KR101086895B1 - 시부트라민 및 티옥트산을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규 복합제인 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염을 포함하는 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 체중감량에 탁월한 시너지 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 시부트라민의 사용량을 줄여 시부트라민의 복용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있다.

시부트라민, 시부트라민 산부가염, 티옥트산, 티옥트산 염기성염, 비만

Description

시부트라민 및 티옥트산을 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition comprising sibutramin and tioctic acid}

본 발명은 시부트라민 및 티옥트산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염을 포함하는 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

시부트라민(N-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸-N,N-디메틸아민)은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서, 우울증 치료제로 개발되었으나 현재는 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 이용되고 있다(대한민국 특허등록 제32617호, 영국특허 제2,098,602호).

시부트라민은 뇌에서 식욕을 조절하는 신경호르몬인 노르에피네프 린(norepinephrine)과 세로토닌(serotonin)의 재흡수를 억제시켜 식욕을 떨어뜨리는 물질로서 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 이용될 뿐만 아니라, 인슐린 내성을 감소시키고(미국특허 제6,174,925호), 당 내성을 증진시키며(미국특허 제5,459,164호), 요산과다혈증(미국특허 제6,162,831호), 고지혈증(미국특허 제6,187,820호), 골관절염(미국특허 제6,232,347호), 불안장애(미국특허 제6,355,685호), 수면장애(미국특허 제6,365,631호), 성기능장애(미국특허 제6,376,554호), 만성피로증후군(미국특허 제6,376,551호) 및 담석증(미국특허 제6,376,552호)과 같은 다양한 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있는 것으로 보고되어 있다.

그러나 시부트라민은 높은 지방친화성 때문에 약학적 취급이 어려운 심각한 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해, 영국특허 제2,098,602호 및 대한민국 특허등록 제32617호에서는 시부트라민 염산염 무수물을 취급이 용이한 고체상 화합물로 제조하였다. 그러나 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 강하여 시부트라민의 함량을 일정하게 유지시키기 어려우며, 흡수된 수분으로 인해 시부트라민의 가수분해 및 화학적 분해를 유발시킴으로 인해, 이 또한 약제학적 조성물의 활성성분으로 이용되기 어려웠다.

영국특허 제2,184,122호 및 대한민국 특허등록 제81418호에서는 하기 화학식 (II)로 표시되는 시부트라민 염산염 일수화물의 제조방법을 개시하고 있는데, 이러한 시부트라민 염산염 일수화물은 상기 시부트라민 염산염 무수물의 흡습성에 의한 문제점을 거의 나타내지 않아 의약품으로 사용이 가능하게 되었다.

시부트라민 염산염 일수화물 이외에 공지된 시부트라민의 산부가염으로는 시부트라민 메탄술폰산염(대한민국 특허등록 제536750호), 시부트라민 숙시네이트(대한민국 특허등록 제814384호), 시부트라민 주석산염(대한민국 특허등록 제618176호), 시부트라민 캄실레이트(대한민국 특허등록 제632470호), 시부트라민 말산염(대한민국 특허출원 제2005-0014642호), 시부트라민 술포닐염(대한민국 특허등록 제800561호), 시부트라민 술폰산염(대한민국 특허출원 제2005-0001404호), 시부트라민 다이카복실산염(대한민국 특허출원 제2005-0001403호), 시부트라민 무기산염(대한민국 특허등록 제830002호), 시부트라민 카복실산염(대한민국 특허출원 제2005-0025769호) 등이 있다.

그러나 현재 시판되고 있는 시부트라민 제제들은 일부의 환자들에게서 비정상적인 심전도, 고혈압, 심계항진, 흉통, 부종, 빈맥, 혈관확장, 어지러움, 과민, 우울, 편두통, 졸림, 중추신경 자극, 감정 불안, 피부발진, 여드름, 월경통, 자궁출혈, 오심, 복통, 요통, 쇠약, 관절통, 인후염, 비염, 부비동염, 기침, 감기유사증상, 다한증, 알러지반응, 불면증, 구강건조, 변비, 식욕부진 등 다양한 부작용들이 발생하는 것으로 보고되어 있다.

한편 티옥트산(알파-리포산, 6,8-다이티옥트산)은 피루베이트-디하이드로게나제(pyruvate-dehydrogenase) 복합체, 알파-케토글루타레이트-디하이드로게나 제(alpha-ketoglutarate-dehydrogenase) 복합체 및 아미노산 하이드로게나제(amino acid hydrogenase) 복합체에서 조효소로 작용하는 생리활성 물질로 하기 화학식 (III)으로 표시된다.

상기 티옥트산은 외부물질과 중금속 등의 분해 중간산물로 인해 발생하는 자유라디칼로부터 세포를 보호하고 지질과산화를 억제하는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 당뇨병성 다발성 신경염의 완화를 위한 의약품으로 이용되고 있다. 또한 티옥트산 또는 티옥트산의 염은 비만 또는 비만과 관련된 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 것으로 보고되어 있다(국제특허공개 제2007/063095호 및 미국특허 제5,650,429호). 그리고 이러한 비만에 대한 치료효과는 티옥트산이 뇌 시상하부 AMPK의 활성감소를 통해 체중을 감소시킴으로써 나타난다는 것이 규명되었다(Nature Medicine 10, 727-733 (2004)).

공지된 티옥트산의 염기성 부가염으로는 티옥트산의 금속염(유럽특허 제427247호, 국제특허공개 제2007/063095호, 미국특허 제5,990,152호 및 일본 특허공개 제2007-070303호), 티옥트산의 트로메타민염(유럽특허 제427247호, 미국특허 제5,990,152호, 미국특허 제3,562,273호, 미국특허 제3,718,664호, 독일특허 제3840076호 및 대한민국 특허등록 제0705199호), 티옥트산과 L-라이신의 염(스페인특허 제313056호), 티옥트산과 L-아르기닌의 염(스페인특허 제313056호), 티옥트산 과 피리독사민 유도체의 염(미국 특허공개 제2006-199847호), 티옥트산과 아미노구아니딘 유도체의 염(미국 특허공개 제2006-199847호), 티옥트산과 아미노산의 염(일본 특허공개 제2006-265202호) 등이 있다.

본 발명자들은 시부트라민의 복용에 따른 약리학적 부작용을 해소하고 비만 치료 효과가 보다 우수한 의약을 개발하고자 예의 연구 검토한 결과, 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염을 포함하는 약제학적 조성물이 체중감량에 탁월한 시너지 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 시부트라민의 사용량을 줄여 시부트라민의 복용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염을 포함하는 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 신규 복합제인 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염을 포함하는 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 시부트라민의 약제학적 허용 가능한 산부가염은 시부트라민에 산을 첨가하는 방법으로 만들어질 수 있는 약제학적으로 허용되는 모든 염을 포함하며, 이들은 바람직하지 못한 독성이나 부작용을 야기하지 않는다. 상기 산부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 니코틴산염, 옥살산염, 말산염, 푸마르산염, 젖산염, 주석산염, 시트르산염, 말론산염, 글루타르산염, 오로트산염, 만델산염, 살리실산염, 젠티식산염, 베실산염, 말레산염, 숙신산염 또는 캄포술폰산염 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용하는 티옥트산은 라세미형의 티옥트산 뿐만 아니라 R-(+)-티옥트산과 S-(-)-티옥트산과 같은 광학 활성을 갖는 티옥트산을 포함한다.

본 발명에서 티옥트산의 약제학적 허용 가능한 염기성염은 티옥트산에 염기성 금속이나 염기를 첨가하는 방법으로 만들어질 수 있는 약제학적으로 허용되는 모든 염을 포함하며, 이들은 바람직하지 못한 독성이나 부작용을 야기하지 않는다. 상기 염기성염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 아연염, 트로메타민염, L-라이신염, L-아르기닌염, 피리독사민염 또는 아미노구아니딘염 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염과 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염 이외에 또 다른 생리활성물질을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 성분 (a) 및 (b)를 각각 단독으로 개개의 단위 투여형태로, 또는 혼합하여 1개의 단위 투여형태로 제조할 수 있으며, 이러한 단위 투여형태는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 제형은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.

상기 약제의 제조에 있어서 성분 (a) 및/또는 (b)의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 0.01 내지 100 중량%의 농도이다.

본 발명에서 사용되는 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염과 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염의 투여량은 치료받는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에 성분 (a)는 체중 1 kg당 하루에 활성성분 0.05 내지 5 mg이 투여될 수 있고, 성분 (b)는 체중 1 kg당 하루에 활성성분 0.5 내지 80 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다. 상기 두 성분의 투여량 비율도 역시 크게 변화될 수 있는데, 일반적으로 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염과 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염의 투여량 비율은 활성성분을 기준으로 1:0.78 내지 1:200의 중량비 범위, 바람직하게는 1:10 내지 1:60의 중량비 범위이다.

본 발명에서 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염과 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염은 상기 투여량 각각을 동시에 또는 시간을 달리하여 개별적으로 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염을 포함하는 약제학적 조성물은 체중감량에 탁월한 시너지 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 시부트라민의 사용량을 줄여 시부트라민의 복용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 노르에피네프린(norepinephrine)과 세로토닌(serotonin)의 재흡수 억제를 통해 비만을 치료하는 시부트라민과 뇌 시상하부 AMPK의 활성감소를 통해 체중을 감소시키는 티옥트산의 상호보완적 효과를 통해 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방 효과를 높일 수 있는 장점을 갖는다.

따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 매우 유용한 약물로 사용될 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: 정제 제형

하기에 기재된 조성과 함량으로 정제 제형을 제조하였다.

[제형 A]

시부트라민 염산염 일수화물: 10 mg (시부트라민으로서 8.37 mg)

티옥트산: 250 mg

마이크로크리스탈린 셀룰로오스: 120 mg

유당: 45 mg

마그네슘 스테아레이트: 10 mg

[제형 B]

시부트라민: 8.37 mg

티옥트산 트로메타민염: 476 mg (티옥트산으로서 300 mg)

전분: 40 mg

젤라틴: 10 mg

마이크로크리스탈린 셀룰로오스: 50 mg

유당: 35 mg

마그네슘 스테아레이트: 10 mg

실시예 2: 캡슐 제형

하기에 기재된 조성과 함량으로 캡슐 제형을 제조하였다.

[제형 A]

시부트라민 염산염 일수화물: 8 mg (시부트라민으로서 6.7 mg)

(R)-티옥트산: 80 mg

유당: 300 mg

[제형 B]

시부트라민 염산염 일수화물: 15 mg (시부트라민으로서 12.6 mg)

티옥트산: 300 mg

유당: 120 mg

마그네슘 스테아레이트: 2 mg

시험예 1: 마우스를 이용한 체중 감소 시험

본 발명에 따른 복합제의 비만치료 효과를 확인하기 위해 마우스를 이용한 체중 감소 시험을 수행하였다. 고지방 음식으로 비만 유도된 ICR 마우스 (수컷)를 10 마리씩 2 개의 약물투여군, 3 개의 양성대조군 및 음성대조군으로 분류하였다. 첫 번째 약물투여군(시료 1)은 시부트라민 염산염 일수화물 3 mg/Kg 용량과 티옥트산 30 mg/Kg 용량을 혼합하여 14 일 동안 매일 경구 투여하였으며, 두 번째 약물투여군(시료 2)는 시부트라민 염산염 일수화물 3 mg/Kg 용량과 티옥트산 60 mg/Kg 용량을 혼합하여 14 일 동안 매일 경구 투여하였다. 양성대조군 1은 시부트라민 염산염 일수화물을 3 mg/Kg 용량으로 14 일 동안 매일 경구 투여하였으며, 양성대조 군 2와 양성대조군 3은 티옥트산을 각각 30 mg/Kg 용량과 60 mg/Kg 용량으로 14 일 동안 매일 경구 투여하였다. 음성대조군은 어떠한 약물도 투여하지 않았다. 모든 군은 시험 기간 동안 고지방 음식을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 14 일 경과 후 각 개체의 체중변화를 측정하여 약물투여군과 양성 및 음성 대조군의 체중 증가량을 10 개체의 평균치로 측정하고, 체중 감소 효과를 산출하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1] 체중 감소 시험 결과

	시료 1	시료 2	양성 대조군 1	양성 대조군 2	양성 대조군 3	음성 대조군
시험전 평균체중 (g): A	45.3	45	44.9	44.5	44.7	45.2
시험후 평균체중 (g): B	46.1	43.6	51.2	50.3	47.8	55.2
체중증가량 (g): B-A	0.8	-1.4	6.3	5.8	3.1	10
체중감량효과 (g): 음성대조군-약물투여군	9.2	11.4	3.7	4.2	6.9	-

시료 1 : 시부트라민 염산염 일수화물 (3 mg/Kg) + 티옥트산 (30 mg/kg)

시료 2 : 시부트라민 염산염 일수화물 (3 mg/Kg) + 티옥트산 (60 mg/kg)

양성대조군 1 : 시부트라민 염산염 일수화물 (3 mg/Kg)

양성대조군 2 : 티옥트산 (30 mg/Kg)

양성대조군 3 : 티옥트산 (60 mg/Kg)

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 시부트라민 산부가염과 티옥트산의 복합제는 시부트라민 산부가염이나 티옥트산을 단독으로 투여했을 때 보다 현저히 높은 체중 감소 효과를 나타내었다. 특히, 시부트라민 산부가염과 티옥트산의 복합제의 체중 감소 효과는 시부트라민 산부가염과 티옥트산을 단독으로 투여 했을 때의 체중 감소 효과를 단순 합산한 것보다 더 우수하였다.

Claims (8)

1. (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염을 포함하는 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 시부트라민의 약제학적 허용 가능한 산부가염이 시부트라민의 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 니코틴산염, 옥살산염, 말산염, 푸마르산염, 젖산염, 주석산염, 시트르산염, 말론산염, 글루타르산염, 오로트산염, 만델산염, 살리실산염, 젠티식산염, 베실산염, 말레산염, 숙신산염 또는 캄포술폰산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제2항에 있어서, 시부트라민의 약제학적 허용 가능한 산부가염이 시부트라민의 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 삭제
5. 삭제
6. 제1항에 있어서, 티옥트산의 약제학적 허용 가능한 염기성염이 티옥트산의 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 아연염, 트로메타민염, L-라이신염, L-아르기닌염, 피리독사민염 또는 아미노구아니딘염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제6항에 있어서, (a) 시부트라민 또는 이의 약제학적 허용 가능한 산부가염 및 (b) 티옥트산 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염기성염이 활성성분을 기준으로 1:0.78 내지 1:200의 중량비로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, 중량비가 1:10 내지 1:60인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.