞表面恰当地连接在外壳表面上。
图46图解了端口200在患者头骨上的可能位置。图47展示了连接到骨针230上的端口200。图48描绘了骨针230。图49描绘了连接到可植入渗透泵231(例如从Durect Corporation of Cupertino，California购买，商品名为DUROS)的骨针230。在至少一些实施例中，例如图48和27所示的骨针上的插入停止器由一个或多个生物兼容多孔材料例如钛形成。该多孔材料可以涂覆有骨生长元素例如OP-1。在骨针的植入手术后，插入停止器开始融合到(或整合到)骨骼中以形成永久连接。
图50是根据至少另外一些实施例的设备10E的示意图。设备10E包括植入患者体内的部分和留在患者体外的部分。包括泵13和注射器14的供给系统12留在身体外部。导管21也位于身体外部。正如上面描述的实施例，供给系统12和导管21可以包括一个或多个上述的抗菌(无菌)过滤器。导管21的终端包括注射器针头240，其引入到植入的皮下端口200。类似于导管29的植入的导管242从端口200延伸并连接到耳蜗植入(CI)电极250。导管242可以载有一个或多个无菌过滤器243。引入到端口200的治疗药剂通过置于内耳(下面结合图51和图52详细描述)内部的药剂递送孔255至259从CI电极250排出。电极250可以包括多个腔，例如引用结合于此的美国专利第6,309,410号中揭示的。
如图50所示，耳蜗植入电极可以是为辅助丧失听力的人而植入的系统的部件(例如，HIRES 90耳蜗植入，从Advanced Bionics of Sylmar，California购买)。图51是根据至少一些实施例的耳蜗植入电极250的部分示意图。一旦置于患者耳蜗内，植入电极250将具有类似于所示的形状以吻合耳蜗的轮廓。一旦植入电极250就位，电极250外表面上的电触头(图51中未示出)经由导线253从电子装置254(见图50)接收信号并刺激耳蜗。然而，由于其位于耳蜗内，电极250也可以用于递送药物或其他药剂。特别是，连接到探针孔252的导管可以递送药物到电极250内的沟槽中。此后药物在位置255至259处排出。在至少一些实施例中，位置258距离位置259约9毫米，位置257距离位置259约11毫米，位置256距离位置259约13毫米，位置255距离位置259约15毫米，而电极250的长度约为23.5毫米。图52是电极250的部分的截面图，展示了探针孔252、若干电触头和若干药物递送孔(例如将要设置在位置255至259上的)的设置。可以调整这些孔的尺寸以调节将发生在每个孔的下游的压降，使得期望的药物剂量沿耳蜗植入电极主体排出。
图53是根据至少一些实施例的用于给内耳递送药剂的另一设备的示意图。特别是，图53的设备不使用泵。T形连接器允许两种流体成分混合并同时递送给患者。T形连接器还用作端口，并可以带有所附着的(或合并到内部的)抗菌过滤器。
图54是根据至少一些实施例的用于给内耳递送药剂的另一设备10F的示意图。设备10F与前面描述的设备相同的部件具有相同的参考数字。图54的设备10F包括连接在导管23上的端口302(带有隔膜303)。针头301(通过另一个导管21和带有针头转换接头锁16的抗菌过滤器附着到泵13上)和端口302(附着到导管23，该导管23附着到抗菌过滤器25、导管39和针头50)可以用于代替快速分离器。
在这里讨论的任何实施例中，供给系统和/或流体承载系统可以不带有过滤器、快速分离器，或在此描述的其他部件。类似地，整个设备可以不带有过滤器，包括这里讨论的过滤器。已经参照相关附图对本发明的多种特性、优点和实施例给出了详细的描述。然而，此揭示只用于说明，本发明不限于所图解的实施例。本领域中的技术人员可以对其进行各种变化和修改，而不脱离本发明的范围或精神。虽然已经提供了材料和尺寸的实例，但是除权利要求中特别要求之外，本发明不局限于这些材料或尺寸。前面描述的实施例的元件和使用可以按照上面的具体描述之外的方式重新设置和结合，任何和全部置换仍在发明范围内。所描述的方法和设备不限于用于内耳，或用于人。在此使用的(包括权利要求)，“流体连通”指流体可以从一个部件流到另一个，这种流动可以借助一个或多个中间的(并且没有具体提到)其他部件。还有在这里使用的(包括权利要求)，“连接”包括两个部件，他们通过一个或多个中间部件而(可动地或固定地)结合在一起。
Claims (115)
1、一种用于给人或动物内耳或其他组织持续递送药物或其他药剂的设备，包括：
针头，包括带有近端和远端的针体，该针体包括与形成在该远端内的开口流体连通的内管；
插入停止器，耦合到该针头针体并从该针头针体向外延伸，该针头针体的一部分接近并包括延伸无该插入停止器的远端；和
导管，连接到该针头针体的近端，并且包括与该针头针体内管流体连通的内腔，该内腔由氟聚合物形成。
2、如权利要求1所述的设备，还包括凸缘，在该近端或其附近连接到该针头针体，所述凸缘至少部分嵌入在该导管中。
3、如权利要求2所述的设备，其中该凸缘由金属形成。
4、如权利要求2所述的设备，其中该凸缘由聚合物形成。
5、如权利要求1所述的设备，其中该针头针体远端的尺寸在约22规格到约35规格之间。
6、如权利要求1所述的设备，其中该针头针体从该导管的一端延伸，且其中该插入停止器在该导管端部周围附着到该导管。
7、如权利要求1所述的设备，其中该导管包括至少一个缝合锚。
8、如权利要求1所述的设备，还包括至少一个与该导管流体连通的管线抗菌过滤器。
9、如权利要求8所述的设备，其中该至少一个管线过滤器包括3维过滤器元件。
10、如权利要求9所述的设备，其中该3维过滤器元件由金属或聚合物形成。
11、如权利要求1所述的设备，还包括具有配对的第一和第二部分的快速分离耦合器，且其中该导管附着到该第一部分并与该第一部分流体连通。
12、如权利要求11所述的设备，其中该第一部分包括隔膜，该第二部分包括在第一部分与第二部分配对时刺穿该隔膜的针头，且其中该第一和第二部分包括由氟聚合物形成的内部流体通道。
13、如权利要求1所述的设备，还包括容放在微注入泵内的注射器，所述注射器与该导管内腔流体连通。
14、如权利要求1所述的设备，还包括与该导管内腔流体连通的渗透泵。
15、如权利要求1所述的设备，还包括与该导管内腔流体连通的端口。
16、如权利要求1所述的设备，其中该导管包括多个内腔。
17、如权利要求1所述的设备，其中该针头针体的远端削尖，且配置成刺穿人体或动物的隔膜或组织。
18、如权利要求1所述的设备，其中该针头针体的远端是钝的，且配置成插入人体或动物骨骼中通过外科手术制备的孔中。
19、如权利要求18所述的设备，其中该针头针体是弯的。
20、如权利要求18所述的设备，其中该插入停止器由一种或多种配置成融合到人体或动物骨骼的多孔的生物兼容材料形成。
21、一种用于给人体或动物内耳或其他组织持续递送药物或其他药剂的设备，包括：
针头，包括带有近端和远端的针体，该针体包括与形成在该远端内的开口流体连通的内管；
插入停止器，耦合到该针头针体并从该针头针体向外延伸，该针头针体的一部分接近并包括延伸无该插入停止器的远端；
导管，耦合到该针头针体的近端，且包括与该针头针体内管流体连通的内腔；
至少一个管线抗菌过滤器，与该导管流体连通；以及
配给装置，配置成按照1纳升/小时到200微升/小时的速度自动配给药物或其他药剂超过至少一小时的周期。
22、如权利要求21所述的设备，其中该至少一个管线过滤器包括3维过滤器元件。
23、如权利要求22所述的设备，其中该3维过滤器元件由金属或聚合物形成。
24、如权利要求23所述的设备，其中该至少一个管线过滤器包括第一和第二硬质管状连接器，且其中：
该3维过滤器元件位于该第一和第二连接器之间，
至少一层聚合物材料包围该3维过滤器元件和该第一和第二连接器邻近该3维过滤器的部分，并且
该至少一个聚合物材料层与该第一和第二连接器形成流体密封管道。
25、如权利要求24所述的设备，其中该针头针体、该导管内腔、该第一和第二连接器、该至少一个聚合物材料和该3维过滤器元件由从包括钛、不锈钢和氟聚合物的组中选出的一种或多种材料形成。
26、如权利要求24所述的设备，其中至少一个该管状连接器具有钟形端。
27、如权利要求24所述的设备，其中至少一个管状连接器具有倒钩端。
28、如权利要求23所述的设备，其中该3维过滤器元件容纳在由金属或聚合物形成的硬质外壳中。
29、如权利要求21所述的设备，还包括与该导管流体连通的快速分离装配。
30、如权利要求29所述的设备，其中该快速分离装配包括由氟聚合物形成的内部流体通道。
31、如权利要求30所述的设备，还包括第二导管和针头转换接头连接器，其中：
该第二导管与该快速分离装配流体连通，
该第二导管包括由氟聚合物形成的内腔，且
该针头转换接头连接器包括由氟聚合物形成的内部流体通道。
32、如权利要求31所述的设备，还包括与该针头转换接头连接器流体连通的注射器，该注射器包括具有内表面的筒，其中该内筒表面由氟聚合物和酸清洗玻璃中的至少一种形成。
33、如权利要求21所述的设备，其中该针头针体的远端削尖，且配置成刺穿人体或动物的隔膜或组织。
34、如权利要求21所述的设备，其中该针头针体的远端是钝的，且配置成插入人体或动物骨骼中通过外科手术制备的孔中。
35、如权利要求34所述的设备，其中该针头针体是弯的。
36、如权利要求34所述的设备，其中该插入停止器由一种或多种配置成融合到该人体或动物骨骼的多孔的生物兼容材料形成。
37、如权利要求21所述的设备，还包括凸缘，在该针头针体的近端或其附近附着到该针头针体，所述凸缘至少部分嵌入在该导管中。
38、如权利要求21所述的设备，其中该针头针体从该导管的一端延伸，且其中该插入停止器在该导管端部周围附着到该导管。
39、一种用于给人体或动物内耳或其他组织持续递送药物或其他药剂的设备，包括：
针头，包括带有近端和远端的针体，该针体包括与形成在该远端内的开口流体连通的内管；
插入停止器，耦合到该针头针体并从该针头针体延伸出来，该针头针体的一部分接近并包括延伸无该插入停止器的远端；
导管，耦合到该针头针体的近端，且包括与该针头针体内管流体连通的内腔；
至少一个管线抗菌过滤器，与该导管流体连通；和
快速分离装配，与该导管流体连通。
40、如权利要求39所述的设备，其中该针头针体从该导管的一端延伸，且其中该插入停止器在该导管端部周围附着到该导管。
41、如权利要求39所述的设备，还包括凸缘，在该针头针体近端或其附近附着到该针头针体，所述凸缘至少部分嵌入在该导管中。
42、如权利要求39所述的设备，其中该针头针体、该导管内腔、该至少一个管线抗菌过滤器的内部流体通道和该快速分离装置的内部流体通道由从包括钛、不锈钢和氟聚合物的组中选出的一种或多种材料形成。
43、如权利要求39所述的设备，其中该导管包括至少一个缝合锚。
44、如权利要求39所述的设备，其中该针头针体的远端削尖，且配置成刺穿人体或动物的隔膜或组织。
45、如权利要求39所述的设备，其中该针头针体的远端是钝的，且配置成插入人体或动物骨骼中通过外科手术制备的孔中。
46、如权利要求45所述的设备，其中该针头针体是弯的。
47、如权利要求45所述的设备，其中该插入停止器由一种或多种配置成融合到人体或动物骨骼的多孔的生物兼容材料形成。
48、一种用于给人体或动物内耳或其他组织持续递送药物或其他药剂的设备，包括：
针头，包括带有近端和远端的弯针体，该针体包括与形成在该远端内的开口流体连通的内管；
插入停止器，耦合到该针头针体并从该针头针体向外延伸，该针头针体的一部分接近并包括延伸无该插入停止器的远端；以及
导管，耦合到该针头针体的近端，且包括与该针头针体内管流体连通的内腔。
49、如权利要求48所述的设备，其中该针头针体弯成约100°的角。
50、如权利要求48所述的设备，其中延伸无该插入停止器的该针头针体的部分是直的，且其中该针头针体的该弯曲的部分设置在该插入停止器的近侧。
51、如权利要求50所述的设备，其中该针头针体弯成约100°的角。
52、如权利要求48所述的设备，其中该远端是尖的，且配置成刺穿人体或动物的隔膜或组织。
53、如权利要求48所述的设备，其中该针头尺寸在约22规格到约35规格之间。
54、如权利要求48所述的设备，其中该远端设置成距离该插入停止器0.5毫米到2.0毫米之间。
55、一种用于给人体或动物内耳或其他组织持续递送药物或其他药剂的设备，包括：
针头，包括带有近端和远端的针体，该针体包括与形成在该远端内的开口流体连通的内管；
柔性插入停止器，耦合到该针头针体并从该针头针体向外延伸，该针头针体的一部分接近并包括延伸无该插入停止器的远端；和
导管，耦合到该针头针体的近端，且包括与该针头针体内管流体连通的内腔。
56、如权利要求55所述的设备，其中该插入停止器是透明的。
57、如权利要求55所述的设备，其中该插入停止器由硅氧烷弹性体形成。
58、如权利要求55所述的设备，其中该针头针体是弯的。
59、如权利要求55所述的设备，其中该插入停止器的厚度为约0.2毫米到约1毫米之间。
60、如权利要求55所述的设备，其中该插入停止器为圆形的，且直径为约1毫米到约3毫米之间。
61、如权利要求55所述的设备，其中该针头针体是弯的，且该插入停止器是透明的。
62、如权利要求61所述的设备，其中该插入停止器的厚度为约0.2毫米到约1毫米之间。
63、如权利要求62所述的设备，其中该插入停止器为圆形的，且直径为约1毫米到约3毫米之间。
64、如权利要求63所述的设备，其中针头尺寸在22规格到35规格之间。
65、如权利要求64所述的设备，其中该远端设置成距离该插入停止器0.5毫米到2.0毫米之间。
66、如权利要求65所述的设备，其中该针头针体弯成约100°的角。
67、一种配置用于在人体或动物皮下或部分皮下植入的端口，包括：
储存器，其内形成有腔；
盖，该盖和储存器是可以合并的以彼此附着；
弹性体隔膜，当利用该盖紧固到该储存器时覆盖该腔；和
至少一个附着夹具，从该端口延伸，该至少一个附着夹具包括配置成容放骨螺丝的开口，该开口与端口隔得足够远，以避免在该端口螺旋就位时将该储存器所在骨头内的凹陷附近的所述骨骼破裂。
68、如权利要求67所述的端口，还包括出口管道，其具有与该储存器腔流体连通的内部通道。
69、如权利要求67所述的端口，其中该储存器包括一个或多个第一型夹具，而该盖包括一个或多个第二型夹具，且其中该第一和第二型夹具协作将该盖附着到该储存器。
70、如权利要求69所述的端口，其中该第一型夹具包括一个或多个凸起，而该第二型夹具包括一个或多个槽。
71、如权利要求67所述的端口，其中该至少一个附着夹具附着到该储存器。
72、如权利要求67所述的端口，其中该端口包括3维抗菌过滤器。
73、如权利要求72所述的端口，其中该过滤器在该储存器内。
74、如权利要求72所述的端口，其中该过滤器在该储存器外。
75、如权利要求72所述的端口，还包括具有与该储存器腔流体连通的内部通道的出口管道，其中该出口管道在该储存器的外部，且其中该过滤器在该出口管道内部。
76、如权利要求67所述的端口，其中该储存器腔是渐缩的。
77、如权利要求67所述的端口，还包括：
导管，具有与该储存器腔流体连通的内腔；和
耳蜗植入电极，具有与该导管内腔和多个出口孔流体连通的内部导管，其中该出口孔与该导管流体连通。
78、如权利要求67所述的端口，还包括：
导管，具有与该储存器腔流体连通的内腔；和
针头，具有内管和插入停止器，其中该内管与导管内腔流体连通。
79、一种配置用于在人体或动物皮下或部分皮下植入的端口，包括：
储存器，其中形成有腔；
弹性体隔膜，覆盖该腔；
导管，具有与该储存器腔流体连通的内腔；和
耳蜗植入电极，具有与该导管内腔和多个出口孔流体连通的内部导管，其中该出口孔与该导管流体连通。
80、如权利要求79所述的端口，其中该端口包括3维抗菌过滤器。
81、如权利要求80所述的端口，其中该过滤器在该储存器内。
82、如权利要求80所述的端口，其中该过滤器在该储存器外。
83、如权利要求80所述的端口，还包括出口管道，其具有与该储存器腔流体连通的内部通道，其中该出口管道在该储存器外部，并且其中该过滤器在该出口管道内。
84、如权利要求79所述的端口，其中该储存器腔是渐缩的。
85、一种配置用于在人体或动物皮下或部分皮下植入的端口，包括：
储存器，其中形成有腔；
弹性体隔膜，覆盖该腔；
导管，具有与该储存器腔流体连通的内腔；
针头，包括带有近端和远端的针体，该针头针体包括与形成在远端内的开口和导管内腔流体连通的内管；且其中
该针头针体是弯的，
该针头针体包括插入停止器，该插入停止器耦合到该针头针体并从
该针头针体向外延伸，该针头针体的一部分接近并包括延伸无该插入停止器的远端，或者
该针头针体是弯的，该针头针体包括插入停止器，该插入停止器耦合到该针头针体并从该针头针体向外延伸，该针头针体的一部分接近并包括延伸无该插入停止器的远端。
86、如权利要求85所述的端口，其中该端口包括3维抗菌过滤器。
87、如权利要求86所述的端口，其中该过滤器在该储存器内。
88、如权利要求86所述的端口，其中该过滤器在该储存器外。
89、如权利要求86所述的端口，还包括出口管道，其具有与该储存器腔流体连通的内部通道，其中该出口管道在该储存器外部，并且其中该过滤器在该出口管道内部。
90、如权利要求85所述的端口，其中该储存器腔是渐缩的。
91、一种配置用于在人体或动物皮下或部分皮下植入的端口，包括：
储存器，其内形成有腔；
弹性体隔膜，覆盖该腔；和
3维抗菌过滤器，在该储存器内。
92、如权利要求91所述的端口，其中该储存器腔是渐缩的。
93、一种配置用于在人体或动物皮下或部分皮下植入的端口，包括：
储存器，其中形成有腔；
弹性体隔膜，当用盖紧固到该储存器时覆盖该腔；和
外表面，由涂有生物材料的多孔生物兼容材料形成，该生物材料允许人体或动物细胞与该外表面结合。
94.如权利要求93所述的端口，其中该生物材料包括至少一种细胞外基质，例如胶原、层粘连蛋白、氨基葡聚糖、纤维连接蛋白和纤维连接蛋白片断，如缩氨酸，其包含用于细胞粘附的ArgGlyAsp表位。
95、如权利要求93所述的端口，其中该端口包括3维抗菌过滤器。
96、如权利要求95所述的端口，其中该过滤器在该储存器内。
97、如权利要求95所述的端口，其中该过滤器在该储存器外。
98、如权利要求95所述的端口，还包括出口管道，其具有与该储存器腔流体连通的内部通道，其中该出口管道在该储存器外，并且其中该过滤器在该出口管道内。
99、如权利要求93所述的端口，其中该储存器腔是渐缩的。
100、一种用于治疗人或动物内耳的方法，该方法包括以下步骤：
将针头的注射端插入到该内耳中，该针头与导管流体连通，并且该导管与药剂源流体连通，其中该药剂选自NMDA受体拮抗剂、亚类特异的NMDA受体拮抗剂；抗焦虑药、抗抑郁药、选择性血清素再吸收抑制剂、抗惊厥药、抗癫痫(epilepsy)药、抗癫痫发作(seizure)药、钙通道阻滞药、钠通道阻滞药、抗偏头痛药剂、肌肉驰缓药、安眠药、抗炎类固醇及其混合物；和
通过该针头配给该药剂超过至少一小时的周期，且不从该内耳中移出该注射端。
101、如权利要求100所述的方法，其中该药剂包括carbamathione、carbamathione的N-甲基类似物或carbamathione的N-苄基类似物中的一种或多种。
102、如权利要求100所述的方法，其中该配给步骤包括以弹丸注射或多剂量配给该药剂，以间隔的或持续注射给予该药剂。
103、如权利要求100所述的方法，其中该药剂选自阿普唑仑、美金刚胺、环扁桃酯、卡罗维林、利多卡因、妥卡尼、加巴喷丁、甲苯比妥、戊巴比妥钠、劳拉西泮、氯硝西泮、氯卓酸钾、地西泮、噻加宾、β-羟基丙酸、苯妥英、磷苯妥英钠、拉莫三嗪、甲琥胺、乙琥胺、卡马西平、双丙戊酸钠、非氨酯、左乙拉西坦、普里米酮、唑尼沙胺、托吡酯、2-丙基戊酸钠、LY 274614、LY 235959、LY 233053、NPC 12626、还原的或氧化的谷胱甘肽、carbamathione、carbamathione的N-甲基或N-苯甲基类似物、AP5、CPP、CGS-19755、CGP-37849、CGP-39551、SDZ 220-581、S-亚硝基谷胱苷肽、金刚胺、阿替加奈、卡罗维林、右啡烷、右美沙芬、富勒烯、加环利定(GK-11)、伊菠加因、氯胺酮、地佐环平(MK-801)、奈拉美生(MRZ 2/579)、NPS 1506(delucemine)、苯环利定、替来他明、立马醋胺、阿坎酸、蚶碱、芋螺多肽-G、依利罗地(SL 82-0715)、氟哌啶醇、艾芬地尔、曲索罗地(CP-101，606)、Ro25-6981、环丙氨酸(ACPC)、7-氯犬尿烯酸、D-环丝氨酸、加维斯替奈(GV-150526)、GV-196771A、利可替奈(ACEA 1021)、MRZ-2/576、L-701，324、HA-966、ZD-9379、钠硝普盐、依布硒啉、双硫仑、CNQX、DNQX、argiotoxin636、Co 101244(PD 174494，Ro 63-1908)、despiramine、philanthotoxin343、Ro 04-5595、精胺、亚精胺、NVP-AAM077、去甲替林、氟西汀、帕罗西汀、曲米帕明、奥卡西平、乙哌立松、米索前列醇、孕烯醇酮、曲安西龙或甲泼尼龙及其混合物。
104、如权利要求100所述的方法，其中该药剂包括加环利定、曲索罗地、艾芬地尔和依利罗地中的一种或多种。
105、如权利要求100所述的方法，其中插入步骤包括将该针头的注射端插入患有内耳紊乱的患者内耳中，该紊乱选自耳鸣、眩晕、噪声引起的听力损伤、药物引起的听力损伤、慢性耳痛、神经退化、美尼尔氏病、听觉神经、其中的螺旋神经节或者神经连接的外伤或神经退化。
106、如权利要求100所述的方法，其中该药剂是神经保护剂或抗凋亡剂。
107、如权利要求100所述的方法，其中该药剂包括一种或多种能够恢复听力或防止当前的慢性听力紊乱发展的药剂。
108、如权利要求100所述的方法，其中插入步骤包括将该针头的该注射端插入噪声导致或其他类型的创伤后的患者内耳中，且其中该药剂是神经保护剂或抗凋亡药。
109、如权利要求100所述的方法，其中插入步骤包括将该针头的该注射端插入药物或化学品导致的创伤后的患者内耳中，且其中该药剂是神经保护剂或抗凋亡药。
110、一种治疗疾病的方法，包括以下步骤：
使用一种装置向患者身体的待药剂治疗区域直接注射治疗药剂，该装置包括：
针头，该针头包括带有近端和远端的针体，该针体包括与形成在该
远端内的开口流体连通的内管，和
导管，该导管耦合到该针头针体的近端，且包括与该针头针体内部
导管流体连通的内腔，该腔由氟聚合物形成。
111、如权利要求110所述的方法，其中该治疗药剂选自NMDA受体拮抗剂、亚类型特异的NMDA受体拮抗剂；抗焦虑药、抗抑郁药、选择性血清素再吸收抑制剂、抗惊厥药、抗癫痫药、抗癫痫药、钙通道阻滞药、钠通道阻滞药、抗偏头痛药剂、肌肉驰缓药、安眠药、抗炎类固醇及其混合物。
112、如权利要求110所述的方法，其中该药剂选自阿普唑仑、美金刚胺、环扁桃酯、卡罗维林、利多卡因、妥卡尼、加巴喷丁、甲苯比妥、戊巴比妥钠、劳拉西泮、氯硝西泮、氯卓酸钾、地西泮、噻加宾、β-羟基丙酸、苯妥英、磷苯妥英钠、拉莫三嗪、甲琥胺、乙琥胺、卡马西平、双丙戊酸钠、非氨酯、左乙拉西坦、普里米酮、唑尼沙胺、托吡酯、2-丙基戊酸钠、LY 274614、LY 235959、LY 233053、NPC 12626、还原的或氧化的谷胱甘肽、carbamathione、carbamathione的N-甲基或N-苯甲基类似物、AP5、CPP、CGS-19755、CGP-37849、CGP-39551、SDZ 220-581、S-亚硝基谷胱苷肽、金刚胺、阿替加奈、卡罗维林、右啡烷、右美沙芬、富勒烯、加环利定(GK-11)、伊菠加因、氯胺酮、地佐环平(MK-801)、奈拉美生(MRZ 2/579)、NPS 1506(delucemine)、苯环利定、替来他明、立马醋胺、阿坎酸、蚶碱、芋螺多肽-G、依利罗地(SL 82-0715)、氟哌啶醇、艾芬地尔、曲索罗地(CP-101，606)、Ro25-6981、环丙氨酸(ACPC)、7-氯犬尿烯酸、D-环丝氨酸、加维斯替奈(GV-150526)、GV-196771A、利可替奈(ACEA 1021)、MRZ-2/576、L-701，324、HA-966、ZD-9379、钠硝普盐、依布硒啉、双硫仑、CNQX、DNQX、argiotoxin636、Co 101244(PD 174494，Ro 63-1908)、despiramine、philanthotoxin343、Ro 04-5595、精胺、亚精胺、NVP-AAM077、去甲替林、氟西汀、帕罗西汀、曲米帕明、奥卡西平、乙哌立松、米索前列醇、孕烯醇酮、曲安西龙或甲泼尼龙及其混合物。
113、一种用于治疗神经紊乱的方法，包括以下步骤：
使用一种装置向患者身体的待药剂治疗区域直接注射治疗药剂，该装置包括：
针头，该针头包括带有近端和远端的针体，该针体包括与形成在该
远端内的开口流体连通的内管；
导管，该导管连接到该针头针体的近端，其包括与针头针体内管流
体连通的内腔；
至少一个管线抗菌过滤器，与该导管流体连通；
配给装置，配置成按照1纳升/小时到200微升/小时的速度自动配
给该药物或其他药剂超过一小时的周期。
114、如权利要求113所述的方法，其中该治疗药剂选自NMDA受体拮抗剂、亚类型特异的NMDA受体拮抗剂；抗焦虑药、抗抑郁药、选择性血清素再吸收抑制剂、抗惊厥药、抗癫痫药、抗癫痫药、钙通道阻滞药、钠通道阻滞药、抗偏头痛药剂、肌肉驰缓药、安眠药、抗炎类固醇及其混合物。
115、如权利要求113所述的方法，其中该治疗药剂选自阿普唑仑、美金刚胺、环扁桃酯、卡罗维林、利多卡因、妥卡尼、加巴喷丁、甲苯比妥、戊巴比妥钠、劳拉西泮、氯硝西泮、氯卓酸钾、地西泮、噻加宾、β-羟基丙酸、苯妥英、磷苯妥英钠、拉莫三嗪、甲琥胺、乙琥胺、卡马西平、双丙戊酸钠、非氨酯、左乙拉西坦、普里米酮、唑尼沙胺、托吡酯、2-丙基戊酸钠、LY 274614、LY 235959、LY 233053、NPC 12626、还原的或氧化的谷胱甘肽、carbamathione、carbamathione的N-甲基或N-苯甲基类似物、AP5、CPP、CGS-19755、CGP-37849、CGP-39551、SDZ 220-581、S-亚硝基谷胱苷肽、金刚胺、阿替加奈、卡罗维林、右啡烷、右美沙芬、富勒烯、加环利定(GK-11)、伊菠加因、氯胺酮、地佐环平(MK-801)、奈拉美生(MRZ 2/579)、NPS 1506(delucemine)、苯环利定、替来他明、立马醋胺、阿坎酸、蚶碱、芋螺多肽-G、依利罗地(SL 82-0715)、氟哌啶醇、艾芬地尔、曲索罗地(CP-101，606)、Ro 25-6981、环丙氨酸(ACPC)、7-氯犬尿烯酸、D-环丝氨酸、加维斯替奈(GV-150526)、GV-196771A、利可替奈(ACEA 1021)、MRZ-2/576、L-701，324、HA-966、ZD-9379、钠硝普盐、依布硒啉、双硫仑、CNQX、DNQX、argiotoxin636、Co 101244(PD 174494，Ro 63-1908)、despiramine、philanthotoxin343、Ro 04-5595、精胺、亚精胺、NVP-AAM077、去甲替林、氟西汀、帕罗西汀、曲米帕明、奥卡西平、乙哌立松、米索前列醇、孕烯醇酮、曲安西龙或甲泼尼龙及其混合物。
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|---|---|
| CN (1) | CN101528283A (zh) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102018595A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-04-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种靶向性内耳微滴药物投放器及其使用方法 |
| CN103764199A (zh) * | 2011-06-27 | 2014-04-30 | 史密斯医疗Asd公司 | 药剂输注系统及用于其的接头 |
| CN103919642A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-07-16 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 巩膜后注射系统 |
| US9220833B2 (en) | 2011-06-27 | 2015-12-29 | Smiths Medical Asd, Inc. | Medicament infusion systems |
| CN105579576A (zh) * | 2013-09-20 | 2016-05-11 | 比萨特许医院 | 用于制备鼓膜的仿生组织假体的装置和方法 |
| CN107027288A (zh) * | 2014-06-26 | 2017-08-08 | 耳蜗有限公司 | 耳朵治疗 |
| CN107469190A (zh) * | 2017-09-05 | 2017-12-15 | 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 | 回缩式静脉输液针 |
| CN108014415A (zh) * | 2018-01-22 | 2018-05-11 | 临沂市兴华医用器材有限公司 | 一种大螺距防扭结导管接头 |
| CN108430566A (zh) * | 2015-10-30 | 2018-08-21 | C·R·巴德公司 | 通气适配器组件、其制造方法、其使用方法以及使用其的泌尿引流袋系统 |
| CN109045454A (zh) * | 2018-10-25 | 2018-12-21 | 北京光捷扬基健康科技有限公司 | 一种中耳重复给药装置及人工耳蜗植入电极 |
| CN109561991A (zh) * | 2016-08-05 | 2019-04-02 | 塔斯克医药股份有限公司 | 用于向中耳和/或内耳递送治疗物质的系统、装置和方法 |
| CN111542288A (zh) * | 2018-02-02 | 2020-08-14 | 塔斯克医药股份有限公司 | 用于将治疗物质输送和递送至中耳的系统、设备和方法 |
| CN116035800A (zh) * | 2023-04-03 | 2023-05-02 | 首都医科大学附属北京友谊医院 | 一种皮下植入式经半规管内耳重复给药装置 |
| CN116209487A (zh) * | 2020-05-27 | 2023-06-02 | 阿库斯股份有限公司 | 用于将流体递送到内耳的装置、系统和方法 |
-
2006
- 2006-01-24 CN CNA2006800060082A patent/CN101528283A/zh active Pending
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102018595A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-04-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种靶向性内耳微滴药物投放器及其使用方法 |
| CN103764199A (zh) * | 2011-06-27 | 2014-04-30 | 史密斯医疗Asd公司 | 药剂输注系统及用于其的接头 |
| US9220833B2 (en) | 2011-06-27 | 2015-12-29 | Smiths Medical Asd, Inc. | Medicament infusion systems |
| CN105579576A (zh) * | 2013-09-20 | 2016-05-11 | 比萨特许医院 | 用于制备鼓膜的仿生组织假体的装置和方法 |
| CN103919642A (zh) * | 2014-03-14 | 2014-07-16 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | 巩膜后注射系统 |
| CN107027288A (zh) * | 2014-06-26 | 2017-08-08 | 耳蜗有限公司 | 耳朵治疗 |
| US11213662B2 (en) | 2014-06-26 | 2022-01-04 | Cochlear Limited | Treatment of the ear |
| CN107027288B (zh) * | 2014-06-26 | 2019-12-06 | 科利耳有限公司 | 耳朵治疗 |
| US10406334B2 (en) | 2014-06-26 | 2019-09-10 | Cochler Limited | Treatment of the ear |
| CN108430566A (zh) * | 2015-10-30 | 2018-08-21 | C·R·巴德公司 | 通气适配器组件、其制造方法、其使用方法以及使用其的泌尿引流袋系统 |
| CN109561991A (zh) * | 2016-08-05 | 2019-04-02 | 塔斯克医药股份有限公司 | 用于向中耳和/或内耳递送治疗物质的系统、装置和方法 |
| CN107469190A (zh) * | 2017-09-05 | 2017-12-15 | 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 | 回缩式静脉输液针 |
| CN107469190B (zh) * | 2017-09-05 | 2024-01-26 | 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 | 回缩式静脉输液针 |
| CN108014415A (zh) * | 2018-01-22 | 2018-05-11 | 临沂市兴华医用器材有限公司 | 一种大螺距防扭结导管接头 |
| CN108014415B (zh) * | 2018-01-22 | 2024-02-09 | 临沂市兴华医用器材有限公司 | 一种大螺距防扭结导管接头 |
| CN111542288A (zh) * | 2018-02-02 | 2020-08-14 | 塔斯克医药股份有限公司 | 用于将治疗物质输送和递送至中耳的系统、设备和方法 |
| CN111542288B (zh) * | 2018-02-02 | 2023-08-08 | 塔斯克医药股份有限公司 | 用于将治疗物质输送和递送至中耳的系统、设备和方法 |
| CN109045454A (zh) * | 2018-10-25 | 2018-12-21 | 北京光捷扬基健康科技有限公司 | 一种中耳重复给药装置及人工耳蜗植入电极 |
| CN116209487A (zh) * | 2020-05-27 | 2023-06-02 | 阿库斯股份有限公司 | 用于将流体递送到内耳的装置、系统和方法 |
| CN116035800A (zh) * | 2023-04-03 | 2023-05-02 | 首都医科大学附属北京友谊医院 | 一种皮下植入式经半规管内耳重复给药装置 |
| CN116035800B (zh) * | 2023-04-03 | 2023-10-31 | 首都医科大学附属北京友谊医院 | 一种皮下植入式经半规管内耳重复给药装置 |
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Open date: 20090909 |