JPH08502281A - 抗菌剤および抗生物質含有の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 所望により放出一遅延性物質および／または保持−長期性物質と共同投与されてもよい、抗菌剤と抗生物質とからなる、胃障害の治療に用いるための医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌剤および抗生物質含有の医薬組成物 本発明はヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）に対して活性な医 薬組成物およびヘリコバクター・ピロリ感染に付随する胃腸障害の治療における 使用に関する。 ヘリコバクター・ピロリ（以前には、カンピロバクター・ピロリディス（Camp ylobacter pyloridis）として知られている）は、胃の粘液層の下方にて活動す ることが明らかな螺旋形のグラム陰性菌である。最近の多数の研究により、胃粘 膜中のエッチ・ピロリ（H.pylori）の存在と、病理学的に確認されている胃炎の 間の関係が明らかにされた。 これらの結果を考えれば、該菌が胃炎を引き起こすか、または少なくとも悪化 させる病原菌であり、また消化性漬瘍および十二指腸潰瘍の病因においても重要 であることを示唆する。当該分野における該症状についての報文として、シー・ エイ・エム・マックナルティー（C.A.M.McNulty）がジャーナル・オブ・インフ ェクション（J.Infection），１９８６，１３，１０７−１１３において、およ びシー・エス・グッドウィン（C.S.Goodwin）らがジャーナル・オブ・クリニカ ル・パソロジー（J.Clin.Pathol.），１９８６，３９，３５３−３６５において 記載の報文が挙げられる。 エッチ・ピロリは、in vitroにて多数の抗菌剤に対して感受性であることが 知られている。しかし、in vivoにて該細菌の撲滅を実現することはかなり困難 であることが立証されている。実際、広範な一連の薬剤を用いる単一療法（mono therapy）は、in vivoにてエッチ・ピロリの有意なレベルの撲滅を実現するの にほとんど成功していない。 今日の療法は、典型的には、３種の別々の薬剤を共同投与することからなるト リプルセラピー（Triple Therapy）として知られる療法に依存している。トリ プルセラピーは、一般に、ビスマス塩と２種の抗生物質の組み合わせからなる。 ト リプルセラピーであっても、エッチ・ピロリを長期間撲滅することに成功してい ない。エッチ・ピロリ感染が完治した患者を追跡すると、（再感染よりもむしろ ）再発が問題であり得ることは明らかである。 こうして、従来の経口投与法により投与される抗菌剤を用いてエッチ・ピロリ 関連の胃障害を治療するのは、効果的であるのに長期の治療期間を要する。しか し、現在の療法を用いる長期間治療は、副作用、薬剤耐性の構成、特に、ビスマ ス化合物に付随する固有の毒性の危険性を考慮した場合、推奨されない。したが って、ビスマス薬剤の投与に頼らない安全かつ有効な治療に対する要求がある。 ＧＢ２２４３５４９Ａは、ヘリコバクター・ピロリ感染に付随する胃腸障害の 治療用医薬の製造について、抗生作用のない抗菌剤であるトリクロザン（triclo san）の使用を特許請求している。 比較する目的として、ＧＢ２２４３５４９Ａは、マックナルティーらによる記 載方法（アンチミクロバイアル・エージェンツ＆ケモセラピー（AntimicrobialA gents＆Chemotherapy），２８，８３７−８３８，１９８５）に基づき、トリク ロザン vs．ヘリコバクター・ピロリに加えて、多数の抗菌化合物のin vitro試 験を開示している。これらの化合物は塩化セチルピリジニウムおよびヘキセチジ ンを包含する。 ＷＯ９２／１８１１１は、ヘリコバクター・ピロリに対する活性が、カチオン 性抗菌剤、ベンゼン誘導体、フェノール、アミンおよびある種の天然物質、例え ば植物エキスを包含する、すでに抗菌剤としての有用性を有する一連の容易に入 手できる物質により付与されることを開示している。この一連の抗菌剤には、塩 化セチルピリジニウム、ヘキセチジンおよびミコナゾールである化合物が包含さ れる。 今回、選択された一の抗菌剤と、一種またはそれ以上の抗生物質の組み合わせ が、哺乳動物におけるエッチ・ピロリの撲滅に対して、安全かつ効果的な療法を 提供することが見いだされた。これらの組成物は、現在のトリプルセラピーと比 較した場合、ビスマス薬剤を必要とせず有利である。こうして、ビスマス薬剤の 投与に伴う危険性は回避される。 したがって、本発明は一の抗菌剤と、一の抗生物質とからなる医薬組成物であ って、該抗菌剤がミコナゾール、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジンまたは ヘキセチジンシトラートであることを特徴とする医薬組成物を提供する。 本発明に係る抗菌剤との組み合わせに適当な抗生物質は、一連のβ−ラクタム 抗生物質、テトラサイクリン、イミダゾールおよびマクロライド抗生物質に属す る経口投与可能な抗生物質を包含する。好ましい抗生物質は、アモキシリン（am oxycillin）、テトラサイクリン、メトロニダゾールおよびクリンドマイシンを 包含する。本発明の好ましい具体例において、エッチ・ピロリに付随する胃障害 の治療について有用性を有する組成物は、前記した抗菌剤と、一の抗生物質との 組み合わせからなる。しかしながら、一の抗菌剤と、二種の抗生物質とからなる 療法が除外されるものではない。本発明の好ましい組成物は、ヘキセチジンとア モキシリンの組み合わせまたは塩化セチルピリジニウムとアモキシリンの組み合 わせからなる。 さらなる態様において、本発明は、治療における用途として、特にヘリコバク ター・ピロリに付随する胃障害の治療において用いるための、前記した医薬組成 物を提供する。 本発明はまた、哺乳動物におけるヘリコバクター・ピロリに付随する胃障害の 治療方法であって、塩化セチルピリジニウム、ミコナゾール、ヘキセチジンまた はヘキセチジンシトラートより選択される抗菌剤と、抗生物質とからなる医薬組 成物を有効量経口投与することからなる治療方法を提供する。 本発明のさらなる態様において、抗菌剤とエッチ・ピロリに対する活性を有す る抗生物質とからなる組成物は、胃制御放出組成物として、さらに詳しくは抗菌 剤が胃中に滞留する時間を長くする組成物として処方される。 生体粘着物質が薬剤デリバリーを制御するプラットホームとしてかなり注目さ れたことがある。それらの物質は特定の薬剤投与部位を標的とし、滞留時間を長 期化し、吸着表面との最適な接触を保証できる。天然および合成の、多くの異な る型の生体粘着物質を薬剤デリバリー系を制御する目的にて用いることができる 。 スクラルファート、塩基性硫酸アルミニウム・スクロース複合体は、抗−ペプ シンおよび制酸特性を有する潰瘍防止剤である。該複合体は、経口投与した場合 、胃液と反応し、コーティングにより粘膜を保護し、さらに潰瘍患部に結合する 粘性ペーストを形成する粘膜付着特性を有する。スクラルファートの製造および 使用は、例えば、米国特許第３４３２４８９号および「ザ・メルク・インデック ス（The Merck Index）」第１１版（１９８９）１４００頁、記載番号８８５３ に記載されている。 米国特許第４，６１５，６９７号（ロビンソン（Robinson）ら）は、有効量の 医薬であってもよい治療剤と、水−膨潤性および水−不溶性の、繊維性の、架橋 カルボキシ機能ポリマーである生体粘着物質とからなる放出制御組成物を開示す る。その放出制御組成物は、水の存在下、皮膚または粘膜に付着するとして記載 されている。 したがって、さらなる態様において、本発明は、前記した医薬組成物であって 、慣用的に処方されたエッチ・ピロリ治療剤に伴う欠点を解消するか、または少 なくとも軽減するように、さらに、胃中における活性成分の徐放性および／また は長期保持を提供する−またはそれ以上の物質からなる医薬組成物を提供し、ヒ トおよび家畜における胃および十二指腸粘膜のエッチ・ピロリ感染に対して効果 的な治療法を提供する。 本発明は、治療にて用いるためのこれら組成物、およびヘリコバクター・ピロ リに付随する胃障害の治療用医薬の製造におけるこれら組成物の使用を包含する 。 抗菌剤と抗生物質の組み合わせは、例えば、粘膜付着体または生体粘着物質と 一緒に均質混合し、生体粘着複合体を形成することにより適当に共同処方しても よい。そのような複合体は、抗菌剤を胃壁の粘液層に局所的に投与する付加的な 利点を付与する。 本発明の組成物にて用いるのに適当な生体粘着物質は、粘膜のような生体面へ の付着能を有する、天然物質および合成物質の両方の物質を包含する。生体粘着 物質は、例えば、天然ゴムおよび植物エキスならびにスクラルファート、セルロ ース誘導体、アクリル酸およびメタクリル酸誘導体のような合成物質、例えばカ ーボポールおよびポリカーホフィル（CARBOPOLおよびPOLYCARBOPHIL）の商品名 で入手可能な架橋アクリル酸とメタクリル酸のコポリマーを包含する。 エッチ・ピロリに対して効果的な組成物は、別に、胃中に浮動性アルギン酸ラ フトを生成するように処方してもよい。そのような処方は固体および液体投与形 を包含し、当業者に公知の方法、例えばＧＢ２２４３５４９Ａに記載の方法に従 って、製造してもよい。 例えば、ビーズまたは顆粒、所望により、カプセル化または錠剤を形成するの に打錠されていてもよい制御放出投与形もまた、本発明の一部を形成する。有利 には、ビーズまたは顆粒は放出−遅延物質で被覆されるか、積層されるか、また は均質な同質マトリックスを形成する。そのような投与形は慣用的技法を用いて 製造してもよい。 本発明の組成物は、嚥下錠、咀しゃく錠または水分散性錠の形態にしてもよい 。また、投与する直前に分散させるか、または懸濁液のようなまたは液体エマル ジョンのような液体形にて分配するための水分散性粉末として供給してもよい。 適当な水分散性処方は、可溶発泡性または非発泡性粉末を包含する。 本発明の組成物はまた、その形態に適する、適当な添加剤、例えば、保存剤、 緩衝剤、沈殿防止剤、フレーバー剤、増量剤、結合剤、粘着剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、甘味剤、吸着剤、増粘剤、懸濁化剤および希釈剤、例えば水を含有し てもよい。 所望により、該組成物の活性化合物の放出性を、粒径を変えることにより、ま たは特に錠剤形に適当なコーティングを施すことにより変えてもよい。 医薬の放出性を遅らせることができるコーティング剤は医薬処方の分野にてよ く知られており、アクリル樹脂のようなポリマー（例、商品名「オイドラギット 」（Eudragit）でローム・ファーマ（Rohm Pharma）より市販されている物質） を包含する。 本発明のカプセル化または遅延化放出処方は、当該分野においてよく知られた いずれの形態であってもよい。適当なコーティング物質は、水性コーティング剤 、溶媒性コーティング剤およびコロイダル分散液を包含する。また、脂質を用い てリポソーム型処方を形成してもよい。 抗菌剤および抗生物質は、有効用量を付与するのに適量にて本発明の組成物中 に存在し、その用量は活性化合物の薬理特性に依存し、該処方をいずれか所定の 治療に用いる。 例えば、塩化セチルピリジニウムを含有する組成物では、適当な一日量は、０ ．０１〜１００ｍｇ）さらに適当には０．１〜２０ｍｇ）典型的には７．５〜１ ５ｍｇの範囲にある。 ヘキセチジン含有の組成物では、適当な一日量は、０．０１〜１００ｍｇ、さ らに適当には０．１〜２０ｍｇ、典型的には５〜１０ｍｇの範囲にある。 ミコナゾール含有の組成物では、適当な一日量は、１００〜３０００ｍｇ、さ らに適当には１０００〜２０００ｍｇ、典型的には１４００〜１６００ｍｇの範 囲にある。 アモキシリン含有の組成物では、適当な一日量は、５００〜５０００ｍｇ、さ らに適当には１０００〜３０００ｍｇ、典型的には１２００〜１８００ｍｇの範 囲にある。 メトロニダゾール含有の組成物では、適当な一日量は、１００〜２０００ｍｇ 、さらに適当には４００〜１５００ｍｇ）典型的には６００〜１０００ｍｇの範 囲にある。 テトラサイクリン含有の組成物では、適当な一日量は、１００〜２０００ｍｇ 、さらに適当には３００〜１５００ｍｇ）典型的には５００〜１２００ｍｇの範 囲にある。 本発明の組成物はまた、消化性潰瘍および胃炎の治療において有用である付加 的治療薬、および胃の空腹を遅らせる薬剤、例えば、メチルセルロース、グアー ルガム、トリグリセリドエステルのような脂肪、およびトリエタノールアミンミ リスタートを含有してもよい。 本発明の組成物は、エッチ・ピロリ感染の重篤度に注意し、医者が指示するた びごとに投与されてもよい。通常、一日に２または３回、有利には食後、一用量 を服用することが望ましい。 意外にも、それ自体抗菌剤として認識されていない種々の物質、例えばキレー ト化剤、界面活性剤およびその混合物と組み合わせて、ヘリコバクター・ピロリ に拮抗すると同定された前記の組成物を投与した場合、その組成物の活性が強化 されることが見いだされた。 したがって、さらにキレート化剤、界面活性剤またはその混合物からなるヘリ コバクター・ピロリの治療において用いる前記医薬組成物もまた、本発明の一部 を形成する。 適当なキレート化剤は、アルキルジアミンテトラアセタート、例えば、エチレ ンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＣａＥＤＴＡ、およびＣａＮａ２ＥＤＴＡ、Ｅ ＧＴＡおよびシトラートを包含する。適当な界面活性剤は、イオン性および非イ オン性界面活性剤を包含する。非イオン性界面活性剤は、例えば、グリセリドお よびツィーン（Tween）およびトリトン（Triton）の商品名で市販されている物 質を包含する。イオン性界面活性剤は、脂肪酸および第四級化合物、アニオン性 界面活性剤のドデシル硫酸ナトリウム、および両性界面活性剤、例えばコカミド プロピルベタインおよび乳化剤を包含する。 本発明の組成物は通常の製薬技法により製造できる。このように、該組成物は 、例えば、撹拌または摩砕し、分散を適当に確保しながら、必要成分と一緒に混 合することにより製造してもよい。また、該成分のうちいくつかの成分は、他の 成分を混合する前に一緒に混合してもよい。顆粒化および／またはコーティング 技法は、必要ならば、工程の都合のよい段階で用いてもよい。 以下に示す実施例は本発明の医薬組成物の例示である。 実施例１ 塩化セチルピリジニウムおよびアモキシリン含有の錠剤 以下の成分を含有する錠剤処方を、標準的な錠剤化操作を用いて製造する。成分 ％Ｗｔ／Ｗｔ ｍｇ／錠剤 アモキシリン ５０ ５００ 塩化セチルピリジニウム ０．３７３ ３．７３ 粉砂糖 ２５ ２５０ ミクロタールＤＣＥ ９ ９０ デキストロース・一水和物 ９ ９０ 澱粉 ３．６２ ３６．２ タルク ２ ２０ ステアリン酸マグネシウム １ １０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 9454−4Ｃ 31/65 9454−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 コーク，マーク イギリス国サリー・ケイティー13・０ディ ーイー、ウェイブリッジ、セント・ジョー ジズ・アベニュー、（番地の表示なし） スミスクライン・ビーチャム・コンシュー マー・ブランズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗菌剤と抗生物質とからなる医薬組成物であって、該抗菌剤が塩化セチル ピリジニウム、ヘキセチジン、ヘキセチジン・シトラートまたはミコナゾールで あることを特徴とする医薬組成物。 ２．抗生物質がβ−ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、イミダゾールまた はマクロライド抗生物質である請求項１記載の組成物。 ３．抗生物質がアモキシリン、テトラサイクリン、メトロニザゾールまたはク リンダマイシンである請求項２記載の組成物。 ４．さらに、胃中にて活性成分の徐放性および／または長期保持性を付与する １種またそれ以上の物質からなる請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。 ５．胃中にて活性成分の徐放性および／または長期保持性を付与する１種また それ以上の物質が、粘膜付着性もしくは生体粘着性物質または活性成分からなる 浮動性ラフトを生成するのに効果的な物質である請求項４記載の組成物。 ６．胃中にて徐放性および／または長期保持性を付与する１種またそれ以上の 物質が天然ガム、植物エキス、スクラルファート、セルロース誘導体、またはア クリル酸もしくはメタクリル酸誘導体である請求項５記載の組成物。 ７．さらに、少なくとも１種のキレート剤または界面活性剤とからなる請求項 １〜６のいずれか１つに記載の組成物。 ８．抗菌剤、抗生物質、存在するならば、胃中にて活性成分の徐放性および／ または長期保持性を提供する１種またはそれ以上の物質およびキレート剤および ／または界面活性剤を、均質混合物として、共同処方する請求項１〜７のいずれ か１つに記載の組成物。 ９．抗菌剤および抗生物質の混合物と、医薬上許容される担体と、存在するな らば、胃中にて活性成分の徐放性および／または長期保持性を付与する１種また はそれ以上の物質と、キレート化剤および／または界面活性剤とからなる請求項 １〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物の製法。 10．治療における用途としての請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成 物。 11．ヘリコバクター・ピロリに付随する胃障害の治療用医薬の製造における請 求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。