JPH0142247B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

サンド社の英国特許明細書第1575510号は、式 の化合物、すなわち４−（２−ベンゾイルオキシ
−３−tert−ブチルアミノプロポキシ）−２−メ
チルインドールを開示しかつクレイムしている。 この化合物は薬理学的活性をもつことが示され
ている。とくに、この化合物はアドレナリン作用
のβ−受容体に対する遮断効果（β−遮断効果）
を示し、さらに抗不整脈効果を示すこと、イソプ
ロテレノールにより誘発された脂肪分解およびグ
リコーゲン分解を示すこと、それゆえβ−遮断剤
としての使用、すなわち、冠動脈病気の予防およ
び治療に、ことに狭心症の処置に、過運動性心臓
症候群の処置および筋肉肥大小弁下大動脈閉塞
（muscular hypertrophic subvalvular aortic
stenosis）から生ずる状態の処置における使用が
指摘された。 本発明は、この化合物の新規な使用に関する。 しんせん（tremor）は種々の病因の非常に大
きく散在性の苦痛である。それは、たとえば、本
態性（essential）〔家族性（familiary）〕の源で
あることがある。種々の薬物がしんせんの処置に
使用されているが、それらは問題のある結果を生
じている。あるβ−アドレノセプタ−
（adrenoceptor）遮断剤、たとえば、プロプラノ
ール（propranolol）をしんせんに対して使用す
ることは知られているが、対立する結果が得ら
れ、一方ある遮断剤、たとえば、アルプレノロー
ル（alprenolol）、オキシプレノロール
（oxprenolol）、チモロール（timolol）などは不
活性である。 式の化合物は、後述する臨床的観察により示
されるように、しんせん、ことに本態性（家族
性）しんせん、の処置において有効であること
が、予期せざることは、今回発見された。 １つの臨床研究において、絶えず続く本態性
（家族性）しんせんを有する６人の患者に、１〜
８mgのマロン酸水素塩の形の式の化合物を含有
するカプセル剤を、１日１回毎朝４週間与えた。
投与量は、この研究の最初の２週間にわたつて徐
徐に増加した。 処置の間の改良は、表１に示される。

【表】 すべての患者は利益を得たことがわかる。その
上、改良の程度は著しいかあるいは中程度であつ
た。さらに、有益な効果は一日中続いたことが観
察された。観察された効果は、副作用を目立つて
示さなかつた。処置の間、低血圧および徐脈は観
測されなかつた。 マロン酸水素塩の形の式の化合物の１〜12
mg／日で４週間処置した、本態性（家族性）しん
せんを有する４人の患者について、同様な研究を
さらに実施し、その結果を表２に示す。

【表】 すべての患者において著しい改良が観察された
ことがわかる。処置の一週間後に改良をすでに観
察することができ、最大の改良は２週間後に観察
できた。再び、副作用は例外的にきわめて少な
く、たとえば、低血圧および徐脈は観察されなか
つた。 これらの結果は、マロン酸水素酸塩の形の式
の化合物の４〜12mg／日で４週間処置した、本態
性（家族性）しんせんを有する６人の患者を含
む、さらに他の臨床研究において、確認された。 処置の間のしんせんの改良は、表３に示され
る：

【表】 非常にすぐれた改良ないしすぐれた改良はすべ
ての患者において観察されたことが、わかる。再
び、低血圧および徐脈は観測されなかつた。 処置すべき状態の珍しさから見て、前述の臨床
研究は制限された数の患者について実験しなくて
はならなかつた。結果は、それにもかかわらず、
式の化合物の投与後、強い印象を与える改良を
立証していることは疑いの余地がない。 したがつて、式の化合物は抗しんせん剤とし
て有用である。 前記の抗しんせん使用について、投用量は、投
与方法および所望の治療に非常に依存することは
もちろんである。しかしながら、一般に、約0.03
mg〜約0.25mg／Kg動物体重の１日量は満足すべき
量であり、便利には１日に２〜４回に分割して、
あるいは遅延された解放の形態の一部分として、
投与される。大きい哺乳動物について、合計の１
日量は約１mg〜約16mg、好ましくは約２mg〜約12
mg、ことに約２mg〜約４mgの範囲であり、そして
経口投与に適する投与形態は固体または液体の製
薬学的担体または希釈剤と混合した約0.25mg〜約
８mgの化合物からなる。 本態性（家族性）しんせんに対する使用は好ま
しい。 １日１回の投与は好ましい。 この化合物は抗コリン剤（anticholinergics）
よりも良好に許容され、その抗しんせん効果は活
性の開始がより急速であり、そしてその投与はよ
り簡単である。それは他のβ−アドレノセプタ−
遮断剤、たとえば、プロプラノロールよりも良好
に許容される。こうして、それは低血圧や徐脈を
誘発しない。しかし、それは根元的な高血圧や頻
脈をもつ患者において血圧や心搏を正常にする。
さらに、それは心電図におけるＰ−Ｑ波に有意に
影響を及ぼさない。こうして、それは例外的に安
全であると考えることができる。 また、この化合物の許容性を、標準試験により
研究した。たとえば、マロン酸水素塩の形の式
の急性毒性は、次のとおりである：

【表】 式の化合物の遊離塩基の形は、常法で、酸付
加塩の形に変えることができ、あるいはその逆も
可能である。 式の化合物は、インドール核に結合した酸素
原子に対してβ位置の不整炭素原子のために、光
学的に活性な異性体の形であるいはラセミ体とし
て存在できる。式の化合物は、好ましくはラセ
ミ体または（Ｓ）−対掌体の形である。 式の化合物は、常法で、たとえば、４−（２
−ヒドロキシ−３−tert−ブチルアミノプロポキ
シ）−２−メチルインドールをベンゾイル化する
ことによつて、得ることができる。 式の化合物は、遊離塩基の形または製薬学的
に許容しうる酸付加塩の形で投与できる。このよ
うな酸付加塩は既知であり、遊離塩基の形と同程
度の活性を示し、そして常法で容易に製造され
る。代表的な酸付加塩の形は、フマル酸塩、フマ
ル酸水素塩およびマロン酸水素塩を包含する。 式の化合物は、製薬学的担体または希釈剤と
組み合せて、遊離塩基の形または製薬学的に許容
しうる酸付加塩の形の式の化合物からなる製薬
学的組成物の形態で、投与することが便利であ
る。このような組成物は既知であり、そして常法
で、たとえば、溶液または錠剤として配合するこ
とができる。 次の実施例により、本発明を説明する。 実施例 １ カプセル剤 経口的投与に適当な代表的な配合物は、標準の
カプセル製造技術により製造され、次の成分を含
有しかつ１日１〜４回抗しんせん剤としての経口
的投与に有効な、カプセル剤である。

【表】 実施例 ２ 錠 剤 次の組成物は、標準の錠剤製造技術により製造
することができ、そして１日１〜４回抗しんせん
剤としての投与に有用である。

【表】 実施例 ３ 錠 剤 次の組成物は、標準の錠剤製造技術により製造
することができ、そして１日１〜４回抗しんせん
剤としての投与に有用である。

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 遊離塩基の形態または薬学的に許容しうる酸
   付加塩の形態にある４−（２−ベンゾイルオキシ
   −３−tert−ブチルアミノプロポキシ）−２−メ
   チルインドールを活性成分として含有することを
   特徴とするしんせん治療剤。 ２ 遊離塩基の形態または薬学的に許容しうる酸
   付加塩の形態にある４−（２−ベンゾイルオキシ
   −３−tert−ブチルアミノプロポキシ）−２−メ
   チルインドールを0.25mg〜８mg含有する単位投与
   形態にある特許請求の範囲第１項記載の治療剤。