MXPA06013825A - Metodos para tratar a un mamifero antes, durante y despues de un paro cardiaco. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para tratar mamiferos antes, durante y despues de un paro cardiaco. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden levosimendano utiles para estos tratamientos.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR A UN MAMÍFERO ANTES. DURANTE Y DESPUÉS DE UN PARO CARDÍACO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con métodos para el tratamiento de mamíferos antes, durante y después de un paro cardíaco, así como a composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarlas en dichos métodos. Antecedentes de la Invención La enfermedad cardiovascular continúa siendo la causa principal de la muerte en el Mundo Occidental. Cuando una persona sufre de un paro cardíaco, ya sea dentro de un hospital o en cualquier parte, el índice de sobrevivencia es relativamente bajo. Además, aunque el éxito inicial de la resucitación cardiopulmonar es de aproximadamente el 39% (rango de 13% a 59%), la mayoría de estas víctimas muere dentro de las 72 horas, principalmente debido a fallas del corazón y/o fibrilación ventricular recurrente. Desafortunadamente, solamente el 5% o uno de 8 de los pacientes resucitados exitosamente fuera del hospital sobreviven a la hospitalización. Se ha observado la disfunción del miocardio reversible después de la resucitación exitosa de un paro cardíaco en modelos experimentales (Tang et al. , en Crit. Care Med. , 21 : páginas 1046 a 1050 (1993); Tang et al. , en Circulation, 92: páginas 3089 a 3093 (1995); Gazmuri et al. , en Crit. Care. Med. , 24: páginas 992 a 1000 (1996); Kern et al. , en J. Am. Coll. Cardiol. , 28: páginas 232 a 240 (1996)) y en pacientes humanos (Deantonio et al. en Pacing Clin. Electrophysiol. , 13: páginas 982 a 985 (1990)). Esta disfunción tiene llega al pico en un período de 2 a 5 horas en un modelo de ratas y es generalmente solucionado dentro de las 72 horas (Kern et al. , en J. Am. Coll. Cardiol. , 28: páginas 232 a 240 (1996)). En las víctimas humanas, el daño de la función de contracción del miocardio puede persistir por intervalos de una o dos semanas (Deantonio et al. en Pacing Clin. Electrophysiol. , 13: páginas 892 a 985 (1990)). El fenómeno de la disfunción ventricular reversible después de una oclusión coronaria transitoria se ve como comparable con el que se describe como el miocardio "aturdido" en las presentaciones de infarto agudo al miocardio (Braunwald et al. , en Circulation, 66(6): páginas 1 146 a 1 149 (1982)). Esto puede explicar, por lo menos en parte, el alto índice de fatalidad debido a las arritmias ventriculares y fallas del corazón dentro de las 72 horas iniciales después de la resucitación exitosa de un paro cardíaco (Liberthson et al. , en N. Engl. J. Med. , 291 (7): páginas 317 a 321 (1974)). Generalmente, la capacidad de respuesta a la desfibrilación del corazón en el paro cardíaco y restauración posterior o regreso a la circulación espontánea (ROSC) depende del tiempo total de la isquemia del ataque cardíaco con el de las intervenciones que incluyen CPR y desfibrilación. En un tiempo más largo de isquemia y una duración más larga de la fibrilación ventricular, es más difícil que llegue a encontrarse una respuesta a los protocolos de Soporte de Vida Cardíaca Introducida (ACLS) incluyendo la desfibrilación. (instrucciones ACLS , 1 er párrafo, página 190; también M H Hayes, RA Berg , CW Otto en Current Opinión Critical Care 2003; 9: páginas 21 1 a 21 7). Esto es debido a que la isquemia produce un tiempo de umbral de desfibrilación más alto requiriendo más intentos de desfibrilación y/o una energía mayor de desfibrilación. Además, muchos de los agentes recomendados en las instrucciones ACLS tales como la epinefrina y otros agentes, tales como lidocaina, también elevan los umbrales de desfibrilación. A más energías de desfibrilación y a intentos acumulativos se produce una lesión mayor al miocardio y disfunción y la circulación dañada y la perfusión del órgano después de la resucitación. Dicha perfusión del órgano dañado o con fallas contribuye además al síndrome posterior a la resucitación (instrucciones ACLS, página 1 1 66) y la recuperación deficiente y los resultados para las víctimas del paro cardíaco. La disfunción al miocardio posterior a la resucitación con frecuencia produce inestabilidad eléctrica del miocardio y arritmias recurrentes, necesitando intentos adicionales de desfibrilación y el potencial del una lesión mayor al miocardio. (Gazmuri et al . , en Current Opinión Critical Care 2003; 9 páginas 1 99 a 204). Otros factores comprendidos en el proceso de resucitación (por ejemplo, la ventilación y circulación de restauración) en un paciente también pueden contribuir a aumentar la lesión y disfunción del miocardio. Por ejemplo, pueden ser usados los agentes disponibles actualmente tales como la dobutamina o norepinefrina o epinefrina para tratar el aturdimiento del miocardio y la disfunción , pero pueden producir y/o exacerbar la isquemia del miocardio y el órgano, aumentar el consumo de oxígeno y aumentar el flujo de calcio en las células. Además, otros fármacos con actividad agonista del receptor ß (como la epinefrina), los cuales son usados para tratar el paro cardíaco y/o la recuperación posterior a la resucitación, aumentan la inestabilidad eléctrica del miocardio y la actividad ectópica debido al estimulo del receptor ß (Gazmuri, et al. , mencionado anteriormente) y también pueden producir el consumo aumentado de oxígeno y el flujo de calcio en las células por medio del agonista del receptor ß. Se ha sido descrito el uso de los agonistas del receptor ß para tratar los efectos de los agonistas del receptor ß para mejorar la recuperación posterior a la resucitación (Gazmuri, et al. , mencionado anteriormente). Sin embargo, los antagonistas del receptor ß son inótropos negativos que pueden contribuir al daño de la función cardíaca durante o después de la resucitación. Además, la vasopresina es utilizada para tratar el ataque cardíaco mejorando la presión de perfusión coronaria sin los efectos negativos del agonista del receptor ß. Sin embargo, los efectos vasoconstrictores de la vasopresina tienen una duración mayor en el período posterior a la resucitación y comprometen el flujo de sangre del órgano. La vasoconstricción también exacerba la disfunción del miocardio aumentando la carga cardíaca posterior. Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de metodologías y fármacos que protejan el miocardio y otros órganos y los tejidos antes, durante y después del paro cardíaco. Más específicamente, existe la necesidad en la técnica de métodos de tratamiento que mejoren el tiempo para los umbrales más bajos de desfibrilación ROSC, minimicen y prevengan la disfunción cardíaca previa y posterior a la resucitación, minimicen o prevengan la lesión por reperfusión y/o mejoren los índices de sobrevivencia de los individuos que han sufrido de un paro cardiaco. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere generalmente a métodos para el tratamiento de un mamífero antes, durante y después de un paro cardíaco, así como a composiciones farmacéuticas que contienen levosimendano que son adecuadas para utilizarse en estos métodos.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para restaurar la circulación espontánea en un mamífero durante un paro cardíaco, en donde el método comprende los pasos de administrar la resucitación cardiopulmonar (CPR) y choques de desfibrilación al mamífero, la mejora comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el compuesto de levosimendano es levosimendano o un metabolito de levosimendano. Preferentemente, el paso de administración del compuesto de levosimendano ocurre en la presentación de la administración del CPR. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un método para reducir la frecuencia de los choques de desfibrilación aplicados a un mamífero durante un paro cardíaco, el método comprende los pasos de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable al mamífero antes de aplicar los choques de desfibrilación ; y aplicar los choques de desfibrilación en una frecuencia suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la frecuencia es reducida en relación con la frecuencia establecida por un protocolo de cuidado estándar reconocido. En una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para reducir la frecuencia de los choques de desfibrilación aplicados a un mamífero en un paro card íaco, comprendiendo el método los pasos de: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable al mamífero antes de aplicar dichos choques de desfibrilación ; y aplicar los choques de desfibrilación en una frecuencia suficiente para restaurar el ritmo card íaco efectivo, en donde la frecuencia es reducida en relación con la frecuencia de los choques de desfibrilación similares aplicados a un mamífero en un paro cardíaco al cual no se le ha tratado con el compuesto de levosimendano. En una tercera modalidad , la presente invención comprende un método para reducir la energ ía de un choque de desfibrilación aplicado a un mamífero en un paro card íaco, comprendiendo el método los pasos de administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar los choques de desfibriiación; y aplicar el choque de desfibrilación al mamífero en una energía suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la energía es reducida en relación con la energía establecida por un protocolo reconocido de estándar de cuidados. En una modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para reducir la energía de un choque de desfibrilación aplicado a un mamífero en un paro cardíaco, comprendiendo el método los pasos de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar el choque de desfibrilación; y aplicar el choque de desfibrilación al mamífero en una energía suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la energía es reducida en relación con la energía similar aplicada a un mamífero en un paro cardíaco el cual no ha sido tratado con el compuesto de levosimendano. En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un método de tratamiento de la disfunción del miocardio en un mamífero que necesita el mismo durante o después de la resucitación del paro cardíaco, el cual comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una arritmia cardíaca en un mamífero que necesita el mismo, en donde el método comprende el paso de aplicar uno o más choques de desfibrilación al mamífero, comprendiendo la mejora la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, la administración del compuesto de levosimendano después de aplicar uno o más choques de desfibrilación. En una sexta modalidad, la presente invención proporciona un método para la protección de la función del órgano en un mamífero posterior al paro cardíaco, en donde el método comprende el paso de restaurar la circulación espontánea en el mamífero, comprendiendo la mejora administrada al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, la función del órgano es una función del cerebro, renal o hepática. En una séptima modalidad, la presente invención proporciona un método para evitar la disfunción del miocardio en un mamífero que necesita el mismo antes de un paro cardíaco o la isquemia normal que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En cualquiera o todas las modalidades anteriormente mencionadas, la administración del compuesto de levosimendano comprende la administración del compuesto ya sea como una administración de una sola dosis o como una infusión continua. Preferentemente, la administración al mamífero es por medio de una ruta parenteral o más particularmente, por la administración intravenosa, intratráqueal, intraarterial, transdérmica o intracardíaca. En cualquiera o todas las modalidades anteriormente mencionadas, un mamífero preferido es un humano. Además, en cualquiera o todas las modalidades anteriormente mencionadas, la administración del compuesto de levosimendano al mamífero es en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5.0 µg/kg/minuto, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.4 µg/kg/minuto y más preferentemente, en una cantidad de aproximadamente 0.1 µg/kg/minuto.

Alternativamente, la administración del compuesto de levosimendano se encuentra en una cantidad de aproximadamente 0.06 a aproximadamente 36 µg/kg. Además, en cualquiera o todas las modalidades anteriormente descritas de la presente invención, el método comprende además el paso de administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de bloqueo del receptor adrenérgico al mamífero. El agente de bloqueo del receptor adrenérgico puede ser un agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta o un agente de bloqueo del receptor adrenérgico alfa. Si es administrado un agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta, el agente puede ser un agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta-1 o un agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta-2. Preferentemente, un agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta es propranolol, metaprolol, esmelol o atenolol. Alternativamente, si es aplicado el agente de bloqueo del receptor adrenérgico alfa, el agente es un agente de bloqueo del receptor adrenérgico alfa-1 . Un agente preferido, el cual se ha caracterizado como, ya sea un agente de bloqueo del receptor adrenérgico alfa o beta es carvedilol. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra una gráfica que mide el índice cardíaco en ml/kg/minuto en ratas tratadas con 0.4 µg/kg/minuto de levosimendano (í), 0.3 µg/kg/minuto de levosimendano (?), 2 µg/kg/minuto de levosimendano (o) y un placebo ( * ). La figura 2 muestra una gráfica que mide la presión arterial promedio en mmHg en ratas tratadas con 0.4 µg/kg/minuto de levosimendano (í), 0.3 µg/kg/minuto de levosimendano (?), 2 µg/kg/minuto de levosimendano (o) y un placebo ( * ). La figura 3 muestra una gráfica que mide el índice de latidos del corazón en latidos/minuto en ratas tratadas con 0.4 µg/kg/minuto de levosimendano (í), 0.3 µg/kg/minuto de levosimendano (?), 2 µg/kg/minuto de levosimendano (o) y un placebo ( * ). La figura 4 muestra una gráfica que mide la presión arterial promedio en mmHg para un ratón tratado posteriormente a la resucitación con levosimendano (m), dobutamina (o) y un placebo (?).

La figura 5 muestra una gráfica que mide el índice del corazón en latidos/minuto en ratas tratadas posteriormente a la resucitación con levosimendano (m), dobutamina (o) y un placebo (?). La figura 6 muestra una gráfica que mide el índice cardíaco en ml/kg/minuto en ratas tratadas posteriormente a la resucitación con levosimendano (•), dobutamina (o) y un placebo (?). La figura 7 muestra una gráfica que mide el volumen en el golpe en ratas tratadas posteriormente a la resucitación con levosimendano (m), dobutamina (o) y un placebo (?). La figura 8 muestra una gráfica que mide la resistencia sistémica vascular en las ratas trastadas posteriormente a la resucitación con levosimendano (m ), dobutamina (o) y un placebo (?).

La figura 9 muestra una gráfica que mide la capacidad de contracción (como se muestra en el dP/dt40) en ratas tratadas después de la resucitación con levosimendano (m), dobutamina (o) y un placebo (?). La figura 1 0 muestra una gráfica que mide el efecto lusitrópico o de relajación (como es reflejado en el dP/dt40 negativo) en ratas tratadas después de la resucitación, con levosimendano (u ), dobutamina (o) y un placebo (?). La figura 1 1 muestra una gráfica que mide las presiones diastólicas ventriculares izquierdas (llenado) (LVDP) medida en mmHg en ratas tratadas después de la resucitación con levosimendano (m), dobutamina (o) y un placebo (?). La figura 1 2 es una gráfica que muestra la duración en horas de la sobrevivencia, resultante del tratamiento de dobutamina y levosimendano de control . La figura 1 3 es una gráfica que muestra el efecto de tres intervenciones en el índice del corazón posteriores a la resucitación (latidos por minuto), la presión arterial promedio (mm Hg) y un índice cardíaco (ml/min"1 kg"1 ). Los valores representan valores promedio y desviación estándar. BL= l ínea de base; DF= desfibrilación ; PC= compresión precordial; VF= fibrilación ventricular. *P <0.05, **P<0.01 vs placebo de solución salina; +P <0.05 vs dobutamina . La figura 14 ilustra una gráfica que muestra los valores de dP/dt40 (mm Hg sec- 1 X 1 03), -d P/dt (mm Hg sec" 1 X 1 03) y PLVD (mmHg). BL= línea de base; DF= desfibrilación ; PC= compresión precordial ; VF= fibrilación ventricular. *P <0.05, **P<0.01 vs placebo de solución salina. La figura 1 5 es una gráfica que muestra el tiempo de sobrevivencia a las 72 horas. BL= línea de base; DF= desfibrilación; PC= compresión precordial; VF= fibrilación ventricular. *P <0.05, **P<0.01 vs placebo de solución salina; tP <0.05 vs dobutamina. La figura 1 6 es una gráfica que muestra el efecto de tres intervenciones en la salida cardíaca posterior a la resucitación (mL min"1 ). Los valores representan valores promedio y desviación estándar. BL= línea de base; DF= desfibrilación; PC= compresión precordial ; VF= fibrilación ventricular. *P <0.05, **P<0.01 vs placebo de solución salina. La figura 17 es una gráfica que muestra los valores de la Fracción de Expulsión (EF, %). Los valores representan valores promedio y desviación estándar. BL= l ínea de base; DF = desfibrilación ; PC= compresión precordial; VF= fibrilación ventricular. *P <0.05, **P<0.01 vs placebo de solución salina; fP <0.05, P<0.01 vs dobutamina.

La figura 18 es una gráfica que muestra valores de FAC (%).

Los valores representan promedios y las barras representan ± D. E.

BL= línea de base. VF= fibrilación ventricular. PC= compresión precordial. DF= desfibrilación. *P <0.05, **P<0.01 vs placebo de solución salina; fP <0.05 vs dobutamina. La figura 19 es una gráfica que muestra valores de la diferencia de PO2 entre la sangre venosa cardíaca grande y de la arteria (Pa-vO2). Los valores representan promedios y las barras representan ± D. E. BL= línea de base. VF= fibrilación ventricular. PC= compresión precordial. DF= desfibrilación. *P <0.05 vs placebo de solución salina. La figura 20 es una gráfica que muestra el porcentaje de EF y Pa-vO2 del nivel BL a los 240 minutos después de la resucitación. La figura 21 es una gráfica que muestra los valores grandes de lactato de la sangre venosa cardíaca. La figura 22 es una gráfica que muestra aumentos en el índice cardíaco (Cl), capacidad de contracción (dP/dt40) y presión arterial promedio (MAP) después de levosimendano (círculos sólidos) en comparación con el placebo de solución salina (cuadrados abiertos). Los valores representan promedios y las barras representan ± D.E. BL= línea de base. VF= fibrilación ventricular. PC= compresión precordial. DF= desfibrilación. La figura 23 es una gráfica que aumenta la presión diastólica ventricular izquierda disminuida (LVDP) y aumenta en el dP/dt negativo consistente con una función ventricular diastólica mejorada que aumenta en volumen de corriente del final CO2 (ETCO2) y son consistentes con los aumentos en la salida cardíaca . El levosimendano (círculos sólidos), placebo de solución salina (cuadrados abiertos). Los valores representan promedios y las barras representan ± D. E. BL= l ínea de base. VF= fibrilación ventricular. PC= compresión precordial. DF= desfibrilación. La figura 24 es una gráfica que muestra la resistencia arterial periférica disminuida (PAR) después del levosimendano (círculos sólidos) contra solución salina de placebo (cuadrados abiertos). Los valores representan promedios y las barras representan ± D. E. BL= línea de base. VF= fibrilación ventricular. PC= compresión precordial . DF= desfibrilación . La figura 25 es una gráfica que muestra el procedimiento experimental para llevar a cabo el estudio. VF= Fibrilación ventricular. DF= desfibrilación. La figura 26 es una gráfica que muestra choques de desfibrilación mejorados de manera importante, números de PVB y elevaciones de ST-T en el grupo de propranolol . Los valores se muestran como promedio ± D. E. La figura 27 es una gráfica que muestra el FAC mayor de manera importante y el EF en levosimendano + propranolol y los grupos de propranolol comparados con el control . Los valores se muestran como promedios ± D. E. Descripción Detallada de la Invención Todos los resúmenes, referencias, patentes y publicaciones de patente publicadas a las que se hace referencia en la presente invención están incorporados en su totalidad como referencia. Como se usa en la presente invención, la frase "agente de bloqueo del receptor adrenérgico" se refiere a cualquier agente que actúa para bloquear un receptor adrenérgico. En el contexto de la presente invención, Por lo tanto, dichos agentes incluyen agentes de bloqueo del receptor adrenérgico reconocidos, tales como propranolol, metoprolol, carvedilol, así como otros compuestos que tienen esta actividad de bloqueo. Como se usa en la presente invención, la frase "arritmia cardíaca" se refiere a un índice o ritmo cardíaco anormal. El padecimiento puede ser causado por defecto en el nodo para mantener su función de marcapaso, o por una falla en el sistema de conducción eléctrica. Los ejemplos de la arritmia incluyen, pero no están limitados a, bradicardia, taquicardia (tal como taquicardia supraventricular y taquicardia ventricular), fibrilación ventricular y extrasístole. "Tratamiento de arritmia cardíaca" se refiere aliviar o invertir el padecimiento de la arritmia cardíaca". Como se usa en la presente invención, el término "bradicardia" se refiere a un padecimiento circulatorio en el cual el corazón se contrae de una manera estable pero en un índice menor de 60 contracciones por minuto. Como se usa en la presente descripción, la frase "paro cardíaco" se refiere al cese de la salida de cardíaca y la circulación efectiva. El paro cardíaco generalmente es precipitado por arritmias card íacas, tales como la taquicardia ventricular o la fibrilación ventricular (o ambas) o la bradicardia. El paro card íaco puede ser el resultado de la enfermedad del corazón o un ataque del corazón o de otros factores tales como un paro respiratorio, electrocución , sofocación , choques y traumas. Cuando ocurre el paro cardíaco, la administración de oxígeno, la detención de la administración de oxígeno y la eliminación de dióxido de carbono, el metabolismo de células de tejidos se convierte en anaeróbico, y se presenta la acidosis metabólica y respiratoria. Se requiere el inicio inmediato de la resucitación cardiopulmonar para evitar que se dañen el corazón, los pulmones, el riñon y el cerebro. La muerte cerebral y la muerte permanente comienzan a ocurrir dentro de los 4 a 6 minutos del paro. Como se usa en la presente descripción , la frase "resucitación cardiopulmonar" o "CPR" se refiere a un proceso de aplicación de ventilación de boca a boca y con presiones del pecho (generalmente por un individuo o sin la ayuda de un aparato) a un individuo que lo necesita. Las instrucciones estándar de cuidados para aplicar la CPR son bien establecidas en la técnica (ver por ejemplo, las instrucciones del Soporte de la Vida Cardíaca Introducida (ACLS) de la Asociación Americana del Corazón (AHA)/l nternational Liaison Committee on Resuscitation (I LCOR)). (Ver por ejemplo, el suplemento de la publicación Circulation, Vol . 1 02(8), Agosto 22, 2000). Como se usa en la presente descripción , la frase "falla congestiva del corazón" se refiere a un padecimiento anormal del corazón caracterizado por la capacidad dañada para bombear suficiente sangre a otros órganos del cuerpo. La falla congestiva del corazón puede ser el resultado de cualquier número de padecimientos, incluyendo la enfermedad de la arteria coronaria, el infarto al miocardio, la endocarditis, la miocarditis o la cardiomiopatia. La falla del ventrículo para expulsar la sangre da como resultado una sobrecarga de volumen, la dilatación de la cámara y una presión intracardíaca elevada. La transmisión retrógrada de presión hidrostática aumentada del corazón izquierdo ocasiona la congestión pulmonar; la presión elevada del corazón alta ocasiona la congestión venosa sistémica y el edema periférico. Como se usa en la presente descripción, el término "desfibrilación" se refiere al ataque o cese de la fibrilación del músculo cardíaco (atrial o ventricular) con la restauración del ritmo cardíaco efectivo. Generalmente, la desfibrilación se logra con la ayuda de un aparato (por ejemplo, un desfibrilador) que administra un choque eléctrico. Como se usa en la presente descripción, la frase "ritmo cardíaco efectivo" es el ritmo cardíaco el cual logra el resultado terapéutico deseado, tal como por ejemplo, la estabilización del individuo y/o la sobrevivencia. Como se usa en la presente descripción, el término "extrasístole" se refiere a una contracción cardíaca anormal que es el resultado de la despolarización por un impulso ectópico.

Como se usa en la presente descripción, el término "isquemia" se refiere a un padecimiento en el cual es restringido el flujo de sangre a una parte del cuerpo. La isquemia puede ser el resultado de la obstrucción mecánica (por ejemplo, el estrechamiento arterial) del suministro de sangre. "Isquemia regional" se refiere a un padecimiento en el cual una porción del órgano recibe un flujo de sangre restringido. "Isquemia global" se refiere a un padecimiento en el cual el órgano completo recibe el flujo de sangre restringido. Como se usa en la presente invención, el término "compuesto de levosimendano" se refiere a cualquier mezcla racémica o enantiómero de levosimendano o una mezcla racémica o enantiómero del metabolito de levosimendano. El término "levosimendano", se refiere específicamente a enantiómero (-)-de [4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodi nitrilo. Como se usa en la presente descripción, el término "mamífero" se refiere a cualquier vertebrado de una clase de Mamíferos, que tiene un cuerpo más o menos cubierto con cabello, que alimenta a los jóvenes con leche de las glándulas mamarias y con la excepción de los monotremos, que permanecen en los huevos, da a luz para que vivan los mamíferos jóvenes. Los ejemplos de los mamíferos, incluyen pero no están limitados a, ratones, ratas, gatos, perros, cerdos, monos y seres humanos. El mamífero preferido es un ser humano. Como se usa en la presente descripción, la frase "disfunción del miocardio" se refiere a un padecimiento del corazón caracterizado por una salida cardíaca reducida, la capacidad de contracción cardíaca disminuida y la presión arterial disminuida con aumentos en la presión de llenado ventricular izquierdo que acompañan , se originan de y son ocasionados por un paro cardíaco o el tratamiento utilizado para tratar el paro cardíaco. "Tratamiento de disfunción del miocardio" o "mejora de la disfunción del miocardio" se refiere a facilitar, atenuar, invertir o aliviar el padecimiento de la disfunción del miocardio. La disfunción/disfunción del miocardio es medida utilizando la instrumentación de los medios bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Como se usa en la presente descripción , la frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las formas de sal de un ingrediente activo, tal como levosimendano, que es fisiológicamente adecuado para el uso farmacéutico. Como se usa en la presente descripción , la frase "protección de la función del órgano" se refiere a la restauración de la función efectiva del órgano, el mantenimiento de la función efectiva del órgano y a la prevención del deterioro adicional de la función del órgano en un mamífero después de un paro card íaco. Como se usa en la presente descripción , la frase "protocolo estándar reconocido de cuidado" se refiere a una serie de instrucciones que son aceptadas por los practicantes en el campo como un medio para el tratamiento de un padecimiento particular. A modo de ejemplo, las instrucciones establecidas por la AHA/LI ROC para la administración de CPR y desfibrilación a individuos que sufren de paro cardíaco es un protocolo reconocido de un estándar de cuidado. Como se usa en la presente descripción, la frase "restauración de la circulación espontánea", "regreso a la circulación espontánea" o "ROSC" se refiere a un regreso o nuevo inicio de la circulación de la sangre del propio individuo. Las medidas de soporte adicionales pueden o no ser requeridas para ayudar a un individuo para mantener la circulación espontánea. Como se usa en la presente descripción, el término "taquicardia" se refiere a un padecimiento del corazón en el cual el corazón se contrae en un índice mayor de 100 latidos por minuto. Como se usa en la presente descripción, la frase "fibrilación ventricular" se refiere a un padecimiento del corazón que se caracteriza por la falta de impulso eléctrico, conducción mejorada y contracción ventricular. La presente invención proporciona un método mejorado para el tratamiento de un mamífero que sufre de un padecimiento particular de función dañado del miocardio. Más específicamente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un mamífero que sufre de isquemia cardíaca global o cualquier arritmia precedente a dicha isquemia. Aún más específicamente, los métodos de la presente invención comprenden la administración al mamífero que experimenta el padecimiento descrito anteriormente que necesita dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la presente invención se refiere a un método mejorado para restaurar la circulación espontánea en un mamífero en un paro cardíaco. Específicamente, la mejora comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero en un paro cardíaco y que necesita dicho tratamiento, en donde el mamífero es sometido o será sometido a la resucitación cardiopulmonar (CPR) y choques de desfibrilación para restaurar la circulación espontánea . La Asociación Americana del Corazón (AHA), en conjunto con el I nternational Liaison Committee on Resuscitation (I LROC), han establecido instrucciones para resucitar individuos que experimentan paros card íacos, los cuales incluyen procedimientos para restaurar la circulación espontánea. Estas instrucciones constituyen un estándar de protocolo de cuidado reconocido por el personal del sistema médico de emergencia (EMS) (por ejemplo, paramédicos) o el personal del hospital para tratar a individuos en un paro cardíaco y que son atendidos rutinariamente por estos y otros proveedores del cuidado de la salud , tanto en un hospital como en un establecimiento fuera del hospital . Sin embargo, deberá quedar entendido por aquellos expertos en la técnica que las instrucciones aplican generalmente a todos los individuos que necesitan dicho tratamiento, pero que el tratamiento actual realizado puede variar de individuo a individuo dependiendo de la necesidad. El paso de administración del compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero, puede ser realizado justamente antes del momento en que se espera que el mamífero experimente un paro cardíaco o en cualquier momento durante el momento en que el individuo se encuentre en un paro cardíaco real o después de un evento de paro cardíaco. Además, el paso de administración del compuesto de levosimendano puede ser logrado, ya sea mediante la administración del compuesto de levosimendano con una sola dosis o una dosis de bolo o por infusión continua. Los métodos para determinar cuando es probable que un mamífero experimente un ataque del corazón o se encuentra en un paro cardíaco real, son bien conocidos y se encuentran dentro de la experiencia de los practicantes ordinarios en la técnica e incluye, pero no está limitado a, el uso de un electrocardiograma (ECG) y pruebas de laboratorio de MB-cinasa de creatina, mioglobina y troponina I . En otra modalidad, la presente invención se refiere a un descubrimiento de que la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable al mamífero antes de la terapia de desfibrilación puede (1 ) reducir el número de veces que debe ser repetida la terapia de desfibrilación en un mamífero que experimenta la fibrilación ventricular con el objeto de volver a iniciar una función cardíaca efectiva hemodinámicamente, y/o (2) reducir la cantidad de energía (por ejemplo, corriente) aplicada durante la terapia de desfibrilación para volver a iniciar la función cardíaca efectiva hemodinámicamente en un mamífero que experimenta la fibrilación ventricular. En un aspecto, el método de la presente invención comprende los pasos de administrar a un mam ífero antes de o durante el paro cardíaco, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable antes de aplicar uno o más choques de desfibrilación y aplicar los choques de desfibrilación en una frecuencia (es decir, por un número de veces) suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la frecuencia es reducida en relación con la frecuencia establecida por el estándar reconocido de protocolo de cuidados. Como se mencionó anteriormente, el estándar reconocido de protocolos de cuidado ha sido establecido, por ejemplo, por la SHA/I LROC para desfibrilar a un individuo en un paro cardíaco. Dicho individuo puede o no necesitar CPR. Preferentemente, el número de choques de desfibrilación es reducido en un 50% , más preferentemente en un 60% , más preferentemente en un 70%, más preferentemente en un 80%, aún más preferentemente en un 90% y todavía más preferentemente en un 1 00% . En un aspecto alternativo, la presente invención proporciona un método para reducir la frecuencia de los choques de desfibrilación aplicados a un mamífero en un paro cardíaco que comprende los pasos de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar uno o más choques de desfibrilación y aplicar los choques de desfibrilación en una frecuencia suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la frecuencia es reducida en relación con la frecuencia de los choques de desfibrilación aplicados a un mamífero que se encuentra en un paro cardíaco similar, el cual no ha sido tratado con el compuesto de levosimendano. Preferentemente, el número de choques de desfibrilación es reducido en un 50%, más preferentemente en un 60%, más preferentemente en un 70%, más preferentemente en un 80%, aún más preferentemente en un 90% y todavía más preferentemente en un 100%. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir la energía de un choque de desfibrilación aplicado a un mamífero en un paro cardíaco que comprende los pasos de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar uno o más choques de desfibrilación y aplicar los choques de desfibrilación al mamífero en una energía suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la energía es reducida en relación con la energía del choque de desfibrilación establecida por el estándar reconocido de protocolo de cuidados. Preferentemente, la energía de los choques de desfibrilación es reducida en un 50%, más preferentemente en un 60%, más preferentemente en un 70%, más preferentemente en un 80%>, aún más preferentemente en un 90% y todavía más preferentemente en un 100%.

Todavía en otro aspecto alternativo, la presente invención proporciona un método para reducir la energía del choque de desfibrilación aplicado al mamífero en un paro cardíaco que comprende los pasos de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero antes de aplicar uno o más choques de desfibrilación y aplicar los choques de desfibrilación al mamífero en una energía suficiente para restaurar el ritmo cardíaco normal, en donde la energía es reducida en relación con la energía de desfibrilación aplicada a un mamífero similar en un paro cardíaco el cual no ha sido tratado con dicho compuesto de levosimendano. Preferentemente, la energía de los choques de desfibrilación es reducida en un 50%, más preferentemente en un 60%o, más preferentemente en un 70%, más preferentemente en un 80%), aún más preferentemente en un 90% y todavía más preferentemente en un 100%o. En cualquiera de las modalidades y/o aspectos aquí descritos, la terapia de desfibrilación puede ser proporcionada por un desfibrilador, el cual administra un choque eléctrico al área del pecho de un mamífero o directamente al corazón mismo en un intento para volver a iniciar la función cardíaca efectiva hemodinámicamente en un sujeto que experimenta la fibrilación ventricular. Los electrodos de desfibrilación preferentemente están localizados en lados opuestos del corazón (tales como uno en el epicardio ventricular lateral izquierdo y lateral derecho), de modo que se localiza la mayor parte posible de la masa muscular cardíaca dentro de la trayectoria directa de corriente del choque de desfibrilación. Generalmente, el desfibrilador administra entre aproximadamente 200 joules a aproximadamente 400 joules de energía al sujeto. La clave para una desfibrilación exitosa es tener energía suficiente (es decir, corriente) administrada al corazón para detener la fibrilación ventricular u otra arritmia. La energía no debe de ser lo suficientemente alta para lesionar (tal como para quemar o causar la pérdida de la memoria) al sujeto que está siendo tratado. Generalmente, después del primer intento de desfibrilación, es aumentada la energía (corriente) aplicada en cada intento de desfibrilación posterior, aumentando de esta manera el riesgo de lesión al sujeto. Aunque la terapia de desfibrilación es una herramienta médica muy importante, cada choque de desfibrilación aplicado aumenta el riesgo de lesión al sujeto que está siendo tratado. Son conocidos en la técnica varios tipos de desfibriladores. Específicamente, los desfibriladores pueden ser externos (tal como un desfibrilador manual o un desfibrilador externo automático) o puede ser interno (tal como un desfibrilador de cardioverter implantable). Generalmente, los desfibriladores implantados monitorean la actividad del corazón del sujeto y suministran automáticamente los impulsos electroterapéuticos al corazón del sujeto siempre que es necesario. El paso de proporcionar la terapia de desfibrilación a un mamífero en el método de la presente invención, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento del mamífero, tal como pero sin limitarse a, antes, durante o después del paro cardíaco. Preferentemente, la provisión de la terapia de desfibrilación ocurre en la presentación del paro cardíaco. Adicionalmente, la desfibrilación puede ocurrir antes, durante o después de la administración de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención. De acuerdo todavía con otra modalidad, la presente invención proporciona un método mejorado de tratamiento de un mamífero que presenta arritmia cardíaca, tal como pero sin limitarse a, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o extrasístole. Específicamente, la mejora comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que presenta arritmia cardíaca que necesita dicho tratamiento, en donde el animal es sometido a uno o más choques de desfibrilación. El paso de administración del compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita el tratamiento se puede hacer en cualquier momento durante el cual el mamífero está presentando una arritmia cardíaca. Los métodos para determinar la arritmia cardíaca son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen el uso de un electrocardiograma.

Todavía en una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para prevenir la disfunción del miocardio en un mamífero que necesita el mismo antes del paro cardíaco o la isquemia global que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicho "acondicionamiento previo" protege al miocardio del daño isquémico que ocurriría durante el paro cardíaco. El paso de administración del compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita dicho tratamiento se puede hacer, por ejemplo, antes de la cirugía cardíaca. Todavía en una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la disfunción del miocardio en un mamífero resucitado después de sufrir un paro cardíaco. El método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de levosimendano o una sal una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que ha sido resucitado después de un paro cardíaco y que necesita dicho tratamiento. Específicamente, los inventores han descubierto que el compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser utilizado para mejorar la función del miocardio, así como para aumentar la prolongación de sobrevivencia del mamífero después de la resucitación. Más específicamente, los inventores han descubierto que un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable mejora la función cardíaca del corazón, disminuye la presión de llenado ventricular y proporciona un efecto inotrópico mayor, cuando es administrado a un mamífero después de que ha sido restaurada la circulación espontánea. El paso de administración de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mimo a un mamífero que necesita del tratamiento se puede hacer en cualquier momento después de que la circulación espontánea del sujeto ha sido restaurada después de un paro cardíaco y que exhibe una disfunción del miocardio. Los métodos para determinar la disfunción del miocardio son bien conocidos en la técnica e incluyen el uso de un electrocardiograma.

En otra modalidad, la invención proporciona un método mejorado para proteger la función del órgano de un mamífero que necesita el mismo. Específicamente, la mejora comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita dicho tratamiento, en donde el mamífero ha restaurado la circulación espontánea. No obstante la necesidad de restaurar la circulación espontánea, la reperfusión de los órganos del cuerpo y tejidos resultante del ROSC puede ocasionar un padecimiento en el mamífero conocido como "lesión por reperfusión". La "lesión por reperfusión" se refiere a un espectro de patologías asociadas con la reperfusión, manifestada por, entre otros padecimientos, el aturdimiento del miocardio, la lesión microvascular y del endotelio, y el daño o necrosis irreversibles de las células (Subodh Verma, et al, en Fundamentáis of Reperfusion Injury for the Clinical Cardiologist, Circulation, Vol. 105: páginas 2332 a 2336 (2002). Los transmisores de la lesión de reperfusión pueden incluir radicales libres de oxígeno, sobrecarga de calcio intracelular, disfunción del endotelio o microvascular y metabolismo alterado del miocardio (S. Verma et al. , mencionado anteriormente). Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para proteger de los efectos de la lesión por reperfusión la función del órgano. El presente método puede proteger cualquier órgano, pero preferentemente protege el cerebro, riñones, hígado y los tejidos del corazón. Como lo entenderán aquellos expertos en la técnica, el grado de protección proporcionado por la presente invención variará dependiendo de la severidad inicial del daño del órgano. El paso de administración del compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable a un mamífero que necesita la protección del órgano puede hacerse en cualquier momento antes o después de la restauración o regreso de la circulación espontánea.

Los métodos para determinar la disfunción/función del órgano son bien conocidos en la técnica e incluyen cualesquiera medios para medir la función o lesión del órgano. Por ejemplo, la disfunción/función del órgano puede ser medida evaluando los niveles de elaboradores enzimáticos u otros de la viabilidad del órgano, incluyendo pero sin limitarse a, la troponina I cardíaca (para el tejido cardíaco), la creatinina o BUN (para el tejido renal) el suero AST y ALT (para el tejido hepático) y similares. Otros medios para medir la viabilidad del órgano incluyen electroencefalograma para el tejido del cerebro, electrocardiograma para el tejido de corazón y similares. En cualquiera de las modalidades y/o aspectos aquí descritos, el paso de administración de un compuesto de levosimendano, el compuesto puede ser, ya sea una mezcla racémica de levosimendano que comprende tanto las formas (-) y (+) de [4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo o el enantiómero (-)- (por ejemplo, (-)-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodini-trilo) o un metabolito racémico (N-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida) o el metabolito del enantiómero ([R]-N-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]acetamida). Un compuesto de levosimendano preferido es el (-)-[4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo. Los métodos para hacer las mezclas racémicas de levosimendano se describen en la Patente Norteamericana No. 5,019,575, publicada en Mayo 28, 1991 y la Patente Europea No. EP 0 383 449, publicada en Septiembre 6, 1995. Los métodos para elaborar el enantiómero (-)- de [4-(1 ,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo (es decir, levosimendano) se describen en la Patente Norteamericana No. 5,424,428, publicada en Junio 13, 1995 y la Patente Europea EP 0 565 546, publicada en Marzo 8, 1995. Los métodos para preparar la mezcla racémica del metabolito de levosimendano se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,746,712 y 4,397,854, publicadas en Julio 17, 1973 y Agosto 9, 1983, respectivamente. Los métodos para preparar el enantiómero [R]- del metabolito se describen en las Patentes Norteamericanas No. 5,905,078, publicada en Mayo 18, 1999 y RE38.102 E, publicada en Abril 29, 2003 y la Patente Europea EP 1 087 769, publicada en Marzo 10, 2004. Además, en cualquiera de las modalidades y/o aspectos aquí descritos, también pueden ser administrados otros compuestos provechosamente al mamífero justamente antes o durante de un paro cardíaco. Estos compuestos pueden ser administrados al mamífero antes, después o inmediatamente con la administración del compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, un paciente que ha sido tratado con un agente de bloqueo adrenérgico y sufre de un episodio de paro cardíaco entonces puede ser tratado con un compuesto de levosimendano. Los ejemplos de los compuestos que pueden ser administrados incluyen agentes de bloqueo del receptor adrenérgico, agentes antitrombóticos, vasodilatadores y analgésicos. Los agentes de bloqueo del receptor adrenérgico que pueden ser administrados incluyen los agentes de bloqueo del receptor adrenérgico beta (tales como, los agentes de bloqueo del receptor adrenérgico beta-1 o los agentes de bloqueo del receptor adrenérgico beta-2) y agentes de bloqueo del receptor adrenérgico alfa, tales como los agentes de bloqueo del receptor adrenérgico alfa-1 . Los ejemplos de los agentes de bloqueo del receptor adrenérgico beta que pueden ser administrados incluyen pero no están limitados a, atenolol, metoprolol, esmolol y propranolol y carvedilol. Los ejemplos de los agentes de bloqueo del receptor adrenérgico alfa, incluyen pero no están limitados a, carvedilol. Un ejemplo de un agente antitrombótico que puede ser administrado incluye pero sin limitarse a, aspirina. Un ejemplo de un vasodilatador que puede ser administrado, incluye pero sin limitarse a, nitroglicerina. Un ejemplo de un analgésico que puede ser administrado, incluye pero sin limitarse a, sulfato de morfina. Generalmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente es administrada al mamífero que necesita el tratamiento del mismo y la cantidad real que va a ser administrada dependerá del padecimiento que está siendo tratado, la ruta de administración, edad, peso y condición del sujeto, y puede ser determinada fácilmente por un médico. De acuerdo con la presente invención, el compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrada a un mamífero que necesita el tratamiento a través de una variedad de rutas diferentes conocidas en la técnica, incluyendo la administración enteral, tal como a través de rutas oral y rectal o la administración parenteral, tal como a través de rutas subcutáneas, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, intravenosa, intratráqueal, intraarterial, transdérmica o intracardíaca. La exigencia de las circunstancias que rodean el tratamiento del mamífero puede sugerir una ruta de administración preferida, por ejemplo, una inyección intracardíaca. Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de levosimendano efectiva, en una dosis y por los períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que va a ser administrada al mamífero dependerá de la condición que va a ser tratada, la ruta de administración, edad, peso y condición del sujeto y se encuentra dentro de las capacidades del médico normal. Generalmente, el compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrada en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5.0 µg/kg/minuto, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.4 µg/kg/minuto y más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.1 µg/kg/minuto. Dependiendo de la naturaleza del padecimiento del mamífero, el levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado continuamente desde el momento justamente anterior o durante el paro cardíaco hasta el momento en que es logrado el efecto terapéutico. Una inyección de bolos puede ser proporcionada o la inyección puede ser seguida por la administración continua, tal como se describió anteriormente.

En otra modalidad, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para el tratamiento de un paro cardíaco en un mamífero. La formulación farmacéutica a la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéuticamente aceptable de la presente invención, cuando es administrada a un mamífero que necesita el tratamiento, es suficiente para restaurar la circulación espontánea en el mamífero, cuando la formulación es administrada en conjunto con la administración de CPR y desfibrilación. En otra modalidad, la formulación farmacéutica de la presente invención, cuando es administrada a un mamífero que necesita el tratamiento, es suficiente para reducir la frecuencia o energía de los choques de desfibrilación cuando es administrada en conjunto con la desfibrilación. En otra modalidad, la formulación farmacéutica de la presente invención, cuando es administrada a un mamífero que necesita el tratamiento, es suficiente para tratar arritmias cardíacas cuando es administrada en conjunto con la desfibrilación. En otra modalidad, la formulación farmacéutica, cuando es administrada a un mamífero que necesita la misma, es suficiente para proteger la función del órgano cuando es administrada después de la resucitación del paro cardíaco. El compuesto de levosimendano o la sal farmacéuticamente aceptable puede ser utilizada en la formulación farmacéutica en cualquier forma, pero preferentemente es secada por congelación. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, pueden incluir otros excipientes, vehículos adecuados u otros compuestos necesarios o deseados. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser preparada mediante la mezcla del ingrediente activo (tal como, por ejemplo, el levosimendano y cualesquiera otros compuestos, tales como por ejemplo, pero sin limitarse a, el agente de bloqueo del receptor adrenérgico) teniendo un grado deseado de pureza con vehículos fisiológicamente aceptables opcionales, excipientes y estabilizadores "Ciencias Farmacéuticas de Remington" (Remington's Pharmaceutical Sciences) 16a edición, Oslo, A. Ed. (1980)), en la forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Preferentemente, la formulación farmacéutica a la presente invención está substancialmente libre de agua. Los vehículos, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, incluyen reguladores tales como fosfato, citrato u otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tales como polivinilpirrolidona, aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa o dextrinas; agentes de quelación, tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol; contra- iones formadores de sal, tales como sodio; y/o tensioactivos no iónicos, tales como TWEEN ™ , PLU RON ICS ™ ó PEG . Las dosificaciones y la concentración del fármaco deseada de la formulación farmacéutica de la presente invención depende del padecimiento que va a ser tratado, la ruta de administración , edad , peso y condición del sujeto y se encuentran dentro de las habilidades del médico, adicional mente, los experimentos en animales proporcionan una guía confiable para la determinación de la dosis efectiva para la terapia humana . La presente invención se ilustra por medio de la descripción anterior y los ejemplos. Se pretende que la descripción anterior sea intepretada como una ilustración no limitativa, ya que los expertos en la técnica apreciarán algunas variaciones en vista de la misma. Se pueden hacer cambios a la composición , operación y adaptación de los métodos de la presente invención aqu í descritos sin salirse del concepto y alcance de la presente invención . Ejemplo 1 : Uso de Levosimendano para Tratar la Disfunción al Miocardio en un Mam ífero Resucitado Después de Sufrir un Paro Cardíaco Todos los animales recibieron cuidado humano en cumplimiento con los Principios del Cuidado de Animales de Laboratorio formulado por la Sociedad Nacional de I nvestigación Médica y la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio preparado por el I nstituto de Recursos de Animales de Laboratorio y publicado por el I nstituto Nacional de la Salud (publicación N I H páginas 86-32, revisado en 1985). Métodos: Las ratas Macho Sprague-Dawley con un peso de 500 a 550 gramos se pusieron en ayunas durante la noche excepto el acceso libre al agua. Los animales fueron anestesiados mediante una inyección intraperitoneal de pentobarbital (45 mg/kg). La dosis adicional de (10 mg/kg) fue administrada en intervalos de aproximadamente una hora, o como se requiriera para mantener la anestesia, excepto que no se administraron agentes anestésicos durante 30 minutos antes de la inducción del paro cardíaco. La tráquea fue entubada oralmente con una cánula a 14 g montada en una aguja plana con una punta de angulada de 145° de acuerdo con los métodos de Stark (Stark et al. , en J. Appl. Physiol. Resp. Environ. Exercise Physiol. , 51 (5): páginas 1355 a 1356 (1981 )). Los procedimientos para la cateterización vascular, las mediciones hemodinámicas, el muestreo de sangre, el monitoreo de ETCO2, inducción de VF y compresión precordial fueron realizados como se describe en Von Planta I et al en. , J. Appl. Physiol. , 65(6): páginas 2641 a 2647 (1988). Un catéter de polietileno (PE 50, Becton-Dickinson) fue introducido dentro de ventrículo izquierdo de la arteria carótida derecha expuesta quirúrgicamente para la medición de la presión ventricular izquierda y ambos dP/dt40 y dP/dtmax negativos. La microsonda del termopar, 10 cm de longitud y 0.5 mm de diámetro, fue insertada en la arteria femoral derecha, introducida a la válvula aórtica y luego retirada a la aorta ascendente distal. La temperatura sanguínea fue medida con este sensor. Para las mediciones de salida cardíaca, se inyectaron 0.2 ml de indicador de solución salina isotónica a temperatura ambiente dentro del atrio derecho a través de un catéter introducido desde la vena yugular izquierda. Se obtuvieron y se registraron gráficas de termodilución duplicadas y la salida cardíaca fue calculada con un sistema de cómputo de salida cardíaca (Modelo CO100, ICCM, Palm Springs, CA). La fibrilación ventricular ("FV") fue inducida a través de un alambre guía introducido desde la vena yugular derecha dentro del ventrículo derecho. El aumento progresivo en la corriente de 60 Hz a un máximo de 2 mA fue administrado al endocardio ventricular derecho y el flujo de corriente fue continuado durante 3 minutos, como para evitar la desfibrilación espontánea. La ventilación mecánica fue detenida después de la presentación de la VF. Después de la presentación de la VF, la VF se dejó sin tratar durante 6 minutos y la compresión precordial y ventilación incluyendo CPR< se completaron con un compresor de pecho mecánico operado mecánicamente. Estos procedimientos se describen en la publicación de Von Planta et al. , J. Appl. Physiol. , 65(6): páginas 2641 a 2647 (1998) y han sido descritas precisamente en la técnica (consultar la Publicación de Tang et al. , en Circulation, 92: páginas 3089 a 3093 (1995); Sun et al. , en J. Pharm. Exp. Ther. , 291 : páginas 773 a 7777 (1999)). Coincidente con el principio de la compresión precordial, el animal fue ventilado mecánicamente. El volumen de corriente fue establecido en 0.65 ml/100 g de peso del animal, en una frecuencia de 100/minutos y con un FiO2 de 1 .0. La compresión precordial fue mantenida en un índice de 200/minutos y sincronizada para producir una proporción de compresión/ventilación de 2: 1 con una duración igual a la de la relajación/compresión. La profundidad de la compresión fue ajustada inicialmente como para asegurar una presión de perfusión coronaria (CPP) de 18 a 22 mm Hg. Esto generalmente produjo un flujo final de PCO2 de 18 a 12 mm Hg (consultar la Publicación Von Planta et al. , en J . Appl. Physiol. , 65(6): páginas 2641 a 2647 (1988)). Se introdujo un catéter en la artería femoral izquierda para la medición de la presión arterial y el gas de la sangre. Se introdujo otro catéter igual en la vena femoral izquierda para la medición de los gases de la sangre. Se intentó la resucitación con hasta 3, contrachoques de dos joules. La restauración de la circulación espontánea fue definida como el regreso del ritmo supraventricular con una presión aórtica promedio de 60 mm Hg por un mínimo de 5 minutos. En el grupo 1 , los animales fueron asignados de manera aleatoria por un método de sobre sellado a uno de tres regímenes, inmediatamente después de que se había inducido el VF. Se aplicó una dosis de bolo de levosimendano (12 µg/kg) seguida por una infusión continua de 0.3 µg/Kg/minuto). En el grupo 2, una dosis se inició con una dosis de infusión continua de dobutamina (3µg/kg/minutos) en el atrio derecho en el grupo de comparación. Para el placebo del grupo 3, se infundió inicialmente en forma de bolo un volumen equivalente de diluyente de levosimendano, seguido por la infusión continua de volúmenes equivalentes tanto a los de levosimendano como de dobutamina. Se continuaron las infusiones para un total de 240 minutos posteriores a la resucitación (PR). Se continuó la ventilación mecánica con 1007o de oxígeno inspirado por la totalidad de un intervalo de 4 horas posteriores a la resucitación. Se permitió que los animales se recuperaran de la anestesia y todos los catéteres, incluyendo el tubo endotráqueal fueron sacados al final de las 4 horas. Entonces los animales se regresaron a sus jaulas. Después de la autopsia, los tejidos (corazón, hígado, riñones), fueron muestreados y conservados en formalina para el almacenamiento a temperatura ambiente. La variable independiente fue levosimendano. Las variables dependientes fueron la función del miocardio posterior a la resucitación y la duración de la sobrevivencia. Las variables del resultado principal de cada experimento, incluyendo las mediciones hemodinámicas y metabólicas habían probado anteriormente que eran apropiadas para los análisis paramétricos. Antes de que la experiencia indicara una distribución normal de la homogeneidad de la variación, y por consiguiente, el análisis de variación y el análisis de covarianza fueron los métodos principales y del análisis de datos. Para las mediciones entre los grupos, se emplearon técnicas de comparación múltiple de ANOVA y Scheffe. Posibilidad de los estudios y trituración de la dosis. Los resultados de la trituración de la dosis se muestran en las figuras 1 , 2 y 3. Una dosis de 12 µg de levosimendano seguida por 0.3 µg/kg/minuto produjo aumentos en la salida cardíaca con disminuciones en la presión arterial las cuales fueron comparables con las producidas por 3 µg/kg/minuto de dobutamina. Las dosis más altas de levosimendano produjeron disminuciones en la presión arterial y aumento en los latidos del corazón, aunque hubieron aumentos adicionales en la salida cardíaca. Resultados: No se observaron diferencias importantes en las presiones arteriales entre los tres grupos (figura 4) a los 10 minutos posteriores a la resucitación (PR10) y después de la administración de los fármacos. Además, ni los gases de la sangre arterial, el lactato de la sangre arterial, ni la presión de CO2 final fueron diferentes de manera importante entre los grupos, como se muestra en las tablas 1 y 2. La dobutamina produjo aumentos en los latidos cardíacos de importancia en la línea del límite (figura 5). Tanto el levosimendano como la dobutamina produjeron aumentos comparables en el índice cardíaco (figura 6), e inicialmente volúmenes mayores de latidos de manera importante (figura 7). La reducción comparable e importante en la resistencia vascular sistémica (arterial) fue observada con el levosimendano cuando fue comparado con los controles tratados con placebo (figura 8). El levosimendano produjo aumentos consistentemente más altos en la capacidad de contracción, según se reflejan en el dP/dt40 (figura 9). Un efecto lusitrópico más profundo (relajación) fue observado con la dobutamina (figura 10). Sin embargo, la mayor parte de los latidos fueron substancialmente más bajos y cerca de las presiones diástolicas ventriculares izquierdas normales (llenado) obtenidas con el levosimendano comparadas, tanto con los animales de control como los tratados con dobutamina (figura 1 1 ). Finalmente, existió una sobrevivencia posterior a la resucitación significativamente más larga con el levosimendano tanto en la comparación con dobutamina como especialmente, en la comparación con el placebo (figura 1 2). Tabla 1 (Parámetros Metabólicos/Gas de la Sangre) pHas, Unidades BL PR40 PR120 PR240 Placebo 7.51 ± 0.01 7.38 ± 0.09 7.39 ± 0.03 7.42 ± 0.04 Dobutamina 7.51 + 0.02 7.40 ± 0.05 7.39 ± 0.04 7.41 ± 0.05 Levosimendano 7.50 + 0.01 7.40 + 0.02 7.40 + 0.04 7.39 ± 0.03 PaC02, mmHg BL PR40 PR120 PR240 Placebo 33.9 ± 2.8 37.8 + 4.6 29.5 ± '6.0 27.7 + 5.3 Dobutamina 36.0 ± 4.6 36.6 ± 3.8 39.2 + 4.5 37.4 + 5.9 Levosimendano 36.9 + 4.0 32.3 + 6.7 33.4 + 6.2 30.7 + 8.7 Pa02, mmHg BL PR40 PR120 PR240 Placebo 97.0 ± 8.4 405.0 + 54 390.5 ± 58.8 363.8 + 129.2 Dobutamina 100.6 ± 13.5 342.2 ± 62.7 389.9 ± 62.3 380.5 ± 40.2 Levosimendano 105.5 + 7.3 328.2 + 71.7 383.0 + 43 391.6 + 60.4 aLactato, mmol/L BL PR40 PR120 PR240 Placebo 0.9 ± '0.3 7.38 ± 0.09 7.39 ± 0.03 7.42 ± 0.04 Dobutamina 0.9 ± O.4 7.40 ± 0.05 7.39 ± 0.04 7.41 ± 0.05 Levosimendano 0.8 ± 0.1 7.40 ± 0.02 7.40 + 0.04 7.39 + 0.03 Tabla 2 (Flujo Final de CO2 [EtCO2], mmHg) BL PR10 PR40 PR70 PR120 PR180 PR240 Placebo 37± 1 29 ± 1 35 ± 9 33 ± 6 34 ± 6 32 ± 7 29 ± 6 Levosimendano 38 ± 1 33 ± 6 30 ± 6 35 ± 3 34 ± 4 32 ± 5 30 ± 7 Dobutamina 38 ± 1 33 ± 5 35 ± 3 35 ± 4 38 ± 1 36 ± 2 35 ± 3 Ejemplo 2: Comparación entre la Dobutamina y el Levosimendano en el Tratamiento de Fallas del Miocardio Posterior a la Resucitación en las Ratas La dobutamina es ampliamente utilizada para la administración de la falla de contracción del miocardio después de la resucitación del paro cardíaco prolongado. Sin embargo, la dobutamina tiene el potencial de aumentar la severidad de la lesión isquémica al miocardio. El levosimendano, un inótropo alternativo, tiene la ventaja potencial de mejorar la capacidad de contracción del miocardio, sin aumentar la severidad de la lesión isquémica. Por consiguiente, se realizaron experimentos para determinar si el levosimendano mitigaría la lesión isquémica del miocardio posterior a la resucitación y mejoraría los resultados en comparación, tanto con la dobutamina como con el placebo cuando es administrado después de la resucitación del paro cardíaco. Preparación de los Animales: Quince ratas macho Sprague-Dawley de 450 a 550g se pusieron en ayunas durante la noche excepto por el acceso libre al agua. Los animales fueron anestesiados después de la inyección intraperitoneal de 45 mg kg"1 pentobarbital. La dosis intraperitonial adicional de 10mg kg"1 fue administrada en intervalos de aproximadamente una hora o según se requería para mantener la anestesia. Ningún agente anestésico fue administrado durante un intervalo de 30 minutos antes de inducir el paro cardíaco. La tráquea fue entubada oralmente con una cánula de calibre 14 montada en una aguja chata (Abbocath-T; Abbott Hospital Inc. , North Chicago. IL), con una punta angulada de 145° mediante los métodos anteriormente descritos. El flujo final de PCO2(PEtCO2) fue medida con un analizador de CO2 infrarrojo de flujo lateral (modelo 200; Instrumentation Laboratories, Lexington, MA) interpuesto entre la cánula de la tráquea y el ventilador para confirmar la ventilación en el minuto apropiado. Un catéter de polietileno de calibre 23 (PE 50, Becton-Dickinson, Sparks, MD) fue introducido dentro del ventrículo izquierdo de la arteria carótida derecha expuesta quirúrgicamente para la medición de la presión ventricular izquierda dP/dt4o, y la dP/dtma negativa. Las presiones fueron medidas con un transductor de presión de alta sensibilidad (Modelo 42584 a 01 ; Abbott Critical Care System, North Chicago, IL). La respuesta a la frecuencia amortiguada óptimamente del sistema fue de 22Hz. Se introdujo un catéter de polietileno de calibre 23 (PE 50) a través de la vena yugular izquierda externa, a través de la vena cava superior dentro del ventrículo derecho. Guiado por el monitoreo de la presión, el catéter fue retirado lentamente dentro del atrio derecho. La presión arterial derecha fue medida con referencia al pecho medio con otro transductor de presión con alta sensibilidad (Abbott modelo 42584 a 01 ). Este catéter también sirvió como un sitio de inyección para el trazador térmico. Un catéter de polietileno 4 F (modelo C-PMS-401 J; Cook Critical Care, Bloomington, IN), fue introducido a través de la vena yugular derecha externa dentro del atrio derecho. Un alambre previamente curveado de guía suministrado con el catéter fue entonces introducido a través del catéter dentro del ventrículo derecho hasta un electrograma del endocardial. Se introdujo otro catéter de polietileno de calibre 23 (PE 50) a través de la arteria femoral y el área dentro de la aorta abdominal para la medición de la presión aórtica con el mismo transductor de alta sensibilidad Abbott y también para muestrear la sangre arterial. Una microsonda de termopar, de 10 cm de longitud de 0.5 mm de diámetro (9030-12-D-34; Columbus I nstruments, columbus, OH) fue insertada en la arteria femoral derecha e introducida dentro de la aorta ascendente. El termopar fue proporcionado para las mediciones de la temperatura de la sangre y la salida cardíaca de termodilución. Después se introdujo otro catéter PE 50 a través de la vena femoral izquierda, dentro de la vena cava inferior para el muestreado de la sangre venosa y para administrar la transfusión de sangre. Un catéter adicional PE 50 fue introducido dentro de la vena femoral derecha para la infusión del fármaco. El EKG lead I I fue registrado continuamente. Procedimiento del Experimento: se investigaron un total de 15 animales. Los investigadores tenían los ojos tapados a la intervención hasta inmediatamente antes de inducir el VF, y en cuyo momento el investigador principal abrió un sobre sellado para la asignación para uno de los tres grupos de: (1 ) levosimendano, (2) dobutamina o (3) placebo de solución salina. Esto permitió tiempo para la preparación de una dilución fresca del fármaco seleccionado. El VF fue inducido con una corriente de 60-Hz, la cual fue aumentada progresivamente de 2.0 a un máximo de 5.0 mA. El flujo de corriente continuó durante 3 minutos para evitar la desfibrilación espontánea, como se describió anteriormente (Von Planta I , Weil MH. En Cardiopulmonary resucitation in the rat. J Apll Physiol. 1988; 65(6): páginas 2641 -2647). Se continuó la ventilación después de la presentación de la compresión precordial VF. La compresión precordial comenzó con un compresor del pecho mecánico operado neumáticamente después de 8 minutos de VF sin tratar y continuó durante 6 minutos. Estos métodos han sido ejercitados extensamente y han sido bien documentados (ver la Publicación de Von Plata I (mencionada anteriormente)), y la de Sun SJ, Weil MH, Tang W, et al. En Combined efects of buffer and adrenergic agent on postresuscitation myocardial function. J Pharm Exp ther. 1999; 291 : páginas 773 a 777. Coincidente con el comienzo de la compresión precordial, los animales fueron ventilados mecánicamente. El volumen de la corriente fue establecido en 6.5 ml por kg de peso de animal, una frecuencia de 100 min"1 y sobre un FiO2 de 1 .0. La compresión precordial fue mantenida en un índice de 200 min"1 y sincronizado para producir una proporción de ventilación/compresión de 2: 1 con una duración igual de relajación-compresión. La profundidad de la compresión fue ajustada inicialmente, para asegurar una presión de perfusión coronaria (CPP) de aproximadamente 24 mm Hg. Esto generalmente produjo un PETCO2 de aproximadamente 14 mm Hg (Von Plata I , mencionado anteriormente). Después de 6 minutos de compresión precordial, se intentó la desfibrilación hasta con (3), 2 joule DC choques eléctricos de corriente dos joules. Los animales no fueron resucitados, la compresión precordial fue resumida por 30 minutos seguidos por otra secuencia de choques eléctricos. La restauración espontánea (ROSC) se definió como el regreso del ritmo supraventricular con una presión promedio aórtica de 60 mm Hg por un mínimo de 5 minutos. Los diez minutos después del ROSC, uno de las tres intervenciones comenzó. La dosis de levosimendano y dobutamina que fueron mostrados anteriormente como terapéuticas (en el establecimiento de la falla de corazón) descompensada aguda), en el mismo tiempo no se alteró la presión arterial la cual fue seleccionada. El levosimendano fue administrado en una dosis de carga de 12 µg kg"1 infundida durante 10 minutos seguido por una infusión de 230 minutos de 0.3 µg kg"1 min"1. La dobutamina fue infundida en el atrio derecho en una cantidad de 3 µg kg"1 min"1. Por un intervalo de 240 minutos. El placebo de solución salina fue infundido en volúmenes totales de 5 ml en un intervalo de 240 minutos, en una cantidad que fue igual a la de tanto la dobutamina como el levosimendano. Una bomba de jeringa (modelo 940, Harvard apparatus, Southnatick. MA) fue utilizada. La ventilación mecánica con oxígeno y las mediciones hemodinámicas fueron continuadas por un total de 4 horas después de la resucitación exitosa. Se permitió que los animales se recuperaran de la anestesia después de 4 horas, en donde todos los catéteres, junto con el tubo endotráqueal fueron entonces sacados y se les permitió a los animales respirar a la temperatura del aire de la habitación. La sobrevivencia fue observada durante las siguientes 72 horas. Después de 72 horas, los animales fueron eutanizados y la autopsia se realizó de manera rutinaria. Los órganos fueron revisados por anormalidades totales, incluyendo la evidencia de lesiones traumáticas consecuentes con la canulación, la administración de las vías respiratorias o la compresión precordial. Mediciones: El PO2, PCO2, pH, SO2 y lactato, calcio y glucosa de la sangre fueron medidos en muestra del 0.5 mL de sangre arterial y venosa mediante técnicas anteriormente descritas 4 21. Un bolo de 1 .0 mL de sangre arterial de una rata donante anestesiada de la misma colonia fue transfundida en la vena cava inferior en una cantidad equivalente a los alícuotas de 0.5 ml retirados de aorta y la vena femoral para la mediciones de laboratorio. Las mediciones se obtuvieron de la línea de base de un 30, 120 y 240 minutos después de la resucitación exitosa. Las presiones de la aorta, ventricular izquierda y atrial derecha, EKG y PEtCO2 fueron continuamente registradas en un sistema de adquisición de datos basado en PC y fue soportado por el software CODAS (DATAQ Inc. , Akron, OH). El CPP fue calculado como la diferencia entre la presión aórtica diastólica de descompresión y el de la presión arterial derecha coincidente en el tiempo medido hacia el final de cada minuto de compresión precordial. El índice de presión ventricular izquierda aumentada (dP/dt40) fue medida mediante la diferenciación en una presión ventricular izquierda en 40 mm Hg y sirvió como un cálculo cuantitativo de capacidad de contracción isovolúmica. El índice de la disminución de la presión ventricular izquierda máximo, del -dT/dt, también fueron medidos junto con las presiones diastólicas ventriculares izquierdas como un cálculo de la lusitropía del miocardio. La salida cardíaca 20,21 fue medida por un método de termodilución con la ayuda de una computadora de salida cardíaca (CO-100; Institute of Critical care Medicine, Palm springs, CA) en la línea de base y en 30, 60, 280 y 240 minutos después de la resucitación exitosa. En cada caso, las mediciones duplicadas difirieron por no más del 5%. Análisis Estadístico: Para mediciones entre los grupos se emplearon técnicas de comparación múltiple de ANOVA y Scheffe. Las diferencias del resultado fueron analizadas con la prueba exacta de Fisher. Las mediciones son reportadas como promedio± D. E. un valor de P<0.05 fu considerado importante. Resultado: No se observaron diferencias importantes en los valores de la línea de base del latido del corazón, presión arterial, presión diastólica ventricular izquierda, dP/dt 0, dP/dt negativo, índice cardíaco y ETCO2. Tampoco se observaron diferencias importantes en el gas de la sangre arterial venosa, lactato, calcio o glucosa en la sangre. Cada animal fue resucitado exitosamente después de 14 minutos de paro cardíaco, incluyendo 8 minutos del VF sin tratar seguido por 6 minutos de compresión precordial y ventilación mecánica. Un aumento moderado en los latidos del corazón fue observado después de la administración de dobutamina, de acuerdo con la respuesta anticipada a la dosis administrada. Sin embargo, no existieron diferencias importantes en la presión arterial promedio (MAP) entre los tres grupos. Como se había anticipado, tanto la dobutamina como levosimendano mejoraron las funciones de contracción lusitrópica, como se muestra en la figura 14. El dP/dt40 mayor de manera importante y el -dP/dt fueron demostrados en comparación con el placebo de solución salina. El levosimendano produjo aumentos significativamente menores en las presiones diastólicas ventriculares izquierdas (llenado). El PCO2 y ETCO arterial mayor de manera importante fue anotado que los animales tratados con dobutamina entre la segunda y la cuarta hora que siguieron al ROSC. Además, una saturación de oxígeno arterial más baja consistentemente después de la dobutamina fue observada, aunque las diferencias no fueron importantes estadísticamente. Sin embargo, no se identificaron diferencias consistentes en el pH arterial y venoso mezclado, PO2, lactato, glucosa o calcio. El descubrimiento más importante fue un aumento en la duración de la sobrevivencia, el cual fue el máximo con levosimendano, intermedio con dobutamina y el menor con el placebo de solución salina. Las diferencias entre el levosimendano y tanto la dobutamina como el placebo con solución salina fueron importantes como se muestra en la figura 15. La autopsia no registró lesiones totales en la viscera abdominal o toráxica. Esta comparación experimental demuestra que la administración del levosimendano después de la resucitación del paro cardíaco mejora la función del miocardio posterior a la resucitación en comparación con la producida por la dobutamina. Sin embargo, existe el benefició de una sobrevivencia más alta con el levosimendano en asociación con aumentos menores en los latidos cardíacos y presiones de llenado ventricular izquierdo más favorable.

Ejemplo 3: Comparación Entre la Dobutamina y el Levosimendano para el Tratamiento de la Falla del Miocardio Después de la Resucitación en los Cerdos Preparación del experimento: Los experimentos se realizaron en el modelo porcino de paro cardíaco y la resucitación cardíaca, las cuales han sido ejercitadas de manera extensa. (21 , 22). Brevemente, 15 cerdos domésticos machos de entre 35 y 40 kg se pusieron en ayunas durante la noche excepto en el acceso libre al agua. La anestesia fue iniciada por medio de una inyección intramuscular de cetamina (20 mgkg"1 ) y fue completada por una inyección de la vena de la oreja de pentobarbital sódico (30 mg kg"1 ). Una dosis adicional de 8 mg kg"1 de pentobarbital sódico fue inyecta para mantener la anestesia e intervalos de una hora. El tubo endotráqueal tapado fue introducido dentro de la tráquea. Los animales fueron ventilados mecánicamente con un volumen de 15 mL/kg1 , flujo del pico de las vías respiratorias de 40 L min"1 y FiO2 de 0.2 con la ayuda de un ventilador controlado de volumen (Modelo MA-1 , Puritan-Bennett, Carlsbad, CA). La corriente final PCO2(PEtCO2) fue monitoreada con un analizador infrarrojo (Modelo 01 R-7101 a, Nihon Codeen Corp, Tokio, Japón). La frecuencia respiratoria fue ajustada para mantener el PETCO2 entre 35 y 40 mmHg. La temperatura de la sangre fue mantenida a una temperatura de 37°C ± 0.5°C con la ayuda de las lámparas de calentamiento infrarrojo según fue requerido. Para la medición de las funciones ventriculares izquierdas, un transductor ecocardiográfico transesofageal Doppler de biplano 5.5/7.5 MHz de biplano con onda de pulsación de coflección de 4 guías (Modelo 21363A, Hewlett-Packard Co. Medical Products Group, Andover, MA) se hizo avanzar desde los dientes del incisor dentro del esófago por una distancia aproximadamente 40 cm. Para la medición de la presión aórtica, se hizo avanzar un catéter rellenado con fluidos de la arterial femoral izquierda expuesta quirúrgicamente dentro de la aorta toráxica. Para las mediciones de la presión arterial derecha y arterial pulmonar, la temperatura de la sangre y la salida cardíaca, un catéter de punta de termodilución de pentalumen 7-French se hizo avanzar desde la vena femoral izquierda expuesta quirúrgicamente y con flujo dirigido hacia dentro de la arterial femoral. Para inducir el VF, se introdujo un catéter de paso 5-French (EP Techologies, Inc. , Mountain View, CA) desde la vena cefálica derecha expuesta quirúrgicamente dentro del ventrículo derecho. A través de la vena cefálica izquierda expuesta quirúrgicamente, se introdujo avanzar un catéter angiográfico 7-French (5470, USCI C. R. Bard, Murria Hill, NJ) con la ayuda de un fluoroscopio a través de la vena cava superior dentro del atrio derecho y seno coronario. Este catéter entonces se enlazó lateralmente y fue introducido de manera inferior por una distancia de 5 cm dentro de la vena cardíaca grande para el muestreado de la sangre venosa coronaria. El cable electrocardiográfico (EKG) I I fue registrado de manera continua. Procedimientos del Experimento: Un total de 15 animales fueron investigados. 5 minutos antes de la invención del VF, los animales fueron colocados de manera aleatoria mediante el método de sobre sellado. El para cardíaco fue inducido con de 1 a 2 mA CA de corriente externa administrada al endocardio del ventrículo derecho. La ventilación mecánica fue descontinuada después de la presentación del VF. Al final de un intervalo de 7 minutos del VF sin tratar, la compresión precordial (PC) fue iniciada con un compresor del pecho operado por un pistón neumático (Thumper, Modelo 1 000, Michigan Instruments, Grand Rapids, Ml). Coincidente con el comienzo del PC, el animal fue ventilado mecánicamente con un volumen de corriente de 15 mg kg"1 y FiO2 de 1 .0. PC fue programado para producir cinco presiones por minuto y sincronizadas para producir una proporción de compresión/ventilación de 5: 1 con intervalos iguales de relajación/compresión, es decir, ciclos de trabajo de 50%. La fuerza de compresión fue ajustada para disminuir el diámetro anterior posterior del pecho en un 25%. Después de 5 minutos de PC, se intentó la desfibrilación con un choque de forma de onda bifásica de 15 joules administrado entre el área intraclavicular derecha y el ápice cardíaco. Si persistía un ritmo cardíaco organizado con presión aórtica promedio mayor de 60 mm Hg por un intervalo de 5 minutos o más, el animal fue considerado como resucitado de manera exitosa. 10 minutos después de la restauración de la circulación espontánea (ROSC), comenzó una de las tres intervenciones. La dosis de levosimendano y dobutamina fueron administradas de acuerdo con ensayos anteriores (del 23 al 25) y después se confirmó que estas dosis no alteran la presión arterial promedio en los cerdos anestesiados de manera normal bajo condiciones fisiológicas. El levosimendano diluido en solución de sal fisiológica fue administrado en una dosis de carga de 20 µg kg"1 , infundido durante 10 minutos, seguido por la infusión de 0.4 µg kg"1 min"1 también en solución de sal fisiológica para una duración total de 230 minutos. La dobutamina, diluida en solución de sal fisiológica, fue infundida en el atrio derecho en una cantidad de 5 µg kg"1 min"1 por un intervalo total de 240 minutos. Un volumen equivalente de solución de sal fisiológica sin el fármaco fue infundida durante 10 minutos después del ROSC seguido por la infusión continua de 230 minutos en volumen equivalente a la de levosimendano y la dobutamina. La ventilación mecánica con 100% de oxígeno con mediciones hemodinámicas continuó por un total de 4 horas después de la resucitación. Posteriormente, se permitió que los animales se recuperaran de la anestesia y todos los catéteres, incluyendo el tubo endotraqueal fueron sacados después de 4 horas. Al final de un intervalo de observación de 72 horas, los animales fueron eutanizados y se realizó una autopsia de forma rutinaria. En la autopsia, se realizaron con los órganos para encontrar anormalidades totales, incluyendo la evidencia de lesiones traumáticas posteriores a la canulación, la administración a las vías respiratorias o la compresión precordial. Mediciones: Los datos hemodinámicos, incluyendo las presiones de la arteria aorta, atrial derecha y pulmonar media, la presión de perfusión coronaria, el PCO2, del flujo de corriente y el cable 2 del EKG fueron monitoreados continuamente en tiempo real registrados en un sistema de adquisición de datos basados en PC soportado por el hardware/software CODAS (DARÁ Inc. , Akron, OH) como se describió anteriormente (21 , 22). Las mediciones ecocardiográficas fueron obtenidas con la ayuda de un transductor ecocardiográfico transesofageal con una sección de 4 guías. Los volúmenes diastólicos final y sistólico final ventriculares izquierdos fueron calculados de la vista del eje largo mediante el método de discos (Tecnología de Cuantificación Acústica, Hewlet-Packrd, Andover, MA). De estos, se calcularon la fracción de expulsión y la fracción del cambio de área. Las mediciones sirvieron como cuantificadores de la función de contracción del miocardio. Las mediciones se reportan para una línea de base de 30, 60, 120, 180, y 240 minutos después de la resucitación exitosa. Los gases de la sangre arterial fueron medidos en alícuotas de 200 µL de sangre con un analizador analítico de perfil (ULTRA C, Nova Biomedical Corporation, Waltham, MA) adaptado para sangre porcina. La activación neurológica fue calificada en una escala de 100 (completamente activo y activo) a 0 (no reactivo con apnea) como se describió anteriormente (22). Además de la actividad y la activación, la calificación incluye la postura, asimilación de agua y alimentos y signos objetivo de autocuidado en las 24 horas, 48 horas y 72 horas después de resucitación del paro cardíaco. Análisis Estadístico: para las mediciones entre los grupos se emplearon técnicas de comparación múltiple ANOVA y Scheffe. Las diferencias de los resultados fueron analizadas con la prueba exacta de Fisher. Las mediciones se reportan como promedio ± DE. Un valor p de <0.05 fue considerado importante. Resultados: No se observaron diferencias importantes en los valores de línea de base de latidos del corazón (HR), presión arterial promedio (MAP), presión arterial derecha (RAP), expulsión de la presión arterial pulmonar (MPAP), fracción de expulsión (EF), fracción de cambio de área (FAC), salida cardíaca (CO) y el volumen de flujo final PCO2(PEtCO2) tampoco existieron diferencias importantes en los valores de la línea de base de las mediciones de gas en la sangre. Cada animal fue resucitado exitosamente después de 7 minutos del VF sin tratar, después de 5 minutos de compresión precordial y ventilación mecánica , representando un total de 1 2 minutos de paro cardíaco. Los latidos del corazón no difirieron entre los tres grupos. Como se había anticipado, no existieron diferencias en la presión arterial entre el levosimendano y la dobutamina, pero se observó una presión insignificativamente más baja con el placebo de solución salina a los 60 minutos después de la resucitación . Las presiones arterial pulmonar y atrial derecha (de llenado) promedio más bajas de manera importante fueron observadas en un intervalo de 4 horas después del tratamiento con levosimendano. Tanto el levosimendano como la dobutamina mejoraron la función de contracción en las dosis administradas. La salida cardíaca mayor de manera importante fue demostrada en ambos inótropos en comparación con el placebo de solución salina, como se muestra en la figura 1 6. Sin embargo, el levosimendano dio como resultado EF y FAC mayores de manera importante, los cuales persistieron a las 72 horas (figuras 1 7 y 1 8) con las diferencias de oxígeno venoso-arterial coronario y más pequeñas numéricamente (figura 1 9) en comparación con la dobutamina. Por consiguiente, los aumentos en la capacidad de contracción en términos de fracción de expulsión fueron observados sin aumentos en la extracción de oxígeno (fig ura 20). No se notaron diferencias en el dato venoso coronario (figura 21 ). Las calificaciones de activación neurológica fueron significativamente mejores con el levosimendano a las 24 horas. Ejemplo 4: Efecto de la Administración del Levosimendano Durante la Resucitación Cardiopulmonar Preparación de los Animales: Diez ratas macho Sprague-Dawley con un peso de 450 a 580 g se pusieron en ayunas durante la noche excepto por el acceso libre al agua. Los animales fueron anestesiados mediante una inyección intraperitoneal de pentobarbital (45 mg/kg). Dosis adicionales de 10 µg kg"1 , fueron administradas en intervalos de aproximadamente una hora o según fue requerido para mantener la anestesia. No se administraron inicialmente agentes anestésicos 30 minutos antes de la inducción del paro cardíaco. La tráquea fue entubada oralmente con una cánula de calibre 14 montada en una aguja chata con una punta angular a 145° mediante los métodos de Stark (Stark RA, Nahrwold ML, Cohén PJ. Blind oral trecheal intubation de rats. J. Appl Physiol: Resp Environ Exercise Physiol 1981 ; 51 (5): páginas 1355 a 1356). Un catéter de polietileno (PE 50, Becton-Dickinson) fue introducido en el ventrículo izquierdo de la arteria carótida derecha expuesta quirúrgicamente para la medición de la presión ventricular izquierda, incluyendo tanto el dP/dt40 como el dP/dt negativo. Se hizo avanzar un catéter de polietileno (PE 50, Becton-Dickinson) a través de la vena yugular externa izquierda y la vena cava superior dentro del atrio derecho. La presión atrial derecha fue medida con un transductor de presión de alta sensibilidad (modelo 42584-01 ; Abbott Critical Care system, North Chicago, IL). Una microsonda de termopar, de 10 cm de longitud y 0.5 mm de diámetro (9030-12-D-34; Columbus Instrument, columbus, OH), fue insertada en la arteria femoral derecha y se introdujo dentro de la aorta toráxica descendiente. La temperatura de la sangre fue medida con este sensor. Para las mediciones de salida cardíaca, se inyectaron 0.2 mL de solución salina isotónica, con un rango de temperatura ambiente entre 8°C y 12°C dentro del atrio derecho a través del catéter introducido desde la vena yugular izquierda. Se obtuvieron curvas de termodilución duplicadas y fueron registradas con ayuda de un computador de salida cardíaca (CO-100; Institute of Critical Care Medicine, Palm Springs, CA). Se introdujo un catéter PE 50 a través de la arteria femoral izquierda dentro de la aorta toráxica para el muestreado de sangre arterial para el análisis de gases de la sangre y para la medición de la presión aórtica con un transductor de presión de alta sensibilidad (modelo 42584-01 ; Abbott Critical care System). De la presión arterial el promedio de presión sistólica, diastólica fueron continuamente registradas. Se introdujo otro catéter PE 50 a través de la vena femoral izquierda dentro de la vena cava inferior para el muestreado de sangre para producir el análisis de gases de la sangre venosa. Un bolo de 1 .2 mL de sangre arterial de una rata donante de la misma colonia fue transfundida dentro de la vena cava inferior inmediatamente después del retiro de un total de alícuotas de 0.6 mL de sangre, cada una de la aorta y de la vena cava inferior. Luego se introdujo un catéter de polietileno 4F (modelo C-PMS-401 J; Cook Critical Care. Bloomington, IN) a través de la vena yugular externa derecha, dentro del atrio derecho para inducir el VF. Un alambre de guía previamente curveado, fue suministrado con el catéter entonces se introdujo a través del catéter dentro del ventrículo derecho hasta que se observó el electrograma del endocardio. Se administró corriente alterna en 60 Hz a un máximo de 35 mA, al endocardio ventricular derecho hasta que se indujo el VF. El flujo de corriente entonces fue reducido a la mitad y continuó durante 3 minutos como para evitar la desfibrilación espontánea. El VF estuvo sin tratar durante 6 minutos. La ventilación mecánica se detuvo después de la presentación del VF. Las compresiones precordiales fueron realizadas con un compresor de pecho mecánico operado neumáticamente. Estos procedimientos fueron descritos anteriormente con mayor detalle (Von Planta, mencionado anteriormente), y son bien conocidos para los expertos en la técnica, (consultar la Publicación de Tang W, Weil MH, Sun S, Noc M , Yang L, Gazmuri R. Epinephrine increases the severity of postresuscitation myocardial dysfunction. Circulation 1995; 92: páginas 3089 a 3093 y Sun S, Weil MH , Tang W, Povoas H, Masón E. Combined effect of buffer and adrenergic agent on postresuscitation myocardial function. Pharmacology 1999; 291 (2): páginas 773 a 777). Coincidente con el comienzo de la compresión precordial los animales fueron ventilados mecánicamente. El flujo de corriente fue establecido en 0.6 mL/100 g peso corporal del animal y una frecuencia de 100/minutos y con un Fio2 de 1 .0. Las compresiones precordiales fueron mantenidas en un índice 200/minuto y sincronizadas para producir una proporción de compresión ventilación de 2: 1 con una duración igual de compresión-relajación. La profundidad de las compresiones fue ajustada inicialmente para asegurar la presión de la perfusión coronaria (CPP) de 23±1 mm Hg. Esto produjo generalmente un PCO2 del flujo de corriente final de 14 ± 3 mm Hg (Von Planta I , mencionado anteriormente). Se intentó la resucitación con hasta 3 choques bifásicos de dos joules, la restauración de la circulación espontánea fue definida (ROSC) como el regreso del ritmo de supraventricular con una presión aórtica promedio de 60 mm Hg por un mínimo de 5 minutos. El levosimendano, suministrado por Orion Corp, Espoo, Finlandia, en una dilución de 2.5 mg/mL, fue inyectado dentro del atrio derecho después de dos minutos del VF sin tratar y una dosis de bolo de 20 µg/kg. La ventilación mecánica con oxígeno continuó durante 4 horas después de la resucitación. Entonces se permitió que los animales se recuperaran de la anestesia y todos los catéteres, incluyendo el tubo endotráqueal se les sacaron. El cable electrocardiográfico (EKG) lead I I fue registrado continuamente. Después de que los animales habían regresado a sus jaulas, se registró la condición de la actividad posterior a su resucitación de los animales en intervalos de 4 horas por un total de 48 horas. Los animales fueron eutanizados mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital (150 mg/kg) y se llevó a cabo la autopsia de manera rutinaria para excluir las lesiones en el tórax de los huesos y la viscera toráxica y abdominal durante la intervención del CPR. Análisis Estadísticos: Para las mediciones entre los grupos, se emplearon técnicas de comparación múltiple ANOVA y Scheffe. Las comparaciones entre las mediciones basadas en el tiempo dentro de cada grupo fueron realizadas con la medición repetida ANOVA. Las variables categóricas fueron analizadas con la prueba exacta de Fisher. Las mediciones son reportadas como valores promedio ± D. E. Los valores de p<0.05 fueron considerados importantes. Resultados: El análisis hemodinámico de la línea de base y de la sangre no difirieron de manera importante entre los animales tratados con levosimendano y placebo. Coincidente con la presentación del VF, la presión de la aorta promedio (MAP) disminuyó de 133±6 a 1 1 ±2 mm Hg y la MAP aumentó de la 1 ±1 a 9±2 mm Hg en la confirmación de los reportes anteriores (Tang W, Weil MH, Sun S, Pernat A, Masón E. KATP channel activation reduces the severity of post-resuscitation myocardial dysfunction. Am J Physiol 2000; 279: Páginas H 1609 a H 1615). Excepto por aumentos ocasionales inducidos por las brechas agonales, el CPP permaneció entre 1 y 3 mm Hg durante los 6 minutos del paro cardíaco sin tratar. La compresión precordial aumentó el CPP a un promedio de 23±1 mm Hg. No se observaron diferencias en el CPP entre los animales que se asignaron posteriormente al tratamiento de levosimendano y los controles de placebo, ya sea antes de o después de la administración de levosimendano. Cada animal fue desfibrilado de manera exitosa. Sin embargo, los animales tratados con levosimendano requirieron un intervalo más corto de manera importante del CPR antes de la resucitación exitosa (Tabla 7). El número acumulativo de choques eléctricos requerido para la desfibrilación exitosa fue significativamente menor después del levosimendano que en los 5 animales tratados con placebo. Un índice cardíaco significativamente más grande dP/dt 0 y MAP fueron documentados por un intervalo de 4 horas después de la resucitación en los animales tratados con levosimendano (figura 22). El dP/dt negativo como un indicador del cumplimiento ventricular izquierdo fue aumentado junto con el ETCO2 (figura 23). También se reflejó una función ventricular izquierda mejorada en una reducción en la presión diastólica ventricular izquierda (figura 23) junto con una elevación del segmento ST menor después del levosimendano. La resistencia arterial periférica (PAR) fue disminuida de manera importante después del levosimendano (figura 24). La duración de la sobrevivencia posterior a la resucitación fue incrementada de manera importante en los animales tratados con levosimendano. Las elevaciones del segmento ST menores después de la resucitación proporcionan una evidencia adicional de la capacidad del levosimendano para minimizar la lesión isquémica y por lo tanto, la isquemia residual después de la resucitación exitosa. Debido a que el levosimendano reduce la resistencia periférica, la reducción posterior después de la carga ventricular izquierda también explicaría la función sistólica mejorada con un índice cardíaco aumentado y aumentos en la presión arterial, aunque existen disminuciones de vasodilatadores o concurrentes en la resistencia arterial periférica. Cada una de estas mediciones se suman a los resultados mejorados cuando es administrado el levosimendano durante el paro cardíaco. Ejemplo 5: Efecto de Levosimendano en la Función del Miocardio Posterior a la Resucitación después del Bloqueo Adrenérgico beta. Preparación de los Animales: Dos cerdos domésticos machos con un peso de entre 35 a 40 kg se pusieron en ayuno durante la noche excepto por el acceso libre al agua. La anestesia se inició mediante una inyección intramuscular de cetamina (20 mg/kg) y completamente mediante la inyección en la vena de la oreja de pentobarbital sódico (30 mg/kg). Se inyectaron dosis adicionales de pentobarbital sódico (8 mg/kg) para mantener la anestesia en intervalos durante una hora. El tubo endotraqueal tapado fue introducido dentro de la tráquea. Los animales fueron ventilados mecánicamente con un ventilador de volumen controlado (Modelo MA-1 , Puritan-Bennett, Carlsbad, CA) con un flujo de corriente de 15 mL/kg, flujo del pico de 40 L/min y FiO2 y 0.21 . El flujo de corriente final PCO2 (ETCO2) fue monitoreado con un analizador infrarrojo (Modelo 01 R-7101 A, Nihon Kohden Corp, Tokio, Japón). La frecuencia respiratoria fue ajustada para mantener el PETCO2 entre 35 y 40 mm Hg. Para la medición de las funciones ventriculares izquierdas, un transductor ecocardiográfico transesofageal Doppler con un biplano de 5.5/7.5 Hz con flexión de 4 vías (Modelo 21363A, Hewlett-Packard Co. , Medical Products Group, Andover, MA) fue introducido a partir de los dientes del incisor dentro del esófago por una distancia de aproximadamente 35 cm. Para la medición de la presión aórtica, se introdujo un catéter llenado con fluido de la arteria femoral izquierda dentro de la aorta torácica. Para las mediciones de las presiones arterial, pulmonar, atrial derecha y la temperatura de la sangre, se introdujo un catéter de punta de termodilución pentalumen 7-French, desde la vena femoral izquierda y dirigido el flujo dentro de la arteria pulmonar. Un catéter 7-French fue introducido de la vena cefálica izquierda dentro de la vena cardíaca más grande para la medición de los gases de la sangre de la vena cardíaca grande y el lactato. Para inducir el VF, un catéter tranquilizador 5-French (EP Technologies, Inc. , Mountain View, CA) fue introducido desde la vena cefálica derecha dentro del ventrículo derecho. Procedimiento del Experimento: Quince minutos antes del VF, los animales se colocaron de manera aleatoria mediante el método de sobre sellado. Los investigadores no tuvieron acceso a la aleatorización. El infarto cardíaco fue inducido con corriente directa de 1 a 2 mA administrada al endocardio del ventrículo derecho AC. La ventilación mecánica continuó después de la presentación del VF. Al final de un intervalo de 7 minutos del VF sin tratar, se inició la compresión precordial con un compresor de pecho operado por un pistón neumático (Thumper, Modelo 1000, Michigan Instruments, Grand Rapids, Ml ). Coincidente con el comienzo de la compresión precordial, los animales fueron ventilados mecánicamente con un flujo de corriente de 15 mL/kg y FiO2 de 1 .0. La compresión precordial fue programada para proporcionar 100 compresiones/minuto y sincronizada para abastecer una proporción de compresión/ventilación de 5: 1 con intervalos iguales de relajación-compresión, es decir un ciclo de trabajo de 50% . La fuerza de compresión fue ajustada para disminuir el diámetro posterior anterior del pecho en un 25%) . Después de 5 minutos de compresión precordial se intentó la desfibrilación con un choque de forma de onda bifásica de 150 J administrado entre el área infraclavicular derecho y el ápice card íaco. Si un ritmo cardíaco organizado con una presión aórtica promedio mayor de 60 mm Hg persistía por un intervalo de 5 minutos o más, los animales se consideraron como resucitados de manera exitosa. Todos los animales tuvieron la restauración de la circulación espontánea (ROSC) después de la desfibrilación eléctrica y entonces se colocaron de manera aleatoria en los tres grupos tratados: ( 1 ) propranolol (bolo de 0.1 mg/kg a los 6 minutos del VF); (2) propranolol más levosimendano (a los 1 0 minutos posteriores a la resucitación , 20 µg/kg durante 1 0 minutos seguidos por 0.4 µg/kg/min durante 220 minutos); (3) volúmenes iguales de solución salina como placebo. Las mediciones fueron obtenidas en un intervalo de 4 horas después de la resucitación . Los procedimientos del experimento se resumen en la figura 5. Después de 4 horas, los animales fueron eutanizados mediante inyección intravenosa de 1 50 mg kg' 1 de pentobarbital . La autopsia se realizó para documentar las lesiones en el tórax de los huesos y la viscera toráxica y abdominal . Mediciones: Los datos dinámicos, incluyendo las presiones arteriales aórtica, atrial derecha (RAP) y de la arteria pulmonar (PAP) y el flujo de corriente final PCO2 (PEtCO2), junto con el electrocardiograma fueron medidos continuamente y registrados en un sistema de adquisición de datos basados en PC, soportado por el hardware/software CODAS/WI NDAQ como se describió anteriormente (14). Estuvieron disponibles un total de 16 canales para el registro continuo en las frecuencias de muestreado apropiadas para los estudios propuestos. El CPP fue computado digitalmente, las mediciones hemodinámicas y el electrocardiograma se desplegaron en pantalla en tiempo real. Las mediciones ecocardiográficas fueron obtenidas con la ayuda de un sistema ecocardiográfico Sonos 2500 de Hewlett-Packard, utilizando el transductor ecocardiográfico transesofageal Doppler con un biplano de 5.5/7.5 Hz con flexión de 4 vías (Modelo 21363A, Hewlett-Packard Co. , Medical Products Group, Andover, MA). Para el eje largo, se obtuvieron vistas de 2 ó 4 cámaras. Los volúmenes sistólicos finales y diastólicos ventriculares izquierdos fueron calculados mediante métodos de discos (Acoustic Quantification Technology, Hewlett-Packard, Andover, MA). A partir de estos, las fracciones de expulsión (EF) y el cambio de área de fracciones (FAC) fueron calculados. Estas mediciones sirvieron como un cuantificador de la función de contracción del miocardio. Los gases de la sangre venosa cardíaca grande y venosa mezclada aórtica, hemoglobina y oxihemoglobina fueron medidos en alícuotas de 200 µL de sangre con un analizador de perfil estático (ULTRA C, Nova Biomedical Corporation, Waltham, MA) adaptado para la sangre porcina. El lactato de la sangre venosa cardíaca grande y arterial fue medido con un analizador de ácido láctico (Modelo 23L, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, OH). Estas mediciones fueron obtenidas 10 minutos antes del paro cardíaco, 10 minutos después del ROSC y en intervalos de 1 hora posteriormente para un total de 4 horas. La elevación del segmento ST-T fue medida 5 minutos después de la resucitación y fue contado el número total de latidos ventriculares prematuros (PVM) durante los intervalos de 5 minutos que siguieron al ROSC. El número total y las energías acumulativas de los choques administrados fueron analizados. Análisis Estadístico: Todos los datos son presentados como promedio± desviación estándar (DE). Las diferencias de las mediciones hemodinámicas y metabólicas entre los grupos fueron analizadas mediante el método ANOVA, incluyendo el método Scheffe para la comparación múltiple. Un valor de p<0.05 fue considerado como importante. Resultados: Las mediciones hemodinámicas de la línea de base, gas de la sangre y lactato no difirieron de manera importante entre los tres grupos. La circulación espontánea fue restaurada en cada animal. No existen diferencias importantes en el PETCO2, el análisis de gas de la sangre y lactato de la sangre arterial durante y después del CPR. En confirmación de las observaciones anteriores, el propranolol administrado durante el CPR facilitó la resucitación con un número más pequeño de manera importante y energías totales menores de manera importante de choques eléctricos. Un número significativamente menor de latidos ventriculares prematuros posteriores a la resucitación y una elevación del segmento ST posterior a la resucitación menor en el conducto del limbo ECG fueron documentados (figura 26). Las fracciones de expulsión posterior a la resucitación FAC aumentaron de manera importante después del propranolol comparado con placebo de solución salina. Cuando se agregó levosimendano durante el intervalo temprano de la post-resucitación, se documentaron aumentos adicionales importantes en el EF y el FAC en comparación con el propranolol solo como se muestra en la figura 27. Los resultados de nuestro estudio experimental amplían un reporte anterior, el cual demostró que el propranolol facilitaba la resucitación y específicamente la desfibrilación eléctrica, redujo la frecuencia de la ectopia posterior a la resucitación y moderó la severidad de la lesión isquémica posterior a la resucitación. Cuando fue administrado el levosimendano en el intervalo temprano posterior a la resucitación, hubo una mejora adicional e importante en la función de contracción al miocardio.

Claims (1)

1. REIVIN DICACIONES 1 . En un método para restaurar la circulación espontánea en un mamífero en un paro card íaco, en donde el método comprende los pasos de administrar la resucitación cardiopulmonar (CPR) y choques de desfibrilación a dicho mamífero, la mejora que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El método tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque el paso de administración ocurre en la presentación de la administración del CPR. 3. El método tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de levosimendano es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.06 a aproximadamente 36 µg/kg/minutos. 4. U n método para reducir la frecuencia de choques de desfibrilación aplicados a un mamífero en el paro cardíaco, comprendiendo el método los pasos de: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar los choques de desfibrilación ; y aplicar los choques de desfibrilación en una frecuencia suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo en donde la frecuencia es reducida en relación con la frecuencia establecida por un protocolo estándar de cuidados reconocidos. 5. Un método para reducir la frecuencia de los choques de desfibrilación aplicados a un mamífero en un paro cardíaco, comprendiendo el método los pasos de: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar los choques de desfibrilación; y aplicar los choques de desfibrilación en una frecuencia suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la frecuencia es reducida en relación con la frecuencia de choques de desfibrilación aplicados a un mamífero en un paro card íaco similar el cual no ha sido tratado con dicho compuesto de levosimendano. 6. Un método para reducir la energ ía de los choques de desfibrilación aplicados a un mamífero en un paro cardíaco, comprendiendo el método los pasos de: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar el choque de desfibrilación ; y aplicar el choque de desfibrilación a un mam ífero en dicha energía suficiente para restaurar el ritmo cardíaco efectivo, en donde la energía es reducida en relación con la energ ía establecida por un protocolo estándar de cuidados reconocido. 7. U n método para reducir la energ ía de un choque de desfibrilación aplicado a un mamífero en un paro card íaco, comprendiendo el método los pasos de: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero antes de aplicar el choque de desfibrilación ; y aplicar el choque de desfibrilación a un mam ífero en dicha energía suficiente para restaurar el ritmo card íaco efectivo, en donde la energ ía es reducida en relación con la energ ía aplicada a un mamífero en un paro card íaco similar el cual no ha sido tratado con el compuesto de levosimendano. 8. El método tal y como se describe en la reivindicación 7, el cual comprende además el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente del bloqueo del receptor adrenérgico al mamífero antes de aplicar la energía de desfibrilación a dicho mamífero. 9. Un método de tratamiento de la disfunción del miocardio en un mamífero que necesita el mismo durante o después de la resucitación de un paro card íaco, el cual comprende el paso de administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 0. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el compuesto de levosimendano es levosimendano. 1 1 . El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el compuesto de levosimendano es un metabolito de levosimendano. 12. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el paso de administración comprende la administración de una infusión continua del compuesto de levosimendano. 13. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el paso de administración es parenteral. 14. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque la administración parenteral es intravenosa, endotráqueal, intraarterial, transdérmica o intracardíaca. 15. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el compuesto de levosimendano es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5.0 µg/kg/minutos. 16. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el compuesto de levosimendano es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.4 µg/kg/minutos. 17. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 6 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el compuesto de levosimendano es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.1 µg/kg/minutos. 1 8. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 Ó 4 Ó 5 Ó 6 Ó 7 Ó 9 caracterizado porque el mamífero es un hu mano. 1 9. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 ó 5 ó 6 ó 7 ó 9 el cual comprende además el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de bloqueo de receptor adrenérgico a un mamífero. 20. El método tal y como se describe en la reivindicación 4, el cual comprende además el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de bloqueo del receptor adrenérgico a dicho mamífero. 21 . El método tal y como se describe en la reivindicación 1 9 , caracterizado porque el paso de administración del agente de bloqueo del receptor adrenérgico ocurre antes del paso de administración del compuesto de levosimendano. 22. El método tal y como se describe en la reivindicación 1 9, caracterizado porque el agente de bloqueo del receptor adrenérgico es un agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta o un agente de bloqueo del receptor adrenérgico alfa. 23. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta es un agente del bloqueo del receptor adrenérgico beta-1 o un agente del bloqueo del receptor adrenérgico beta-2. 24. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el agente del bloqueo del receptor adrenérgico beta es propranolol, metoprolol, esmolol, o atenolol. 25. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el agente de bloqueo del receptor adrenérgico alfa es un agente de bloqueo del receptor adrenérgico alfa-1 . 26. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el agente de bloqueo del receptor adrenérgico beta es carvedilol. 27. En un método para el tratamiento de la arritmia cardíaca en un mamífero que necesita el mismo, en donde el método comprende el paso de aplicar uno o más choques de desfibrilación a un mamífero, la mejora comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. El método tal y como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el paso de administración ocurre después de la aplicación de uno o más choques de desfibrilación. 29. En un método para proteger la función de un órgano en un mamífero posterior a un paro cardíaco, en donde el método comprende el paso de restaurar la circulación espontánea del mamífero, la mejora que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de levosimendano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque la función del órgano es una función del órgano del cerebro. 31 . El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque la función del órgano es una función del órgano renal. 32. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque la función del órgano, es una función del órgano hepático.