JP3085705B2 - 喘息の治療のための光学的純粋ｒ（−）アルブテロール - Google Patents

喘息の治療のための光学的純粋ｒ（−）アルブテロール

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Description

【発明の詳細な説明】 背景 アルブテロールは、ベータ−アドレナリン化合物とい
う一般的種類に属する薬剤である。ベータアドレナリン
薬剤の第１の作用は、アデノシン三リン酸塩（ATP）か
らの環状−３′,5′−アデノシン一リン酸塩（AMP）の
形成を触媒する酵素であるアデニル酸シクラーゼを賦活
することである。形成された環状AMPは、細胞応答を媒
介する。アルブテロールは、ベータ２−アドレナリンレ
セプターに選択的に作用し、例えば気管支系の平滑筋組
織を弛緩させる。アルブテロールは、喘息を伴う気管支
痙攣の治療に最も普通に用いられ、プロベンチル及びベ
ントリンなどの周知の市販の気管支拡張薬の活性成分で
ある。
現在使用されているアルブテロールの形態は、ラセミ
混合物である。すなわちエナンチオマーと呼ばれる光学
異性体の混合物である。エナンチオマーは、構造的に同
一な化合物であるが、一方の異性体が他方の鏡像となっ
ている点でのみ異なり、鏡像は重ねることができない。
この現象は、キラリティーとして知られている。ほとん
どの生物学的分子は、エナンチオマーとして存在し、キ
ラリティーを示す。構造的に同一であるが、エナンチオ
マーは生物系に非常に異なる効果を与え：片方のエナン
チオマーが特異的な生物活性を持ち、他方のエナンチオ
マーが生物活性を全く持たない、又は全く異なる形態の
生物活性を持つことがある。
発明の概略 本発明は、気管支組織に活性な光学的純粋Ｒ（−）ア
ルブテロールを、喘息を伴う気管支痙攣の軽減に十分
で、アルブテロールに伴う副作用を最小にする量で患者
に投与することにより、患者の喘息などの気管支疾患を
治療する方法に関する。本方法は、神経系興奮作用及び
心臓不整脈などの副作用を軽減しながら喘息を治療する
のに特に有用である。これらの用途においては、有力な
気管支拡張薬であり、多くのベータ−アドレナリン薬剤
の不利な副作用を示さない組成物を用いることが重要で
ある。アルブテロールのＲ（−）異性体はこれらの望ま
しい性質を示すので、アルブテロールの純粋なＲ（−）
異性体を含む組成物は、この用途に特に有用である。本
方法は、望ましくない副作用、例えば振戦、神経質、震
え、めまい及び過食、ならびに特にベータ−アドレナリ
ン薬剤に典型的に伴う心臓不整脈などの望ましくない副
作用を軽減しながら喘息を治療するための安全で有効な
方法を提供する。子供の場合、純粋な異性体を投与する
と、興奮、神経質及び運動過剰症などの副作用が軽減さ
れる。上記の他に、ラセミアルブテロールはある程度の
催奇作用を引き起こし、それはＳ（＋）異性体に伴うと
思われる。純粋な異性体の投与は、アルブテロールのＳ
（＋）異性体に伴う催奇力を減少させる。
発明の詳細な説明 本発明は、気管支疾患を除去し、同時にアルブテロー
ルの使用者が通常経験する望ましくない副作用、例えば
神経系興奮作用及び心臓疾患などを軽減する、アルブテ
ロールのＲ（−）エナンチオマーの気管支拡張作用に頼
っている。本方法の場合、実質的にＳ（＋）エナンチオ
マーを含まないアルブテロールの光学的に純粋なＲ
（−）異性体を単独で、又は補助的治療における１種類
かそれ以上の他の薬剤と組み合わせて、喘息の軽減（例
えば気管支喘息、息切れの軽減）が望まれている患者に
投与する。本文で用いるアルブテロールの光学的純粋Ｒ
（−）異性体は、α１［（tert−ブチルアミノ）メチ
ル］−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α，α′−ジオ
ールの左旋性光学的純粋異性体、及び生物学的に許容で
きるその塩又はエステルを言う。本文で使用する“光学
的純粋”又は“実質的にＳ（＋）エナンチオマーを含ま
ない”という言葉は、組成物が少なくとも90重量％以上
のアルブテロールのＲ（−）異性体、及び10重量％以下
のＳ（＋）異性体を含むことを意味する。光学的純粋ア
ルブテロールは、同業者に周知の方法により、例えば光
学的純粋中間体からの合成により容易に得ることができ
る。
本方法において、アルブテロールのＲ（−）異性体を
喘息患者に投与する。例えばＲ（−）アルブテロールを
喘息の発作後に患者に投与し、喘息から生ずる呼吸困難
を軽減する。他の具体化において、光学的純粋Ｒ（−）
アルブテロールを予防的に、すなわち喘息発作で気管支
痙攣が始まる前にそれを防ぐために、又はその程度を軽
減するために投与する。
本方法においてＲ（−）アルブテロールは、吸入によ
り、皮下又は他の注射により、経口的、静脈内、局所
的、腸管内、経皮膚、直腸内あるいは薬剤を含む移植リ
ザーバーにより投与することができる。薬剤を投与する
形態（例えば吸入剤、粉末、錠剤、カプセル、溶液、乳
液）は、それを投与する経路に依存するであろう。投与
する薬剤の量は、個々の根拠により決定し、少なくとも
一部は患者の大きさ、治療する症状の重度、及び求める
結果に対する考慮に基づく。一般に、喘息の症状を軽減
するのに十分な量の光学的純粋Ｒ（−）アルブテロール
を投与する。実際の投薬量（１回に投与する量）及び１
日当たりに投与する回数は、例えば吸入、ネブライザー
又は経口投与などの投与の形態に依存するであろう。約
30mcg約90mcgのアルブテロールの光学的純粋Ｒ（−）異
性体を、１日１回又はそれ以上の吸入により与えるの
が、ほとんどの患者の場合に所望の気管支拡張効果を得
るのに適しているであろう。経口投与の場合、例えば錠
剤又はシロップを約1mg−約8mgの投薬量で１日２回−４
回投与して所望の効果を得る。
本発明の方法において、アルブテロールの光学的純粋
Ｒ（−）異性体を、１種類かそれ以上の他の薬剤と共に
投与することができる。例えばテオフィリン又はテルブ
タリンなどの抗喘息薬、あるいは抗ヒスタミン又は鎮痛
剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン又はイブプ
ロフェンなどを、光学的純粋Ｒ（−）アルブテロールの
投与と同時に、又は極めて近い時間に与えることができ
る。２種類（又はそれ以上）の薬剤（アルブテロールの
光学的純粋活性異性体及び他の薬剤）は、ひとつの組成
物として、又は２つの別のものとして投与することがで
きる。例えばそれらを、１個のカプセル、錠剤、粉末又
は液体等として、あるいは個々の化合物として投与する
ことができる。光学的純粋アルブテロール及び他の薬剤
の他に特定の組成物に含まれる成分は、主に組成物を投
与する方法により決定する。例えば吸入剤の形態で投与
する組成物は、薬剤の他に液体キャリヤー及び／又はプ
ロペラントを含むことができる。錠剤の形態で投与する
組成物は、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例え
ばカルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチ
ン）、補薬、風味料、着色剤及び被覆材料（例えばワッ
クス又は可塑剤）を含むことができる。液体の形態で投
与する組成物は、薬剤の組み合わせ、及び任意に乳化
剤、風味料及び／又は着色剤を含むことができる。
一般に本発明の方法に従い、単独の又は他の薬剤と組
み合わせたアルブテロールの光学的純粋Ｒ（−）異性体
は、喘息の症状の軽減に必要な周期で患者に投与する。
本発明の組成物及び方法は、アルブテロールの使用に
伴う望ましくない副作用を最小にしながら喘息を有効に
治療する。この副作用には、神経系作用、例えば振戦、
神経質、震え、めまい及び過食、ならびに心臓作用、例
えば心臓不整脈が含まれる。子供の場合、純粋な異性体
を投与すると興奮、神経質及び運動過剰症などの副作用
を軽減することができる。さらにアルブテロールに伴う
催奇作用は、Ｓ（＋）エナンチオマーにあると思われ
る。従って純粋なＲ（−）異性体を投与すると、アルブ
テロールに伴う催奇力を減少させることができる。
なお、本発明の主要な態様は次のとおりである。
1.実質的にアルブテロールのＳ（＋）異性体を含まない
アルブテロールのＲ（−）異性体を有効成分として含有
することを特徴とする、気管支拡張を起こして喘息を治
療し、同時にラセミアルブテロールに伴う望ましくない
副作用を軽減又は除去するための薬剤。
2.アルブテロールのＲ（−）異性体の量が90重量％以上
である、前記１に記載の薬剤。
3.アルブテロールのＲ（−）異性体の量が99重量％以上
である、前記２に記載の薬剤。
4.約30−90mcgのアルブテロールのＲ（−）異性体を含
む、吸入投与のための単位投薬量の形態にある、前記１
に記載の薬剤。
5.約１−8mgのアルブテロールのＲ（−）異性体を含
む、経口投与のための単位投薬量の形態にある、前記１
に記載の薬剤。
6.アルブテロールのＲ（−）異性体及び少なくとも１種
類のその他の薬剤を有効成分として含有することを特徴
とする、気管支拡張を起こして喘息を治療し、同時にラ
セミアルブテロールに伴う望ましくない副作用を軽減又
は除去するための薬剤。
7.その他の薬剤が、気管支拡張剤、抗喘息薬及び鎮痛剤
から成る群より選ばれる、前記６に記載の薬剤。
8.鎮痛剤が、アスピリン、アセトアミノフェノン及びイ
ブプロフェンから成る群より選ばれる、前記７に記載の
薬剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．，Ｖｏ ｌ．48，ｐ．144−147（1973) Ｔｈｅ Ｊｐｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．189，Ｎｏ．３，ｐ. 616−625（1974) Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ，Ｖｏｌ．33，Ｎｏ．６，ｐ．1026, 712（1987) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/135

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】実質的にアルブテロールのＳ（＋）異性体
    を含まないアルブテロールのＲ（−）異性体を有効成分
    として含有することを特徴とする、気管支拡張を起こし
    て喘息を治療し、同時にラセミアルブテロールに伴う望
    ましくない副作用を軽減又は除去するための薬剤。
  2. 【請求項２】アルブテロールのＲ（−）異性体の量が90
    重量％以上である、請求の範囲１に記載の薬剤。
  3. 【請求項３】アルブテロールのＲ（−）異性体及び少な
    くとも１種類のその他の薬剤を有効成分として含有する
    ことを特徴とする、気管支拡張を起こして喘息を治療
    し、同時にラセミアルブテロールに伴う望ましくない副
    作用を軽減又は除去するための薬剤。
  4. 【請求項４】その他の薬剤が、気管支拡張剤、抗喘息薬
    及び鎮痛剤から成る群より選ばれる、請求の範囲３に記
    載の薬剤。
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