JP2003146874A - 大心血管イベントの一次予防のための多価不飽和脂肪酸の使用 - Google Patents

大心血管イベントの一次予防のための多価不飽和脂肪酸の使用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 梗塞エピソードを受けたことのない被験者の
大心血管イベントを一次予防すること。 【解決手段】 エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ
２０：５ ω−３）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ
２２：６ ω−３）またはそれらの薬剤として許容し得
る誘導体等のω−３系列の多価不飽和脂肪酸の、梗塞エ
ピソードを受けたことのない被験者における大心血管イ
ベントの一次予防のための使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、大心血管イベント
の一次予防のための多価不飽和脂肪酸の使用に関する。
【０００２】とりわけ、本発明は、大心血管イベントの
一次予防のために、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ
２０：５ ω−３）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ
２２ ：６ ω−３）またはそれらの薬剤として許容し得
る誘導体等のω−３系列の多価不飽和脂肪酸の、単独ま
たは混合による使用に関する。
【０００３】
【従来の技術】ω−３系列の多価不飽和脂肪酸の心血管
疾患に対する多数の危険因子に及ぼす有益な効果は、良
く知られている。例えば、イタリア特許第１２３５８７
９号、米国特許第５５０２０７７号、米国特許第５６５
６６６７号および米国特許第５６９８５９４号は、高ト
リグリセリド血症、コレステロール量障害および高血圧
にそれぞれ言及している。しかし、これらの引用文献
は、それぞれ危険因子の処置を論じているが、実際に宣
告された疾患を論じているのではない。
【０００４】米国特許第５７５３７０３号は、心血管疾
患、血管病変、糖尿病性末梢神経障害、およびアテロー
ム性動脈硬化症、血栓塞栓症および組織障害の予防と治
療に、ω−３系列の多価不飽和脂肪酸またはそのエステ
ル、特にＥＰＡやＤＨＡを併用するＬ−カルニチンまた
はその誘導体の使用を記載している。
【０００５】ＥＰ−Ｂ−０４０９９０３号は、高脂血症
および関連病変、血栓症、心筋梗塞、血小板凝集の治療
に、アテローム性動脈硬化症の予防用抗凝固薬として、
脳梗塞、血管運動攣縮によって起こる障害および閉塞、
糖尿病およびその合併症、慢性および急性炎症、自己免
疫症状の治療に、非ステロイド抗炎症剤で起こる胃腸性
副作用の予防に、および腫瘍の予防に有用なＥＰＡおよ
びＤＨＡおよび／またはそれらのエステルの高濃度混合
物を調製する方法を記載している。
【０００６】ＣＮ１０８２９０９は、例えば痴呆および
心筋梗塞を治療する抗血栓抗痴呆薬として、ダイズリン
脂質、マツヨイグサ（ｏｅｎｏｔｈｅｒａ ｏｄｏｒａ
ｔａ）およびギンゲチンと組み合わせたω−３系列のＥ
ＰＡやＤＨＡおよび他の多価不飽和脂肪酸のエチルエス
テルに基づく組成物を記載している。
【０００７】米国特許第５７６００８１号は、ＥＰＡを
含んだ組成物の静脈内注入による差し迫った心室の心筋
細動を予防する方法であって、差し迫った細動の危険が
あるその被験者が既にしばしば心筋梗塞のエピソードの
主役となっており、恐らく心臓内注射の使用して梗塞エ
ピソードから３時間以内に注入が行なわれる、前記方法
を記載している。心室細動の特定の治療には、一刻を争
う緊急事態や非経口的介入事態が常に存在する。
【０００８】Ｓｗａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １５
（６）、４７３、１９９８も、１日当たり４ｇの用量の
ＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルの投与は、異常な血
漿リポ蛋白症候を示し心筋梗塞を発症したことのある被
験者において、トリグリセリドおよびアポリポ蛋白Ｃ−
ＩＩＩ総量を減少させ、抗トロンビンＩＩＩを増加させ
ることを示し、したがってこれらの組成物の投与はリポ
蛋白量の改善およびそれによる関連危険因子の減少を起
こし得ると提案した。
【０００９】国際公開第００／４８５９２号は、死亡、
特に既に心筋梗塞に罹患している患者の「突然死」を予
防するために、２５重量％より多量にＥＰＡおよびＤＨ
Ａエチルエステルの混合物を使用することを記載してい
る。したがって、これはいわゆる二次性死亡の予防、即
ち既に梗塞に罹患している被験者における前記混合物の
使用を示している。
【００１０】
【特許文献１】イタリア特許第１２３５８７９号
【特許文献２】米国特許第５５０２０７７号
【特許文献３】米国特許第５６５６６６７号
【特許文献４】米国特許第５６９８５９４号
【特許文献５】米国特許第５７５３７０３号
【特許文献６】ＥＰ−Ｂ−０４０９９０３号
【特許文献７】ＣＮ１０８２９０９
【特許文献８】米国特許第５７６００８１号
【非特許文献１】Ｓｗａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １
５（６）、４７３、１９９８
【非特許文献２】欧州薬局方２０００（ＥｕＰｈ．２０
００）
【特許文献９】国際公開第００／４８５９２号
【特許文献１０】米国特許第５１３００６１号
【特許文献１１】国際公開第８９／１１５２１号
【特許文献１２】特開平０２−２５４４７
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】したがって、最新技術
に記載されている脂肪酸混合物による心血管損傷の予防
は、心血管損傷の「二次的」予防に絞っている。即ち既
に梗塞に罹患している被験者を保護することを目的とし
ているが、大心血管イベントの「一次的」予防、即ち心
臓循環系および／または心臓呼吸系の様々な症状に襲わ
れているが、未だ梗塞エピソードを発症していない被験
者の予防は、この部門で今なお認められている技術的問
題である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】第１の態様によれば、本
発明は、以前に梗塞エピソードを発症していない被験者
において大心血管イベントを一次予防するのに有用な薬
物を調製するためのω−３系列の多価不飽和脂肪酸の使
用であって、前記脂肪酸はエイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およ
び／または薬剤として許容し得る少なくとも１種のそれ
らの誘導体を全脂肪酸重量に対して２５重量％以上の量
で含む、前記使用に関する。
【００１３】本記述において、「ω−３系列の多価不飽
和脂肪酸」という表現は、魚油を含む一般にＣ１６〜Ｃ
２４の長鎖多価不飽和脂肪酸、特に精製工程で主要にな
るＣ ２０〜Ｃ２２の鎖を有するそのような脂肪酸を意味
する。
【００１４】「大心血管イベント」という表現は、心筋
および個々の冠動脈分枝の梗塞、心臓病死、突然死等、
梗塞以外に広く言って卒中等、および心筋細動、心房お
よび／または心室細動等のこのような大イベントの前駆
症状等の、可逆的または不可逆的心血管障害が関与する
イベントを特に意味している。前記の大心血管イベント
は、以前の梗塞エピソードでは発症しなかった冠動脈虚
血症等の様々な心臓循環器系および心肺機能系疾患によ
って、ならびに恐らくは（悪化した肉体的ストレス、薬
物誤用、急性高血圧発作等の）酸素要求量の増加を予想
する条件の存在下で（例えば麻酔、外科手術等の間の）
突然の酸素欠失で起こる重大な低酸素／無酸素状態や電
気的および／または力学的タイプの心臓欠陥による類似
の急性および慢性疾患によって普通引き起こされる。
【００１５】心臓循環系および心臓呼吸系疾患に冒さ
れ、したがって高トリグリセリド血症、高血圧等による
危険が単に予想されているだけではない被験者とは、例
えば、冠動脈造影、心筋のシンチグラフィー、ストレス
下の心電図（ＥＣＧ）等で検出することができ、血管再
生（血管形成）や他の考え得る薬理学的または侵襲的治
療の介入が提案されてきた冠動脈虚血に冒されることに
よって、様々なレベルで心臓病患者と定義することので
きる被験者、および糖尿病等の併発症で悪化する恐れの
ある、心筋細胞の電気的過興奮、電気的興奮や電気伝導
の拡散障害（不整脈、細動等）または力学的タイプの他
の欠陥（心不全、代償不全）に冒されている被験者を表
している。
【００１６】本発明によるω−３系列の多価不飽和脂肪
酸の使用は、梗塞、特に心筋梗塞、心臓病死または突然
死等の大イベントの発生が予想され、このような発生
が、例えば冠動脈虚血、不整脈、心房および／または心
室細動、心筋細胞の電気的過興奮、心筋の電気的興奮や
電気伝導の拡散障害、または力学的タイプの心臓障害、
例えば心不全や心臓代償不全で冒され、その心臓病と併
発する糖尿病にも冒されている恐れがある心臓病被験者
において起こる場合に、特に指示される。
【００１７】
【発明の実施の形態】好ましくは、ＥＰＡおよび／また
はＤＨＡおよび／または少なくとも１種のそれらの誘導
体の含量は、全脂肪酸重量に対する重量で、５０％と１
００％の間、特に７５％と９５％の間、より好ましくは
約８５％である。
【００１８】好ましいＥＰＡおよび／またはＤＨＡ誘導
体は、対応するＣ１〜Ｃ３アルキルエステルおよび／ま
たは水酸化ナトリウム、リジン、アルギニンまたはコリ
ンのようなアミノアルコール類等の薬剤として許容し得
る塩基とのそれらの塩から選択される。特に、任意の濃
度とパーセンテージで共に混合したＥＰＡおよびＤＨＡ
のエチルエステルは最も好ましい。
【００１９】その薬物は、好ましくは経口で、特にゼラ
チン軟カプセルの形態で投与される。経口使用では、一
般に単位用量はω−３系列の多価不飽和脂肪酸を１００
〜１０００ｍｇ、好ましくは５００〜１０００ｍｇまた
は３００〜５００ｍｇ含み、全用量は対象とする症例に
応じて、普通１日当たりまたは隔日当たり約０．１〜
３．０ｇ、好ましくは１日当たり０．３〜２．０ｇ、と
りわけ１日当たり１．０ｇである。本発明の使用に適す
る薬物の有効用量は１．０〜６０．０ｍｇ／ｋｇ体重／
日である。
【００２０】経口投与のための他のタイプの処方、例え
ば、多価不飽和脂肪酸を固体支持体上に吸着した硬カプ
セルや錠剤も本発明の目的に適する。乳濁液、分散剤中
の粒状体、シロップ、液滴等、および疾患の重度に基づ
いて当分野の熟練技術者が評価したとき、非経口用途等
に適する滅菌溶液や乳濁液等の全身的薬物吸収を保証し
得る他の剤形を使用することも可能である。
【００２１】欧州薬局方２０００（ＥｕＰｈ．２００
０）に示され、ＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルの混
合物を８０重量％以上の量およびω−３多価不飽和脂肪
酸エチルエステルを合計で９０重量％以上を含む組成物
も、本発明の目的に適している。
【００２２】本発明の使用に適する前記組成物および薬
物は、調製法に関して本発明の記述中に組み込まれてい
る米国特許第５１３００６１号、国際公開第８９／１１
５２１号、イタリア特許第１２３５８７９号、特開平０
２／２５４４７に記載されている方法等の当分野の熟練
技術者に知られている方法によって調製することができ
る。
【００２３】本発明による使用に適する薬物は、本発明
による使用に適する薬物の活性を補完するか、それと共
同作用を示す活性を有する他の活性な成分および／また
は薬物も組み合わせて含むことができ、さらに少なくと
も１種の薬剤として許容し得る賦形剤および／または少
くとも１種の希釈剤および／または少くとも１種の界面
活性剤および／または少くとも１種の増粘剤および／ま
たは少くとも１種の結合剤および／または少くとも１種
の潤滑剤および／または少くとも１種の賦香剤および／
または少くとも１種の着色剤および／または少くとも１
種の安定剤等も含むことができるが、これらのものは当
分野の熟練技術者によって容易に選択することができ
る。安定剤の中で、当分野の熟練技術者によって容易に
選択することができるビタミンＥ（トコフェロール）、
パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ヒドロキ
シトルエン等の抗酸化剤が特に好ましい。
【００２４】他の態様によれば、本発明は、以前に梗塞
エピソードを受けたことのない被験者において大心血管
イベントを一次予防する方法であって、前記のω−３系
列の多価不飽和脂肪酸を含む薬物の有効用量を投与する
ことを含む方法に関する。とりわけ、本発明の方法は、
梗塞、特に心筋梗塞、心臓病死または突然死等の大心臓
イベントの発生が予想されるときは必ず指示される。
【００２５】以下の実施例は本発明を例示するが、本発
明を制限するものではない。
【００２６】実施例 次表に示した各組成物は、米国特許第５１３００６１号
（組成物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ）、イタリア特許第１２３５８
７９号（組成物Ｂ）、特開平０２／２５４４７（組成物
Ｅ）および国際公開第８９／１１５２１号（組成物Ｇ〜
Ｉ）に記載されている方法によって調製した。
【００２７】次表に示したすべての量は、ω−３系列の
多価不飽和脂肪酸の全重量に対する重量パーセンテージ
を表す。
【００２８】
【表１】
【００２９】実施例２ 多価不飽和脂肪酸エチルエステルを１ｇ含んだゼラチン
軟カプセルに関して次表に示した各組成物は、当分野で
知られている方法によって調製した。
【００３０】
【表２】
【００３１】薬理活性 本発明の組成物の薬理活性は、小型実験動物（マウス、
モルモット、ラット）で行う試験に基づいて評価した。
この実験モデルを選定した理由は、迅速で再現性の高い
証拠を作り、かつ明らかな倫理的な関与とともに患者を
危険に曝すことなく、結果の評価を統計的に正確にする
ことができるように、十分に多数の動物を使用すること
ができるためである。
【００３２】これらの試験の実施中、各群の動物を実施
例１および２の処方で繰り返し予備処理し、次いで未処
理群と比較するために、心臓毒性または呼吸抑制物質の
作用を受けさせ、次いで死亡からの保護を肉眼で測定
し、もしくは（心電図の記録によって）初期心臓不整脈
または心室性頻脈の開始遅延および特に、突然の心臓お
よび／または呼吸停止による動物死の遅延または予防を
測定した。
【００３３】類似の実験モデルを用いて、心臓毒性剤の
代わりに冠動脈結紮によって心臓病、冠動脈虚血および
梗塞状態を引き起こした。
【００３４】試験１ 突然死実験モデルを心臓毒性剤（ウアバイン）の静脈内
（ｉ．ｖ．）投与で引き起こされる心臓停止によって得
た。予備試験において、様々な用量のウアバインを体重
３００〜３８０ｇの両性の非麻酔モルモットに投与する
ことによって、静脈内注射から１５分以内の１００％の
モルモットに対する最少致死量を決定した（２４０ｍｇ
／ｋｇ、３分超をかけて静脈内に投与する）。
【００３５】次いで、モルモット２０匹の２群を、ＥＰ
ＡおよびＤＨＡエチルエステル（実施例１、組成物Ａ）
を８５％含んだ組成物の５０および１００ｍｇ／ｋｇで
１０日間処理した。その最後の投与から２時間後に、そ
の２群のモルモットおよび対照として用いる別の未処理
群を２４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．のウアバインで処理
し、その後１５分以内の致死数を記録した。
【００３６】１５分後の生存数で表した結果： 対照 ００／２０ ５０ｍｇ／ｋｇ １１／２０ １００ｍｇ／ｋｇ １６／２０
【００３７】試験２ 初期体重が２５〜３２ｇの雄マウス１５匹の３群を、生
理溶液（対照群）ならびにＥＰＡおよびＤＨＡエチルエ
ステルを８５％含んだ組成物（実施例１、組成物Ａ）の
５０または１００ｍｇ／ｋｇで１５日間、経口投与で処
理した。
【００３８】その最後の処理の終了から６０分後に、す
べての群のマウスをペントバルビタールナトリウムの腹
腔内投与（５０ｍｇ／ｋｇ）で処理し、次いでアコニチ
ンの静脈内投与で処理した（０．２５ｍｇ／ｋｇ）。心
臓不整脈（正常な洞律動から＞５秒の偏位）、心室細動
および心臓停止の出現時間を、心電図の記録によって決
定した。
【００３９】陽性のマウスに関して平均±標準偏差
（秒）として表した結果：
【００４０】
【表３】
【００４１】試験３ 初期体重が３１０〜３５０ｇの雄ラット２０匹の２群
を、生理溶液（対照群）ならびにＥＰＡおよびＤＨＡエ
チルエステルを＞８０％含んだ組成物（実施例１、組成
物Ｂ）の１００ｍｇ／ｋｇで１５日間、経口投与で処理
した。次いで、２群のラットをペントバルビタールナト
リウムの腹腔内投与（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、左心
室への血流を可能にする左前下行冠動脈の結紮を施すこ
とによって、心筋の急性虚血状態を引き起こした。その
後の１５分の間、心室細動の期間をＥＣＧによって記録
したが、心室細動は自然消滅するか、突然死で終了し
た。
【００４２】結果
【００４３】
【表４】
【００４４】試験４ 呼吸停止による突然死に用いた実験モデルでは、クロロ
ホルム吸入による呼吸停止の誘発を起こす。
【００４５】初期体重が２６〜３２ｇの雄マウス１０匹
の４群を、生理溶液（対照群）ならびにＥＰＡおよびＤ
ＨＡエチルエステルを８０％含んだ組成物（実施例１、
組成物Ｃ）の１０、３０および６０ｍｇ／ｋｇで５日
間、経口投与で処理した。
【００４６】その最後の処理の終了から６０分後に、呼
吸停止が起こるまで、マウスをクロロホルムに曝露し
た。次いで、低酸素状態によって起こる心筋の頻脈性不
整脈に対してマウスを検査したが、頻脈性不整脈は次の
１５分以内に自然消滅するか、マウスの死亡で終了し
た。
【００４７】結果
【００４８】
【表５】
【００４９】試験５ 雄ラット２０匹の２群を、試験３と同様に、生理溶液な
らびにＥＰＡおよびＤＨＡの同じ組成物（実施例１、組
成物Ｂ）で処理した。
【００５０】次いで冠動脈回旋枝の結紮を施した結果、
心筋の収縮容積および駆出分画が減少した。その後の６
０分の経過中に、対照群のラットの１８／２０という致
死率は処理群の４／２０に低下した。
【００５１】臨床試験の結果は、以前に梗塞エピソード
を受けたことのない被験者の大心血管イベントの一次予
防においてω−３系列の多価不飽和脂肪酸の薬理活性を
示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA54 AA56 BB01 CC11 CC13 DD43 DD59 FF02 4C206 AA01 AA02 DA05 DB09 DB43 MA01 MA04 MA57 MA72 NA05 NA06 ZA40

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以前に梗塞エピソードを受けたことのな
    い被験者において大心血管イベントの一次予防に有用な
    薬物を調製するための、ω−３系列の多価不飽和脂肪酸
    の使用であって、前記脂肪酸は、エイコサペンタエン酸
    （ＥＰＡ）および／またはドコサヘキサエン酸（ＤＨ
    Ａ）および／または薬剤として許容し得る少なくとも１
    種のそれらの誘導体を全脂肪酸重量に対して２５重量％
    以上の量で含む、前記使用。
  2. 【請求項２】 大心血管イベントが梗塞である請求項１
    に記載の使用。
  3. 【請求項３】 大心血管イベントが心筋梗塞である請求
    項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 大心血管イベントが、心臓病が原因の死
    である請求項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 大心血管イベントが突然死である請求項
    １に記載の使用。
  6. 【請求項６】 被験者が心臓病に罹患している請求項１
    から５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 被験者が冠動脈虚血に罹患している請求
    項１から６のいずれか一項に記載の使用。
  8. 【請求項８】 被験者が不整脈、細動、心筋細胞の電気
    的過興奮、心筋の電気的興奮および電気伝導の拡散障害
    に罹患している請求項１から７のいずれか一項に記載の
    使用。
  9. 【請求項９】 被験者が力学的タイプの心臓障害に罹患
    している請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 被験者が心不全に罹患している請求項
    １から９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 被験者が心臓代償不全に罹患している
    請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 被験者が心臓病と併発した糖尿病に罹
    患している請求項６から１１のいずれか一項に記載の使
    用。
  13. 【請求項１３】 ＥＰＡおよび／またはＤＨＡおよび／
    または少なくとも１種のそれらの誘導体の含量が、全脂
    肪酸重量に対して５０重量％と１００重量％の間にある
    請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 ＥＰＡおよび／またはＤＨＡおよび／
    または少なくとも１種のそれらの誘導体の含量が、全脂
    肪酸重量に対して７５重量％と９５重量％の間にある請
    求項１から１３のいずれか一項に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 ＥＰＡおよび／またはＤＨＡおよび／
    または少なくとも１種のそれらの誘導体の含量が、全脂
    肪酸重量に対して約８５重量％である請求項１から１４
    のいずれか一項に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの少なく
    とも１種の誘導体が、対応するＣ１〜Ｃ３アルキルエス
    テルおよび／または酸および／または薬剤として許容し
    得る塩基との塩から選択される請求項１から１５のいず
    れか一項に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 薬物がＥＰＡエチルエステルおよび／
    またはＤＨＡエチルエステルを含む請求項１から１６の
    いずれか一項に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 薬物を経口投与する請求項１から１７
    のいずれか一項に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 薬物がゼラチン軟カプセルの剤形をし
    ている請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 薬物を１日当たり０．１〜３．０ｇの
    用量で投与する請求項１から１９のいずれか一項に記載
    の使用。
  21. 【請求項２１】 薬物を１日当たり０．３〜２．０ｇの
    用量で投与する請求項１から２０のいずれか一項に記載
    の使用。
  22. 【請求項２２】 薬物を１日当たり１．０ｇの用量で投
    与する請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 以前に梗塞エピソードを受けたことの
    ない被験者において、請求項１から２２のいずれか一項
    に記載の有効量の薬物投与を含む、大心血管イベントの
    一次予防方法。
  24. 【請求項２４】 大心血管イベントが梗塞である請求項
    ２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 大心血管イベントが心筋梗塞である請
    求項２３に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 大心血管イベントが、心臓病が原因の
    死である請求項２３に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 大心血管イベントが突然死である請求
    項２３に記載の方法。
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