JPH10512573A - セスキテルペンラクトンとビタミンｂ複合体とを含む片頭痛およびその他の疾病治療用複合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 医薬用途のための製剤、特に、片頭痛、群発性の頭痛、関節炎、および気管支愁訴の治療に用いるための、パルテノリドなどのセスキテルペンラクトンおよびリボフラビン（ビタミンＢ₂）などのビタミンＢ複合体を含む製剤、ならびにこれらの組み合わせを用いてこのような疾病の治療および予防する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 セスキテルペンラクトンとビタミンＢ複合体とを含む 片頭痛およびその他の疾病治療用複合剤 発明の分野 本発明は、片頭痛および関連疾患の治療に有用な組成物と方法とに関する。 発明の背景 群発性頭痛を含む片頭痛の発生率は、おおよそ男性の母集団の10〜20％、女性 の母集団の20〜30％と言われている。ときおり片頭痛を起こす多くの患者に対す る治療には、鎮静剤の入ったあるいは入っていない単剤の鎮痛薬を使用する。片 頭痛に悩む人の約10％は１カ月に３回以上の頭痛を起こしており、予防治療を必 要としている。このグループの25〜50％には、アドレナリンβレセプターの遮断 剤やクロニジンを用いた治療が有効であり、または女性の場合は、ゲスタゲンホ ルモンを使った治療が有効である。その他の片頭痛患者、または市販薬を使うと 耐えがたい副作用が起きる患者に対しては、重要な副作用なしに療法効果を示す ような従来の薬剤はない。 ナツシロギクは主にパルテノリドであるセスキテルペンラクトンに富み、片頭 痛にたいして予防効果を有することもまた示されている。ある調査では、ナツシ ロギクの使用者の70％以上で、この薬草が発作の頻度を減少させる、痛みを和ら げる、あるいはその両方の効果を有することが報告されている。また別の調査で は、リボフラビンで予防的な治療を受けると片頭痛患者の68％に改善が見られて いる。 片頭痛、関節炎、ぜんそくの明確な原因はいまだに知られていないが、これら の３つの病気は全て、仮定された局所あるいは全身への活性物質の分泌に関連し ている。この活性物質には、片頭痛と／あるいはその変型では、ノルエピネフリ ン（ノルアドレナリン）、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、ヒスタ ミン、プロスタグランジン、ブラジキニンが含まれ、関節炎では、プロスタグラ ンジン、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、ブラジキニン、ぜんそくの 場合には、ヒスタミン、５−ヒドロキシトリプタミン、ブラジキニン、アセチル コリン、プロスタグランジンおよびロイコトリエンなどが含まれる。このような 内因性物質は、平滑筋の収縮（つまり痙攣）を共通に引き起こし、そして、これ らの多くのもの、例えば、５−ヒドロキシトリプタミン、ブラジキニン、ヒスタ ミン、プロスタグランジンなどは発痛物質でもある。したがって、非選択拮抗剤 は、平滑筋の痙攣（片頭痛の場合には頭蓋内の血管、またはぜんそくの場合には 気管支の平滑筋の痙攣）を軽減させるばかりか、そういった物質の放出に関連す る痛み（片頭痛や関節炎の）をも緩和させる。 セスキテルペンラクトンは、例えば、キク科植物、モクレン科植物、そして特 にタナセタム・パルテニウム（Tanacetum parthenium，ナツシロギク）のような 多くの植物中に存在していることが知られており、そういった葉材で観察される 生物活性に応答するものであると考えられている。 発明の概要 セスキテルペンラクトンとビタミンＢとの混合物は、特に片頭痛、関節炎、ぜ んそくの治療と予防の両方に有効であることが明らかにされた。 本発明によれば、セスキテルペンランクトン、あるいはセスキテルペンラクト ンを含む植物や植物抽出物などのセスキテルペンラクトン源を、リボフラビンな どのビタミンＢ複合体と組み合わせて使用する。このような配合からなる製剤は また医薬品としての用途を有し、特に、群発性頭痛などの片頭痛、さまざまな関 節炎およびぜんそくのような気管支の状態の治療における用途を有する。 好ましい実施態様についての詳細な説明 本発明によれば、有用なビタミンＢ複合体には、リボフラビン、リン酸リボフ ラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ニコチン酸、葉酸、シアノコバラミ ン、p-アミノ安息香酸、チアミン、ピリドキシン、パントテン酸、ビオチン、コ リンイノシトール、カルニチンが含まれる。 本発明によれば、有用なセスキテルペンラクトンには、ゲルマクラノリド、グ アヤノリド、プソイドグアヤノリドを挙げることができ、特にパルテノリドなど のラクトン環にα−メチレン基を有するセスキテルペンラクトンが挙げられる。 ナツシロギグの葉やそのような植物材料からの抽出物などの植物原料に含まれて いるパルテノリドやセスキテルペンラクトンが好ましい。このような活性物質の 天然源は、単一の化学成分だけでなく多くの活性成分を提供することから好適で ある。さまざまな活性成分や活性化学種が含まれるため、純粋なセスキテルペン に比べてより幅広いスペクトラムを有する製剤が得られる。 セスキテルペンラクトンとビタミンＢ複合体はいずれも、それぞれ片頭痛の治 療や予防に効果があることが見出されているが、本発明によると、この２つの型 の活性物質を組み合わせると相乗効果が生じる。このように、ナツシロギクもし くはその他のパルテノリド源とビタミンＢ添加剤とを組み合わせると、さらに発 作の頻度が少なくなり、発作の痛みも軽くなる。したがって、そのような複合薬 で予防的治療を受ければ、片頭痛に悩むより多くの人々で、痛みの頻度や程度あ るいはその両方の軽減が示されるはずである。この複合薬は、毒性が低く、驚く べきことに副作用がほとんどなく、有害な反応なしに効果的な予防に必要とされ る、長期にわたる使用が可能になる。 用量と医薬製剤 活性成分の用量は、無論のこと個人によって異なり、体重、代謝のような多く の要因に依存する。しかし、一般的には、治療と予防の両方において、一日あた り約50〜約10,000 μg、好ましくは約 250〜約1,000 μg、最も好ましくは約 25 0μgのパルテノリドなどのセスキテルペンラクトンを服用するべきだと思われる 。また一般的に、一日あたり約0.1〜約5,000mg、好ましくは約100〜約 500mg、 最も好ましくは約 400mgのビタミンＢ複合体（特にリボフラビンなど）を服用す るべきだとも考えられている。しかし、急性の発作の場合にはより多量に必要に なるかもしれない。 このように、本発明では、医薬投与剤形については、一日あたり約50〜約1,00 00μg、好ましくは約 250〜約1,000 μg、最も好ましくは約250μgのパルテノリ ドなどのセスキテルペンラクトンと、一日あたり約0.1〜約5,000mg、好ましくは 約 100〜約 500mg、最も好ましくは約 400mgのビタミンＢ複合体（特にリ ボフラビンなど）との組み合わせを含むものを提供する。 一般的に、そのような医薬投与剤形は、約 250μgのパルテノリドを含むナツ シロギクの葉を一日あたり約50〜 300mg、好適には50〜 200mgと、約0.1〜 400m gのリボフラビンとの組み合わせからなる。治療用には、急性の片頭痛の発作あ るいはこれに近い疾患の治療の場合など、一用量以上が必要になることがある。 ナツシロギクの用量は、パルテノリドなどの天然に存在する、レベルが一定しな いセスキテルペンラクトンを調整するために、調節することができる。特に好適 であるのは、パルテノリド含量の多いナツシロギク約 125mgと、リボフラビン 4 00mgを含むカプセルである。本発明の組成物は、１日２錠を投与することが好ま しく、各錠剤は 125mgのナツシロギク（250μgのセスキテルペンラクトンを含む ）と 200mgのリボフラビンまたはその他のビタミンＢ複合体とを含む。活性物質 のこの組み合わせは、別々の剤形で投与することともできる。例えば、１錠に 2 50μgのパルテノリドを含むナツシロギクの錠剤２錠と、１錠に 200mgのリボフ ラビンを含むビタミンＢ複合体錠剤２錠を毎日服用してもよい。 片頭痛の治療や予防には、製剤を経口的にあるいは非経口的に投与してもよく 、錠剤、カプレット、カプセル剤、トローチ剤、注射剤、懸濁剤、エリキシル剤 といった形で簡便に投与することができる。状況によっては、坐剤、吸入剤、徐 放性埋め込み剤、徐放性のパップ剤、またはその他の局所的なビヒクルによる投 与が最適である場合がある。 活性成分の組み合わせは、通常、錠剤、カプレット、カプセル剤、あるいは懸 濁剤、エリキシル剤などとしてつくられた経口剤を、一日１回か２回投与するの が最適である。経口投与用には、あらゆる従来の錠剤あるいはカプセル用の担体 とこの製剤とを混合してもよく、あるいは懸濁剤や溶液剤として、経口摂取可能 な毒性のないあらゆる液体担体と混合してもよい。所望により、この薬物は、一 定期間持続的に放出されるようにカプセルに封入して提供してもよい。非経口的 な投与用には、この薬物は、例えば、滅菌生理食塩水溶液などの適切な滅菌注射 溶媒中で、懸濁剤や溶液剤として投与することができる。前述した好ましい用量 の割合を考慮すると、経口あるいは非経口的な投与に適切な薬物の製剤化の方法 は、当業者には自明であろう。同様なことが、これもまた使用可能な吸入投与や 直腸投与または徐放性の埋め込み方式の投与にも適用される。 この医薬製剤には上記の活性成分に加えて、以下のような他の公知の片頭痛治 療用製剤、鎮静剤、弛緩剤、鎮痛剤、鎖吐剤をさらに含んでもよい。 塩酸プロプラノロール 酒石酸エルゴタミン マレイン酸メチセルジド メシル酸ジヒドロエルゴタミン 塩酸クロニジン ムチン酸イソメセプテン 二酸塩ブクリジン 塩酸メトクロプラミド ピゾチフェンハイドロジェンマレート アスピリンとその他の非ステロイド系抗炎症剤 white willow（ホワイトウィロー、シロヤナギ）の樹皮とその抽出物 植物起源の他の非ステロイド系抗炎症剤 パラセタモールとその他のマイナー鎮痛剤 塩酸ペンタゾシン プロクロルペラジン カフェイン メクロバメート クエン酸エトヘプタジン ゾメピラック 塩酸メプタジノール ＤＥＨ スマトリプチン ショウキョウ ブラジリアンココア カプサイシン マグネシウム メラトニン ビタミンＤ カルシウム カミツレ オオアザミ(Milk Thistle) カノコソウ ペパーミント ユーカリ 本発明による製剤は、従来の古典的で普遍的な片頭痛、神経性片頭痛（群発性 頭痛）、月経前の片頭痛や月経期の片頭痛およびその他の頭痛の治療を含む全て の形の片頭痛に素晴らしい効能があると思われる。 本発明の組成物は、前述した型の頭痛の予防に使うことができ、頭痛の頻度、 発作の重篤さと持続時間を緩和し、吐き気や嘔吐の症状を軽減させる。 この組成物は、前述の型の頭痛の急性発作の治療にも使うことができ、頭痛の 長さ、重篤さ、関連症状の重篤さを緩和する。 関節炎の治療には、本発明による製剤を経口的あるいは非経口的に投与しても よく、また錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、エリキシル剤の形で簡便に投与 することができる。状況によっては、坐剤、吸入剤、徐放性の埋め込み剤、徐放 性のパップ剤、あるいはその他の局所的なビヒクルによる投薬が最適な場合があ る。 本発明による製剤は、それに加えてさらに、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛剤 、骨格筋弛緩剤、ステロイド剤、金製剤、ペニシラミンなどを含む他の抗関節炎 剤をさらに含んでもよい。 そのような薬剤には以下のようなものがある。 アスピリン インドメタシン ピロシキカム ベノリレート イブプロフェン パラセタモール サリチルアミン ディフルニサル エトヘプタジン フェノプロフェン（フェノプロフェンカルシウム） フルフェナム酸 メフェナム酸 ナプロキセンナトリウム ケトプロフェン フェニルブタゾン スリンダック ペニシラミン サリチル酸塩 フェンクロフェナック フルルビプロフェン フェンブフェン フェプラゾン ナトリウムオーロチオマレート ナプロキセン ベノキサプロフェン アロキシプリア 硫酸ヒドロキシクロロキン アザプロパゾン トレムチン コリンマグネシウムトリサリシレート ジクロフェナック プレドニゾンやプレドニゾロンなどの副腎ステロイド シロヤナギの樹皮とその抽出物 その他の植物起源の非ステロイド系抗炎症剤 マツヨイグサ油 γリノール酸 ルリヂサ油 亜麻の種子 本発明の組成物は、リューマチ性関節炎、骨関節炎、フェルティ症候群、スチ ル病、全身性エリテマトーデス、結節性多発関節炎、強皮症、痛風、噴門無弛緩 症、クローン病、慢性ブルセラ症、強直性脊椎炎、サルコイドーシス（類肉腫症 ）、乾癬、および淋疾に関連する関節炎の治療に使用することができる。 本製剤は、症状が出る頻度、重篤さ、持続時間を軽減させることに効果があり 、上述の各種関節炎の防御に有効であると考えられる。本製剤はまた、前述の各 種関節炎の急性の発作の治療にも使うことができ、発作の持続時間、重篤さ、お よび関連症状を緩和する。 また、本発明の組成物の効能は、γリノール酸の存在によって増強することが できると考えられる。このように、本製剤は、セスキテルペンラクトンとビタミ ンＢ複合体に加えて、γリノール酸などのリノール酸源を含んでもよい。リノー ル酸源としては、例えば、マツヨイグサ油やルリヂサ油が挙げられる。 ぜんそくの治療には、本発明による製剤を、経口的にあるいは非経口的に投与 してもよく、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、エリキシル剤の形で簡便に投 与してもよい。状況によっては、坐剤、吸入剤、徐放性の埋め込み剤、徐放性の パップ剤、あるいはその他の局所的なビヒクルでの投薬が最適な場合がある。 本発明による製剤は、さらに、気管支拡張剤、抗ヒスタミン薬、抗感染薬など のその他の成分と同時に投与してもよく、また、さらにこれらを含んでもよい。 このような薬剤は以下の通りである。 硫酸イソプレナリン オルシプレナリン アドレナリン 硫酸テルブタリン テオフィリン ブラジリアンココア コリンテオフィリネート アミノフィリン 塩酸エフェドリン 塩酸パパベリン 臭化イプラトロピウム 硝酸メチルアトロピン プロピオン酸ベクロメタゾン 臭化水素酸フェノテロール ベタメタゾン メシル酸イソエタリンあるいは塩酸イソエタリン 塩酸フェニレフリンあるいは酒石酸水素フェニレフリン 塩酸テノイルジアミン 塩酸レプロテロール デプトロピンシトレート クエン酸ブテタメート アセピフィリン 塩酸ジフェニルピラリン クロモリンナトリウム エタミフィリンカムシレート テオフィリンモノエタノールアミン 塩酸エタフェドリン ブフィリン グアイフェンカイン 塩酸ジフェニドラミンとその他のヒスタミン Ｈ１レセプター拮抗剤 ディプロフィリン 塩酸メトキシフェナンン 臭化水素酸リミテロール 臭化水素酸ヒオスシン 硫酸サルブタモール フマル酸水素ケトチフェン 塩酸プソイドエフェドリン 塩酸ブロムヘキシン 抗真菌剤、抗菌剤、および抗ウイルス剤 本発明による組成物は、気管支ぜんそく、慢性気管支炎に関連する気管支収縮 や、花粉症やアナフィラキシーなどのアレルギー性過敏現象におけるヒスタミン 放出に関連する症状の治療に役立つと考えられる。 本発明による組成物は、以下の実施例によってより詳細に説明する。 実施例１ カプセル剤 粉末状のナツシロギクの葉とリボフラビンを以下の割合で混合する。 標準化されたナツシロギクの葉の粉末 （最低0.2パーセントのパルテノリドを含む） １２５mg リボフラビン ４００mg この混合物を軟カプセル、あるいは硬カプセル、あるいは２片からなる硬ゲラ チンカプセルに入れる。このカプセルは、ヒドロキシメチルプロピルセルロース のような胃液耐性コーティングを用いて崩壊または吸収を遅らせるように処理し てもよく、あるいは、製薬業界では公知の高分子マトリックス物質と成分とを混 合して、制御された速度で活性成分が放出されるようにしてもよい。軟カプセル あるいは２片のゲラチンカプセルは、経口あるいは直腸経路を介して使用するこ とができる。 実施例２ 錠剤 以下の成分を以下の比率で混ぜる。 標準化されたナツシロギクの葉の粉末 （セスキテルペンラクトンに富む） 60 mg リボフラビン 200 mg 乳糖（粉末） 150 mg スターチ 44 mg タルク 40 mg ステアリン酸 1.4 mg 酒石酸 必要量 全ての成分を完全に混合した。この混合物のpHを２〜6.5、好ましくは4.5に調 節するために、十分な量の酒石酸を使用した。この混合物をスラッグに打錠した 。これを、砕いてふるいにかけて14〜16メッシュの顆粒とし、その後再度打錠し て錠剤とした。 錠剤は、腸溶性コーティング、糖衣、フィルムコーティングをしてもよく、あ るいはラミネート錠剤として製剤化してもよい。１日２錠の摂取が望ましい。 実施例３ 注射剤 以下のものを混合する。 パルテノリド 2500 μg リボフラビン 2 g 注射用米国局方（ＵＳＰ）水 10 mL pHは、HCl を使って２〜6.5の間に調整した。 この注射液は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射で投与することができる。こ の製剤は、気密遮光容器に入れ、好ましくは15〜25℃で保管すべきである。 実施例４ カプレット剤 以下の成分を以下の比率で混合する。 標準化されたナツシロギクの葉の粉末 （セスキテルペンラクトンに富む） 60 g リボフラビン 750 g スターチ 95 g ラクトース 42 g ゼイン 45 g ステアリン酸マグネシウム 8 g リボフラビン、スターチ、ラクトースの混合物を、ゼイン（エチルアルコール 中10％、十分に湿った顆粒を得るために必要であればさらにアルコールを加える ）で顆粒にした。顆粒にした混合物を、湿らせて＃８のステンレスのふるいで湿 式分級し、40〜50℃で乾燥させた。その後＃20のステンレスのふるいで乾式分級 した。ついで＃８のステンレスのふるいにかけたナツシロギクの葉の粉末を加え た。その後、この混合物を完全に混合し、滑剤を加えてカプレットに打錠した。 各カプレットの重さは 500mgとした。 カプレットは、腸溶性コーティング、糖衣、フィルムコーティングをしてもよ く、あるいはラミネート錠剤として製剤化してもよい。 実施例５ 懸濁剤 以下のものを混合する。 メチルセルロース 0.5 g 標準化されたナツシロギクの葉の粉末 （セスキテルペンラクトンに富む） 2.0 g リボフラビン 4.0 g 精製水 100 mL 安息香酸（保存剤） 0.1 g 矯味・矯臭剤（例えばバニリン） 0.1 mL 乾燥固体をすりつぶし、精製水をすりつぶしながらゆっくりと加えた。必要に 応じてHCl を使って、pHを３〜6.5に調整した。 この懸濁剤は、経口摂取することができる。この製剤は、気密遮光容器に入れ 、好ましくは15〜25℃で保存すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ペコス，ピーター カナダ国 エム６イー １ヴイ６ オンタ リオ トロント，アシュベリー アベニュ ー ９ (72)発明者 オコンネル，マイケル カナダ国 エム４エックス １ピー３ オ ンタリオ トロント，パーラメント スト リート 505

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ａ）セスキテルペンラクトン Ｂ）ビタミンＢ複合体 を含む、片頭痛、および関連した頭痛、関節炎、およびぜんそくの緩和に有用な 医薬組成物。 ２．セスキテルペンラクトンが、セスキテルペンラクトンを含む植物原料およ び植物抽出物からなる群から選ばれる資源から提供される請求項１記載の組成物 。 ３．セスキテルペンラクトンが、ナツシロギクの葉の粉末およびナツシロギク 抽出物からなる群から選ばれる資源から提供される請求項１記載の組成物。 ４．セスキテルペンラクトンが、キク科植物の葉の粉末とキク科植物の抽出物 からなる群から選ばれる資源から提供される請求項１記載の組成物。 ５．セスキテルペンラクトンが、モクレン科植物の葉の粉末およびモクレン科 植物の抽出物からなる群から選ばれる資源から提供される請求項１記載の組成物 。 ６．セスキテルペンラクトンがパルテノリドである請求項１記載の組成物。 ７．ビタミンＢ複合体がリボフラビンである請求項１記載の組成物。 ８．ビタミンＢ複合体がリボフラビンである請求項３記載の組成物。 ９．ナツシロギクの葉の粉末とリボフラビンとの組み合わせを含む請求項１記 載の医薬製剤。 １０．パルテノリドとリボフラビンとの組み合わせを含む請求項１記載の医薬 製剤。 １１．錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ剤、懸濁剤、エリキシル剤、 吸入剤、坐剤、徐放性埋め込み剤、徐放性のパップ剤または他の局所的ビヒクル の形態である請求項１記載の医薬組成物。 １２．錠剤、カプセル剤、カプレット、トローチ剤、懸濁剤、エリキシル剤、 吸入剤、坐剤、徐放性埋め込み剤、徐放性のパップ剤または他の局所的なビヒク ルの形態である請求項３記載の医薬組成物。 １３．片頭痛、関節炎、ぜんそくからなる群から選ばれる疾病に苦しむ患者に セスキテルペンラクトン源とビタミンＢ複合体の両方を、治療に有効な量で投与 する前記患者の治療方法。 １４．セスキテルペンラクトンとビタミンＢ複合体とを別々の投与剤形で投与 する請求項１３記載の方法。 １５．セスキテルペンラクトンとビタミンＢ複合体とを同一の投与剤形で投与 する請求項１３記載の方法。 １６．片頭痛、関節炎、ぜんそくからなる群から選ばれる疾病の患者に、セス キテルペンラクトン源とビタミンＢ複合体の両方を治療に有効な量で投与するこ とによって、前記疾病の予防または重篤さを緩和させる方法。 １７．セスキテルペンラクトンとビタミンＢ複合体とを別々の投与剤形で投与 する請求項１６記載の方法。 １８．セスキテルペンラクトンとビタミンＢ複合体とを同一の投与剤形で投与 する請求項１６記載の方法。 １９．γリノール酸をさらに含有する請求項１記載の組成物。 ２０．γリノール酸源がマイヨイグサ油およびルリヂサ油からなる群から選ば れる請求項１９の記載の組成物。 ２１．セスキテルペンラクトン源がナツシロギクであり、ビタミンＢ複合体が リボフラビンである請求項２０記載の組成物。 ２２．ナツシロギク、リボフラビン、および非ステロイド系抗炎症薬を含む請 求項１の組成物。 ２３．非ステロイド系抗炎症薬が植物起源である請求項２２記載の組成物。 ２４．非ステロイド系の抗炎症薬がホワイトウイロー（シロヤナギ）の樹皮ま たはその抽出物である請求項２３記載の組成物。