JP2573638B2 - 経皮的生殖能調節システムおよび方法 - Google Patents

経皮的生殖能調節システムおよび方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はNational Institute of Child Health and H
uman Development、認可番号NO1−HD−５−2912のもと
に政府の援助により行われたものであり、政府は本発明
に対して権利を有する。
関連出願への相互参照 本出願はYie W.ChienおよびChia−Shun Leeによる198
5年２月25日付の米国特許出願第06/705194号、並びにYi
e W.ChienおよびChia−Shun Leeによる1985年８月30日
付の米国特許出願第06/770968号の一部継続出願であ
る。
技術分野 本発明は生殖能力を調節するための新規な経皮的生殖
能調節システムおよび方法に関する。この調節システム
は生殖能の調節または妊娠の防止を希望する女性患者へ
付着させるよう適合させた経皮的吸収投与ユニツトを包
含する。さらに、本発明はポリマーマトリツクス中に有
効投与量のエストロゲン（特に17−β−エストラジオー
ル）およびプロゲスチン（好ましくはレボノルゲストレ
ル）を微小分散させた一連の経皮的ポリマーマトリツク
ス投与ユニツトを適用する経皮システムを利用すること
によつて生殖能を調節する方法に関する。
背景技術 生殖能力は経口的に投与される数多くのホルモン製剤
の使用によりコントロールされている。これらの製剤は
通常エストロゲンとプロゲスチンを組み合わせたもので
ある。天然エストロゲンの17−β−エストラジオール
は、経口投与された場合、ほとんど完全に（通常90％以
上）破壊されるので、エストロゲン成分として一般に合
成エストロゲンが用いられている。それは吸収される前
に消化管である程度まで破壊されるが、主に17−β−エ
ストラジオールの破壊的代謝は“初回通過（firstpas
s）”肝代謝の間に起こる。このような大量が破壊され
るので、有効量を経口的に与えるために大過剰を投与し
なければならず、しかも不確かな効果と多量の望ましく
ない代謝産物がもたらされる。それ故に、エチニルエス
トラジオールのような合成エストロゲンが希望する結果
より劣つた結果をもたらすにもかかわらず通常投与され
ている。
プロゲスチン成分は一般に、意図されるように、排卵
を抑制する。プロゲスチンを投与した場合にも、かなり
の量の代謝的分解が起こつて、望ましくない作用を有す
る代謝産物がもたらされる。
従つて、一般に“ピル”呼ばれているものや他の経口
投与製剤を経口投与する際には、希望する生殖能調節が
得られるであろうという高度の保証を得るために、かな
りの過剰投与が必要である。
経口生殖能調節製剤の投与に関連して多くの副作用、
例えば血栓静脈炎および血栓症、肺塞栓症、冠状動脈血
栓症、心筋梗塞、脳血栓症、脳出血および高血圧症が報
告されている。これらの副作用は経口製剤中のエストロ
ゲン成分が原因となつている。プロゲスチンのみの製剤
（ミニピル）の使用はエストロゲンの副作用を除くこと
が判明した。しかしながら、生殖能調節は合剤よりも劣
つており、しかも月経周期がより不規則になる。プロゲ
スチンを比較的一定したデリバリー速度で投与する場合
は、不規則な出血の発生率低下が観察されたと報告され
ている。これらの副作用のほかに、経口生殖能調節製剤
はさらに患者のコンプライアンス（compliance）の程度
に大きく左右される。生殖能調節効力の欠点をも有して
いる。妊娠の危険はピルを飲み損なつた場合に増加する
ことが知られている。
理想的な、患者に許容される生殖能調節系は次の利点
をもたらすべきである：すなわち最小限度の副作用、投
与容易性の増加、（必要とされる場合には）速やかな処
置の終結、および改善された患者のコンプライアンス。
近年、生殖能を調節するために身体にステロイド系ホル
モンを長期間にわたつて制御しながら投与する植え込み
可能な、子宮内の、頸管内の、または膣内の、生殖能調
節デリバリーシステムを開発することがかなり注目され
てきている。しかしながら、今までに開発されたデリバ
リーシステムはどれも理想的でしかも副作用がないとみ
なすことができない。
１種以上のプロゲスチンと１種以上のエストロゲン
（天然エストロゲンの17−β−エストラジオールを含
む）との組み合わせを投与するためのその他の生殖能調
節手段（例えば、局所用クリームおよび膣内器具）も用
いられている。しかしながら、この種の生殖能調節シス
テムもその望ましくない面が明白である。
従つて、１）天然エストロゲンの17−β−エストラジ
オールの使用;2）各月経周期に対して最も少ない数の投
与ユニツトの使用、例えば各週に１つの投与ユニツトの
３週連続使用;3）患者の皮膚への付着（多量の望ましく
ない代謝産物または化学的分解産物なしに生殖能調節の
高度な保証を与えるのに十分な高レベルのエストロゲン
およびプロゲスチンホルモンを配給する）を可能にする
経皮システムを開発することが非常に望まれている。予
測しうる薬物の血中濃度を得るためには、皮膚浸透性の
個体差および身体の部位差を最小限にしうる速度制御経
皮的薬物デリバリーシステムの開発が必要不可欠であ
る。経皮的速度制御薬物投与は全身的薬物治療に対して
いくつかの利点を提供することが知られている：すなわ
ち（ｉ）静脈内治療の危険および不便、並びに経口治療
に関連した吸収・代謝の変動の回避；（ii）生物学的半
減期が短い薬理活性物質の使用を可能にする薬物投与の
連続性；（iii）肝初回通過代謝の減少および連続薬物
投与により、比較的低い薬物の一日分の総投与量で効力
が達成される；（iv）必要とされる治療速度での薬物の
長期にわたるプログラム化されたデリバリーの結果とし
て、過剰投与または不十分な投与の機会が少なくなる；
（ｖ）単純化された薬物治療法をもたらす；および（v
i）必要に応じて、皮膚面から薬物デリバリーシステム
を取り除くことにより、薬物注入を速やかに終結させる
ことができる。従つて、エストロゲンおよびプロゲスチ
ンを一定期間にわたつて制御された速度で同時投与しう
る経皮的避妊薬デリバリーシステムは、女性の生殖能調
節を達成するための理想的なシステムであるだろう。
発明の要約 本発明によれば、所定の皮膚面に容易に適用すること
ができる３つの接着性の経皮的投与ユニツトを継続的に
使用することにより生殖能調節を可能にする、経皮的生
殖能調節吸収システムが提供される。
第一のパツチは通常月経周期の５日目に適用される。
この投与ユニツトは７日後に第二の投与ユニツトと取り
換えられ、そしてこの第二投与ユニツトはさらに７日後
に第三の投与ユニツトと取り換えられる。その後、次の
月経周期の初めに、３つの生殖能調節パッチから成る別
の継続療法が再び行われ、この一連の療法は希望する限
り何度でも繰り返すことができる。
本発明の経皮的生殖能調節投与ユニツトは、 ａ）経皮的に投与しようとするエストロゲンおよびプロ
ゲスチンホルモンに対し実質的に不浸透性の支持層； ｂ）該支持層と接触しており且つ経皮的に吸収されうる
エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンのある量を微
小分散させて成るポリマーマトリツクスデイスク層（該
デイスク層は経皮的に投与しようとする上記ホルモン類
の投与量を供給する）；および ｃ）上記ホルモン類を経皮的に吸収させるべく、治療し
ようとする患者の皮膚と接触した状態で投与ユニツトを
固着する接着手段 を含有する。
ポリマーマトリツクス中に微小分散されるホルモン類
は、生殖能調節系においてエストロゲンの役割を果たす
のに効果的なある量の17−β−エストラジオールまたは
他の望ましいエストロゲン、および希望する生殖能調節
系においてプロゲスチンの役割を果たすある量のレボノ
ルゲストレル（lebonorgestrel）または他の望ましいプ
ロゲスチンである。好ましくは、上記の投与ユニツトは
数日間（好適には１週間）にわたつてエストロゲンおよ
びプロゲスチン成分の望ましい経皮的吸収速度を提供す
るであろう。この経皮的投与ユニツトの１週間の使用
は、必要とされる生殖能調節期間中投与量を間違つて投
与する可能性を最小限度に抑える。
支持層は経皮的投与ユニツトのホルモン類に対して実
質的に不浸透性の材料から作られる。それはポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、
ポリ（エチレンフタレート）のようなポリエステル、お
よびポリマーフイルムと金属箔（例．アルミニウム箔）
とのラミネートのような箔から作ることができる。
ポリマーマトリツクスデイスク層は生物学的に許容さ
れる親油性ポリマーから成形加工されるのが適している
ホルモン類が内部に分散されているポリマーマトリツク
スデイスク層は好ましくはポリジメチルシロキサンポリ
マーのような医療級のシリコーンポリマーから作られ
る。シリコーンポリマーはブロツクまたはグラフトもし
くは他のタイプの共重合体でありうる。ホルモン類は適
当にはシリコーンポリマー中に分散され、その混合物は
硬化剤を添加するのが好ましい。その後、ポリマー／ホ
ルモン混合物は適当な厚さと適当な表面積の層に成形さ
れ、そして所望により硬化される。マトリツクス層は支
持層に固着される。ポリマーマトリツクスデイスク層の
配合物中で使用しうるその他の適当なポリマーはエラス
トマーまたは熱可塑性樹脂である。選ばれるポリマーは
薬剤と適合し、経皮的吸収のためにそれを放出すること
ができ、しかも生物学的に許容できない成分を含まない
か又は多量に含まないように注意を払わねばならない。
エストロゲンホルモンは好ましくは天然に存在するエ
ストロゲン：すなわち17−β−エストラジオールであ
る。他のエストロゲンステロイドホルモンも17−β−エ
ストラジオールの部分的または完全な代替品として使用
できる。例えば、そのエステルは生物学的に適合性であ
り、経皮的に効率よく吸収される。また、この種のエス
テルは皮膚や他の身体部分の成分（例えば、エステラー
ゼのような加水分解酵素）によつて17−β−エストラジ
オールまたは他の望ましいエストロゲンステロイドに生
体転化されることが一般に期待される。その誘導体がエ
ステルであつて、エストロゲンステロイドが２個のエス
テル化可能な基を有する場合、その誘導体はモノ−また
はジ−エステルでありうる。エストラジオールの場合に
は、３位と17位にヒドロキシル基があるので、３−モノ
−および17−モノ−並びに3,17−ジ−エステルが既知の
エステル化方法により製造される。いくつかのエステル
誘導体は基本の17−β−エストラジオールまたは基本化
合物である他のエストロゲンステロイドよりも吸収され
やすいであろう。エステル誘導体の選択に際して、用い
る主要エストロゲンホルモンは、数日間（好ましくは１
週間）にわたつて１日分の有効投与量のプロゲスチンホ
ルモンの同時経皮吸収をもたらすシステムにおいて、１
日あたり望ましい量のエストロゲンホルモンを与える速
度で吸収されるのが好適である。
現在のところ、エストラジオールのバレレート（吉草
酸）モノ−およびジ−エステルが望ましいエステルであ
ると考えられる。ポリマーデイスク層の配合において
は、２種以上のエストロゲン（例えば、エストラジオー
ルバレレートのようなエストラジオールエステルと17−
β−エストラジオールとの組み合わせ）を利用すること
が往々にして望ましい。
目下好適なプロゲスチンはレボノルゲストロールであ
る。レボノルゲストロールに基づいて約20μg/日のプロ
ゲスチンおよび17−β−エストラジオールに基づいて約
25μg/日のエストロゲンを投与することがヒトの場合は
望ましいと現在のところ考えられる。
最後に、投与ユニツトを形成するために、投与ユニツ
トの接着手段が他の層部材と組み合わされる。選ばれる
接着手段は経済的要因（例えば、最も利用しやすい製造
装置の型）、望まれる吸収速度または他の要因を含めた
多くの要因により変化しうる。例えば、接着剤層はポリ
マーマトリツクスデイスク層に直接適用できる。経皮的
マトリツクス投与ユニツトが貼られる皮膚面への接着に
適する接着剤ポリマーと共に皮膚浸透増強化合物を十分
に混合する。その接着剤ポリマー／皮膚浸透増強化合物
層は噴霧法、溶液流延法または積層法によりポリマーマ
トリツクスデイスク層に適用できる。皮膚浸透増強化合
物を用いる場合、特に接着剤層に希望する接着性が認め
られない場合、比較的低濃度の皮膚浸透増強化合物を含
む接着剤組成物から成る接着剤層の表面部分を別個に適
用することによつて、接着剤層のその部分における皮膚
浸透増強化合物の濃度を減らすことができる。接着剤層
の厚さはミクロン範囲の薄さであり、適当には10〜200
ミクロン、望ましくは約20〜180ミクロン、好ましくは
約30〜150ミクロンである。有効量の皮膚浸透増強化合
物はまたホルモン含有デイスク層にも配合することがで
きる。また、所望により、接着手段デイスク層の円周を
越えて延在する支持層に固着された環形状でありうる。
このような同心環状接着手段を用いる場合、ホルモン含
有デイスク層の露出面は処置される患者の皮膚に直接接
触した状態で保持される。
本発明の経皮的ホルモン吸収投与ユニツトの吸収速度
は、例えば少なくとも1.2、好ましくは少なくとも1.3、
より好ましくは少なくとも約1.5の促進係数（Enhsncing
Factor）をもつことにより増強される。促進係数は皮
膚浸透増強剤を含む本発明投与ユニツトの標準化浸透速
度（μg/cm2／時）と増強剤を含まない対応する投与ユ
ニツトの標準化浸透速度との比として定義される。
本発明はまた、ホルモンの投与量を分散させたポリマ
ーマトリツクスデイスク層（このマトリツクスデイスク
に支持層が固着される）を有し且つホルモンが経皮的に
吸収されるように処置すべき患者の皮膚に接触した状態
でその投与ユニツトを保持するための接着手段を組み合
わせたホルモン含有ポリマーマトリツクスデイスク投与
ユニツトを形成し；そして該投与ユニツトを処置すべき
患者の皮膚に上記の接着手段によつて適用してホルモン
を患者に経皮的に投与することにより生殖能調節を達成
する；ことから成るホルモンの経皮的投与方法を提供す
る。
本発明の詳細な説明および好適な実施態様 支持層はポリマーマトリツクス層のホルモン類を通さ
ない適当な不浸透性材料から作られる。この支持層はマ
トリツクス層の保護カバーとして役立ち、また支持機能
を与える。支持層はホルモン含有マトリツクスデイスク
層と本質的に同じ大きさの層となるように形成される
か、あるいはマトリツクスデイスク層の円周を越えて延
在し、すなわちホルモン含有デイスク層を覆つてから外
側へ向かつて延びて支持層のその延長表面が接着手段の
土台となるように、より大きい寸法のものであつてもよ
い。長期使用（例えば７日間）のために、それは微孔質
および／または通気性の支持ラミネートを用いて皮膚の
水和または浸軟を最小限度に抑えることが望ましい。接
着手段は投与ユニツトを処置すべき患者の皮膚に接触し
た状態で保持する。支持層を作るのに適した材料の例は
フイルム状の高密度および低密度のポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリ（エ
チレンフタレート）のようなポリエステル、金属箔、適
当なポリマーフイルムと金属箔とのラミネートなどであ
る。好ましくは、支持層として用いる材料は上記のよう
なポリマーフイルムと金属箔（例．アルミニウム箔）と
のラミネートである。このようなラミネートにおいて
は、通常ラミネートのポリマーフイルムがポリマーマト
リツクス層と接触するであろう。支持層は希望の保護お
よび支持機能をもたらすような適当な厚さであり得る。
適当な厚さは約10〜200ミクロンであるだろう。望まし
くは、その厚さは約20〜150ミクロンであり、好ましく
は、約30〜100ミクロンであるだろう。
ポリマーマトリツクス層は一般的なポリジメチルシロ
キサン構造のシリコーンエラストマーから作ることがで
き、例えば次の一般式： （式中、Ｒは１〜７個の炭素原子を含むアルキルまたは
アルコキシ基、ビニル基もしくはフエニル基であり、そ
してｎは約100〜5000である） で表されるシリコーンポリマーから作られる。
選ばれるシリコーンポリマーは好ましくは、最終ポリ
マーマトリツクス中で生物学的に許容されしかもポリマ
ーマトリツクス投与ユニツトを作る際に用いられるホル
モン成分と適合しうる架橋用触媒を用いて、適度な温度
（例．室温）で架橋できるものである。上記ポリマーを
架橋する際には多種多様の適当な架橋剤が用いられ、例
えばシリコーンポリマーが末端ヒドロキシ基のような遊
離ヒドロキシ基をもつ場合はテトラプロポキシシラン
〔Si（OCH2CH2CH3)4〕が用いられる。このような架橋反
応のためにはスズ触媒が使用される。シリコーンポリマ
ーがビニル基をもつ場合は、白金触媒のような触媒を用
いてジメチルシリコーンポリマーにより架橋することが
できる。いくつかの適当なシリコーンポリマーはジメチ
ルシロキサン単位とメチルビニルシロキサン単位を有す
る架橋性共重合体であり、それらは適当な過酸化物触媒
を用いることにより架橋できる。他の架橋部位はポリシ
ロキサンエラストマー中に存在しうる。医療用の適当な
シリコーンポリマーはシラスチツク（Silastic）382、Q
7−4635、Q7−4650、Q7−4665、Q7−4735、Q7−4750、Q
7−4765およびMDX−４−4210という名称で市販されてい
る。
選ばれるシリコーンポリマーはまた“ブロツク”また
は“グラフト”構造もしくはこれらの両方をもつことが
できる。“ブロツク”構造とは、ある型の繰返し単位
（例．ジメチルシロキサン）をもつポリマー鎖構造のセ
クシヨンまたはブロツクと、別の型の繰返し単位（例．
メチルビニルシロシキサン、ジフエニルシロキサン、ジ
イソプロピルシロキサン単位、または他のシロキサンも
しくはシラン単位、あるいは適合性の非シロキサンもし
くは非シラン型のモノマー単位）から成る後続のブロツ
クとを有するポリマー構造を意味する。ブロツクは長さ
を変えることができ、また希望通りに繰返すこともでき
る。例えば、ブロツクをそれぞれ“A"および“B"で表す
とすると、ブロツク共重合体はＡ−ＢまたはＡ−Ｂ−Ａ
もしくはＡ−Ｂ−Ａ−Ｂなどでありうる。“グラフト”
構造は主ポリマー鎖に１つ以上のポリマー鎖が結合して
いることを意味する。これらのグラフト化された鎖は主
鎖と同じポリマー単位をもつていても、あるいは“ブロ
ツク”共重合体に関連して先に述べたように異なつてい
てもよい。また、用いるポリマーは異なる型であり得、
その際主鎖がモノマー単位にそれぞれの集団をもつこと
ができるように、重合反応器の中に共重合可能なモノマ
ーが一緒に装入される。
次のものは本発明において利用できる型のブロツク共
重合体の例である。
（式中、ｙおよびｚはポリマーに希望の性質を付与する
のに十分な繰返し単位の数を表し、例えば約10〜5000で
ある。） 一般に、生物学的に許容されるポリマーマトリツクス
を形成するためのポリマーは、ホルモンが制御された速
度で通過できる薄い壁または被膜を形成し得るものであ
る。適当なポリマーは生物学的および薬学的に適合しう
るものであり、非アレルゲン性であり、このユニツトと
接触する体液または組織に不溶性であつてそれらと適合
しうるものである。可溶性ポリマーの使用は、マトリツ
クスの溶解または浸蝕がホルモンの放出速度および取り
剥しの便宜のために適所にとどまる投与ユニツトの能力
に影響を及ぼすので避けるべきである。
生物学的に許容されるポリマーマトリツクスをつくる
ための材料の例はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
ウレタン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン
／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニル
コポリマー、シリコーンエラストマー（特に、医療用の
ポリジメチルシロキサン類）、ネオプレンゴム、ポリイ
ソブチレン、ポリアクリレート、塩素化ポリエチレン、
ポリ塩化ビニル、塩化ビニル／酢酸ビニルコポリマー、
ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリ塩化
ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチル
ゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアル
コールコポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノール
コポリマー、シリコーンコポリマー、例えばポリシロキ
サン／ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン／
ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン／ポ
リメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン／アルキ
レンコポリマー（例．ポリシロキサン／エチレンコポリ
マー）、ポリシロキサン／アルキレンシランコポリマー
（例．ポリシロキサン／エチレンシランコポリマー）な
ど；セルロースポリマー、例えばメチルまたはエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
セルロースエステル：ポリカーボネート；ポリテトラフ
ルオロエチレンなどである。最良の結果を得るために、
生物学的に許容されるポリマーマトリツクスはガラス転
移温度が室温以下のポリマーから選ばれるべきである。
そのポリマーは、必ずしも必要でないが、室温において
ある結晶化度を有している。架橋用モノマー単位または
部位はこのようなポリマーに組み入れられる。例えば、
架橋用モノマーはポリアクリレートポリマーに組み入れ
ることができ、それらはホルモンをポリマーに微小分散
させた後にそのマトリツクスを架橋するための部位を提
供する。ポリアクリレートポリマーのための既知の架橋
用モノマーにはブチレンジアクリレートおよびジメタク
リレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート
のようなポリオールのポリメタクリル酸エステルが含ま
れる。この種の部位をもたらすその他のモノマーはアク
リル酸アリル、メタクリル酸アリル、マレイン酸ジアリ
ルなどである。
接着手段は適当には次の式： （式中、M6はメチル基であり、ＲはSi(CH3)3である）で
表されるポリジメチルシロキサン接着剤を用いて、ホル
モン含有デイスク層を覆う層の形状に作られる。
例えば、Dow Corning社から市販されている接着剤製
品または耐アミン性接着剤製品（例えば、DC−355とい
う名称で市販されているもの）は接着剤層を形成するの
に適している。接着剤ポリマーは生物学的に許容され、
しかもホルモンや（用いる場合は）皮膚浸透増強剤とも
適合しうるものでなけらばならない。ある種のポリアク
リル酸系接着剤（アルキルエステル、アミド、遊離酸ま
たはその他の形のもの）またはポリイソブチレン接着剤
もいくつかのホルモン類と共に用いることができる。そ
の他の適当な低アレルゲン性の触圧接着剤組成物も使用
できる。好適な接着剤層は感圧性である。
しかしながら、経済的要因やその他の要因により、接
着剤層は、例えばそれがホルモン含有デイスク層の側壁
に隣接するように支持層の延長部分に付着された、環形
状であり得る。このような隣接した接着剤環の幅は処置
すべき患者に投与ユニツトをしつかりと固定するのに十
分でなければならない。通常、このような接着剤環の幅
は約0.2〜1.2cm、好ましくは約0.3〜1.0cmでありうる。
その後、接着手段は最終用にホルモン、皮膚浸透増強
剤（用いる場合）およびポリマーマトリツクス投与ユニ
ツトの他のあらゆる成分を実質的に通さない不浸透性の
材料から作られた剥離可能な保護フイルム層で覆われ
る。支持層として用いられるポリマー材料および金属箔
ラミネートも保護層を作るために用いられるが、ただし
その層は慣用のシリコーン処理を施すことにより剥離可
能にされる。シリコーンポリマー接着剤CD−355と共に
用いるのに適した剥離可能な材料は3M Companyから市販
されているスコツチパツク（Scotchpak）1022材料であ
る。
ホルモン含有ポリマーマトリツクスデイスク層を作る
場合、上記式のポリジメチルシロキサンのようなシリコ
ーンエラストマーが有利に用いられる。ホルモン分散ポ
リマーマトリツクスデイスク投与ユニツトを作る際に、
分散助剤としてポリエチレングリコールのようなポリオ
ールを用いるのが適当であると分かつた。他の適当な分
散助剤もそれらが効果的である限り代わりに使用するこ
とができる。一般に、水溶性ポリオールが適している。
例えば、約400の分子量をもつようなポリエチレングリ
コールが用いられるが、分子量は適当には300〜1500の
間でいろいろに変えられる。配合分野で知られた他の適
当な分散助剤が使用される。希望するホルモンおよび薬
物の使用量に応じて、分散助剤の適量はポリマーマトリ
ツクスデイスクの重量に基づいてゼロから約50％までの
間で変化しうる。通常、ポリオールは最終水溶液の容量
に基づいて10〜約50％のポリオール含量を有する水溶液
として添加される。一般に、約40％のポリオールを含む
水溶液が適しているが、希望する浸透速度、使用するホ
ルモン、および往々にして他の要因により若干の変動が
ある。その後、ホルモンはマトリツクスデイスク層を作
るために用いられるポリマーに添加される。添加するホ
ルモンの量はホルモンの投与量、各投与ユニツトの処置
持続期間、および最終マトリツクスデイスクの適当な構
造性、拡散性などの性質を維持するためにポリマーマト
リツクスデイスクに配合しうるホルモン量により影響さ
れる。例えば、ホルモンはマトリツクスデイスク作製用
ポリマー（例・シリコーンラストマー）の70部まで満足
のゆく程度に添加できることが判明した。使用するホル
モンはPEG400のようなポリオールの水溶液中に溶解およ
び分散することが有利であると分かつた。その後、ポリ
マーとホルモンまたはホルモン分散ポリオール水溶液と
の混合物は高トルク混合機を用いて十分に混合し、ポリ
マー中のホルモンの均質な微小分散体を形成させる。撹
拌を続けながら、望ましくは架橋用触媒を適合性の化学
構造を有する比較的低分子量のポリマーと一緒に添加す
る。例えば、ポリマーとしてポリジメチルシロキサン系
ポリマーを用いる場合、比較的低分子量のポリジメチル
シロキサンと架橋用触媒とがホルモン分散体20部および
ポリジメチルシロキサンポリマー70部の上記組成物に
（例えば、ポリジメチルシロキサン／ホルモン最終混合
物100gあたり低分子量ポリジメチルシロキサン10重量部
およびオクタン酸第一スズ30滴）添加される。再び、こ
の混合物を高トルク混合機で撹拌して均質混合物をつく
る。それぞれの混合工程の後に、組成物は減圧下で閉じ
込められた空気を除く。
脱気済混合物はその後デバイス製造機に入れ、架橋を
促進するために適当な昇温に加熱する。用いるポリマー
が上記式のポリメチルシロキサンであつて架橋用触媒が
オクタン酸第一スズである場合、架橋反応に適する温度
は約10〜200℃、好ましくは約20〜100℃である。使用温
度はホルモンの有意な分解を引き起こしてはならない。
ポリマーマトリツクスシートは望ましくは約0.05〜5m
m、好ましくは約0.1〜3mmの厚さである。得られた架橋
ポリマーマトリツクスシートはデバイス製造機から取り
出し、切断して希望の形状および大きさのデイスクにす
る。そのデイスクは先に作製した支持シートに接着剤を
用いて固着させる。また、デイスクは使用する支持シー
ト上で直接作ることもできる。一般に、デイスクは面積
が約100cm2を越えるべきでなく、適当には約５〜100c
m2、好ましくは約８〜80cm2であり、約10〜60cm2がより
好適である。デイスクの形状は変更でき、円形、正方
形、長方形または他の所望形状でありうる。
一般的に述べれば、ホルモン含有ポリマーマトリツク
スデイスク層は、処置すべき患者によつて経皮的に吸収
されることを望む投与量よりもいくらか過剰の分散ホル
モンを含むべきである。通常、この過剰量は少なく、例
えば２倍より少ない量である。一般的に言えば、使用す
るホルモンの十分な量はホルモンの物理化学的性質、マ
トリツクスデイスク層中のポリマーの性質およびその他
の要因により、希望する投与量の２〜約10倍より少な
く、経皮的に吸収される希望の投与量の２〜５倍未満ま
でが適当である。
接着手段は、もしそれが皮膚浸透増強剤を含む場合、
その増強剤化合物を、皮膚浸透増強剤含有接着剤層をつ
くるための接着剤ポリマー溶液と相溶性である増強剤用
溶媒に溶解することによりつくられる。必要に応じて適
量の溶媒を用いて接着剤ポリマー溶液と混合しようとす
る量の増強剤を溶解することができる。例えば、増強剤
の溶解性に応じて、３〜10部の溶媒を用いて１部の皮膚
浸透増強剤を溶解する。ポリジメチルシロキサン接着剤
溶液を用いる場合、20〜50部の溶媒（例．アセトン、メ
チルエチルケトン、トリフルオロトリクロロエタンな
ど）に溶解した２〜20部の皮膚浸透増強剤を使用し、そ
の溶液を100部の接着剤溶液に加えることが適当である
と分かつた。増強剤／接着剤混合物を十分に混和し、フ
イルム塗布機を用いてそのコーテイングを直接ポリマー
マトリツクスに施すか、または先に述べたようにポリマ
ーマトリツクス上に積層する前に剥離ライナーに塗布す
る。適当な剥離ライナーはポリ（エチレンフタレート）
とアルミニウム箔とのラミネートまたはスコツチパツク
（Scotchpak）1022という商品名で市販されているテフ
ロン塗被ポリエステルフイルムである。接着剤／増強剤
コーテイングが施されるポリ（エチレンフタレート）面
は慣用のシリコーン処理もしくは他の適当な手段により
剥離可能にされる。接着剤／増強剤層の厚さは通常約10
〜200ミクロン、好ましくは約30〜150ミクロンである。
接着剤層中の増強剤の量はホルモンを吸収させたい速度
に若干影響される。一般的に言えば、増強剤、接着剤ポ
リマー、希望する接着性およびその他の要因に応じて、
接着剤の重量基準で約１〜30％の皮膚浸透増強剤が適し
ている。望ましくは、上記諸要因に応じて約５〜20％の
皮膚浸透増強剤が用いられる。皮膚浸透増強剤を含む接
着剤層は、一定圧力下での積層法の使用により、ポリマ
ーマトリツクスデイスク面に移される。好ましくは、処
置すべき患者の皮膚へ確実に増強剤ポリマー層を固着さ
せるために、比較的濃度の増強剤を含む増強剤／接着剤
ポリマー溶液（例えば、接着剤ポリマーの重量基準で１
〜２％）を用いて、剥離ライナーへコーテイングを施
す。このコーテイングの厚さは一般に最終接着剤層の厚
さの小割合を占め、例えば接着剤層全体の20〜40％であ
る。接着剤ポリマー層の残部は比較的高濃度の増強剤を
含み、マトリツクスデイスク層を被覆するために用いら
れる。適当な高濃度の増強剤は、その皮膚浸透増強剤の
溶解性および所望の最終量、その他の要因に応じて、接
着剤ポリマーの重量基準で通常10〜約30％である。それ
ぞれのコーテイングの溶剤は蒸発により除去される。こ
れらのコーテイングは一定圧力下での積層法の適用によ
り最終的な接着剤ポリマー／増強剤層を作るために接合
される。
４層から成る経皮的ホルモンポリマーマトリツクス投
与ユニツトは切り取られる。支持層はポリマーマトリツ
クス層を含む投与ユニツトの側面のまわりにも、このよ
うな保護が望まれる場合には、形作ることができる。得
られたホルモンポリマーマトリツクス投与ユニツトはそ
の後経皮的処置において使用されるまで貯蔵用の適当な
包装中に収められる。
少なくとも１種のエストロゲンおよび１種のプロゲス
チンがポリマーマトリツクスデイスク層中に分散され
る。ポリマーマトリツクスデイスク層中に分散しうる特
定のホルモンは、処置すべき患者に経皮的に投与するこ
とのできるあらゆるホルモンである。ホルモンの一定速
度での長期間（一般には数日間、好ましくは１週間）に
わたる制御放出により、患者は長期間にわたつて生殖能
調節量のホルモンの一定注入の利益を受ける。本発明の
ポリマーマトリツクスデイスク層中に分解し得るホルモ
ンの例として、以下のものを挙げることができる。
現在のところ、17−β−エストラジオールを使用する
のが好適である。それは天然ホルモンであり、本発明の
適合可能なシステムによつて望ましい１日の投与量で経
皮的に投与され、同時に目下好適なプロゲスチンである
高度に活性なレボノルゲストレルも望ましい１日の投与
量で経皮的に吸収される。17−β−エストラジオールと
レボノルゲストレルは相容性であり、マトリツクス層形
成用ポリマー中に共分散させることができる。１週間の
療法のために考案された経皮投与ユニツトは少なくとも
約20μg/20cm2／日のレボノルゲストレル（または同等
の有効量の他のプロゲスチン）および20〜50μg/20cm2
／日の17−β−エストラジオール（または同等の有効量
の他のエストロゲン）を投与する必要がある。プロゲス
チンのこの量は排卵を迎えるために必要であると考えら
れ、またエストロゲンのこの量は正常な女性の生理およ
び特性を維持するのに必要であると考えられる。17−β
−エストラジオールの誘導体のうち生体適合性であり、
経皮的に吸収され、好ましくは17−β−エストラジオー
ルへ生体転化されるものは、吸収量がエストロゲン成分
の１日の必要量を満たし且つそのホルモン成分が適合性
であるならば、使用可能である。このようなエストラジ
オールの誘導体にはエステル類（モノ−またはジ−エス
テル）が含まれる。モノエステルは３−または17−エス
テルのいずれかである。エストラジオールエステルは、
例を挙げると、エストラジオール−3,17−ジアセテー
ト；エストラジオール−３−アセテート；エストラジオ
ール−17−アセテート；エストラジオール−3,17−ジバ
レレート；エストラジオール−３−バレレート；エスト
ラジオール−17−バレレート;3−モノ、17−モノおよび
3,17−ジピバレートエステル;3−モノ、17−モノおよび
3,17−ジプロピオネートエステル；対応するジピオネー
ト、ヘプタノエート、ベンゾエートなど；エチニルエス
トラジオール；エストロン；および経皮的に吸収される
他のエストゲンステロイド並びにその誘導体でありう
る。
エストラジオールと上記のもの又は他のものとの組み
合わせ、例えばエストラジオールとエストラジオール−
17−バレレートの併用あるいはエストラジオールとエス
トラジオール−17−バレレートとエストラジオール−3,
17−ジバレレートの併用、が使用でき、有利な結果をも
たらす。例えば、エストロゲンステロイド成分の合計量
に基づいて各化合物15〜80％を用いることにより所望の
結果が得られる。また、処置すべき患者の体内への17−
β−エストラジオールの所望の吸収および血中濃度を得
るために、他の組み合わせも使用できる。
ホルモンは上記混合物に、純粋な化合物の形でばかり
でなく、経皮的に適用しうる他の薬剤またはホルモンを
患者に経皮的に投与する目的にかなう他の成分との混合
物の形で、添加され得ることが理解されるであろう。従
つて、単純な薬理学的に許容されるホルモン誘導体
（例．エーテル、エステル、アミド、アセタール、塩な
ど）も適宜に用いられる。いくつかの場合には、実際に
この種の誘導体が好適でありうる。
プロゲスチンホルモンは、先に述べたように、好まし
くはレボノルゲストレルである。レボノルゲストレルは
重量−用量基準（プロゲスチン類はしばしば17−β−エ
ストラジオールやその誘導体より劣つた経皮的吸収度を
示すので重要なフアクターである）で強力なプロゲスチ
ンである。ノルエチンドロン、ノルエチノドレルなどの
他のプロゲスチン類も部分的にまたは全体的に使用でき
る。プロゲスチンおよびエストロゲンホルモンは相互に
高い適合性をもつべきである。
プロゲスチン化合物およびエストロゲンステロイドは
本発明の薬剤投与デイスク層を作る際に一緒に配合され
るか、あるいは別々に微小分散される。
本発明において用いられる皮膚浸透増強剤はいろいろ
ある。特定のホルモンを含むポリマーマトリツクス投与
ユニツト形体に良好な結果を与えるものも多種多様に存
在する。いくつかの場合に、ポリマーマトリツクス投与
形体への浸透増強剤の配合は、あるホルモンに対して良
好な又は優れた吸収をもたらすであろうが、別のホルモ
ンを用いたときには皆無の又は比較的低い増強作用を示
すかもしれない。２種以上の皮膚浸透増強化合物の併用
はしばしば高められた経皮的吸収のような優れた結果を
もたらす。
本発明のポリマーマトリツクス投与形体において用い
られる特定の皮膚浸透増強剤は飽和および不飽和脂肪酸
およびそれらのエステル、アルコール、モノグリセリ
ド、アセテート、ジエタノールアミドおよびN,N−ジメ
チルアミドなどであり、例えばオレイン酸、オレイン酸
プロピル、酢酸オレイル、ミリスチル酸プロピル、ミリ
スチルアルコール、ミリスチルN,N−ジメチルアミド、
ステアリン酸およびステアリルアルコール、ステアリル
プロピルエステル、モノステアリン、およびそれらと例
えばNelson Research and Development社からアゾン（A
sone）という商標名で市販されている１−ドデシルアザ
シクロヘプタン−２−オンとの組み合わせ、デシルメチ
ルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、サリチル酸お
よびその誘導体、N,N−ジエチル−ｍ−トルアミド、ク
ロタミトン、米国特許第4316893号に記載されるような
１−置換アザシクロアルカン−２−オン（１−置換基は
０〜17個、好ましくは１〜11個の炭素原子を有する）、
並びに生物学的に適合性であつて経皮浸透増強作用をも
つ種々の他の化合物である。エチルアルコールおよびそ
れと実質的に同じ特性および活性を有する他の短鎖アル
カノール（１〜４個の炭素原子をもつ）はここで用いる
皮膚浸透増強剤の定義に含まれない。
以下の実施例は本発明を例示するためのものであつ
て、制限するものではない。
実施例1. 次の諸成分はホルモン含有ポリマーマトリツクスデイ
スクを作るために用いられる:17−β−エストラジオー
ル、１部；レボノルゲストレル、2.5部;DC−360ポリシ
ロキサン医薬流体（20eps）、12.4部；シリコーン（医
療用）382エラストマー（シラスチツク382エラストマ
ー、Dow Corning Corporation）、74.1部;10部の40％
（V/V）PEG400/水（W/W）；触媒Ｍ、混合物100gあたり2
0滴。
17−β−エストラジオールおよびレボノルゲストレル
は高トルク混合機（Cole−Parmer Companyから市販され
ている）を使つて約1000rpmでPEG400/水溶液中で十分に
混合し、ペースト様稠度をもつ混合物を調製する。
このホルモン混合物をシリコーン（医療用）382エラ
ストマーに加え、高トルク混合機を使つてよく混合し、
均質なホルモン（PEG）ポリマー分散体を形成する。DO
−360ポリシロキサン医療流体を高トルク混合機を用い
てホルモン／ポリマー混合物に加え、そして触媒Ｍと呼
ばれるオクタン酸第一スズから成る架橋剤20滴（混合物
100gあたり）をホルモン微小分散エラストマー混合物に
加える。添加後、材料を十分に混合し、この分散混合物
を20psiの減圧下に置いて閉じ込められた空気を除去す
る。
ホルモン／ポリジメチルシロキサン分散体はデバイス
製造機の中に入れ、支持シート上に塗り広げる。剥離ラ
イナーのシートを塗り広げた混合物の上に置く。その
後、この混合物を1000psiの圧力および昇温（60℃）で3
0分架橋し、厚さが0.2〜3mmの架橋されたホルモン含有
ポリマーシートをつくる。
ホルモン含有ポリマーシートをデバイス製造機から取
り出し、約10cm2のかどが丸い正方形のデイスクに切断
する。このデイスクをアルミニウム箔に積層されたヒー
トシール可能なポリエステルフイルム（3M Companyから
スコツチパツク1005または1006として市販されている）
の支持層に接合する。ホルモン含有デイスクはDow Corn
ing社からDC−355として市販されているシリコーン接着
剤ポリマーから成る接着剤ポリマー溶液を用いて接合さ
れる。
シリコーン接着剤は次の構造をもつと考えられる： 皮膚浸透増強剤／接着剤フイルムは次の諸成分を用い
てつくる：皮膚浸透増強剤、6.5部；アセトン、30倍；
および接着剤ポリマー溶液、100部。皮膚浸透増強剤／
接着剤層は6.5重量部の皮膚浸透増強剤を30部のアセト
ンに溶解することにより作られる。その後、アセトン溶
液をDow Oorning社からDC−355とう商品名で市販されて
いるシリコーン接着剤溶液100部に加える。
この混合物を十分に混和して、均質な皮膚浸透増強剤
／接着剤ポリマー混合物をつくり、これを剥離ライナー
にストリツプに塗布する。剥離ライナーは経皮的に処置
すべき患者に完成したポリマーマトリツクスデイスク投
与ユニツトを貼る直前に剥離ライナーを取りやすくする
ためのシリコーン処理を施されるか、又はテフロン塗被
ポリエステルフイルムを用いる。接着剤混合物は制御さ
れた厚さに塗布される。形成された層の厚さは約50〜20
0ミクロンである。層を完全に減圧下で乾かして揮発性
物質を除く。
剥離ライナーを有する皮膚浸透増強剤／接着剤ポリマ
ー層は、一定の圧力下で支持層を有するホルモン含有ポ
リマーマトリツクスデイスクの上に置き、次のような４
層構造の強固に接合されたストリツプを得る： 1.支持層 2.エストラジオールおよびレボノルゲストレル含有ポリ
マーマトリツクス層 3.皮膚浸透増強剤／接着剤層 4.エストラジオールおよびレボノルゲストレルを経皮的
に投与しようとする患者の皮膚へ貼ることができるよう
に、簡単に剥離しうる剥離フイルム層。
適当なカツターを用いてストリツプを切断し、約10cm
2の面積に正方形（かどは丸い）の形の経皮的抗生殖ホ
ルモンポリマーマトリツクス投与ユニツトを形成する。
上記のポリマーマトリツクスデイスク投与ユニツトは
また、ポリマーマトリツクスおよび／または接着剤層中
に直鎖状飽和脂肪酸（C4〜C18アルキル鎖長）、デシル
メチルスルホキシド（DeMSO）、ミリスチル酸イソプロ
ピル（IPM）、または他の皮膚浸透増強剤を配合させて
も作ることができる。
本発明の抗生殖ホルモンポリマーマトリツクス投与ユ
ニツトからのホルモンの経皮的吸収は、“無毛”マウス
またはヒト死体からの皮膚標本を用いてP.R.Keshary an
d Y.W.Chien,Drug Debelop.＆ Ind.:Pharm.,10（６）88
3−913（1984）に記載の方法により評価される。
経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト（MDDパツ
チ）は以下の表に示すように評価された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チエン，テ‐イェン アメリカ合衆国ニュージャージ州08854, ピスカタウェイ，ダビッドソン・ロード 900，ニコルズ・アパートメント 82 (72)発明者 フアン，イー‐チェイン アメリカ合衆国ニュージャージー州 08854，ピスカタウェイ，ベニントン・ プレース ５

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）経皮的に投与しようとする生殖能調節
    エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンに対し実質的
    に不浸透性の支持層； ｂ）該支持層に固着されており、有効投与量の生殖能調
    節エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを内部に微
    小分散させたポリマーマトリックスディスク層であっ
    て、該ポリマーは生体適合性でありかつ上記ホルモン類
    を経皮的吸収のために伝達しうるものであり、また上記
    ホルモン類は該ポリマーマトリックス中で安定であり、
    しかも生殖能を調節するのに少なくとも最小限有効な１
    日あたりの用量の上記ホルモン類を供給すべく経皮的に
    同時に吸収される前記ポリマーマトリックスディスク
    層：および ｃ）処置すべき患者へ経皮的吸収のために下記投与ユニ
    ットを固定する接着手段 を含む経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス投与ユニ
    ット。
  2. 【請求項２】上記ポリマーマトリックス層はその内部に
    有効量の１種以上の皮膚浸透増強剤が分散されている、
    請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス
    投与ユニット。
  3. 【請求項３】該ポリマーマトリックスはシリコーンポリ
    マーまたはコポリマーである、請求項１記載の経皮的生
    殖能調節ポリマーマトリックス投与ユニット。
  4. 【請求項４】シリコーンポリマーまたはコポリマーはメ
    チルシリコーンポリマーまたはコポリマー、もしくはメ
    チルビニルシリコーンポリマーまたはコポリマーであ
    る、請求項３記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリッ
    クス投与ユニット。
  5. 【請求項５】ポリマーマトリックスディスク層は次式： （式中、Ｒは１〜７個の炭素原子を有するアルキルまた
    はアルコキシ基、ビニル基、フエニル基またはそれらの
    組み合わせであり、ｎは100〜5000である）で表される
    架橋されたポリシロキサンポリマーである、請求項１記
    載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス投与ユニッ
    ト。
  6. 【請求項６】マトリックスは10〜200ミクロンの断面寸
    法をもつ微小分散された区画室から構成される、請求項
    ３記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス投与ユ
    ニット。
  7. 【請求項７】エストロゲンホルモンは17−β−エストラ
    ジオールである、請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリ
    マーマトリックス投与ユニット。
  8. 【請求項８】プロゲスチンはレボノルゲストレルであ
    る、請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリッ
    クス投与ユニット。
  9. 【請求項９】エストロゲンは17−β−エストラジオール
    であり、そしてプロゲスチンはレボノルゲストレルであ
    る、請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリッ
    クス投与ユニット。
  10. 【請求項１０】少なくとも20μg/日の有効プロゲスチン
    投与量が数日間経皮的に投与され、そして少なくとも20
    μg/日の有効エストロゲン量が数日間経皮的に投与され
    る、請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリッ
    クス投与ユニット。
  11. 【請求項１１】プロゲスチンはレボノルゲストレルであ
    り、エストロゲンは17−β−エストラジオールである、
    請求項10記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス
    投与ユニット。
  12. 【請求項１２】プロゲスチンはレボノルゲストレルであ
    り、エストロゲンは17−β−エストラジオールである、
    請求項６記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス
    投与ユニット。
  13. 【請求項１３】プロゲスチンはノルエチンドロンであ
    り、エストロゲンはエチニルエストラジオールである、
    請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス
    投与ユニット。
  14. 【請求項１４】シリコーンポリマーは架橋シロキサンポ
    リマーであり、レボノルゲストレルは少なくとも20μg/
    日の投与量で数日間経皮的に投与され且つ17−β−エス
    トラジオールは少なくとも20μg/日の投与量で数日間経
    皮的に投与され、微小分散された区画室は水性ポリエチ
    レングリコール分散助剤を含み、そしてマトリックス層
    は増強量の皮膚浸透増強剤を含む、請求項12記載の経皮
    的生殖能調節ポリマーマトリックス投与ユニット。
  15. 【請求項１５】シリコーンポリマーは架橋シロキサンポ
    リマーであり、ノルエチンドロンは有効量で数日間経皮
    的に投与され且つエチニルエストラジオールは１日あた
    りの有効量で数日間経皮的に投与され、微小分散された
    区画室は水性ポリエチレングリコール分散助剤を含み、
    そしてマトリックス層は増強量の皮膚浸透増強剤を含
    む、請求項12記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリッ
    クス投与ユニット。
  16. 【請求項１６】１日あたりの投与量が少なくとも１週間
    経皮的に投与される、講求項13記載の経皮的生殖能調節
    ポリマーマトリックス投与ユニット。
  17. 【請求項１７】架橋シリコーンポリマーはポリジメチル
    シロキサンである、請求項14記載の経皮的生殖能調節ポ
    リマーマトリックス投与ユニット。
  18. 【請求項１８】架橋シリコーンポリマーは架橋メチルビ
    ニルシリコーンポリマーである、請求項４記載の経皮的
    生殖能調節ポリマーマトリックス投与ユニット。
  19. 【請求項１９】皮膚浸透増強剤はマトリックス層、接着
    剤層または両層に存在し、ミリスチン酸イソプロピル、
    ４〜18個の炭素原子を有するアルキル基を含む直鎖脂肪
    酸、またはデシルメチルスルホキシドから選ばれる、請
    求項５記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス投
    与ユニット。
  20. 【請求項２０】皮膚浸透増強剤はマトリックス層、接着
    剤層または両層に存在し、ミリスチン酸イソプロピル、
    ４〜18個の炭素原子を有するアルキル基を含む直鎖脂肪
    酸、またはデシルメチルスルホキシドから選ばれる、請
    求項16記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリックス投
    与ユニット。
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