PT867179E

PT867179E - Composicao de esteres de l-dopa

Info

Publication number: PT867179E
Application number: PT98101741T
Authority: PT
Inventors: Eldad Melamed; Daphne Atlas; Isaac Milman; Alexander Veinberg
Original assignee: Yissum Res Dev Co; Teva Pharma
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-24
Publication date: 2000-12-29
Also published as: LV12766B; DE69329400D1; HK1012577A1; EP0610595A3; EP0610595B1; IL108147A; HU218906B; DE69329400T2; FI107994B; NO934768D0; JPH07285860A; ATE196081T1; CN1094950A; GR3034867T3; DE69324466D1; US5525631A; HU9303748D0; AU684053B2; ATE178793T1; DE69324466T2

Description

DESCRIÇÃO “COMPOSIÇÃO DE ÉSTERES DE L-DOPA” A presente invenção diz respeito a preparações farmacêuticas para o tratamento de pacientes que sofrem de doença de Parkinson e de indicações afins que compreendem uma composição de éster etílico de L-DOPA altamente purificada, estável, não higroscópica e cristalina.

Os pacientes tipicamente parkinsonianos são tratados rotineiramente com uma combinação de levodopa (L-DOPA) e um inibidor de DOPA decarboxilase tal como carbidopa ou benseradiza. Intel izmente, após um período inicial de beneficio clínico satisfatório, suave e estável a partir da terapia com L-DOPA que dura em média 2-5 anos, o estado de muitos pacientes deteriora-se e eles desenvolvem flutuações complexas relacionadas com a dose bem como resposta imprevisível. As causas das flutuações à resposta são provavelmente múltiplas e complexas, mas os problemas farmacocinéticos (principalmente falta de absorção de L-DOPA) podem desempenhar um papel critico. Existe uma correlação entre as flutuações clinicas e as oscilações dos níveis L-DOPA no plasma. Muitos dos problemas são uma consequência das propriedades farmacocinéticas desfavoráveis de L-DOPA, isto é muito fraca solubilidade, má biodisponibilidade e tempo de semi-vida curto in vivo.

Um problema típico comum observado nesses pacientes são as oscilações “sim-não” em que a actividade motora diária é dominada por balanços assinaláveis entre as horas não, quando eles se encontram gravemente incapacitados, rígidos, incapazes de se moverem, e por vezes de falar ou engolir, e períodos sim em que eles respondem a L-DOPA e podem, mais ou menos, actuar. Os tratamentos correntes (apomorfina, lisurido) utilizados para tratar os paciente no período não não 2 são satisfatórios.

Foi proposta a injecção de ésteres solúveis de L-DOPA como uma terapia de recurso para pacientes no estado não ou como uma ferramenta terapêutica para a estabilização de pacientes com flutuações motoras graves seguindo a terapia crónica com L-DOPA. O éster metílico L-DOPA foi sugerido como sendo um fármaco apropriado para o tratamento de tais pacientes (patentes de invenção norte--americanas números 5 017 607; 4 826 875; 4 873 263; 4 663 349, 4 771 073; Juncos et al. Neurology 37:1742 (1987); e Cooper, et al., J. Pharm. Pharmacol, 39:809 (1987)). Contudo, um produto metabólico do éster metílico de L-DOPA é o metanol o qual se provou ser tóxico. A libertação de metanol a partir dos ésteres metílicos pode não apresentar perigos tóxicos nas condições de administração de pequenas quantidades do fármaco principal e/ou em condições agudas. Contudo, quando as doses diárias puderem ser potencialmente de 1 grama/dia, a exposição teórica aumenta para cerca de 4 mg/dl., o que se encontra próximo do limite superior permissível da exposição ocupacional Este risco de toxicidade loma-se mais significativo quando se considera a velocidade de libertação metabólica reduzida nos idosos e a capacidade metabólica hepática reduzida. Como a maioria dos paciente parkinsonianos são idosos, esse risco possível de toxicidade toma-se significativo.

Um éster de L-DOPA mais apropriado para terapia deveria ser o éster etílico de L-DOPA. Contudo, a literatura corrente indica que não é possível desenvolver o éster de etílico de L-DOPA numa forma apropriada para uso farmacêutico, “Tendo em vista a toxicidade potencial que podia resultar da formação do metanol do éster etílico teria idealmente sido muito apropriado para acesso em seres humanos. Contudo, o éster etílico não pôde ser cristalizado como o 3 seu sal cloridrato devido ao seu potencial higroscópico. O éster metílico foi por consequência, desenvolvido para uso em seres humanos”. Stocci, F. et al, Movement Disorders, 7:249-256, (1992); a p.254. O éster etílico L-DOPA encontra-se descrito na literatura tal como o sal cloridrato. Contudo, é difícil de isolar sob a forma de sal cristalino e, por consequência, foi descrito como um sólido amorfo (Fix, et al., Pharm, Research 6 (6):501-505 (1989)) o qual não é apropriado para uso farmacêutico. Cooper, et al., Clinicai Neuropharmacology 7:88-89 (1984) notam que o sal cloridrato do éster etílico de L-DOPA é higroscópico e difícil de estabilizar durante a síntese. Confirmou-se igualmente a sua natureza higroscópica e a não aplicabilidade para uso farmacêutico. Claramente, é necessário para fins farmacêuticos uma forma pura e estável, e não higroscópiçada do éster etílico de L-DOPA.

Os sais e os ésteres de L-DOPA, incluindo o éster etílico L-DOPA, são mencionados na patente de invenção GB 1342286 para o tratamento de alopécia. A única descrição relativa à natureza do éster etílico L-DOPA é que ele pode ser preparado a partir de L-DOPA por métodos convencionais. Contudo, como já se indicou antenormente, a preparação de éster etílico de L-DOPA por métodos convencionais conduz a um produto que não é apropriado para uso farmacêutico devido à sua falta de pureza, à sua higroscopicidade e à sua falta de estabilidade. A parente de invenção N° 1 364 505 e a patente de invenção norte-americana correspondente N° 3 803 120, cedidas a Hoffman-La Roche, descrevem a síntese do sal cloridrato do éster etílico de L-DOPA e da sua base livre. Este composto sintetizado é utilizado como intermediário na síntese de outros compostos e não é caracterizado na memória descritiva da patente de invenção. De acordo com a literatura (Fix, et al., Pharm. Research 6 (6):501-505 (1989); e Cooper, et al., Clin. Pharmacol. 2 ^8-89 (1984)) descobriu-se que o sal cloridrato de éster etílico de L--DOPA sintetizado pelos processos descritos nessas patentes de invenção, é higroscópico, não estável, difícil de cristalizar e, como consequência, difícil de purificar. Este material não pode ser utilizado em composições farmacêuticas.

De maneira análoga, a base livre do éster etílico de L-DOPA tal como preparada nessas duas patentes de invenção é impura e não estável e, deste modo, também não é apropriada para composições farmacêuticas. No máximo, pode ser utilizada como intermediário de síntese para síntese química ulterior conforme descrita nas citadas patentes de invenção.

Duas referências indicam a síntese do éster etílico racémico. (Ginssberg, et al., Zh. Obshch. Khim. 39:1 168-1170 (1969) e Venter, et al., S. Afr. Tydskr. Chem. 31:135-137 (1978)). Nenhuma dessas referências prepara o éster etílico de L-DOPA numa forma apropriada para uso farmacêutico e certamente não há qualquer descrição ou sugestão quanto à preparação do éster etílico de L-DOPA cristalino de uma forma apropriada para aplicação farmacêutica. Ambas as referências preparam o material como um intermediário para a síntese de outros materiais de interesse.

Em J. Pharm. Pharmacol., 39(8), 1987, 627-35 e US-A-4 771 073 descrevem--se composições farmacêuticas de éster etílico L-DOPA. O Buli. Chem. Soc. Jpn., (1992), 65(10), 2599-2603, descreve um processo de síntese da base livre do éster etílico de L-DOPA cristalina mediante reacção de L--DOPA com etanol em cloreto de tionilo, seguida pela neutralização com uma base. A composição a ser utilizada na presente invenção compreende um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ingrediente activo. O ingrediente

activo compreende o éster etílico de L-DOPA em uma quantidade que é igual a pelo menos 97%, em peso, do ingrediente activo, e L-DOPA em uma quantidade que é inferior a 1% em peso de tal ingrediente activo. A invenção proporciona ainda um medicamento para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Parkinson o qual compreende uma dose eficaz sob o ponto de vista terapêutico de uma composição que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA, tal como definido anteriormente e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. A presente invenção proporciona o uso de uma composição que compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento de um paciente que sofre de doença de Parkinson, em que o ingrediente activo compreende o éster etílico de L-DOPA em uma quantidade que é igual a pelo menos 97% em peso do ingrediente activo, e L-DOPA em uma quantidade que é inferior a 1% em peso de tal ingrediente activo. A composição a ser utilizada na presente invenção compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ingrediente activo, compreendendo esse ingrediente activo o éster etílico de L-DOPA em uma quantidade que é igual a pelo menos 97% em peso de tal ingrediente activo e L-DOPA em uma quantidade que é inferior a 1% em peso de tal ingrediente activo. A composição é ainda caracterizada pelo facto de o teor de éster etílico de L-DOPA permanecer pelo menos igual a 97% em peso do ingrediente activo após a incubação durante 6 meses a 40°C. O éster etílico de L-DOPA pode encontrar-se presente na composição sob a forma de base livre. 6 A composição farmacêutica a ser utilizada na presente invenção compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ingrediente activo mencionado anteriormente com uma concentração eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA.

Para as finalidades da presente invenção “veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” significa qualquer dos veículos farmacêuticos convencionais. Exemplos de tais veículos apropriados são bem conhecidos na especialidade e podem incluir, sem ficarem limitados a estes, quaisquer dos veículos farmacêuticos convencionais. Numa forma de realização da presente invenção o veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é uma solução aquosa. Numa outra forma de realização da presente invenção a solução aquosa é uma solução ácida tamponada, podendo tal solução ácida tamponada compreender ácido clorídrico, sulfúrico, tartárico, fosfórico, ascórbico, cítrico, fumárico, maleico ou acético. Numa forma de realização da presente invenção, a concentração eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA encontra-se compreendida entre cerca de 10 e 1 000 equivalentes miligrama de L-DOPA por mililitro. Numa outra forma de realização da presente invenção a concentração eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA encontra-se compreendida entre cerca de 50 e cerca de 250 equivalentes miligrama de L-DOPA por mililitro. A composição farmacêutica tem de preferência um pH compreendido entre cerca de 1,5 e cerca de 5,5. A composição farmacêutica a ser utilizada na presente invenção pode compreender uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA, uma solução ácida como veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade inibidora de um inibidor de descarboxilase, tal como 7 carbidopa ou benserazida. ou um inibidor de MAO B, tal como o deprenilo. Numa forma de realização da presente invenção, a solução ácida pode ser uma solução ácida tamponada.

Proporciona-se ainda para uso na presente invenção uma composição farmacêutica que compreende um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico sob a forma de uma solução não aquosa e uma concentração eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA. Para as finalidades da presente invenção “solução não aquosa” inclui, mas sem ficar limitada a estes, óleo ou qualquer outro solvente compatível sob o ponto de vista fisiológico. A presente invenção proporciona ainda o uso de uma composição farmacêutica que compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ingrediente activo, compreendendo um tal ingrediente activo éster etílico de L-DOPA em uma quantidade que é igual a pelo menos 97% em peso de tal ingrediente activo e L-DOPA em uma quantidade inferior a 1% em peso de tal ingrediente activo, em que o veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é um sólido e o éster etílico de L-DOPA encontra-se presente em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico. Numa forma de realização da presente invenção, a quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA encontra-se compreendida entre 10 e cerca de 1 000 equivalentes miligrama de L-DOPA. Numa outra forma de realização, a quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA encontra-se compreendida entre cerca de 50 e cerca de 250 equivalentes miligrama de L-DOPA. A presente invenção proporciona também o uso da composição farmacêutica em forma sólida que compreende adicionalmente uma quantidade inibidora eficaz de um inibidor de 8 8

ΜΑΟ Β, tal como ο deprenilo, ou um inibidor da descarboxilase, tal como carbidopa ou benzerazida. A composição de éster etílico de L-DOPA a ser utilizada na presente invenção pode ser formulada para administração por via oral, bucal, sub-lingual, parentérica, rectal, intramuscular, i. v., subcutânea, intranasal, intraduodenal ou intrajejunal. Essas preparações podem apresentar-se sob a forma de soluções, suspensões, pós para reconstituição ou comprimidos. A preparação dessas formulações é bem conhecida do técnico da especialidade. O medicamento a ser utilizado na presente invenção pode ser preparado por um processo para a preparação de uma composição que compreende um éster etílico de L-DOPA aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, cristalino, não higroscópico sob a forma de base livre em uma quantidade que é igual a pelo menos 97% em peso da composição e L-DOPA em uma quantidade que é inferior a 1% em peso da composição. Este processo compreende a reacção de L-DOPA com etanol na presença de cloreto de tionilo ou de um catalisador ácido para se obter o cloridrato do éster etílico de L-DOPA bruto. Eliminam-se então quaisquer produtos voláteis a partir do cloridrato de éster etílico de L-DOPA mediante destilação sob vazio. Dilui-se então o resíduo com água que contém um anti-oxidante apropriado e ajusta--se então o pH a um valor compreendido entre 6,0 e 7,0 utilizando uma base apropriada para se obter uma solução que contém éster etílico de L-DOPA sob a forma da base livre. Para se obter a base livre na fase solvente, extrai-se a solução com um solvente apropriado na presença de um anti-oxidante apropriado. Concentra-se então o solvente a uma temperatura inferior a 40°C para formar um precipitado. Recristaliza-se então o precipitado na presença de um segundo solvente apropriado que contém um segundo anti-oxidante apropriado para se obter a composição de éster étilico de L-DOPA sob a forma de base livre aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, cristalina, não higroscópica. O segundo solvente apropriado e o segundo anti-oxidante apropriado podem ser iguais ou diferentes do primeiro solvente e do primeiro anti-oxidante.

Numa forma de realização do processo, o catalisador ácido utilizado para produzir o éster etílico de L-DOPA sob a forma de base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, cristalina e não higroscópica é o ácido clorídrico ou ácido tolueno-sulfónico. Na forma de realização preferida do processo, faz-se reagir L-DOPA com etanol na presença de cloreto de tionilo.

Os anti-oxidantes apropriados para produzir a base livre de éster etílico de L-DOPA são o ácido ascórbico, BHT, BHA, sulfito de sódio, propil-galato de metabissulfíto de sódio ou vitamina E. Solventes apropriados são acetato de etilo, cloreto de metileno ou tolueno. A base apropriada pode ser uma base orgânica ou inorgânica. Contudo, na forma de realização preferida da presente invenção, a base apropriada é o hidróxido de sódio ou o carbonato de sódio, ou uma sua mistura. O processo para a preparação do éster etílico de L-DOPA delineado anteriormente proporciona o ingrediente activo, isto é pelo menos 97% em peso de éster etílico de L-DOPA em peso do ingrediente activo e menos do que 1% de L-DOPA em peso, que por sua vez compreende parte da composição proporcionada pela presente invenção. Este ingrediente activo, conjuntamente com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, compreende a composição e a composição farmacêutica a ser utilizada na presente invenção.

Finalmente, a presente invenção proporciona o uso da composição 10 farmacêutica descrita anteriormente para a preparação de um medicamento para tratamento de um paciente que sofre de doença de Parkinson. Este medicamento compreende uma dose terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica descrita anteriormente.

EXEMPLOS A dose unitária de formulações que contêm as gamas de éster etílico de L-DOPA compreendidas entre 10-1000 equivalentes miligrama de L-DOPA. A dose unitária preferida encontra-se compreendida entre 50-250 equivalentes miligrama de L-DOPA.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem conter ainda um íníbidor de MAO-B ou um inibidor da descarboxilase. As composições podem também conter igualmente um inibidor de MAO-B e um inibidor da descarboxilase. Os inibidores de MAO-B incluem deprenilo e lazabemida. Os inibidores da descarboxilase incluem benserazida e carbidopa.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas para o tratamento de um paciente que sofra de doença de Parkinson ou de demência de Parkinson ou de pacientes que beneficiem de uma terapia de substituição de dopamina.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mais pormenorizadamente. EXEMPLO 1

SÍNTESE DO ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA

Adiciona-se levodopa (50 g) gradualmente a uma solução arrefecida (2-8°C) de 30 ml de cloreto de tionilo em 250 ml de etanol absoluto. Aquece-se a mistura resultante à temperatura de 40°C durante 16 horas e eliminam-se em seguida os

produtos voláteis sob vazio. Dissolve-se o resíduo em 50 ml de água e dilui-se com uma solução de 20 g de bicarbonato de sódio, 26 g de sulfato de sódio e 50 mg de ácido ascórbico em 400 ml de água. Ajusta-se cuidadosamente o pH da solução resultante a pH 7 com hidróxido de sódio aquoso a 10% ou extrai-se com acetato de etilo isento de oxigénio contendo 0,01 de BHT.

Secam-se as soluções de acetato de etilo reunidas sobre sulfato de sódio e concentram-se parcialmente à temperatura mínima e deixam-se em repouso durante 16 horas. Isola-se mediante filtração o precipitado resultante, lava-se sucessivamente com acetato de etilo frio e com hexano. Recristaliza-se este material a partir de acetato de etilo isento de oxigénio desarejado contendo 0,01% de BHT para se obter o composto do título com um rendimento de 88%.

Ponto de fusão 87-89°C.

Anál. Calculada para C11H15NO4: C, 58,67; H 6,67; N, 6,22.

Encontrada: C, 58,87; H, 6,77; N, 6,19. IV(KBr) 3430 cm1, 3320 cm*', 3285 cm'1, 3200 cm'1, 1720 cm'1, 1600 cm'1. EXEMPLO 2 SÍNTESE DE ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA CONFORME DESCRITO NA PATENTE DE INVENÇÃO GB 1 364 505 a) Realiza-se a síntese exactamente conforme descrito 110 exemplo 1 1 da patente de invenção britânica N° 1 364 505 (F. Hoffman-La Roche & Co., 1974). A seguir à adição do bicarbonato de sódio aquoso conforme descrito na página 10 linha 92 da referida patente de invenção, o pH era igual a 8,5. Como se indica mais abaixo, o éster etílico de L-DOPA não era apropriado para uso farmacêutico.

12

Realizaram-se tentativas para optimizar o processo descrito na patente de invenção britânica N° 1 364 505 (F. Hoffman-LaRoche & Co., 1974) como segue: b) Repetiu-se o processo conforme descrito anteriormente com a excepção de após a adição do bicarbonato o pH ser igual a 7,4. Isto foi concedido mediante alteração da quantidade de bicarbonato adicionado. c) Repetiu-se o processo conforme descrito anteriormente com a excepção de após a adição do bicarbonato o pH ser igual a 7,1. Isto foi conseguido por alteração da quantidade de bicarbonato adicionado.

Conforme se ilustra a seguir o produto obtido a partir de todas essas sínteses é um produto inferior e não é apropriado para utilização farmacêutica. O método de síntese descrito nesta patente de invenção não pode ser utilizado para a obtenção de um produto útil em farmácia. EXEMPLO 3 PUREZA E ESTABILIDADE DO ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA DA PRESENTE 1NVENCÀO E DO SINTETIZADO NO EXEMPLO 2 A pureza do material sintetizado nos Exemplos 1 e 2 encontra-se indicada a seguir no Quadro I. QUADRO 1

Composto Ensaio Impurezas L-DOPA Outras Ponto de Fusão Exemplo 1 101.7% 0.1% nenhuma 88°C Exemplo 2a 87.0% 1.6% 13% 70°C Exemplo 2b 87.9% 1.3% 8.4% 70°C Exemplo 2c 95.8% 0.5% 3.1% Não dctcnninado A estabilidade e a pureza dos compostos do Exemplo 1 e do Exemplo 2 encontram-se indicadas no Quadro 2. 13

QUADRO 2 ESTABILIDADE DO ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA PREPARADO DE ACORDO COM AS CONDIÇÕES DOS EXEMPLOS 1 E 2 40°C ENSAIO 1=0 Im 2m Exemplo 1 98.9 99.6 Exemplo 2a 87% 82.6 80.0 Exemplo 2b 85.1 83.3 Exemplo 2c 95.8% 91.7 93 25°C- N2 4m Im 2m 4m 99.7 98.0 99.4 99.5 nd 83.1 84.4 nd 79.2 88.0 86.8 88.1 93 94.0 93.6 94.4

COR Exemplo 1 A B Exemplo 2a E E Exemplo 2b D/E D/E Exemplo 2c COR D D/E

C A B C nd D E nd G D/E D/E D/E G D D/E G EXEMPLO 4

TENTATIVA DE PURIFICAÇÃO DE ÉSTER ETÍLICO DE LEVODOPA

Recristaiizou-se a partir de acetato de etilo éster etílico de levodopa preparado de acordo com o processo do Exemplo 2(c). O material resultante não era farmaceuticamente puro: i IMPURIÍ/.AS Exemplo 1 2.4 0.7 Exemplo 2a 20.9 19.3 Exemplo 2b 14.0 18.2 Exemplo 2c 5.7 4.8 COR CÓDIGO: A = Branco com parti B = Creme C = Branco-amarelo is cinzentas D = Amarelo E = Amarelo escuro F = Cinzento nd = não determinada. 0.5 1.2 0.7 0.6 nd 16.9 17.2 nd nd 13.0 13.9 9.7 6.4 5.6 5.1 5.6 QUA. 3 14 QUADRO 3 14 a) b)

Ensaio 9 5.5% 94.7%

Lcvodopa 0.3% 0.3%

Impurezas Outras Ponto de fusão > 1.3% Não determinado >1.4% 85°C EXEMPLO 5

SOLUÇÃO ORAL DE ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA Éster etílico de L-DOPA 50 mg HCl para pH = 4,5 Água purificada para 100 ml.

Eventualmente podem adicionar-se aromatizantes e edulcorantes (tais como sorbitol) a esta solução. Podem igualmente adicionar-se veículos não aquosos tais como glicerina em quantidades compreendidas entre 0,01% e 90% do volume total da solução. EXEMPLO 6

SOLUÇÃO ORAL DE ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA E CARBIDOPA

Ester etílico de L-DOPA 50,0 mg. Carbidopa 5,0 mg. EDTA Dissódico 0,5 mg. Metabissulfito de Sódio 5,0 mg. Metilparabeno 1,5 mg. Propilparabeno 0,2 mg. Ácido Cítrico 5,0 mg. HCl para pH = 2 Água purificada para 100 ml.

Eventualmente podem adicionar-se aromatizantes e edulcorantes (tais como sorbitol) a esta solução. Podem também adicionar-se veículos não aquosos tais como glicerina em quantidades compreendidas entre 0,01% e 90% do volume total da solução. 15 EXEMPLO 7

SOLUÇÃO ORAL DE ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA E BENSERAZIDA

Ester etílico de L-DOPA 50,0 mg. Benserazida 5,0 mg. EDTA Dissódico 0,5 mg. Metabissulfito de Sódio 5,0 mg. Metilparabeno 1,5 mg. Propilparabeno 0,2 mg. Ácido Cítrico 5,0 mg. HC1 para pH = 4 Água purificada para 100 ml.

Eventual mente podem adicionar-se aromatizantes e edulcorantes (tais como sorbitol) a esta solução. Podem também adicionar-se veículos não aquosos tais como glicerina em quantidades compreendidas entre 0,01% e 90% do volume total da solução. EXEMPLO 8

SOLUÇÃO ORAL DE ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA

Ester etílico de L-DOPA 50,0 mg. EDTA Dissódico 0,5 mg. Metabissulfito de Sódio 5,0 mg. Metilparabeno 1,5 mg. Propilparabeno 0,2 mg. Ácido Cítrico 5,0 mg. HC1 para pH = 4 Água purificada para 100 ml.

Eventualmente podem adicionar-se aromatizantes e edulcorantes (tais como sorbitol) a esta solução. Podem também adicionar-se veículos não aquosos tais como glicerina em quantidades compreendidas entre 0,01% e 90% do volume total da solução. EXEMPLO 9

COMPRIMIDOS QUE CONTÊM ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA

Ester etílico de L-DOPA 250 mg. amido 16,5 mg. glicolato de amido e sódio 36 mg. polivinil-pirrolidona 7,3 mg. celulose microcristalina 44 mg. estearato de magnésio 1,5 mg. EXEMPLO 10

COMPRIMIDOS QUE CONTÊM ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA E CARB1DOPA Éster etílico de L-DOPA 250 mg. carbidopa 25 mg. amido 16,5 mg. glicolato de amido e sódio 36 mg. polivinil-pirrolidona 7,3 mg. celulose microcristalina 44 mg. estearato de magnésio 1,5 mg. EXEMPLO I 1

COMPRIMIDOS QUE CONTÊM ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA E BENSERAZ1DA Éster etílico de L-DOPA 250 mg.

Benserazida 25 mg. amido 16,5 mg. glicolato de amido e sódio 36 mg. polivinil-pirrolidona 7,3 mg. celulose microcristalina „ 44 mg. estearato de magnésio 1,5 mg. EXEMPLO 12

BIO-D1SPON1BIL1DADE DO ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA

Injectaram-se por via subcutânea três subgrupos de ratos, cada um deles

compreendendo quatro machos e quatro fêmeas, com 100 equivalentes miligrama/kg de L-DOPA sob a forma de éster etílico de L-DOPA. Preparou-se o éster etílico de L-DOPA conforme descrito no Exemplo 1 e formulou-se conforme descrito no Exemplo 4. Após injecção, recolheram-se amostras de sangue a partir da cauda nos intervalos indicados abaixo e analisaram-se quanto ao L-DOPA conforme descrito em T. Wikberg, J. of Pharmaceutical & Biomedical Analysis 9: 167-176 (1991). Não se detectou qualquer éster etílico de L-DOPA em quaisquer das amostras de plasma. O perfil de plasma de L-DOPA após a injecção é o indicado a seguir: QUADRO 4

Tempo (min.) Níveis Médios de L-DOPA no Plasma (uu. ml.) 0 0,3 ± 0,06 10 5,0 + 2,7 20 8,3 ± 0,7 30 8,6+ 1,3 60 4,1 ±0,5 90 2,5 + 0,4 120 1,8 ±0,4 180 0,8 ± 0,2 240 0,5 ± 0,2

Isto demonstra que o éster etílico de L-DOPA injectado por via subcutânea é completamente convertido em L-DOPA com um perfil cinético semelhante ao L-DOPA, mas com a vantagem da facilidade de injecção. A título de comparação, a injecção de uma quantidade equivalente de L-DOPA exigiria um volume de injecção aproximadamente 100 vezes maior. EXEMPLO 13

ADMINISTRAÇÃO ORAL DE ÉSTER ETÍLICO DE L-DOPA A VOLUNTÁRIOS

Voluntários humanos receberam por via oral 100 equivalentes miligrama de 18 18

L-DOPA sob a forma do éster etílico de L-DOPA preparado de acordo com o exemplo 1 e formulado conforme descrito no Exemplo 5. Indicam-se a seguir no Quadro 5 os níveis de L-DOPA no plasma após a administração a pacientes representativos. Estes valores demonstram a conversão rápida do éster etílico de L-DOPA em seres humanos. QUADRO 5 NÍVEIS DE L-DOPA NO PLASMA (ua./ml.)

Tempo (min.) Paciente 1 Paciente 2 Paciente 0 0,02 0,02 0,03 10 1,75 0,86 1,26 20 1,29 2,39 2,50 30 0,84 1,85 1,91 45 0,58 1,34 1,32 60 0,43 0,92 1,09 75 0,36 0,80 0,88 90 0,32 0,62 0,71 105 0,28 0,50 0,6 EXEMPLO 14

SUMÁRIO DA EXPERIÊNCIA CLÍNICA ORAL

Realizou-se uma experiência clínica para determinar a segurança, tolerabilidade e a eficácia preliminar do éster etílico de L-DOPA administrado sub--cronicamente através da via oral em oito pacientes parkinsonianos flutuantes.

Isto tratou-se da segunda de uma série de experiências clinicas orais realizadas com o éster etílico de L-DOPA. Realizou-se a primeira experiência clinica em cinco pacientes parkinsonianos flutuantes instalados no hospital a que se administrou o éster etílico de L-DOPA em quatro ocasiões no decurso de um intervalo de tempo de dois dias. Não foram registadas quaisquer reacções adversas

19 em quaisquer dos pacientes a partir desta primeira experiência clínica.

Na segunda experiência clínica, todos os pacientes preencheram diariamente cartões diários durante pelo menos 10 dias antes da entrada no estudo para garantir a sua fiabilidade. Após a entrada no estudo eles foram instruídos para continuar a preencher diariamente os cartões diários durante o intervalo de tempo de 10 dias durante os quais eles tomaram o éster etílico de L-DOPA.

Três das doses diárias normais dos pacientes com levodopa/carbidopa ou levodopa/benserazida foram trocadas por éster etílico de L-DOPA, cada dia durante 10 dias. No início e no fim deste período de dez dias, realizou-se um exame físico e analisou-se a química do sangue.

Os resultados desta experiência demonstram a ausência de queixas dos pacientes e a ausência de reacções adversas registadas no decurso do tratamento de dez dias com o éster etílico de L-DOPA. A avaliação da química do soro não revelou quaisquer anomalias ou modificações de qualquer paciente a seguir ao tratamento. O fármaco, o éster etílico de L-DOPA, era bem tolerado por todos os indivíduos nas experiência e a análise dos valores da eficiência mostraram o efeito benéfico acentuado do éster etílico de L-DOPA sobre a latência para iniciação da acção do fármaco bem como sobre a duração do efeito anti-parkinsoniano. Há também um decréscimo significativo da variabilidade da resposta do paciente ao efeito do fármaco quando doseado com o éster etílico de L-DOPA.

Os resultados deste estudo demonstram que o éster etílico de L-DOPA, administrado sub-cronicamente durante um intervalo de tempo de dez dias, três vezes ao dia, a oito doentes parkinsonianos era seguro, bem tolerado e parece ter

20 vantagens potenciais quando administrado a pacientes flutuantes com reacções imprevisíveis “sim/não” à sua terapia habitual por redução da imprevisibilidade da resposta ao fármaco.

Lisboa, 4 de Outubro de 2000

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização da base livre do éster etílico de L-DOPA aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, cristalina e não higroscópica, com pelo menos 97% de pureza e contendo menos do que 1% em peso de L-DOPA para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento a doença de Parkinson.
2. Utilização da base livre do éster etílico de L7DOPA aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, cristalina e não higroscópica, com pelo menos 97% de pureza e contendo menos do que 1 % em peso de L-DOPA para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da demência de Parkinson.
3. Utilização da base livre do éster etílico de L-DOPA aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, cristalina e não higroscópica, com pelo menos 97% de pureza e contendo menos do que 1 % em peso de L-DOPA para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da deficiência em dopamina. Lisboa, 4 de Outubro de 2000

Rm do SaÊsíra, 195, r/c-Drt. 1250 LISBOA I RESUMO “COMPOSIÇÃO DE ÉSTERES DE L-DOPA” De acordo com a presente invenção proporciona-se uma composição que compreende um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um ingrediente activo, compreendendo esse ingrediente activo éster etílico de L-DOPA em uma quantidade que é igual a pelo menos 97%, em peso, do ingrediente activo, e L-DOPA em uma quantidade que é inferior a 1% em peso de tal ingrediente activo. A presente invenção proporciona também um processo para a preparação de uma tal composição. Além disso, a presente invenção proporciona um método para tratar um paciente que sofre de doença de Parkinson o qual compreende a administração a um paciente de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz sobre o ponto de vista terapêutico de éster etílico de L-DOPA e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.