WO2007026651A1 - 高血圧症治療剤 - Google Patents

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hypertension
methyl
postmenopausal
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Hideo Tsuruta
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for hypertension and an antihypertensive agent for postmenopausal breast cancer patients.
  • the blood pressure includes a maximum blood pressure when the heart contracts and pumps blood to the artery (systolic blood pressure), and a minimum blood pressure when the heart expands and fills the heart with blood (diastolic blood pressure). Blood pressure), and high blood pressure means that both of them become high.
  • WHO World Health Organization
  • hypertension is defined as the maximum blood pressure exceeding 140 mmHg and the minimum blood pressure exceeding 90 mmHg (Non-patent Document 1).
  • Antihypertensive agents include (1) calcium antagonist, (2) angiotensin converting enzyme inhibitor, (3) angiotensin II receptor antagonist, (4) diuretic, (5) sympathy Neurosuppressants are mainly used. However, each of these antihypertensive agents has specific side effects and some patients cannot be administered. Therefore, antihypertensive agents based on new mechanisms are desired.
  • pulmonary hypertension is a disease in which the blood pressure of the pulmonary artery (pulmonary artery pressure) rises due to the obstruction of the peripheral arterial lumen of the blood vessels (pulmonary arteries) that send blood to the lungs. It is. In the heart, the right ventricle, the room that pumps blood into the pulmonary artery, is high and can withstand pressure! /, So if the pulmonary artery pressure continues to be high, the function declines and right heart failure cause.
  • Normal values of pulmonary artery pressure are generally set at 30 to 15 mmHg systolic pressure, 8 to 2 mmHg diastolic pressure, and 18 to 9 mmHg average pressure. Therefore, pulmonary hypertension is defined when there is pulmonary arterial pressure of 30 mmHg or higher in systolic pressure and 20 mmHg or higher in average pressure. According to statistics from the Ministry of Health, Labor and Welfare (2003), the number of patients with primary pulmonary hypertension (see Classification of Pulmonary Hypertension) in Japan tends to increase year by year, and the number of patients in FY 2002 was reported to be 637. Has been.
  • pulmonary hypertension is often a complication of various cardiopulmonary diseases, but when it can be excluded, primary pulmonary hypertension (PPH) t Specified !, is an intractable disease.
  • PPH primary pulmonary hypertension
  • pulmonary hypertension and the above-mentioned systemic hypertension are completely different diseases in terms of symptoms and definition.
  • a selective estrogen receptor modulator binds to estrogen receptor a (ER ⁇ ), and has an estrogen-like action (agonist) and an anti-estrogen action (antagonist) in an organ-specific manner. It is a group of chemically synthesized drugs.
  • SERMs tamoxifen and raloxifene, have an agonist action on bone tissue and lipid metabolism and an antagonist action on breast tissue. It has been reported that the SERM may be used to regulate blood pressure (Patent Documents 2 to 4).
  • Patent Document 1 International Publication No. W099Z33859
  • Patent Document 2 British Patent No. 2374412
  • Patent Document 3 International Publication WO2001Z26651
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-531496
  • Non-Patent Document 1 J Hypertens., 1999; 17: 151-183
  • Non-Patent Literature 2 Proceedings oi tne American Association for Cancer Research Annual Meeting, (March, 2001) Vol.42, pp.270.
  • Non-Patent Document 3 Am. J. Cardiol., 2004; 94: 1453-1456
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for hypertension based on a new mechanism, which has an excellent antihypertensive effect on hypertensive patients and does not affect normal blood pressure patients.
  • the present inventor has most ⁇ Gore against estrogen receptor a - where not indicated strike action, using the TAS- 108 having a strong antagonism was examined therapeutic effects of hypertension, Surprisingly, it was found that the conventional SERM exerted almost no hypotensive effect and significantly decreased the blood pressure of postmenopausal hypertensive patients, and the blood pressure of normal blood pressure patients hardly decreased, and the present invention was completed. It came to do.
  • the present invention relates to the formula (1)
  • the present invention provides a therapeutic agent for hypertension, which contains a chemically acceptable salt as an active ingredient.
  • the present invention also provides an antihypertensive agent for postmenopausal breast cancer patients comprising the compound represented by (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating hypertension, comprising administering the compound represented by the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and hypertension in postmenopausal breast cancer patients.
  • a pressure relief method is provided.
  • the present invention relates to the use of the compound represented by the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of hypertension and a hypertension reducing agent in postmenopausal breast cancer patients. It is to provide.
  • Use of the therapeutic agent for hypertension of the present invention has a significant effect of lowering a high blood pressure having a systolic blood pressure of 140 mmHg or more to a normal range.
  • the blood pressure of patients whose diastolic blood pressure exceeds 90 mmHg can be lowered to the normal range.
  • blood pressure is hardly lowered for patients whose blood pressure is 140 mm Hg or less.
  • Such an effect is particularly prominent in postmenopausal women, particularly in postmenopausal breast cancer patients.
  • FIG. 1 Changes in blood pressure (average) of 4 hypertensive patients with systolic blood pressure of 140 mmHg or higher
  • FIG. 2 shows changes in blood pressure of hypertensive patients with systolic blood pressure of 140 mmHg or higher.
  • FIG. 3 shows changes in blood pressure of hypertensive patients with systolic blood pressure of 140 mmHg or higher.
  • FIG. 4 shows changes in blood pressure of normotensive individuals with systolic blood pressure less than 140 mmHg.
  • FIG. 5 shows changes in mean blood pressure with TAS-108 administration.
  • FIG. 6 shows changes in heart rate with TAS-108 administration.
  • FIG. 7 shows changes in mean blood pressure with raloxifone administration.
  • the compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can be produced, for example, according to the method described in Patent Document 1.
  • compositions used in the present invention are known and commonly used salts. Any acid addition salt is preferable. Suitable acids for preparing acid addition salts include organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, ken Acids, benzoic acid, cinnamate, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, etc., and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. However, an organic acid is preferable, and citrate is more preferable. The citrate salt of the compound is referred to as TAS-108.
  • the compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a normal blood pressure of a hypertensive patient having a systolic blood pressure of 140 mmHg or more as shown in the Examples below, which is less than 140 mmHg.
  • a normal blood pressure of a hypertensive patient having a systolic blood pressure of 140 mmHg or more as shown in the Examples below which is less than 140 mmHg.
  • the blood pressure of patients in the normal range whose systolic blood pressure is less than 140 mmHg is not lowered.
  • the therapeutic agent for hypertension of the present invention is intended for patients with systemic hypertension, but it is preferable to target essential hypertension, and also for postmenopausal women, particularly for postmenopausal breast cancer patients. It is preferable to do this.
  • the agent of the present invention can also be used as an antihypertensive agent for reducing the risk factor of hypertension after menopause in breast cancer patients.
  • the drug of the present invention maintains the systolic blood pressure within the normal range of less than 140 mmHg and the diastolic blood pressure of less than 90 mmHg by administering the drug of the present invention before or after menopause in breast cancer patients. Useful to maintain.
  • the medicament of the present invention can be in various dosage forms. Examples of such forms include oral preparations, injections, rectal suppositories, and external preparations (ointments, patches, etc.).
  • the dosage form can be produced by a known and commonly used formulation method of those skilled in the art.
  • When preparing an oral solid preparation add excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. to the active ingredients, and then add tablets by conventional methods. Coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be produced.
  • an oral liquid preparation is prepared, an oral solution, a syrup, etc.
  • a flavoring agent can be produced by adding a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the active ingredient by a conventional method.
  • a suppository can be produced by a conventional method after adding an excipient and, if necessary, a surfactant to the active ingredient.
  • ointments such as pastes, creams and gels, commonly used bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc.
  • ком ⁇ онентs are blended as necessary, and mixed and formulated by conventional methods. Is done.
  • the base for example, white petrolatum, norafine, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used.
  • preservatives methyl noroxybenzoate, ethyl oxycarboxylate, propyl noroxybenzoate, and the like can be used.
  • the above ointment, cream, gel, paste, etc. may be applied to a normal support by a conventional method.
  • the support cotton, foam, a woven fabric having a chemical fiber strength, a nonwoven fabric, a film of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a foam sheet is suitable.
  • the amount of the compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be blended in each of the above dosage unit forms depends on the symptom of the patient to which the compound is applied or its dosage form. In general, it is desirable to set the dose to about 5 to: LOOOmg for oral preparations, about 0.1 to 500 mg for injections, and about 5 to: LOOOmg for suppositories or external preparations.
  • the daily dose of the compound represented by the above formula (1) having the above dosage form or a pharmaceutically acceptable salt thereof cannot be unconditionally determined depending on the symptom and the like, but is usually about 0. 1-50 OOmg is preferred!
  • An injection was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • a suppository was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • Postmenopausal pupa 40 mg, 80 mg, or 120 mg of TAS-108 was orally administered once daily after breakfast to L cancer patients. The treatment period was targeted up to 8 weeks. Cases were 50-78 years old. Blood pressure was measured by sitting posture, and was measured before taking the drug on the first day of administration, 2 weeks after administration, 4 weeks and 8 weeks after administration.
  • Hypertension is regarded as one of risk factors such as heart disease, stroke, diabetic nephropathy, and various therapeutic agents have been developed (Can. J. Cardiol. 2 006; 22 (7 ): 565-571, Can. J. Cardiol. 2006; 22 (7): 583-593).
  • calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor inhibitors such as difedipine are being developed and used.
  • Drugs that have a strong antihypertensive effect, such as diphepine are known to be at risk to patients due to side effects that cause reflex tachycardia at the same time, and do not show their slow release or rapid blood pressure lowering effect. Development of drugs that slowly and continuously adjust blood pressure S has been performed (Clin. Exp. Hypertens. A. 1984; 6 (8): 1485— 1497,

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Description

明 細 書
高血圧症治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、高血圧症の治療剤及び閉経後の乳癌患者の高血圧軽減剤に関する。
背景技術
[0002] 血圧には、心臓が収縮して血液が動脈に送り出されるときの最大血圧 (収縮期血圧 )と、心臓が拡張して血液が心臓に満たされて 、るときの最小血圧 (拡張期血圧）とが あり、高血圧とはこの両方のいずれかが高くなることをいう。世界保健機構 (WHO)の 基準では、最大血圧が 140mmHg、最小血圧が 90mmHgのどちらかでもこれを超 えた場合を高血圧症と定義している（非特許文献 1)。高血圧症には、その原因が特 定できない本態性高血圧症と原因の明らかな二次性高血圧症があり、高血圧症のう ち 90%以上が本態性高血圧症であるといわれている。本症例の多くは中年以降に 発症し慢性的な経過をたどるが、罹患率が高いこと、脳 ·心'腎などの主要臓器に障 害をきたすこと、他の動脈硬化性疾患の経過に密接な影響を及ぼすことから、世界 的にも死亡原因の上位を占める。
[0003] 高血圧症治療剤としては（1)カルシウム拮抗剤、 (2)アンジォテンシン変換酵素阻 害剤、（3)アンジォテンシン II受容体拮抗剤、（4)利尿剤、（5)交感神経抑制剤が主 に使用されている。しかし、これらの高血圧症治療剤には、それぞれ特異的な副作用 があり、投与できない患者もいることから、さらに新たな機序に基づく高血圧症治療剤 が望まれている。
[0004] 一方、（7 α )—21— [4— [ (ジェチルァミノ)メチル ]ー2—メトキシフエノキシ ]ー7— メチル—19—ノルプレダナ— 1, 3, 5 (10)—トリェン— 3—オール又はその薬学的に 許容される塩（下記構造式（1)参照。当該化合物のクェン酸塩を TAS— 108と略す 場合もある）は、エストロゲン受容体 (ER)に対し強い親和性を有し、優れた乳癌治療 剤として知られて ヽる (特許文献 1及び非特許文献 2)。
[0005] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0006] また、当該化合物は、肺高血圧症治療剤、骨粗鬆症治療剤としても有用であるとさ れている（例えば、特許文献 1参照)。ここで、肺高血圧症とは、心臓力も肺に血液を 送る血管 (肺動脈)の末梢の小動脈の内腔がせまくなつて血液がとおりにくくなり、肺 動脈の血圧 (肺動脈圧）が高くなる病気である。心臓のなかでも、肺動脈に血液を送 る部屋である右心室は高 、圧力に耐えられるようにできて!/、な 、ため、肺動脈圧の 高い状態が続くと機能が低下してしまい右心不全を引き起こす。肺動脈圧の正常値 は一般に収縮期圧 30〜15mmHg、拡張期圧 8〜2mmHg、平均圧 18〜9mmHg とされている。従って、収縮期圧で 30mmHg以上、平均圧で 20mmHg以上の肺動 脈圧が存在する場合に、これを肺高血圧と定義する。厚生労働省の統計 (平成 15年 )によると、日本における原発性肺高血圧症 (肺高血圧症の分類を参照）の患者数は 年々増加の傾向にあり、平成 14年度の患者数は 637人と報告されている。肺高血圧 症は、全身性高血圧症とは異なり、各種の心肺疾患の合併症であることが多いが、そ れらを除外しうる場合を原発性肺高血圧症 (PPH) t ヽ、特定疾患に指定されて!、 る難病である。このように肺高血圧症と前記の全身性高血圧症とは、症状的にも定義 としても全く別の疾患である。
[0007] ところで、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM)は、エストロゲン受容 体 a (ER α )に結合し、臓器特異的にエストロゲン様作用（ァゴ二スト）と抗エストロゲ ン作用（アンタゴニスト)を併せ持つ化学的に合成された薬物群のことである。代表的 な SERMであるタモキシフェン及びラロキシフェンは、骨組織及び脂質代謝に対して ァゴ-スト作用を示すとともに、乳腺組織に対してアンタゴ-スト作用を有している。そ して、当該 SERMが血圧の調節に利用できる可能性があることが報告されている（特 許文献 2〜4)。し力しながら、実際には、 SERMの代表的な薬剤であるラロキシフエ ンを、閉経後高血圧患者に対して投与した場合、収縮期血圧 142± 13mmHgを 13 9 ± lOmmHgに低下させたにすぎな力つたことが確認されている（非特許文献 3)。 特許文献 1：国際公開 W099Z33859号公報
特許文献 2:英国特許第 2374412号公報
特許文献 3:国際公開 WO2001Z26651号公報
特許文献 4:特開 2002— 531496号公報
非特許文献 1:J Hypertens. , 1999;17:151-183
非特干文献 2： Proceedings oi tne American Association for Cancer R esearch Annual Meeting, (March, 2001) Vol.42, pp.270.
非特許文献 3:Am. J. Cardiol. , 2004;94:1453-1456
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、高血圧症患者に対する降圧作用に優れ、正常血圧患者には影 響を及ぼさない、新しい機序に基づく高血圧症治療剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] そこで、本発明者は、エストロゲン受容体 aに対してほとんどァゴ-スト作用を示さ ず、強力なアンタゴニスト作用を有する TAS— 108を用いて、高血圧症の治療効果 を検討したところ、全く意外にも、従来の SERMがほとんど降圧作用を示さな力つた 閉経後の高血圧症患者の血圧を極めて顕著に降下させ、かつ正常血圧患者の血圧 はほとんど降下させないことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0010] すなわち、本発明は、式（1)
[化 2]
Figure imgf000005_0001
で表される (7α)-21-[4-[ (ジェチルァミノ)メチル ]—2—メトキシフエノキシ] 7—メチル—19 ノルプレダナ— 1, 3, 5(10)—トリェン— 3—オール又はその薬学 的に許容される塩を有効成分とする高血圧症治療剤を提供するものである。
[0012] また、本発明は、上記（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効 成分とする閉経後の乳癌患者における高血圧軽減剤を提供するものである。
[0013] さらに、本発明は、上記（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投 与することを特徴とする高血圧症の治療方法及び閉経後の乳癌患者における高血 圧軽減方法を提供するものである。
[0014] さらにまた、本発明は、上記（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩 の高血圧症治療剤及び閉経後の乳癌患者における高血圧軽減剤製造のための使 用を提供するものである。
発明の効果
[0015] 本発明の高血圧症治療剤を用いれば、収縮期血圧が 140mmHg以上の高い血圧 を正常範囲まで降下させる有意な作用を有する。また、拡張期血圧が 90mmHgを 超える患者の血圧も正常範囲にまで降下させることができる。さらに、血圧が 140mm Hg以下の患者に対しては血圧をほとんど降下させない。かかる効果は、閉経後の女 性、特に閉経後の乳癌患者において特に顕著である。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]収縮期血圧 140mmHg以上の高血圧症患者 4名の血圧（平均）の変化を示す
[図 2]収縮期血圧 140mmHg以上の高血圧症患者の血圧の変化を示す。
[図 3]収縮期血圧 140mmHg以上の高血圧症患者の血圧の変化を示す。
[図 4]収縮期血圧 140mmHg未満の正常血圧者の血圧の変化を示す。
[図 5]TAS— 108投与による平均血圧の変化を示す。
[図 6]TAS— 108投与による心拍数の変化を示す。
[図 7]ラロキシフ ン投与による平均血圧の変化を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明で用いられる上記式（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩 は、例えば特許文献 1に記載の方法に準じて製造することができる。
[0018] 本発明で用いられる化合物の薬学的に許容される塩としては、公知慣用のもので あればいずれでもよぐ好ましくは酸付加塩である。酸付加塩を調製するために適し た酸としては有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シユウ 酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クェン酸、安息香 酸、ケィ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸、サリチル酸等、ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン 酸などの両方を包含するが、好ましくは有機酸、より好ましくはクェン酸である。なお、 当該化合物のクェン酸塩を TAS— 108と称する。
[0019] 上記式（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、後記実施例に示 すように、収縮期血圧が 140mmHg以上の高血圧症患者の血圧を 140mmHg未満 の正常範囲まで降下させる作用を有する。また、拡張期血圧が 90mmHgを超える患 者の血圧を 90mmHg未満の正常範囲まで降下させる作用を有する。一方、収縮期 血圧が 140mmHg未満の正常範囲の患者の血圧は降下させない。さらに当該血圧 降下作用は長期間安定である。従って、本発明の薬剤は、本態性高血圧症等の全 身性高血圧症治療剤として有用である。
[0020] 本発明高血圧症治療剤は、全身性高血圧症患者を対象とするが、本態性高血圧 症を対象とするのが好ましぐさらに閉経後の女性、特に閉経後の乳癌患者を対象と するのが好ましい。
また、乳癌患者においては、閉経後に、血圧が上昇し、高血圧症状を呈したり、血 中コレステロール値が上昇し高脂血症症状を呈したり、さらには、骨密度が低下し骨 粗鬆症症状を呈したりと、付随疾患のリスクが亢進するなど QOLが低下する場合が 多！、ことが知られて 、る (Treat Endocrinol. 2004 ; 3 (5) : 289- 307.参照）。 本発明薬剤は、乳癌患者の閉経後における高血圧症状というリスクファクターを軽減 するための高血圧軽減剤としても利用できる。すなわち、本発明薬剤は、乳癌患者の 閉経前又は閉経後、本発明薬剤を投与することにより、収縮期血圧を 140mmHg未 満の正常範囲に維持し、また、拡張期血圧を 90mmHg未満の正常範囲に維持する ために有用である。
[0021] 本発明の医薬は、各種の投与形態とすることができる。該形態としては例えば、経 口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤 (軟膏剤、貼付剤等)等のいずれも良ぐこれら投 与形態は、当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固型製剤を調製 する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、 矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル 剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味 剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製 造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分に pH調整剤、緩衝剤、 安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内 用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形 剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することが できる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常 使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により 混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、ノラフィン、グリセリン、セル口 ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤と しては、ノ ラオキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ノ ラオキシ安息香 酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏 、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ 、化学繊維力もなる織布、不織布や軟質塩化ビュル、ポリエチレン、ポリウレタン等の フィルムあるいは発泡体シート等が適当である。
[0022] 上記の各投与単位形態中に配合されるべき上記式（1)で表される化合物又はその 薬学的に許容される塩の量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等 により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約 5〜： LOOOmg、注射剤 では約 0. l〜500mg、坐剤又は外用剤では約 5〜： LOOOmgとするのが望ましい。
[0023] 又、上記投与形態を有する上記式（1)で表される化合物又はその薬学的に許容さ れる塩の 1日当りの投与量も症状等に応じ一概に決定できないが、通常約 0. 1〜50 OOmgとするのが好まし!/、。
実施例
[0024] 次に製剤例及び実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれ により何ら限定されるものではな 、。 [0025] 製剤例 1 錠剤
TAS- 108 50mg
50mg
微結晶セルロース 50mg
ノヽイドロキシプロピノレセノレロース 15mg
乳糖 47mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ェチノレセノレロース 30mg
不飽和グリセリド 2mg
二酸化チタン 2mg
上記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 250mgの錠剤を調製した。
[0026] 製剤例 2 顆粒剤
TAS- 108 300mg
乳糖 540mg
lOOmg
ノヽイドロキシプロピルセルロース 50mg
タルク lOmg
上記配合割合で、常法に従い、 1包当たり lOOOmgの顆粒剤を調製した。
[0027] 製剤例 3 カプセル剤
TAS- 108 lOOmg
乳糖 30mg
50mg
微結晶セルロース lOmg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
上記配合割合で、常法に従い、 1カプセル当たり 193mgのカプセル剤を調製した c [0028] 製剤例 4 注射剤
TAS- 108 lOOmg 塩化ナトリウム 3. 5mg
注射用蒸留水適量
(1アンプル当たり 2mL)
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
[0029] 製剤例 5 坐剤
TAS- 108 300mg
ウイテツブゾール W— 35 1400mg
(登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノー、ジ—及びトリーグ リセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製）
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
[0030] 実施例 1
<方法 >閉経後孚 L癌患者を対象に、 TAS— 108の 40mg、 80mg、あるいは 120m gを一日一回、朝食後に経口投与した。投与期間は 8週までを目標とした。症例の年 齢は 50〜78歳であった。血圧は、座位の体勢で測定し、投与開始日の服用前、投 与 2週間後、 4週間後及び 8週間後に測定した。
[0031] <結果 >高血圧の定義に従い、投与開始日の服用前の最大血圧が 140mmHg以 上又は最小血圧が 90mmHg以上の患者は全 15例中 4例であった。これらの患者 4 例すべてにおいて、 TAS— 108は投与後 2〜4週間で血圧を下げ最大血圧又は最 小血圧を正常範囲に戻した (図 1〜図 3参照)。中でも、代表例（図 2)では、投与後 4 週間で、最大血圧が 180mmHgから 138mmHgへと約 40mmHg降下させ、強い血 圧降下作用を示した。一方、投与開始日の血圧が正常血圧範囲であった残りの 11 例では、 TAS 108投与期間中に大きな血圧の変化は認められな力つた（図 4参照
) o
[0032] 女性の場合には閉経期を一つの転機として、心血管病変に深く関連する血圧や脂 質代謝、骨代謝などが大きく変化することが認められている。今回の結果は、閉経後 の高血圧症患者にのみ選択的に血圧変動を改善し、正常血圧に影響を与えないこ とから、 TAS— 108を連日投与することにより、高血圧症の治療、特に、閉経後の高 血圧症患者において高い治療効果が期待されることが判明した。 [0033] 実施例 2
く方法 > 9週齢自然発症高血圧ラット（SHR)に TAS— 108の lOOmgを一日一回 連日 7日間投与した。血圧測定は、テール'カフ法に準じ (J. Lab. Clin. Med. 197 1； 78： 957- 962)ラット'マウス用観血自動血圧測定装置（ソフトロン社製、 BP— 97 A)を用いて心拍数の安定した状況で行い、被験薬最終投与前、 30分、 1、 2、 4時 間後に血圧測定を行った。対照薬として、溶媒 (0. 5% HPMC)またはラロキシフエ ン lOOmgを一日一回連日 7日間投与して比較した。
[0034] <結果 >被験薬最終投与前の血圧値を基準として、投与後の血圧の増減率を比較 したところ、 TAS— 108 lOOmg投与により、すべての投与ラットにおいて投与 1〜2 時間で血圧を下げた。すなわち、投与後 2時間目をピークとして、平均血圧を 28. 6 %、拡張血圧を 46. 9%低下させた（図 5)。なお、心拍数は投与期間中大きな変動 は認められなかった（図 6)。一方、溶媒またはラロキシフェン lOOmg投与によって も、測定期間中、収縮血圧、平均血圧、拡張血圧および心拍数において大きな変動 は認められなかった（図 7)。
高血圧は、心疾患、脳卒中、糖尿病性腎障害などのリスクファクターの因子の一つ としてとらえられており、その治療薬が種々開発されてきている（Can. J. Cardiol. 2 006 ; 22 (7) : 565- 571, Can. J. Cardiol. 2006 ; 22 (7) : 583— 593)。高血圧 治療の代表的な薬剤として、二フエジピンを代表とするカルシウム拮抗剤、アンジォ テンシン変換酵素阻害剤またはアンジォテンシン受容体阻害剤などが開発され、使 用されている。二フエジピンを始め、強い血圧降下作用を示す薬剤は、同時に反射 性頻脈を生じる副作用により患者へのリスクが知られており、それらの徐放製剤化ま たは急激な血圧低下作用を示さず緩徐に持続的に血圧を調整するような薬剤の開 発力 S行われてきて ヽる（Clin. Exp. Hypertens. A. 1984 ; 6 (8)： 1485— 1497,
Blood Press Suppl. 1998 ; 1 : 5— 8)。
今回の結果は、本態性高血圧症のモデルである自然発症高血圧ラットにおいて強 い血圧降下作用を示すにも拘らず、副作用となる反射性頻脈を伴わないこと、血圧 低下作用においては、拡張期血圧の低下を特徴としていること、また、 SERMの代 表的な薬剤であるラロキシフェンにおいて血圧低下作用が認められな力つたことから 、 TAS— 108は従来の SERMとは異なり、連日投与することにより、高血圧症の治療 において高い治療効果が期待されることが判明した。

Claims

請求の範囲
[1] 式 (1)
[化 1]
Figure imgf000013_0001
で表される (7α)-21-[4-[ (ジェチルァミノ)メチル ]—2—メトキシフエノキシ]
7—メチル—19 ノルプレダナ— 1, 3, 5(10)—トリェン— 3—オール又はその薬学 的に許容される塩を有効成分とする高血圧症治療剤。
[2] 対象が閉経後の女性である請求項 1記載の高血圧症治療剤。
[3] 対象が閉経後の乳癌患者である請求項 1記載の高血圧症治療剤。
[4] 式 (1)
[化 2]
Figure imgf000013_0002
で表される (7α)-21-[4-[ (ジェチルァミノ)メチル ]—2—メトキシフエノキシ] 7—メチル—19 ノルプレダナ— 1, 3, 5(10)—トリェン— 3—オール又はその薬学 的に許容される塩を有効成分とする閉経後の乳癌患者における高血圧軽減剤。
[5] 式 (1)
[化 3]
Figure imgf000014_0001
で表される（7α)—21— [4—[ (ジェチルァミノ)メチル ]一 2—メトキシフエノキシ]一 7—メチル—19—ノルプレダナ— 1, 3, 5(10)—トリェン— 3—オール又はその薬学 的に許容される塩を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。
[6] 対象が閉経後の女性である請求項 5記載の治療方法。
[7] 対象が閉経後の乳癌患者である請求項 5記載の治療方法。
[8] 閉経後の乳癌患者に 式（1)
[化 4]
Figure imgf000014_0002
で表される (7α)-21-[4-[ (ジェチルァミノ)メチル ]—2—メトキシフエノキシ]一 7—メチル—19—ノルプレダナ— 1, 3， 5(10)—トリェン— 3—オール又はその薬学 的に許容される塩を投与することを特徴とする高血圧軽減方法。
式 (1)
Figure imgf000014_0003
で表される（7α)— 21— [4— [ (ジェチルァミノ)メチル ]—2—メトキシフエノキシ]一 7—メチル—19—ノルプレダナ— 1, 3， 5(10)—トリェン— 3—オール又はその薬学 的に許容される塩の高血圧症治療剤製造のための使用。
[10] 対象が閉経後の女性である請求項 9記載の使用。
[11] 対象が閉経後の乳癌患者である請求項 9記載の使用。
[12] 式 (1)
[化 6]
Figure imgf000015_0001
で表される (7α)-21-[4-[ (ジェチルァミノ)メチル ]—2—メトキシフエノキシ] 7—メチル—19 ノルプレダナ— 1, 3, 5(10)—トリェン— 3—オール又はその薬学 的に許容される塩の閉経後の乳癌患者における高血圧症軽減剤製造のための使用
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