DE69324466T2

DE69324466T2 - L-dopa Ester-enthaltende Zusammensetzung

Info

Publication number: DE69324466T2
Application number: DE69324466T
Authority: DE
Inventors: Daphne Atlas; Eldad Melamed; Isaac Milman; Alexander Veinberg
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-24
Publication date: 1999-11-25
Anticipated expiration: 2013-12-25
Also published as: LV12766B; DE69329400D1; HK1012577A1; EP0610595A3; EP0610595B1; IL108147A; HU218906B; DE69329400T2; FI107994B; NO934768D0; JPH07285860A; ATE196081T1; CN1094950A; PT867179E; GR3034867T3; DE69324466D1; US5525631A; HU9303748D0; AU684053B2; ATE178793T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Patienten, die unter Parkinson-Erkrankung und verwandten Indikationen leiden, umfassend eine in hohem Maße gereinigte, stabile, nicht-hygroskopische, kristalline Zusammensetzung von L-DOPA-Ethylester.
Typische Parkinsonpatienten werden gewöhnlich mit einer Kombination von Levodopa (L-DOPA) und einem DOPA-Decarboxylase-Inhibitor, wie Carbidopa oder Benserazid, behandelt. Unglücklicherweise verschlechtert sich nach einem anfänglichen Zeitraum des zufriedenstellenden, ruhigen und stabilen klinischen Nutzens aus der L- DOPA-Therapie, der im Mittel 2-5 Jahre dauert, der Zustand vieler Patienten, und sie entwickeln komplexe dosisverbundene, sowie nicht vorhersagbare Reaktionsschwankungen. Die Gründe der Reaktionsschwankungen sind möglicherweise vielfach und komplex, aber pharmacokinetische Probleme (hauptsächlich falsche Absorption von L- DOPA) können eine entscheidende Rolle spielen. Es gibt eine Beziehung zwischen den klinischen Schwankungen und den Oszillationen der L-DOPA-Plasmaspiegel. Viele Probleme sind ein Ergebnis der unvorteilhaften pharmacokinetischen Eigenschaften von L-DOPA, d. h. sehr schlechte Löslichkeit, schlechte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit in vivo.
Ein typisches Problem, das häufig bei diesen Patienten beobachtet wird, sind die "on-off"-Oszillationen, bei denen die tägliche motorische Aktivität durch deutliche Schwankungen zwischen off-Stunden, wenn sie in starkem Maße inaktiviert, steif, nicht fähig sich zu bewegen und manchmal zu sprechen oder zu schlucken sind, zu on-Zeiträumen, zu denen sie auf L-DOPA reagieren und mehr oder weniger ausführungsfähig sind. Die gegenwärtigen Behandlungen (Apomorphin, Lisurid), die zur Behandlung von Patienten im off-Zeitraum verwendet werden, sind nicht zufriedenstellend.
Die Injektion von löslichen Estern von L-DOPA wurde als Rettungsbehandlung für Patienten im off-Zustand oder als therapeutische Maßnahme zur Stabilisierung von Patienten mit schweren motorischen Fluktuationen nach chronischer L-DOPA- Therapie vorgeschlagen. Der L-DOPA-Methylester wurde als geeigneter Arzneistoff zur Behandlung solcher Patienten vorgeschlagen (U. S. -Patente Nr. 5,017,607; 4,826,875; 4,873,263; 4,663,349; 4,771,073; Juncos, et al., Neurology 37: 1742 (1987); und Cooper, et al., J. Pharm. Pharmacol. 39: 809 (1987)). Jedoch ist ein Stoffwechselprodukt des L-DOPA-Methylesters Methanol, von dem gezeigt wurde, daß es toxisch ist. Die Freisetzung von Methanol aus Methylester kann keine toxische Gefahr unter den Bedingungen der Verabreichung kleiner Mengen des Stammarzneistoffs und/oder unter akuten Bedingungen darstellen. Jedoch steigt, wenn die tägliche Dosis möglicherweise etwa 1 g/Tag beträgt, die theoretische Dosis auf etwa 4 mg/dl, was nahe der oberen zulässigen Grenze der zulässigen Dosis ist. Das Risiko der Toxizität wird signifikanter, wenn man die verringerte metabolische Clearancegeschwindigkeit bei Älteren und die verringerte hepatische metabolische Fähigkeit berücksichtigt. Da die meisten Parkinson-Patienten älter sind, wird das mögliche Risiko der Toxizität signifikant.
Ein geeigneterer L-DOPA-Ester für die Therapie ist der L-DOPA-Etbylester. Jedoch gibt die gegenwärtige Literatur an, daß es nicht möglich ist, den L-DOPA-Ethylester in einer zur pharmazeutischen Verwendung geeigneten Form zu entwickeln.
"In bezug auf die mögliche Toxizität, die sich aus der Methanolbildung ergeben könnte, wäre der Ethylester am meisten geeignet zur Untersuchung beim Menschen. Jedoch konnte der Ethylester durch sein hygroskopisches Potential nicht als sein Hydrochloridsalz kristallisiert werden. Der Methylester wurde daher zur Verwendung beim Menschen entwickelt." Stocci, F. et al., Movement Disorders, 7: 249-256, (1992); S. 254.
Der L-DOPA-Ethylester ist in der Literatur als Hydrochloridsalz beschrieben. Jedoch ist er schwierig als kristallines Salz zu isolieren und wurde daher als amorpher Feststoff beschrieben (Fix, et al., Pharm. Research 6(6): 501-505 (1989)), der für pharmazeutische Verwendung nicht geeignet ist. Cooper et al., Clinical Neuropharmacology 7: 88-89 (1984) stellen fest, daß das L-DOPA-Ethylester-Hydrochloridsalz hygroskopisch und während der Synthese schwierig zu kristallisieren ist. Wir haben ebenfalls seine hygroskopischen Eigenschaften und Nichteignung für pharmazeutische Verwendung bestätigt. Offensichtlich ist eine reine, stabile, nicht-hygroskopische Form von L- DOPA-Ethylester für pharmazeutische Zwecke erforderlich.
Salze und Ester von L-DOPA, einschließlich des L-DOPA-Ethylesters, werden, im Patent GB 1342286 erwähnt, zur Behandlung von Alopezie verwendet. Die einzige Offenbarung, die den L-DOPA-Ethylester betrifft, ist, daß er aus L-DOPA mit üblichen Verfahren hergestellt werden kann. Jedoch ergibt, wie vorstehend erwähnt, die Herstellung von L-DOPA-Ethylester mit herkömmlichen Verfahren ein Produkt, das wegen fehlender Reinheit, Hygroskopizität und fehlender Stabilität nicht zur pharmazeutischen Verwendung geeignet ist.
Das GB-Patent Nr. 1,364,505 und entsprechende U. S. -Patent Nr. 3,8037120, an Hoffman-La Roche übertragen, beschreiben die Synthese von L-DOPA-Ethylester-Hydrochloridsalz und der freien Base. Diese synthetisierte Verbindung wird als Zwischenprodukt bei der Synthese anderer Verbindungen verwendet und ist in der Patentbeschrei bung nicht charakterisiert. In Übereinstimmung mit der Literatur (Fix, et al., Pharm. Research 6(6): 501-505 (1989); und Cooper, et al., Clin. Pharmacol. 7: 88-89 (1984)) haben wir festgestellt, daß das L-DOPA-Ethylester-Hydrochloridsalz, das mit den in diesen Patenten beschriebenen Verfahren synthetisiert wird, hygroskopisch, nicht stabil, schwierig zu kristallisieren und als Ergebnis schwierig zu reinigen ist. Das Material kann für Arzneimittel nicht verwendet werden.
Ebenso ist die freie Base von L-DOPA-Ethylester, wie in diesen zwei Patenten hergestellt, nicht rein und nicht stabil und so für Arzneimittel ebenfalls nicht geeignet. Bestenfalls kann sie als synthetisches Zwischenprodukt für weitere chemische Synthesen, wie in den zitierten Patenten beschrieben, verwendet werden.
Zwei Literaturstellen geben die Synthese von racemischem Ethylester an (Ginssberg, et al. Jh. Obshch. Khim. 39: 1168-1170 (1969) und Venter, et al., S. Afr. Tydskr. Chem. 31: 135-137 (1978)). Keine dieser Literaturstellen stellt kristallinen L- DOPA-Ethylester in einer für pharmazeutische Verwendung geeigneten Form her, und es gibt keine Lehre oder Hinweis über die Herstellung von kristallinem L-DOPA-Ethylester in einer zur pharmazeutischen Verwendung geeigneten Form. Beide Literaturstellen stellen das Material als Zwischenprodukt zur Synthese anderer Materialien von Interesse her.
In J. Pharm. Pharmacol., 39 (8), 1987, 627-635 und US-A-4,771,073 sind Arzneimittel von L-DOPA-Ethylester beschrieben.
Bull. Chem. Soc. Jpn., (1992) 65 (10), 2599-2603 beschreibt ein Verfahren zur Synthese der kristallinen freien Base von DL-DOPA-Ethylester durch Umsetzung von DL-DOPA mit Ethanol in Thionylchlorid, gefolgt von Neutralisation mit einer Base. Die Erfindung stellt einen pharmazeutisch verträglichen, kristallinen, nicht-hygroskopischen L-DOPA-Ethylester mit mindestens 97% Reinheit und der weniger als 1. Gew.-% L-DOPA enthält, sowie eine Zusammensetzung bereit, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und L-DOPA-Ethylester, abgeleitet von einem kristallinen nicht-hygroskopischen L-DOPA-Ethylester, umfaßt. Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann eine Lösung sein, die den L-DOPA-Ethylester in einer therapeutisch wirksamen Konzentration enthält.
Ebenfalls wird mit der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch verträglichen, kristallinen, nichthygroskopischen L-DOPA-Ethylester als freie Base in einer Menge, die mindestens 97 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt, und L-DOPA in einer Menge umfaßt, die weniger als 1 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Die Erfindung stellt weiter die Verwendung einer Zusammensetzung bereit, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen Wirkstoff zur Behandlung eines Patienten, der unter Parkinson-Erkrankung leidet, wobei der Wirkstoff L-DOPA- Ethylester in einer Menge, die mindestens 97 Gew.-% des Wirkstoffs beträgt, und L- DOPA in einer Menge umfaßt, die weniger als 1 Gew.-% des Wirkstoffs beträgt.
Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen Wirkstoff umfaßt, wobei ein solcher Wirkstoff L-DOPA- Ethylester in einer Menge, die mindestens 97 Gew.-% des Wirkstoffs beträgt, und L- DOPA in einer Menge umfaßt, die weniger als 1 Gew.-% des Wirkstoffs beträgt. Die Zusammensetzung ist weiter durch die Tatsache charakterisiert, daß der Gehalt an L- DOPA-Ethylester nach einer Inkubation von 6 Monaten bei 40ºC mindestens 97 Gew.- % des Wirkstoffs bleibt. Der L-DOPA-Ethylester kann in der Zusammensetzung als freie Base vorhanden sein.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend einen phanxiazeutisch verträglichen Träger und den Wirkstoff, wie vorstehend erwähnt, mit einer therapeutisch wirksamen Konzentration von L-DOPA-Ethylester.
Im Sinne der Erfindung bedeutet "pharmazeutisch verträglicher Träger" irgendeinen der üblichen pharmazeutischen Träger. Beispiele geeigneter Träger sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt und können jeden üblichen pharmazeutischen Träger einschließen, sind aber nicht darauf beschränkt. In einer Ausführungsform der Erfindung ist der pharmazeutisch verträgliche Träger eine wäßrige Lösung. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die wäßrige Lösung eine säuregepufferte Lösung, eine solche säuregepufferte Lösung kann Salz-, Schwefel-, Wein-, Phosphor-, Ascorbin-, Citronen-, Fumar-, Malein- oder Essigsäure umfassen. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die therapeutisch wirksame Konzentration des L-DOPA-Ethylesters zwischen etwa 10 und etwa 1000 Milligrammäquivalente L-DOPA pro Milliliter. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung beträgt die therapeutisch wirksame Konzentration des L-DOPA-Ethylester zwischen etwa 50 und etwa 250 Milligrammäquivalente L-DOPA pro Milliliter. Das Arzneimittel weist vorzugsweise einen pH-Wert zwischen etwa 1.5 und etwa 5.5 auf.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von L-DOPA-Ethylester, eine saure Lösung als pharmazeutisch verträglichen Träger und eine inhibitorische Menge eines Decarboxylaseinhibitors, wie Carbidopa oder Benserazid, oder eines MAO-B-Inhibitors, wie Deprenyl. In einer Ausführungsform der Erfindung kann die saure Lösung eine säuregepufferte Lösung sein. Weiter wird mit der Erfindung ein Arzneimittel bereitgestellt, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger in Form einer nicht wäßrigen Lösung und eine therapeutisch wirksame Konzentration des L-DOPA-Ethylesters. Für die Erfindung schließt die "nicht wäßrige Lösung" Öle und jedes andere physiologisch verträgliche Lösungsmittel ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Erfindung stellt weiter ein Arzneimittel bereit, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen Wirkstoff, wobei ein solcher Wirkstoff L-DOPA- Ethylester in einer Menge, die mindestens 97 Gew.-% des Wirkstoffs beträgt, und L- DOPA in einer Menge umfaßt, die weniger als 1 Gew.-% des Wirkstoffs beträgt, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger ein Feststoff ist und L-DOPA-Ethylester in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die therapeutisch wirksame Menge von L-DOPA-Ethylester zwischen 10 und etwa 1000 mg-Äquivalente L-DOPA. In einer anderen Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge des L-DOPA-Ethylesters zwischen etwa 50 und etwa 250 mg-Äquivalente L-DOPA. Die Erfindung stellt auch das Arzneimittel in fester Form bereit, das zusätzlich eine wirksame inhibitorische Menge eines MAO B-Inhibitors, wie Deprenyl, oder eines Decarboxylaseinhibitors, wie Carbidopa oder Benserazid, umfaßt.
Die erfindungsgemäße L-DOPA-Ethylester-Zusammensetzung kann für orale, buccale, sub-linguale, parenterale, rektale, intramuskuläre, i.v., subcutane, intranasale, intraduodenale oder intrajejunale Verabreichung formuliert werden. Diese Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Pulver zum Wiederauflösen oder Tabletten sein. Die Herstellung dieser Formulierungen ist dem Fachmann allgemein bekannt.
Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung bereit, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen, kristallinen, nicht-hygroskopischen L-DOPA-Ethylester als freie Base in einer Menge, die mindestens 97 Gew.- % der Zusammensetzung beträgt, und L-DOPA in einer Menge, die weniger als 1 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung von L- DOPA mit Ethanol in Gegenwart von Thionylchlorid oder einem sauren Katalysator, wobei rohes L-DOPA-Ethylester-Hydrochlorid erhalten wird. Sämtliche flüchtige Substanzen werden dann von dem rohen L-DOPA-Ethylester-Hydrochlorid durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird dann mit Wasser, das ein geeignetes Antioxidationsmittel enthält, verdünnt und der pH-Wert zwischen pH 6.0 und pH 7.0 unter Verwendung einer geeigneten Base eingestellt, wobei eine Lösung erhalten wird, die die freie Base von L-DOPA-Ethylester enthält. Zum Erhalt der freien Base in der Lösungsmittelphase wird die Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Antioxidationsmittels extrahiert. Die Lösungsmittelphase wird dann bei einer geringeren Temperatur als 40ºC zur Bildung eines Niederschlags konzentriert. Der Niederschlag wird dann in Gegenwart eines zweiten geeigneten Lösungsmittels, das ein zweites geeignetes Antioxidationsmittel enthält, umkristallisiert, wobei die Zusammensetzung der pharmazeutisch verträglichen kristallinen nicht-hygroskopischen freien Base von L-DOPA-Ethylester erhalten wird. Das zweite geeignete Lösungsmittel und das zweite geeignete Antioxidationsmittel können zum ersten Lösungsmittel und ersten Antioxidationsmittel identisch oder verschieden sein.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist der zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen, kristallinen, nicht-hygroskopischen freien Base von L-DOPA-Ethylester verwendete saure Katalysator Salzsäure oder Toluolsulfonsäure. In der bevorzugten Ausfiibrungsform der Erfindung wird L-DOPA mit Ethanol in Gegenwart von Thionylchlorid umgesetzt.
Geeignete Antioxidationsmittel zur Herstellung der freien Base von L-IDOFA- Ethylester sind Ascorbinsäure, BHT, BHA, Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Propylgallat oder Vitamin E. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäureethylester, Dichlormethan oder Toluol. Die geeignete Base kann eine organische oder anorganische Base sein. Jedoch ist in der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die geeignete Base Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat oder ein Gemisch davon.
Das vorstehend angegebene Verfahren zur Herstellung von L-DOPA-Etlrylester stellt den Wirkstoff, d. h. mindestens 97 Gew.-% L-DOPA-Ethylester, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, und weniger als 1 Gew.-% L-DOPA, bereit, was wiederum einen Teil der durch die Erfindung bereitgestellten Zusammensetzung umfaßt. Dieser Wirkstoff umfaßt zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger die Zusammensetzung und das Arzneimittel, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden. Die Erfindung stellt die Verwendung des vorstehend beschriebenen Arzneimittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der unter Parkinson-Erkrankung leidet, bereit.

Beispiele

Die Einheitsdosis von Formulierungen, die den L-DOPA-Ethylester enthält, beträgt 10-1000 mg-Äquivalente L-DOPA. Die bevorzugte Einheitsdosis beträgt 50-250 mg-Äquivalente L-DOPA.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich einen MAO-B-Inhibitor oder einen Decarboxylaseinhibitor enthalten. Die Zusammensetzungen können auch sowohl einen MAO-B-Inhibitor als auch einen Decarboxylase-Inhibitor enthalten. MAO-B- Inhibitoren schließen Deprenyl und Lazabemid ein. Decarboxylase-Inhibitoren schließen Benserazid und Carbidopa ein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zur Behandlung eines Patienten, der unter Parkinson-Erkrankung oder Parkinson-Demenz leidet, oder Patienten, die von der Dopamin-Ersatztherapie profitieren, verwendet werden.
Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung im einzelnen.

Beispiel 1

Synthese von L-DOPA-Ethylester

Levodopa (50 g) wurde in Portionen zu einer gekühlten (2-8ºC) Lösung von 30 ml Thionylchlorid in 250 ml absolutem Ethanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Std. auf 40ºC erhitzt und dann die flüchtigen Substanzen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 20 g Natriumhydrogencarbonat, 26 g Natriumsulfat und 50 mg Ascorbinsäure in 400 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid vorsichtig auf pH-Wert 7 eingestellt und dann mit sauerstofffreiem Essigsäureethylester, der 0.01% BHT enthielt, extrahiert.
Die vereinigten Essigsäureethylesterlösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet und teilweise bei Minimaltemperatur konzentriert und 16 Stunden stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, erfolgreich mit kaltem Essigsäureethylester und Hexan gewaschen. Das Material wurde aus entgastem, sauerstofffreiem Essigsäureethylester, der 0.01% BHT enthielt, umkristallisiert, wobei die Titelverbindung mit 88% Ausbeute erhalten wurde.
Schmelzpunkt; 87-89ºC
Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;NO&sub4;: C, 58.67; H 6.67; N, 6.22.
Gefunden: C, 58,87; H, 6,77; N, 6,19. IR(KBr) 3430 cm&supmin;¹ 3320 cm&supmin;¹, 3285 cm&supmin;¹ 3200 cm&supmin;¹, 1720 cm&supmin;¹, 1600 cm&supmin;¹.

Beispiel 2

Synthese von L-DOPA-Ethylester, wie in B 1,364.505 beschrieben

a) Die Synthese wurde, genau wie in Beispiel 11 des GB-Patents Nr. 1,364,505 (F. Hoffman-La Roche & Co., 1974) beschrieben, durchgeführt. Nach Zugabe von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, wie auf Seite 10, Zeile 92 des Patents beschrieben, betrug der pH-Wert 8.5. Wie nachstehend angegeben, war der erhaltene L-DOPA-Ethylester für pharmazeutische Verwendung nicht geeignet.
Es wurden Versuche unternommen, um das im GB-Patent Nr. 1,364,505 (F. Hoffman-La Roche & Co., 1974) beschriebene Verfahren wie folgt zu optimieren:
b) Das Verfahren wurde wie vorstehend beschrieben wiederholt, außer daß nach Zugabe von Hydrogencarbonat der pH-Wert 7.4 betrug. Das wurde durch Ändern der Menge an zugegebenem Hydrogencarbonat erreicht.
c) Das Verfahren wurde wie vorstehend beschrieben wiederholt, außer daß nach Zugabe von Hydrogencarbonat der pH-Wert 7.1 betrug. Das wurde durch Ändern der Menge an zugegebenem Hydrogencarbonat erreicht.
Wie nachstehend gezeigt, ist das aus allen diesen Synthesen erhaltene Produkt ein schlechteres Produkt und für pharmazeutische Verwendung nicht geeignet. Das in diesem Patent beschriebene Syntheseverfahren kann nicht zum Erhalt eines pharmazeutisch geeigneten Produkts verwendet werden.

Beispiel 3

Reinheit und Stabilität des erfindungsgemäßen L-DOPA-Ethyesters und des in Beispiel 2 synthetisierten L-DOPA-Ethylesters

Die Reinheit des in den Beispielen 1 und 2 synthetisierten Materials ist nachstehend in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle I
Die Stabilität und Reinheit der Verbindungen von Beispiel 1 und Beispiel 2 sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Stabilität von L-DOPA-Ethylester, hergestellt gemäß den Bedingungen der Beispiele 1 und 2

Beispiel 4

Versuchte Reinigung von Levodopa-Ethylester

Gemäß des Verfahrens von Beispiel 2(c) hergestellter Levodopa-Ethylester wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Das erhaltene Material war nicht pharmazeutisch rein. Tabelle 3 Verunreingungen

Beispiel 5

Orale Lösung von L-DOPA-Ethylester

L-DOPA-Ethylester 50 mg
HCl auf pH = 4.5
Gereinigtes Wasser auf 100 ml.
Gegebenenfalls können Geschmacksstoffe und Süßstoffe (wie Sorbit) zu dieser Lösung gegeben werden. Es können auch nicht wäßrige Träger, wie Glycerin, in Mengen im Bereich von 0.01% bis 90% des Gesamtvolumens der Lösung zugegeben werden.

Beispiel 6

Orale Lösung von L-DOPA-Ethylester und Carbidopa

L-DOPA-Ethylester 50.0 mg
Carbidopa 5,0 mg
Dinatrium-EDTA 0,5 mg
Natriummetabisulfit 5,0 mg
Methylparaben 1,5 mg
Propylparaben 0,2 mg
Citronensäure 5,0 mg
HCl auf pH = 2
Gereinigtes Wasser auf 100 ml.
Gegebenenfalls körnen Geschmacksstoffe und Süßstoffe (wie Sorbit) zu dieser Lösung gegeben werden. Es können auch nicht wäßrige Träger, wie Glycerin, in Mengen im Bereich von 0.01% bis 90% des Gesamtvolumens der Lösung zugegeben werden.

Beispiel 7

Orale Lösung von L-DOPA-Ethylester und Benserazid

L-DOPA-Ethylester 50.0 mg
Benserazid 5.0 mg
Dinatrium-EDTA 0.5 mg
Natriummetabisulfit 5.0 mg
Methylparaben 1.5 mg
Propylparaben 0.2 mg
Citronensäure 5.0 mg
HCl auf pH = 4
Gereinigtes Wasser auf 100 ml.
Gegebenenfalls können Geschmacksstoffe und Süßstoffe (wie Sorbit) zu dieser Lösung gegeben werden. Es können auch nicht wäßrige Träger, wie Glycerin, in Mengen im Bereich von 0.01% bis 90% des Gesamtvolumens der Lösung zugegeben werden.

Beispiel 8

Orale Lösung von L-DOPA-Ethylester

L-DOPA-Ethylester 50.0 mg
Dinatrium-EDTA 0.5 mg
Natriummetabisulfit 5.0 mg
Methylparaben 1.5 mg
Propylparaben 0.2 mg
Citronensäure 5.0 mg
HCl auf pH = 2
Gereinigtes Wasser auf 100 ml.
Gegebenenfalls können Geschmacksstoffe und Süßstoffe (wie Sorbit) zu dieser Lösung gegeben werden. Es können auch nicht wäßrige Träger, wie Glycerin, in Mengen im Bereich von 0.01% bis 90% des Gesamtvolumens der Lösung zugegeben werden.

Beispiel 9

Tabletten, die L-DOPA-Ethylester enthalten

L-DOPA-Ethylester 250 mg
Stärke 16.5 mg
Natriumstärkeglycolat 36 mg
Polyvinylpyrrolidon 7.3 mg
Mikrokristalline Cellulose 44 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg

Beispiel 10

Tabletten, die L-DOPA-Ethylester und Carbidopa enthalten

L-DOPA-Ethylester 250 mg
Carbidopa 25 mg
Stärke 16.5 mg
Natriumstärkeglycolat 36 mg
Polyvinylpyrrolidon 7.3 mg
Mikrokristalline Cellulose 44 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg

Beispiel 11

Tabletten, die L-DOPA-Ethylester und Benserazid enthalten

L-DOPA-Ethylester 250 mg
Benserazid 25 mg
Stärke 16.5 mg
Natriumstärkeglycolat 36 mg
Polyvinylpyrrolidon 7.3 mg
Mikrokristalline Cellulose 44 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg

Beispiel 12

Bioverfügbarkeit von L-DOPA-Ethylester

Drei Untergruppen von Ratten, die jede vier männliche und vier weibliche umfaßten, wurde subcutan 100 mg/kg L-DOPA-Äquivalente als L-DOPA-Ethylester injiziert. Der L-DOPA-Ethylester wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und wie in Beispiel 4 beschrieben formuliert. Nach Injektion wurden Blutproben vom Schwanz zu den nachstehend aufgeführten Zeiten genommen und auf L-DOPA, wie in T. Wikberg, J. of Pharmaceutical & Biomedical Analysis 2 : 167-176 (1991) beschrieben, analysiert. Kein L-DOPA-Ethylester wurde in irgendeiner der Plasmaproben nachgewiesen. Das L-DOPA- Plasmaprofil nach Injektion ist nachstehend gezeigt. Tabelle 4
Das zeigt, daß subcutan injizierter L-DOPA-Ethylester mit einem kinetischen Profil ähnlich zu L-DOPA, aber dem Vorteil der leichten Injektion, vollständig in L-DOPA umgewandelt wird. Zum Vergleich eine Injektion einer Äquivalentmenge L-DOPA würde ein etwa 100fach größeres Injektionsvolumen erfordern.

Beispiel 13

Orale Verabreichung von L-DOPA-Ethylester an Freiwillige Menschliche Freiwillige erhielten oral 100 mg-Äquivalente L-DOPA als L-DOPA- Ethylester, hergestellt gemäß Beispiel 1 und formuliert wie in Beispiel 5 beschrieben. Die Plasmaspiegel von L-DOPA nach Verabreichung an repräsentative Patienten sind nachstehend in Tabelle S aufgeführt. Die Daten zeigen die schnelle Umwandlung von L-DOPA- Ethylester in L-DOPA beim Menschen. Tabelle 5 Plasmaspiegel von L-DOPA (ug/ml)

Beispiel 14

Zusammenfassung des oralen klinischen Versuchs

Ein klinischer Versuch wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Tolerierbarkeit und vorläufige Wirksamkeit von L-DOPA-Ethylester, der subohronisch über den oralen Weg bei acht fluktuierenden Parkonson-Patienten verabreicht wurde, zu bestimmen.
Das war der zweite in einer Reihe von oralen klinischen Versuchen, die mit L- DOPA-Ethylester durchgeführt wurden. Der erste klinische Versuch wurde bei fünf fluktuierenden Parkinson-Patienten beim Klinikaufenthalt viermal über einen Zeitraum von zwei Tagen verabreicht. Nachteilige Reaktionen wurden bei keinem der Patienten aus diesem ersten klinischen Versuch festgestellt.
Im zweiten klinischen Versuch füllten alle Patienten für mindestens 10 Tage vor Versuchsbeginn tägliche Tagebuchkarten aus, um ihre Zuverlässigkeit festzustellen. Nach Versuchsbeginn wurden sie unterwiesen, das Ausflillen der täglichen Tagebuchkarten für den 10tägigen Zeitraum fortzusetzen, während sie den L-DOPA-Ethylester einnahmen.
Drei von den normalen täglichen Dosierungen der Patienten mit Levodopa/Carbidopa oder Levodopa/Benserazid wurden täglich für zehn Tage auf L-DOPA-Ethylester umgestellt. Zu Beginn und am Ende dieses zehntägigen Zeitraums wurde eine physikalische Untersuchung durchgeführt und die Blutchemie analysiert.
Die Ergebnisse dieses Versuchs zeigten weder Patientenbeschwerden noch. irgendeine aufgezeichnete nachteilige Reaktion auf den zehntägigen Behandlungsverlauf mit L- DOPA-Ethylester. Die Beurteilung der Serumchemie ergab keine Abnormalitäten oder Änderungen für irgendeinen Patienten nach der Behandlung.
Der Arzneistoff L-DOPA-Ethylester wurde von allen Personen beim Versuch gut toleriert und eine Analyse der Wirksamkeitsdaten zeigte eine deutlich vorteilhafte Wirkung des L-DOPA-Ethylesters auf die Latenz des Beginns der Arzneistoffwirkung sowie die Dauer der Wirkung gegen Parkinson. Es bestand auch eine signifikante Abnahme in der Schwankung der Reaktion des Patienten auf die Arzneistoffwirkung, wenn ihm L- DOPA-Ethylester verabreicht wurde.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß L-DOPA-Ethylester, subohronisch über einen Zeitraum von zehn Tagen dreimal täglich an acht Parkinson-Patienten verabreicht, sicher war, sowie toleriert wurde und, wenn er den fluktuierenden Patienten mit nicht vorhersagbaren on/off-Reaktionen verabreicht wurde, gegenüber ihrer üblichen Therapie einen möglichen Vorteil zu haben scheint, wobei die Unvorhersagbarlkeit der Reaktion auf Arzneistoff vermindert wird.

Claims

1. Pharmazeutisch verträgliche kristalline nicht-hygroskopische freie Base von L- DOPA-Ethylester von mindestens 97 Prozent Reinheit, die weniger als ein Gew.- Prozent L-DOPA enthält.

2. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und L-DOPA- Ethylester, abgeleitet von der kristallinen nicht-hygroskopischen freien Base von L-DOPA-Ethylester nach Anspruch 1.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, in dem der pharmazeutisch verträgliche Träger eine Lösung ist und der L-DOPA-Ethylester in einer therapeutisch wirksamen Konzentration vorhanden ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, in dem die Lösung eine wäßrige Lösung ist.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, in dem die wäßrige Lösung eine saure Lösung ist.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5, in dem die saure Lösung Salz-, Schwefel-, Wein-, Phosphor-, Ascorbin-, Citronen-, Fumar-, Malein- oder Essigsäure umfaßt.

7. Arzneimittel nach Anspruch 5 oder 6, in dem die saure Lösung gepuffert ist.

8. Arzneimittel nach Anspruch 5 oder 6, in dem der pH-Wert zwischen etwa 1,5 und etwa 5,5 liegt.

9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 5, 6 oder 7, in dem die therapeutische wirksame Konzentration von L-DOPA-Ethylester zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg-Äquivalente L-DOPA pro Milliliter liegt.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, in dem die Konzentration an L-DOPA-Ethylester zwischen etwa 50 und etwa 250 mg-Äquivalente L-DOPA pro Milliliter liegt.

11. Arzneimittel nach Anspruch 5, das zusätzlich eine wirksame inhibitorische Menge eines MAO B-Inhibitors umfaßt.

12. Arzneimittel nach Anspruch 5, das zusätzlich eine wirksame inhibitorische Menge eines Decarboxylase-Inhibitors umfaßt.

13. Arzneimittel nach Anspruch 3, in dem die Lösung eine nichtwäßrige Lösung ist und der L-DOPA-Ethylester in einer therapeutisch wirksamen Konzentration vorhanden ist.

14. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen festen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge der an L-DOPA-Ethylester freien Base nach Anspruch 1.

15. Arzneimittel nach Anspruch 14, in dem die therapeutisch wirksame Menge der an L-DOPA-Ethylester freien Base zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg-Äquivalente L-DOPA beträgt.

16. Arzneimittel nach Anspruch 15, in dem die therapeutisch wirksame Menge der an L-DOPA-Ethylester freien Base zwischen etwa SO und etwa 250 mg-Äquivalente L-DOPA beträgt.

17. Arzneimittel nach Anspruch 14, das zusätzlich eine wirksame inhibitorische Menge eines MAO B-Inhibitors umfaßt.

18. Arzneimittel nach Anspruch 14, das zusätzlich eine wirksame inhibitorische Menge eines Decarboxylase-Inhibitors umfaßt.

19. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch verträgliche kristalline nicht-hygroskopische an L-DOPA-Ethylester freie Base in einer Menge, die mindestens 97 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt, und L-DOPA in einer Menge, die weniger als 1 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt, umfassend:

(a) Umsetzung von L-DOPA mit Ethanol in Gegenwart von Thionylchlorid oder einem sauren Katalysator, wobei roher L-DOPA-Ethylester erhalten wird;

(b) Entfernen sämtlicher flüchtiger Substanzen von dem rohen L-DOPA- Ethylester und Lösen des Rückstands zum Entfernen des Thionylchlorids und jeglichen Überschusses an Ethanol;

(c) Verdünnen der Lösung mit Wasser, das ein geeignetes Antioxidationsmittel enthält, und Einstellen des pH-Werts mit einer geeigneten Base auf einen pH-Wert zwischen pH 6,0 und pH 7,0, um eine Lösung zu erhalten, die eine an L-DOPA-Ethylester freie Base enthält;

(d) Extrahieren der Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Antioxidationsmittels zum Erhalt der freien Base in der Lösungsmittelphase;

(e) Konzentrieren der Lösungsmittelphase bei einer geringeren Temperatur als 40ºC zur Bildung eines Niederschlags; und

(f) Umkristallisieren des Niederschlags in Gegenwart eines zweiten geeigneten Lösungsmittels, das ein zweites geeignetes Antioxidationsmittel enthält, zum Erhalt der Zusammensetzung einer pharmazeutisch verträglichen kristallinen nicht-hygroskopischen an L-DOPA-Ethylester freien Base.

20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der saure Katalysator HCl oder Toluolsulfonsäure ist.

21. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das geeignete Antioxidationsmittel Ascorbinsäure, BHT, BHA, Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Propylgallat oder Vitamin E ist.

22. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das geeignete Lösungsmittel Essigsäureethylester, Dichlormethan oder Toluol ist.

23. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die geeignete Base eine organische Base ist.

24. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die geeignete Base eine anorganische Base ist.

25. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die geeignete Base Natriumhydroxid ist.

26. Zusammensetzung, umfassend eine an L-DOPA-Ethylester freie Base, die gemäß dem Verfahren von Anspruch 19 herstellbar ist.

27. L-DOPA-Ethylester nach Anspruch 1 oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2, 14 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an L-DOPA- Ethylester mindestens 97 Gew.-% des Wirkstoffs nach einer Inkubation von 6 Monaten bei 40 Grad Celsius bleibt.