CN112618143A - 避孕装置及相关装置 - Google Patents

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Abstract

一种避孕装置及相关装置。用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环可以还含有非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物、完全生物可吸收的聚合物基质、生物稳定的亲水性弹性聚合物基质、生物稳定的两亲性弹性聚合物基质、含有无机微粒物的生物稳定的弹性聚合物基质以及生物稳定的弹性多孔聚合物基质中的至少一种，各个物质有助于生物活性剂的释放和/或调节生物活性剂的释放。

Description

避孕装置及相关装置
本申请是2015年04月01日提交的发明名称为“避孕装置及相关装置”的第201580025821.3号中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求于2014年4月1日提交的美国临时专利申请第61/973,816号的权益，通过引用将该申请整体并入本文。
发明领域
本发明通常涉及阴道内环，以及从中释放生物活性剂。
背景
近年来，多种女性健康问题已引起了极大的兴趣。特别重要的领域包括产科学、药物流产、避孕、不孕症、性传播的感染和生殖道的癌症。对于绝经后的女性，已表明内源性雌激素的减少会极大地影响骨骼，并使泌尿生殖系统衰弱。同时，已研发了多种治疗策略以改进这些各自领域中的治疗。虽然已广泛使用了口服、静脉内和经皮的给药途径，但对阴道内药物释放仅进行更低程度的研究。有趣的是，存在许多的其中阴道内药物释放是理想的情况。例如，假设通过阴道内给药可以更有效地实现药物对生殖道的专一性。因此，可以以一部分的口服剂量或胃肠外剂量达到高水平。其次的益处是改善患者对给药频率和/或全身性副作用的依从性。当需要全身性药物水平时，阴道的丰富的血管供给也代表着快速的进入口。由于解剖学，绕开首过肝代谢，这可以被利用以改善某些药剂的相对生物利用度。
可以利用阴道内药物释放以实现局部的、局域的或全身的作用。局部给药已被用于治疗细菌感染或真菌感染、萎缩性阴道炎和阴道上皮内瘤变。对于局域疗法，阴道给药已用于治疗压力性尿失禁、引产、药物流产和不孕症。该途径的优点是大的用于药物吸收的表面积，以及容易给药。
概述
本公开提供了用于阴道内释放生物活性剂的装置，例如，作为避孕装置。简而言之，用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环可以还包含非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物、完全生物可吸收的聚合物基质、生物稳定的亲水性弹性聚合物基质、生物稳定的两亲性弹性聚合物基质、含有无机微粒物的生物稳定的弹性聚合物基质以及生物稳定的弹性多孔聚合物基质中的至少一种，各个物质有助于生物活性剂的释放和/或调节生物活性剂的释放。
例如，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的部分可吸收的复合材料，其包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质还含有可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节该生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。作为另一个实例，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质还含有可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。另一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质还含有基本上非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。
另一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其包含完全生物可吸收的聚合物基质，所述基质还含有可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。另外，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其包含生物稳定的亲水性弹性聚合物基质，所述基质还含有可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。作为另一个实例，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其包含生物稳定的两亲性弹性聚合物基质，所述基质还含有可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。并且，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质还含有无机微粒物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。另一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含a)聚合物基质，以及b)可吸收的聚合物微粒物以调节生物活性剂的释放，其中随着该微粒物在生物环境中随时间而降解，所述基质变成多微孔状的。另外，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其包含生物稳定的弹性多孔聚合物基质，所述基质还含有可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放期望的时间段。
在下文的描述中阐述了一个或多个实施方案的详细内容。关于一个示例性实施方案示例性说明或描述的特征可以与其他实施方案的特征相结合。通过描述、附图和权利要求，其他的特征、目标和优点将会是显而易见的。另外，本文引用的所有专利和专利申请的公开内容通过引用将它们的整体并入本文。
发明的详述
本公开提供了植入人体内的装置，例如，避孕装置，以及可以用于形成这类装置，如阴道内环的构建体。通过参考下文的详细描述，包括本发明的优选实施方案和本文包括的实施例，可以更容易地理解本发明。应理解，本文使用的术语仅为了描述具体实施方案的目的，并非旨在限定。还应理解，除非本文明确定义，本文使用的术语应给出其在相关领域中已知的传统含义。本文件中使用的标题仅用于加快读者的回顾，且不应被解释为以任何方式限制本发明或权利要求。
如包括权利要求书在内的本文件全文中使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”、和“所述(the)”包括复数引用，除非另外指明。例如，“生物活性剂”包括一种或多种生物活性剂。作为另一个实例，“微粒物”指一种或多种微粒物。以下术语具有指明的含义。本文使用的其他术语可以通过参考美国专利第8,057,817号和8,404,272号来理解，所述专利通过引用并入本文。
可吸收的微粒状离子交换聚合物指生物可吸收的聚合物，例如通过水解降解的聚酯。这类聚酯可以衍生于选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯和对二氧环己酮及它们的组合的环状单体。所述聚合物可以用提供离子交换特性的酸端基团来合成。例如，乙醇酸在合成低分子量聚合物时可以用作引发剂以提供酸端基团。通过将材料研磨成细粉来加工生物可吸收的聚酯以产生微粒。美国专利第6,413,539号描述了这类聚合物的合成及其加工以产生微粒。实例包括聚乙交酯、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)。可以通过引发与诸如1,3-丙二醇或癸醇等醇的开环聚合反应制备非离子交换的可吸收微粒。这些引发剂缺乏提供离子交换功能的羧酸基团。
生物稳定的两亲性弹性聚合物基质指用作用于释放生物活性剂或药剂的储库的不可吸收的聚合物构建体。所述聚合物基质由含有亲水链段或嵌段和疏水链段或嵌段的两亲性共聚物构成，使得所述共聚物可以形成吸收水或排斥水的分离的区域。类似地，这些区域含有极性或非极性的生物活性剂。极性生物活性剂通常会分离至亲水区域，而非极性生物活性剂通常会分离至疏水区域。加入亲水段具有通过增加水吸收来潜在地调节生物活性剂从基质中释放的速率的优点。此外，适用于本申请的共聚物被设计为弹性的，从而产生灵活且依从的最终装置。这种弹性特征促进装置的插入并且旨在改善总体舒适性。这类聚合物的实例包括含有聚(二甲基硅氧烷)的嵌段共聚物、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(乙二醇)、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(乙烯醇)、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(丙烯酸)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯-g-二甲基硅氧烷)、聚(2,3-二羟丙基甲基丙烯酸酯-g-二甲基硅氧烷)、聚(二甲基丙烯酰胺)-嵌段-聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(2-(二甲基氨基)乙基丙烯酸酯)。前述聚合物可以有区别地进行描述，例如作为PDMS的嵌段共聚物和第二亲水性组分，例如本文列出的。
生物稳定的弹性聚合物基质指用作用于释放生物活性剂或药剂的储库的不可吸收的多孔聚合物构建体。所述基质由在生物环境中稳定的并且在水性环境中或在植入期间在酶的存在下不显著降解的材料构成。此外，所述基质含有多孔微结构，优选地含有允许水性流体从周围环境流入并促进生物活性剂从构建体中释放的开孔结构。适用于此类基质的聚合物是提供灵活性和依从性的弹性体，并且所述聚合物可以被调整以提供期望的水吸收。实例包括基于硅酮的聚合物、聚氨酯、聚烯烃、聚二烯、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、以及这些聚合物的交联形式。
生物稳定的亲水性弹性聚合物基质指用作用于递送生物活性剂或药剂的储库的不可吸收的聚合物构建体。所述聚合物基质由亲水性聚合物或共聚物构成，或者由与改善水吸收的亲水性添加剂掺混的聚合物或共聚物构成。所述基质的亲水性质旨在通过促进生物活性剂扩散通过基质来改善生物活性剂从基质向周围生物环境的递送。在一些实施方案中，水的吸收可以引起基质膨胀，其可以增大空隙体积，从而促进扩散。此外，亲水性聚合物基质旨在就递送生物活性剂方面比相对疏水的聚合物基质更有效，因为疏水性基质可以保留生物活性剂并表现出慢的扩散速率。形成含有生物稳定的亲水性弹性聚合物基质的装置的材料实例包括：乙烯-乙酸乙烯酯、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(乙二醇)、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(乙烯醇)、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(丙烯酸)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯-g-二甲基硅氧烷)、聚(2,3-二羟基丙基甲基丙烯酸酯-g-二甲基硅氧烷)、聚(二甲基丙烯酰胺)-嵌段-聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基硅氧烷)-嵌段-聚(2-(二甲基氨基)乙基丙烯酸酯)。其他实例包括与聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)混合的上述聚合物和共聚物，聚(乙二醇)和聚(丙二醇)的共聚物，聚(丙烯酸)及它们的混合物。
基本上非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物指衍生于选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯和对二氧环己酮及它们的组合的环状单体的聚酯。在植入的时段内，聚合物是基本稳定的并且不会降解，因此被描述为基本上非生物可吸收的。另外，所述聚酯可以用提供离子交换特征的酸端基团来合成。例如，乙醇酸在合成低分子量聚合物时可以用作引发剂以提供酸端基团。通过将材料研磨成细粉来加工生物可吸收的聚酯以产生微粒。美国专利第6,413,539号描述了这类聚合物的合成及其加工以产生微粒。实例包括聚丙交酯、聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)。
纤维强化和纤维构建指纤维并入本公开的装置、构建体或环。纤维(无论是可吸收的纤维还是不可吸收的纤维)的并入可以提供一个或多个益处，包括赋予增强的整体刚度，提供结构支撑，和/或维持聚合物构建体的原始尺寸。纤维可以由可吸收的材料制成，例如丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯的共聚物或均聚物，或者，纤维可以由不可吸收的材料制成，例如尼龙、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯，或者由金属纤维或纤丝形成，例如铜、铁、钨以及这些金属和其他金属的多种合金。金属纤维和纤丝通常提供更大的强度和刚度，允许这类材料帮助维持构建体的原始形状。本文描述的强化纤维可以以不同形式使用，示例性的形式为(1)嵌入聚合物环状构建体内部的强化纤维环，(2)遍及聚合物环状构建体中的任意分散或嵌入的纤维，或者(3)以螺旋形式包裹在聚合物环状构建体外部的纤维。
作为另外的实例，纤维可以(1)由具有在中等或高范围内的固有模量或工程模量的可吸收的、生物可降解的聚合物的连续多纤丝或单纤丝纱线制成；(2)是绞合的壳聚糖纤维(staples)，其可以用可吸收的合成涂料处理以增加其工程模量；(3)基于聚酯或共聚酯，该聚酯或共聚酯衍生于一种或多种以下单体：乙交酯、l-丙交酯、dl-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、ε-己内酯、吗啉二酮；(4)基于通过将聚二羧酸亚烷基酯(例如聚琥珀酸乙二醇酯)与第3项中的一种或多种环状单体末端接枝而制成的多嵌段共聚物或嵌段共聚物；以及(5)由环结构形式的加捻纱、编织带、绞合的/涂布的纤维或非纺织物制成。纤维可以首先在其表面进行化学处理以产生用于结合生物活性剂(例如离子的、酸性的或碱性的药物)的碱性或酸性基团，以便提供除了简单的扩散通过基质或者随着基质降解通过物理释放(就可吸收/生物可降解的基质而言)之外的控制药剂释放的另外方式。纤维的使用提供了纤维强化和纤维强化的复合材料。
不可吸收的基质指可以用于形成本公开的装置，并且不会完全降解并不会被接受所述装置的宿主吸收至体内的材料，通常是聚合物材料。换言之，由不可吸收的基质形成的装置将会在体内在例如至少一年的长时段内保持大部分完整或完全完整。形成不可吸收的基质的有用的聚合物材料可以基于(1)含有或不含有用作改性剂的芳香的序列的聚二甲基硅氧烷，以及基于交联的硅氧烷的系统；以及(2)衍生于一种或多种甲基丙烯酸烷基酯(例如甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正丁酯)的含有或不含有更亲水的单体(例如乙酸乙烯酯和/或N-乙烯基吡咯烷酮)的甲基丙烯酸酯聚合物。
聚合物微粒指由有机聚合物制成的小颗粒。在一个实施方案中，所述微粒具有微米范围(即，1至100微米的范围)内的平均直径。在另一个实施方案中，所述微粒具有微米和亚微米的尺寸，为0.5μm至100μm，优选为10μm至80μm且更优选为20μm至70μm。在一个实施方案中，可吸收的聚合物微粒指通过水解降解并且衍生于选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯和对二氧环己酮及它们的组合的环状单体的生物可吸收的聚酯。所述聚合物可以使用单功能或多功能的引发剂来合成，以产生直链或多轴聚合物。可以通过将合成的材料研磨成细粉，然后使用具有适当网目的筛以分离出期望大小的颗粒，由这些块状聚合物产生微粒。有机聚合物的实例包括聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚(对二氧环己酮)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)、和聚(乙交酯-共-L-丙交酯)。例如，如美国专利第6,413,539号所述，乙交酯可以在乙醇酸和辛酸亚锡的存在下被聚合以产生低分子量、可水解降解的聚酯。也可以根据美国专利第6,413,539号中的描述进行聚酯的纯化和尺寸减小，以提供酸封端的聚乙交酯微粒。
作为另外的实例，微粒可以由基于丙交酯的聚合物或固体半晶质的聚内酯(例如聚乙交酯)制成，其可以通过诸如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸的含酸羟基引发剂的开环聚合反应来形成。可以根据以下步骤合成微粒。在反应容器中，将基于丙交酯的单体和/或诸如乙交酯的内酯与诸如酒石酸、苹果酸或柠檬酸的酸引发剂混合。将反应容器升温至约35-45C，优选40C，并置于真空下约20-60分钟，优选30分钟。将反应容器的温度升高至约105-115C，优选110C。一旦达到该温度，将容器置于无氧的氮气气氛下，并搅拌混合物。一旦混合物熔化，加入催化量的适于开环聚合反应的有机金属催化剂，例如，非质子溶剂(例如甲苯)中的2-乙基-己酸亚锡。再次应用真空约30-90秒以在不大量去除单体的情况下去除甲苯。将混合物的温度升高至约115-125C，优选120C，持续约5-10分钟，之后再将其升高至约145-150C。在恒定的机械搅拌下(如果可以)，在该温度下保持约3-5小时，优选4小时。首先通过使用Knife研磨机研磨，使所得聚合物微粉化。然后在Aljet超微粉粉碎机中使用加压的干燥氮气流来使所述聚合物微粉化。在Malvern Mastersizer/E中，使用体积分布模型和200/5cS硅油作为分散剂分析平均颗粒直径大小。
预定的时间段指生物活性剂从本公开的装置或环或构建体中释放至该生物活性剂为生物有效的以实现其预期目的所经过的时间段。
一方面，本公开提供了避孕装置和相关装置，例如阴道环，以及制备这类环和用于制备避孕装置的相关构建体的组合物。示例性的避孕装置是阴道环，其中所述阴道环可以是具有环形截面的管状材料的形式。取决于基质和强化纤维的组成和物理性质，环的形状可以在正圆至椭圆至几乎带状之间变化。当由管状材料形成环时，环材料的平均直径可以在约1mm至25mm变化。
避孕装置可以含有一种或多种生物活性剂。生物活性剂指用于避孕，引产，细菌、真菌、病毒或寄生虫感染、宫颈癌和卵巢癌的阴道内和经阴道的预防或治疗的化学品(例如，小分子、肽、蛋白质)。将生物活性剂并入本公开的装置可以提供激素替代疗法、实现避孕、治疗不孕症、管理传染性疾病以及用于妇科癌症。所述装置或构建体可以任选地包含抗生育药物，例如睾酮和睾酮前体、杀精子剂或精子固定剂(sperm immobilizer)以及双膦酸盐。另外，所述装置或构建体可以用于控制释放具有抗孕酮性麻醉、镇痛、抗炎、抗微生物、抗病毒或抗精神病性质的药物。所述阴道内环也可以用于控制释放抗体，尤其是单克隆型抗体、免疫调节剂疫苗，尤其是重组型免疫调节剂疫苗和造血生长因子。生物活性剂可以是在聚合物基质中比无碱性药物具有更低溶解性的碱性抗微生物药物的离子缀合物，并且其中所述碱性药物选自由甲硝唑和咪康唑代表的药物组，并且所述缀合物的酸性组分是帕莫酸或其单钠盐。
在一个实施方案中，所述装置含有其重量的0.0001％至40％的生物活性剂；以及(2)被设计为释放至少一种生物活性剂，以提供激素替代疗法、实现避孕、治疗不孕症、管理传染性疾病和用于妇科肿瘤学中的至少一种。例如，所述装置可以含有用于避孕的天然或合成的雌激素和促孕剂；用于不孕症的微粉化的孕酮或LH-释放激素及其合成类似物；用于引产/催产的前列腺素类似物；生长激素抑制素或其合成类似物；抗肿瘤/抗血管生成药物，例如紫杉醇、顺铂、5-FU和姜黄素；非甾体类抗炎药物，例如萘普生；免疫调节剂；抗菌剂和抗真菌剂；杀精子剂和杀病毒剂。相比大多数的口服的、经皮的、可吸入的、可注射的药物，所述装置可以提供更有效的控制释放系统，所述药物通常用于(1)减轻头痛；(2)治疗过敏；(3)治疗普通感冒；(4)治疗宫颈癌或子宫癌；(5)治疗流感；(6)治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)；(7)治疗不同形式的细菌、真菌和病毒感染，尤其是那些与女性生殖系统有关的感染；(8)给予具有麻醉、镇痛、退热、抗孕酮和抗精神病性质的杀精子剂或精子固定剂。所述装置可以用于释放抗体，尤其是单克隆型免疫调节剂、疫苗，尤其是重组型疫苗、胰岛素和造血生长因子。所述装置可以用于递送生物活性剂，以用于(1)促进引产或经控制的流产；(2)细菌、真菌、病毒或寄生虫感染的阴道内或经阴道的治疗；和/或(3)治疗骨质疏松症，尤其是基于双膦酸盐的骨质疏松症。
一方面，本发明提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的部分可吸收的复合材料。所述复合材料包含生物稳定的弹性聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述复合材料中释放预定的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。所述复合材料可以是纤维强化的，但在一个实施方案中，组合物不是纤维强化的。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的弹性聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述环中释放所期望的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。所述阴道内环可以是纤维强化的，但在一个实施方案中，所述环不是纤维强化的。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的弹性聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述环中释放预定的时间段的基本上非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物。所述阴道内环可以是纤维强化的，但在一个实施方案中，所述环不是纤维强化的。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含完全生物可吸收的聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述环中释放所期望的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。所述阴道内环可以是纤维强化的，但在一个实施方案中，所述环不是纤维强化的。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的亲水性弹性聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述环中释放预定的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。所述阴道内环可以是纤维强化的，但在一个实施方案中，所述环不是纤维强化的。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的两亲性弹性聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述环中释放预定的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。所述阴道内环可以是纤维强化的，但在一个实施方案中，所述环不是纤维强化的。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的弹性聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述阴道内环中释放预定的时间段的无机微粒物。所述阴道内环可以是纤维强化的，但在一个实施方案中，所述环不是纤维强化的。
一方面，本发明提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含a)聚合物基质，以及b)有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的聚合物微粒物。所述基质随着微粒物降解，即，微粒物随着时间被吸收至生物环境内而变成多微孔状的。
一方面，本发明提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的弹性多孔聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述环中释放预定的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂和任选的非激素生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含聚合物基质。至少一种生物活性剂可以是还原至少一种其他生物活性剂的氧化态的还原剂，其中所述至少一种其他生物活性剂提供精子静止作用(spermiostatic effect)。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述还原剂选自金属离子、有机化合物、无机盐、有机金属盐、有机金属复合物、肽和聚合物；所述还原剂是铁、铜、锌或钴形式的金属离子；所述还原剂是选自半胱氨酸、N-乙酰基-半胱氨酸、硫醇官能化的氨基酸、含半胱氨酸的肽、谷胱甘肽、草酸、D-抗坏血酸、生育酚、生育三烯酚、α-生育酚、γ-生育酚和酚类的有机化合物的形式；所述还原剂是选自碳酸锌、氯化锌、硫化锌、硫酸铜、氯化铜和氯化铁、碳酸铁和硫酸铁的无机盐；所述还原剂是选自葡萄糖酸锌、二甲基锌、二乙基锌和葡萄糖酸铜的有机金属盐；所述还原剂是含有至少一个半胱氨酸氨基酸的肽的形式；所述还原剂是选自合成聚合物、天然存在的聚合物、化学改性的天然存在的聚合物的聚合物的形式；所述还原剂是选自多酚、用硫醇基团官能化的合成的聚合物、硫醇化的聚乙二醇、含有半胱氨酸氨基酸的多肽和用硫醇基团官能化的生物聚合物的聚合物的形式；所述还原剂是用硫醇基团官能化的合成的聚合物的形式，例如，硫醇化的壳聚糖和硫醇化的透明质酸；所述还原剂是硫醇化的聚乙二醇的形式，其中任选地所述聚乙二醇是直链的、支链的、交联的、或具有星型结构中的至少一种，并且任选地所述硫醇基团存在于聚合物链端；并且任选地所述硫醇基团以沿着聚合物链的侧基形式存在；并且任选地所述硫醇基团存在于聚合物链端并且以沿着聚合物链的侧基形式存在；所述至少一种生物活性剂包含至少两种不同的还原金属；所述聚合物基质包含能够稳定在聚合物基质内存在的还原金属的氧化态的添加剂，其中任选地所述添加剂是非还原金属与氯离子、碳酸根、硫酸根或葡萄糖酸根抗衡离子的盐；所述至少一种其他生物活性剂通过精细胞膜的脂质过氧化反应提供精子静止作用；所述至少一种其他生物活性剂旨在用作避孕剂，并通过精细胞膜的脂质过氧化反应提供精子静止作用。
例如，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂和任选的非激素生物活性剂的阴道内环的以下编号的示例性实施方案：
1)用于控制递送第一非激素生物活性剂的阴道内环，其中所述阴道内环包含聚合物基质，其中所述第一生物活性剂是还原剂，并且其中所述还原剂还原第二生物活性剂的氧化态，其中所述第二生物活性剂提供精子静止作用。
2)如实施方案1所述的环，其中所述还原剂包含选自金属离子、有机化合物、无机盐、有机金属盐、有机金属复合物、肽和聚合物的组分。
3)如实施方案2所述的环，其中所述金属离子包括铁、铜、锌或钴。
4)如实施方案2所述的环，其中所述有机化合物选自半胱氨酸、N-乙酰基-半胱氨酸、硫醇官能化的氨基酸、含半胱氨酸的肽、谷胱甘肽、草酸、D-抗坏血酸、生育酚、生育三烯酚、α-生育酚、γ-生育酚和酚类。
5)如实施方案2所述的环，其中所述无机盐选自碳酸锌、氯化锌、硫化锌、硫酸铜、氯化铜和氯化铁、碳酸铁和硫酸铁。
6)如实施方案2所述的环，其中所述有机金属盐选自葡萄糖酸锌、二甲基锌、二乙基锌和葡萄糖酸铜。
7)如实施方案2所述的环，其中所述肽包含至少一个半胱氨酸氨基酸残基。
8)如实施方案2所述的环，其中所述聚合物选自合成的聚合物、天然存在的聚合物、化学改性的天然存在的聚合物。
9)如实施方案8所述的环，其中所述聚合物选自多酚、用硫醇基团官能化的合成的聚合物、硫醇化的聚乙二醇和含有半胱氨酸氨基酸的多肽。
10)如实施方案9所述的环，其中所述硫醇化的聚乙二醇包含聚乙二醇，并且所述聚合物是直链的、支链的、交联的或具有星型结构。
11)如实施方案9所述的环，其中所述硫醇基团存在于聚合物链端。
12)如实施方案9所述的环，其中所述硫醇基团作为沿着聚合物链的侧基存在。
13)如实施方案9所述的环，其中所述硫醇基团存在于聚合物链端，并且作为沿着聚合物链的侧基存在。
14)如实施方案1所述的环，其包含至少两种不同的还原金属。
15)如实施方案1所述的环，其中所述聚合物基质含有能够稳定在聚合物基质内存在的还原金属的氧化态的添加剂。
16)如实施方案15所述的环，其中所述添加剂是非还原金属与氯离子、碳酸根、硫酸根或葡萄糖酸根抗衡离子的盐。
17)如实施方案1所述的环，其中所述第二生物活性剂通过精细胞膜的脂质过氧化反应的机制提供精子静止作用。
另一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的部分可吸收的纤维强化的复合材料。所述复合材料包含位于生物稳定的弹性共聚物基质内的可吸收的纤维构建体。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述组合物中释放预定的时间段的多个层。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述复合材料是阴道内环；所述多个层具有相同的组成；所述多个层具有不同的组成；所述多个层各含有相同的生物活性剂；所述生物活性剂以不同的浓度存在于所述多个层中的至少两层；所述多个层含有相同的生物活性剂；所述多个层各含有不同的生物活性剂。
另一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的部分可吸收的纤维强化的复合材料。所述复合材料包含位于生物稳定的弹性共聚物基质内的可吸收的纤维构建体。所述基质包含多个层。所述基质在多个层中的至少一层中包含可吸收的微粒状离子交换聚合物，所述离子交换聚合物有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述复合材料中释放预定的时间段。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述多个层起调节生物活性剂的释放的功能；所述可吸收的微粒状离子交换聚合物仅位于多个层中的一层；所述可吸收的微粒状离子交换聚合物位于多个层中的多于一层；所述多个层包含最内层和最外层，并且所述可吸收的微粒状离子交换聚合物位于最内层中；所述多个层包含最内层和最外层，并且所述可吸收的微粒状离子交换聚合物位于最外层中；所述基质包含多个层，并且所述多个层中的各层包含相同的生物活性剂；所述生物活性剂以不同的浓度存在于所述多个层中的各层；所述基质包含多个层，其中各层包含相同的生物活性剂；所述基质包含多个层，其中各层包含不同的生物活性剂。
另一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的部分可吸收的纤维强化的复合材料。所述复合材料包含位于生物稳定的弹性两亲性共聚物基质内的可吸收的纤维构建体。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点释放预定的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述两亲性共聚物基质包含选自聚乙二醇、聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯，以及衍生于选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯的环状单体的生物可吸收的聚酯的聚合物段；所述两亲性共聚物基质包含聚乙二醇；所述两亲性共聚物基质包含聚乙二醇以及选自聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯，以及衍生于选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯的环状单体的生物可吸收的聚酯的至少一种其他聚合物段；所述两亲性共聚物基质包含含有聚乙二醇段和聚二甲基硅氧烷段的嵌段共聚物；所述两亲性共聚物基质包含含有聚乙二醇段和聚氨酯段的嵌段共聚物，其中在进一步任选的实施方案中：所述聚氨酯段是基本上不可吸收的，或者所述聚氨酯段是生物可吸收的，或者所述聚氨酯段是由作为酪氨酸的化学改性形式的单体合成的(Bezwada’s聚氨酯)；所述两亲性共聚物基质包含含有聚乙二醇段和聚对苯二甲酸丁二醇酯段的嵌段共聚物；所述两亲性共聚物基质包含含有二嵌段共聚物的嵌段共聚物；所述两亲性共聚物基质包含含有三嵌段共聚物的嵌段共聚物；以及所述生物活性剂是非激素避孕剂。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置。所述装置包含生物稳定的弹性亲水性共聚物基质。所述基质包含选自以下的材料：聚乙二醇、含有聚乙二醇段的共聚物、聚乙二醇与可以含有或可以不含有聚乙二醇段的第二不同聚合物的混合物、以及它们的组合。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点释放预定的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物；所述基质在水性环境中、例如在阴道腔内膨胀；所述装置具有初始直径，并且所述基质膨胀以提供在直径方面比初始直径大至少5％的膨胀直径；所述装置是环的形式；以及所述复合材料是直链的。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置。所述装置包含生物相容的弹性聚合物基质。所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点释放预定的时间段的可吸收的微粒状离子交换聚合物。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述聚合物基质包含聚氨酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚乙二醇-嵌段-聚对苯二甲酸丁二醇酯，以及衍生于选自丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、对二氧环己酮和三亚甲基碳酸酯的环状单体的生物可吸收的聚酯中的至少一种，及它们的组合或混合物；所述装置包含基本上不可吸收的聚氨酯；所述装置包含不可吸收的聚氨酯；所述装置包含基本上生物可吸收的聚氨酯；所述装置包含生物可吸收的聚氨酯；所述装置包含由作为酪氨酸的化学改性形式的单体合成的聚氨酯(Bezwada’s聚氨酯)；所述装置包含含有聚乙二醇段和聚对苯二甲酸丁二醇酯段中的至少一种的嵌段共聚物；所述装置包含二嵌段共聚物；所述装置包含三嵌段共聚物；所述装置是环的形状；以及所述生物活性剂是非激素避孕剂。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
另一方面，本发明提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形膜衍生的网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述网包含至少一种生物活性剂，所述生物活性剂任选地能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述网是非纺织的、静电纺的构建体。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本发明提供用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述网是非纺织的、静电纺的构建体，并且所述环包含至少一种生物活性剂，所述生物活性剂任选地能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述网是非纺织的、静电纺的构建体。所述环和网均含有至少一种生物活性剂，所述生物活性剂任选地能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述网是非纺织的、静电纺的构建体。所述环含有至少一种生物活性剂，所述生物活性剂任选地能够1)实现避孕和/或2)防止HIV的传播，并且其中所述网含有至少一种能够治疗阴道感染的生物活性剂。
一方面，本发明提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述网具有小于100微米的孔大小。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网的形式，围绕所述网的周边具有聚合物环。所述网具有大于100微米的孔大小。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网构建体的形式，围绕所述网构建体的周边具有聚合物环。所述网构建体包含纺织的纤维网，在该纺织的纤维网的外部覆盖有非纺织的静电纺的网。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网构建体的形式，围绕所述网构建体的周边具有聚合物环。所述网构建体包含纺织的铜网。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网构建体的形式，围绕所述网构建体的周边具有聚合物环。所述网构建体包含纺织的铜网，在该纺织的铜网的外部覆盖有非纺织的静电纺的网。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置，其中所述装置具有环形纤维网构建体的形式，围绕所述网构建体的周边具有聚合物环。所述网构建体包含纺织的铜网，在该纺织的铜网的外部覆盖有非纺织的静电纺的生物可吸收的网。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的金属离子洗脱的阴道内装置。所述装置具有环形纤维网构建体的形式，围绕所述网构建体的周边具有聚合物环。所述网构建体包含金属离子浸渍的纤维。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的纤维强化的阴道内装置。所述装置包含环形状的聚合物基质，其中纤维分散遍及所述基质中。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述纤维是可吸收的；所述纤维是可吸收的纤维并且是药物-释放的；所述纤维是可吸收的并且提供至少一种生物活性剂的控制释放。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的纤维强化的阴道内装置。所述装置包含环形状的聚合物基质，其中用由选自镍钛合金、铜、钛、聚四氟乙烯、聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯的材料制成的纤维强化所述聚合物基质。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的纤维强化的阴道内装置。所述装置包含环形状的聚合物基质，其中通过完全嵌入所述基质中的环形纤维强化所述聚合物基质。所述环形纤维提供了结构完整性。任选地，所述至少一种生物活性剂能够1)实现避孕，2)防止HIV的传播，3)治疗细菌感染，和/或4)治疗真菌感染。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置。所述装置包含生物稳定的弹性聚合物基质，其中所述基质提供了选自立即突释、延迟的中间释放和持续的长期释放的药物释放的多个阶段。在任选的实施方案中，以下的一项或多项可进一步描述本公开的此方面：所述基质是环的形状；所述基质包含可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放预定的时间段；所述持续的长期释放是延迟的；所述延迟的中间释放是所述基质溶蚀的结果；所述立即突释是生物活性剂从所述装置的表面释放的结果。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置。所述装置包含生物稳定的弹性聚合物基质，其中所述基质是环的形状。任选地，所述基质包含可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放预定的时间段。所述至少一种生物活性剂的控制释放通过以下三种机制中的一种或多种发生，这三种机制包括：(a)药物的表面释放；(b)聚合物基质的溶蚀；(c)药物扩散通过基质。药物的表面释放导致立即突释的效果。聚合物基质的溶蚀导致药物和/或生物活性剂的延迟的中间释放。药物从基质中的扩散导致药物和/或生物活性剂的持续释放。
另一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内装置。所述装置包含环形式的生物稳定的弹性聚合物基质。所述基质包含可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放所期望的时间段。所述基质提供了生物活性剂释放的至少一种机制，其选自：(a)产生立即突释效果的从装置的表面释放，(b)产生延迟的中间释放效果的聚合物基质的溶蚀，以及(c)产生持续的长期释放效果的生物活性剂扩散通过聚合物基质。所述至少一种生物活性剂的剂量取决于在任何给定的时间点生物活性剂释放的主导机制。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述环包含生物活性剂-洗脱的聚合物基质。至少一种生物活性剂是益生菌菌株。例如，所述益生菌菌株可以是乳杆菌属(Lactobacillus)的菌株。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述环包含生物活性剂-洗脱的聚合物基质。至少一种生物活性剂包含于纳米颗粒中，其中所述纳米颗粒分散遍及所述聚合物基质中。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的弹性聚合物基质。至少一种生物活性剂是抗坏血酸亚铁形式的非激素避孕剂。
一方面，本公开提供了用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的弹性聚合物基质。至少一种生物活性剂是有机金属复合物形式的非激素避孕剂，其中所述有机金属复合物提供至少一种能够充当还原剂的金属离子。
一方面，本公开提供了用于控制释放非激素避孕的生物活性剂和用于防止HIV传播的第二生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含生物稳定的弹性聚合物基质。所述用于处理HIV传播的第二生物活性剂可以是泰诺福韦。所述基质可以包含可吸收的微粒状离子交换聚合物以调节生物活性剂在特定的生物位点释放预定的时间段。
一方面，本公开提供了用于控制释放对避孕有效的至少一种生物活性剂的阴道内环。所述阴道内环包含聚合物基质。至少一种生物活性剂是能够还原至少一种其他生物活性剂的氧化态的还原剂，其中所述至少一种其他生物活性剂提供精子静止作用。
本文确定的装置通过将以下物质中的一种或多种并入所述装置内的方式实现了至少一种生物活性剂的控制释放：非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物、完全生物可吸收的聚合物基质、生物稳定的亲水性弹性聚合物基质、生物稳定的两亲性弹性聚合物基质、含有无机微粒物的生物稳定的弹性聚合物基质以及生物稳定的弹性多孔聚合物基质。当存在时，这些组分中的每一种可以以至少5％、或至少10％、或至少15％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少45％、或至少50％、或至少55％、或至少60％、或至少65％、或至少70％、或至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少95％的重量百分比(组分的重量除以装置的重量，乘以100)存在于装置中。
如上文描述和下文例示的，本公开提供了避孕装置和相关的装置，包括以下编号的示例性实施方案：
1)用于控制释放至少一种生物活性剂的部分可吸收的构建体，所述构建体包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂在特定的生物位点从所述复合材料中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
2)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
3)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的基本上非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物。
4)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含完全生物可吸收的聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
5)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含生物稳定的亲水性弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
6)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含生物稳定的两亲性弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
7)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的无机微粒物。
8)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含a)聚合物基质，以及b)有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的聚合物微粒，其中当暴露于体液时所述基质随着微粒降解而变成多微孔状的。
9)用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，所述环包含生物稳定的弹性多孔聚合物基质，所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
本公开的装置提供了多种优点。例如，将基本上不可吸收的微粒物并入装置内的优点在于在植入装置的预定的时间段内，所述微粒物保持完整并分散遍及聚合物基质中。这样的微粒物可以用于调节基质的极性，从而影响生物活性剂的溶解性、从基质的扩散和释放。在表面上具有极性官能团(例如，羧酸、胺、羟基)或非极性官能团(烷基、苄基)的微粒可以分散遍及基质中。具有相对于基质聚合物的差异大的极性的微粒可以用于产生生物活性剂或药剂可位于其中的区域。这提供了使生物活性剂从基质中控制释放的另外的机制。即，生物活性剂必须先从微粒物区域中解离，然后扩散至基质表面，在该处所述药剂释放至局部介质中。其他生物活性剂可以分散在基质内、微粒物区域外，并且严格地经由扩散通过基质和从表面释放而被释放。在微粒物具有与聚合物基质相对类似的极性的情况中，所述微粒可以是至少部分地可溶于基质中以产生一个均匀的相。
完全可吸收的聚合物基质提供了药物从聚合物基质中释放的替代机制。生物可吸收的基质被设计为降解，通常通过水解降解，以取决于降解速率的时间依赖性方式释放生物活性剂。此外，所述可吸收的基质的组成可以被调整为在预定的时间段内降解。
亲水性聚合物基质提供了与生物活性剂在基质内的溶解性以及从局部水性环境的水吸收直接相关的功能优点。由疏水性、弹性、基于聚二甲基硅氧烷的基质组成的阴道内环可以有效地增溶非极性的药物和生物活性剂；然而，这些基质对于增溶极性的添加剂和生物活性剂并非同样有效，并且由于这个原因，亲水性基质是期望的替代物。
两亲性共聚物基质在相同的药物释放基质内提供了极性与非极性的相。这种相分离有利地允许生物活性剂分离至基质的不同部分中。此外，可以将不同极性的生物活性剂并入构建体内，伴随着更少的与药物-基质相容性有关的并发症。
将无机微粒物或盐并入环基质内可以用于调节生物活性剂的释放。所述微粒物或盐可以被选择为增加或减少水吸收至基质内，从而影响基质的膨胀。这继而直接影响水扩散至基质内的速率和生物活性剂扩散出基质的速率。适合的无机微粒物或盐的实例可以选自氧化物、碳酸盐、硫酸盐和卤化物。
随着微粒物在预定的时间段内降解而变成多微孔状的共聚物基质允许多孔性随时间而增加。多孔性在遍及基质中的发展可以被设计为与基质内存在的生物活性剂的耗尽相一致，从而促进剩余的生物活性剂的释放。因此，在植入的最后阶段，这种多孔性的转变确保了持续释放有效浓度的生物活性剂。微粒物的降解和多孔性的相应增加可以被调整为与月经周期中最易孕的时段相一致，使得生物活性剂的释放在最需要避孕时发生。
多孔基质是非多孔基质的有益替代物。多孔性允许水流入聚合物基质的内部，其促进了水的吸收和生物活性剂的释放。开孔结构也允许可能被深陷于基质内的生物活性剂释放。
多层的阴道内环提供了优于传统阴道内环的替代构造。一个优点是多个层可以被设计为在各层中含有特定浓度的生物活性剂。这种构造类型可以用于控制生物活性剂或药剂在预定时间段内的给药。例如，环的最外层可以含有旨在快速释放的生物活性剂-或者以突释方式立即释放或者在数小时或数天的时段内快速释放。中间层可以含有相同或不同的生物活性剂或其组合，并提供所述生物活性剂的中间释放的阶段。如果存在，更深的更内部的层可以提供允许生物活性剂缓释的延迟释放。此外，生物活性剂的浓度可以在各个层中变化，以产生适合的给药效果。例如，可以在最外层降低浓度，以便降低在首先植入阴道内环时常观察到的突释效果。此外，可以增加更内部的层中的浓度，以便在预定的时间段内保持缓释或者提供更高水平的特定生物活性剂或生物活性剂组合的延迟释放。多层构造的另一个优点是将生物活性剂分离至装置的特定层中的能力。这种生物活性剂的分离可以允许控制给药剂量和释放动力学，这难以由含有均匀地分散遍及基质中的药物的阴道内环所实现。
此外，多层装置的各层可以由可吸收或不可吸收的聚合物组分设计或制成。具有可吸收的层的一个益处是阴道内环的外表面可以随时间水解，并在短的时间段内释放至少一种生物活性剂。可吸收/不可吸收的多层阴道内环的实例是其中外层是可吸收(即，由可水解的聚酯制成)的装置。该外层在水性环境中通过水解而被降解，其导致分散在该层内的生物活性剂的释放。一旦外层被水解，可以发生生物活性剂从下面层中的第二释放，可能通过扩散进行，以便提供相同或不同的生物活性剂的缓释或延迟释放。
因此，并入了基本上不可吸收的微粒物、完全生物可吸收的聚合物基质、生物稳定的亲水性弹性聚合物基质、生物稳定的两亲性弹性聚合物基质、并入了无机微粒物的基质、多微孔的聚合物基质、生物稳定的弹性多孔聚合物基质、以及生物稳定的弹性共聚物基质中的一种或多种的本装置(任一装置包含多个层)提供了本文描述的多种优点。
下文提供的实施例进一步示例性说明和例示了本发明的装置以及制备这类装置的方法。应理解，本发明的范围不会以任何方式被以下实施例的范围限定。实施例中使用或引用的起始材料和各种反应物可以得自商业来源，或者使用本领域技术人员熟知的方法由可商购的有机化合物容易制备得到。例如，本发明的装置可以以类似于美国专利第8057817号和8404272号中提供的方法和用途来制备和使用。还参见美国专利第7910126；83236679；8580293；8580294号；美国公开文本第2012/0053534；2012/0097171；2012/0177716；2013/0042873号。
实施例
实施例1
如下制备用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其中所述环包含生物稳定的弹性聚合物基质，并且所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的基本上非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物。
通过以下步骤合成环：将两组分的生物医学级硅酮(得自，例如Dow-Corning，Midland，MI USA，其商品名为SILASTIC；或者得自Master Bond Inc.，Hackensack，NJ USA；或者得自Bluestar Silicones，East Brunswick，NJ USA)与葡萄糖酸亚铁(FG)、抗坏血酸、甘氨酸和聚丙烯酸微粒(得自例如，Sigma-Aldrich，St.Louis，MI USA)物理混合。将该混合物注入至腔模具中，然后将其加热至80℃，直至所述两部分硅酮固化。所述模具腔被成形为外直径为55mm且内直径为40.0mm的环的形式，以提供具有约15mm的直径的管状环材料。
实施例2
如下制备用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其中所述环包含完全生物可吸收的聚合物基质，并且所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
通过以下步骤合成环：将脂肪族三轴共聚酯的颗粒(得自，例如Poly-Med，Anderson，SC USA，其商品名为STRATAPRENE)与葡萄糖酸亚铁(FG)、抗坏血酸(AA)、甘氨酸和聚乙交酯微粒(得自，例如Poly-Med，Anderson，SC USA)掺混。所述聚酯颗粒具有小于4mm的直径，或0.5mm至4.0mm的直径。将所述掺混的混合物注入至腔模具中，并加热至120℃，直至所述聚酯颗粒熔化并具有所述腔的形状。所述模具腔是外直径为55mm且内直径为40.0mm的环形状。
实施例3
如下制备用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其中所述环包含生物稳定的亲水性弹性聚合物基质，并且所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
通过以下步骤形成环：将聚醚型聚氨酯脲(PEUU)与葡萄糖酸亚铁(FG)、抗坏血酸(AA)、甘氨酸和聚乙交酯微粒物理混合。将该混合物注入至腔模具中，将其加热至120℃，直至所述聚合物-添加剂混合物填满该腔，其成形为外直径为55mm且内直径为40.0mm的环。首先通过合成亲水性聚醚型聚氨酯预聚物，然后与二胺反应以产生PEUU来制备PEUU(在与其他环组分混合之前)。然后将所述聚合物研磨成适于注塑的更小的颗粒(直径<4mm的颗粒)。
实施例4
可以如下制备用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其中所述环包含生物稳定的两亲性弹性聚合物基质，并且所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
通过以下步骤合成环：将其中一部分是亲水性硅酮(得自，例如Gelest,Inc.，总部设于Morrisville，PA，USA；参见，例如，二甲基硅氧烷-乙烯氧化物嵌段/接枝共聚物)且第二部分是具有Si-OH端基的疏水性反应性硅酮的反应性两部分硅酮与葡萄糖酸亚铁(FG)、抗坏血酸(AA)、甘氨酸和聚乙交酯微粒物理混合。将该混合物注入至腔模具中，然后将其加热至200℃，直至所述两部分硅酮固化。所述模具腔成形为外直径为55mm且内直径为40.0mm的环的形式。
实施例5
如下制备用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其中所述环包含生物稳定的两亲性弹性聚合物基质，并且所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
通过以下步骤合成环：将两部分的生物医学级聚酯硅酮(得自，例如Evonik，Essen，North Rhine-Westphalia，德国，商品名SILKOFTAL)与葡萄糖酸亚铁(FG)、抗坏血酸(AA)、甘氨酸和聚乙交酯微粒物理混合。将该混合物注入至腔模具中，然后将其加热至200℃，直至所述两部分的硅酮固化。所述模具腔被成形为外直径为55mm且内直径为40.0mm的环的形式。
实施例6
如下制备用于控制释放至少一种生物活性剂的阴道内环，其中所述环包含生物稳定的两亲性弹性聚合物基质，并且所述基质包含有效地调节生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物。
通过以下步骤合成环：将两亲性硅酮(得自，例如Gelest,Inc.，Morrisville，PA，USA；参见，例如，十二烷基甲基硅氧烷-羟基聚亚烷基氧基丙基甲基硅氧烷，共聚物，CAS号145686-74-4)与葡萄糖酸亚铁(FG)、抗坏血酸(AA)、甘氨酸和聚乙交酯微粒物理混合。将该混合物注入至腔模具中，然后将其加热至250℃，直至所述混合物形成所期望的形状。所述模具腔被成形为外直径为55mm且内直径为40.0mm的环的形式。
任何上文描述的多种实施方案可以被合并以提供其他实施方案。本说明书中提及的和/或在申请数据表(包括但不限于[插入列表])中列出的所有美国专利、美国专利申请公开文本、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物通过引用以其整体并入本文。可以修饰实施方案的多个方面，若必要，使用多种专利、申请和公开文本中的构思以提供其他实施方案。
通常，在权利要求书中，使用的术语不应被解释为将所要求的权利限定至说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案以及这些权利要求赋予的等价物的全部范围。因此，权利要求不被本公开所限定。

Claims (44)

1.用于控制释放至少一种非激素生物活性剂的阴道内装置，所述装置包含环和具有周边的环形纤维网，所述环围绕所述网的所述周边，并且所述环包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节所述非激素生物活性剂从所述环中释放的基本上非生物可吸收的微粒状离子交换聚合物，其中所述环不是纤维强化的。
2.如权利要求1所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂能够实现避孕。
3.如权利要求1所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为还原剂。
4.如权利要求1所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为无机盐。
5.如权利要求1所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为有机金属盐。
6.如权利要求1所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为葡萄糖酸亚铁。
7.用于控制释放至少一种非激素生物活性剂的阴道内装置，所述装置包含环和具有周边的环形纤维网，所述环围绕所述网的所述周边，并且所述环包含完全生物可吸收的聚合物基质，所述基质包含有效地调节所述非激素生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物，其中所述环不是纤维强化的。
8.如权利要求7所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为聚酯。
9.如权利要求8所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为衍生于乙交酯的聚酯。
10.如权利要求7所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂能够实现避孕。
11.如权利要求7所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为还原剂。
12.如权利要求7所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为无机盐。
13.如权利要求7所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为有机金属盐。
14.如权利要求7所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为葡萄糖酸亚铁。
15.用于控制释放至少一种非激素生物活性剂的阴道内装置，所述装置包含环和具有周边的环形纤维网，所述环围绕所述网的所述周边，并且所述环包含生物稳定的亲水性弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节所述非激素生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物，其中所述环不是纤维强化的。
16.如权利要求15所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为聚酯。
17.如权利要求16所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为衍生于乙交酯的聚酯。
18.如权利要求15所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂能够实现避孕。
19.如权利要求15所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为还原剂。
20.如权利要求15所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为无机盐。
21.如权利要求15所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为有机金属盐。
22.如权利要求15所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为葡萄糖酸亚铁。
23.用于控制释放至少一种非激素生物活性剂的阴道内装置，所述装置包含环和具有周边的环形纤维网，所述环围绕所述网的所述周边，并且所述环包含生物稳定的两亲性弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节所述非激素生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物，其中所述环不是纤维强化的。
24.如权利要求23所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为聚酯。
25.如权利要求24所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为衍生于乙交酯的聚酯。
26.如权利要求23所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂能够实现避孕。
27.如权利要求23所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为还原剂。
28.如权利要求23所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为无机盐。
29.如权利要求23所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为有机金属盐。
30.如权利要求23所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为葡萄糖酸亚铁。
31.用于控制释放至少一种非激素生物活性剂的阴道内装置，所述装置包含环和具有周边的环形纤维网，所述环围绕所述网的所述周边，并且所述环包含生物稳定的弹性聚合物基质，所述基质包含有效地调节所述非激素生物活性剂从所述环中释放的无机微粒物，其中所述环不是纤维强化的。
32.如权利要求31所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂能够实现避孕。
33.如权利要求31所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为还原剂。
34.如权利要求31所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为无机盐。
35.如权利要求31所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为有机金属盐。
36.如权利要求31所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为葡萄糖酸亚铁。
37.用于控制释放至少一种非激素生物活性剂的阴道内装置，所述装置包含环和具有周边的环形纤维网，所述环围绕所述网的所述周边，并且所述环包含生物稳定的弹性多孔聚合物基质，所述基质包含有效地调节所述非激素生物活性剂从所述环中释放的可吸收的微粒状离子交换聚合物，其中所述环不是纤维强化的。
38.如权利要求37所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为聚酯。
39.如权利要求38所述的阴道内装置，其中所述可吸收的微粒状离子交换聚合物为衍生于乙交酯的聚酯。
40.如权利要求37所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂能够实现避孕。
41.如权利要求37所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为还原剂。
42.如权利要求37所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为无机盐。
43.如权利要求37所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为有机金属盐。
44.如权利要求37所述的阴道内装置，其中所述非激素生物活性剂为葡萄糖酸亚铁。
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