KR102258624B1 - 경구용 약학 조성물 - Google Patents

경구용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102258624B1
KR102258624B1 KR1020190041507A KR20190041507A KR102258624B1 KR 102258624 B1 KR102258624 B1 KR 102258624B1 KR 1020190041507 A KR1020190041507 A KR 1020190041507A KR 20190041507 A KR20190041507 A KR 20190041507A KR 102258624 B1 KR102258624 B1 KR 102258624B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
vitamin
adenine
Prior art date
Application number
KR1020190041507A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200119100A (ko
Inventor
박효진
박서훈
박상근
Original Assignee
주식회사 네비팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 네비팜 filed Critical 주식회사 네비팜
Priority to KR1020190041507A priority Critical patent/KR102258624B1/ko
Priority to CN202010271825.2A priority patent/CN111803524A/zh
Publication of KR20200119100A publication Critical patent/KR20200119100A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102258624B1 publication Critical patent/KR102258624B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/407—Liver; Hepatocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 시아노코발라민의 분해를 효과적으로 억제할 수 있어, 안정성이 향상된 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 경구용 약학 조성물은 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 간장 추출물, 비타민 및 비페닐디메틸디카르복실레이트를 포함하는 제 1 활성 성분; 시아노코발라민을 포함하는 제 2 활성 성분; 알칼리성 유기염 화합물 또는 알칼리성 무기염 화합물을 포함하는 알칼리화제; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 7.5%(W/V) 수성액 상태에서, 5.5 내지 9.0의 pH를 나타내는 것이다.

Description

경구용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN A ORAL DOSAGE FORM}
본 발명은 시아노코발라민의 분해를 효과적으로 억제할 수 있어, 안정성이 향상된 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
　아데닌은 핵산을 구성하는 퓨린 염기 중 하나로 체내 에너지원인 ATP나 ADP의 전구 물질로 사용된다. 또한, 체내에서 일어나는 세포 신호 전달에 관여하는 cAMP형성에도 사용된다. 이에 더하여, 뇌에서는 신경전달물질 억제제로 사용되며 수면을 유도하고 각성을 억제하는데 관여할 수 있고 (Journal of Alzheimer's Disease 20 (2010) S3-S15 S3 DOI 10.3233/JAD-2010-1379), 간에서는 혈관 수축에 관여하여 글리코겐이 글루코오스로 분해되는 것을 증가시키고 지방간이 생성되는 것을 억제할 수 있다 (Nature 204, 1196 - 1197 (19 December 1964); DOI 10.1038/2041196a0).
한편, 카르니틴은 지방산 대사에 필수적인 작용을 하는 조효소로 아미노산 유도체 구조를 가지고 있다. 이는 체내의 뇌, 심장, 간, 신장 및 골격근에 존재하는 천연물질로서, 지구력, 집중력 및 기억력 증진 등 인체의 정상적인 영양 및 대사를 위해 필수적인 물질이며 비타민 BT군으로 분류된다. 구체적으로 세포내에서 장쇄 지방산(Long-Chain Fatty Acids)을 에너지 발전소라고 하는 미토콘드리아 내로 운반해 생명유지를 위해 절대적으로 필요한 에너지를 생성시키고, 세포의 건강을 유지하는 중요한 역할을 하고 있다.
상술한 바와 같은 아데닌 및 카르니틴의 다양한 생체 내 활성 및 작용 등으로 인해, 이전부터 아데닌, 카르니틴 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 하는 다양한 약학 조성물이 알려져 사용되고 있다. 이들 활성 성분을 포함하는 대표적인 상업화된 약학 조성물로는 고덱스 캡슐이 있다.
이러한 고덱스 캡슐은 아데닌 염산염, 리보플라빈 및 피리독신 염산염과 같은 비타민류, 항독성간장엑스와 같은 간장 추출물, 카르니틴 오로트산염, 비페닐디메틸 디카르복실레이트 및 시아노코발라민을 주요 활성 성분으로 함유하는 경구용 약학 조성물로서, 주로 트란스아미나제(SGPT)가 상승됨에 따라 초래된 각종 간질환의 예방이나 치료에 사용되고 있다.
그런데, 이러한 기존의 약학 조성물에 있어서는, 활성 성분 중 시아노코발라민의 분해가 야기되어 그 안정성이 크게 저하되는 문제점이 있었다. 특히, 본 발명자들의 실험 결과에 따르면, 상술한 활성 성분들이 하나의 유닛에 포함된 기존의 약학 조성물의 경우, 해당 약학 조성물을 40℃ 및 75%의 상대 습도 하의 가속 조건 하에서 7일간 유지하였을 때, 상기 시아노코발라민의 분해율이 약 30 중량%에 이를 정도로 활성 성분의 분해가 크게 나타남이 확인되었다.
이에 따라, 보다 안정성이 개선된 경구용 약학 조성물의 개발이 계속적으로 요청되고 있다.
이에 본 발명은 시아노코발라민의 분해를 효과적으로 억제할 수 있어, 안정성이 향상된 경구용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 간장 추출물, 비타민 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트를 포함하는 제 1 활성 성분;
시아노코발라민을 포함하는 제 2 활성 성분;
알칼리성 유기염 화합물 또는 알칼리성 무기염 화합물을 포함하는 알칼리화제; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
7.5%(W/V) 수성액 상태에서, 5.5 내지 9.0의 pH를 나타내는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들의 계속적인 실험 결과, 시아노코발라민의 분해가 가속화되는 주된 원인은 이를 제외한 나머지 제 1 활성 성분들이 대체로 산성을 나타내기 때문인 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 제 1 및 제 2 활성 성분과 함께, 알칼리화제, 예를 들어, 후술하는 알칼리성 무기염 또는 유기염 화합물을 적절한 비율로 혼합하여 전체적인 약학 조성물의 pH 범위를 5.5 내지 9.0으로 제어함에 따라, 시아노코발라민의 분해를 극적으로 억제하고, 상기 아데닌 및 카르니틴 등을 포함한 경구용 약학 조성물의 안정성을 크게 향상시킬 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 약학 조성물은 아데닌 및 카르니틴 등을 포함한 약학 조성물의 우수한 효능을 장기간 발현 및 유지할 수 있으면서도, 시아노코발라민의 분해 및 이에 의한 유연 물질의 발생이나, 이에 따른 부작용 등을 효과적으로 억제할 수 있다.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 경구용 약학 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 간장 추출물, 비타민 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트를 포함하는 제 1 활성 성분;
시아노코발라민을 포함하는 제 2 활성 성분;
알칼리성 유기염 화합물 또는 알칼리성 무기염 화합물을 포함하는 알칼리화제; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
7.5%(W/V) 수성액 상태에서, 5.5 내지 9.0의 pH를 나타내는 경구용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명자들은 시아노코발라민의 분해가 발생하는 원인을 밝혀내고, 이를 효과적으로 해결하기 위한 방안을 도출하기 위해 계속적으로 연구를 진행해 왔다. 이러한 연구 결과, 시아노코발라민의 분해가 가속화되는 주된 원인은 이를 제외한 나머지 제 1 활성 성분들이 대체로 산성을 나타내기 때문인 것으로 확인되었다. 즉, 시아노코발라민은 중성 환경 하에서는 비교적 우수한 안정성을 나타내지만, 산성 또는 알칼리성 환경 하에 노출시에는, 그 분해가 촉진되어 열악한 안정성을 나타내는 것으로 확인되었다.
이에 따라, 본 발명자들은 이를 해결하기 위한 연구를 계속하여, 상기 제 1 및 제 2 활성 성분과 함께, 알칼리화제, 예를 들어, 후술하는 알칼리성 무기염 또는 유기염 화합물을 적절한 비율로 혼합하여, 소정 농도의 수성 용액 또는 수성 현탁액 등의 수성액 상태에서 측정된 전체적인 약학 조성물의 pH 범위를 5.5 내지 9.0, 혹은 6.0 내지 8.5로 제어함에 따라, 시아노코발라민의 분해를 극적으로 억제할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 일 구현예의 경구용 약학 조성물을 적용함에 따라, 상기 아데닌 및 카르니틴 등을 포함한 경구용 약학 조성물의 안정성을 크게 향상시킬 수 있다. 그 결과, 이들 아데닌 및 카르니틴 등을 포함한 약학 조성물의 우수한 효능을 장기간 발현 및 유지할 수 있으면서도, 시아노코발라민의 분해 및 이에 의한 유연 물질의 발생이나, 이에 따른 부작용 등을 효과적으로 억제할 수 있다. 그러므로, 일 구현예의 약학 조성물은 다양한 간 질환, 예를 들어, 트란스아미나제(SGPT)가 상승됨에 따라 초래되는 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염 등의 치료 또는 예방에 매우 바람직하게 사용될 수 있다.
이하, 일 구현예의 경구용 약학 조성물을 각 성분별로 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
먼저, 일 구현예의 약학 조성물은 전체적으로 산성을 나타내는 제 1 활성 성분으로서, 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 간장 추출물, 비타민 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트 등을 포함한다.
이중 아데닌 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 아데닌의 유리 염기, 염산염 또는 황산염 등을 사용할 수 있으며, 기타 다양한 염들을 사용할 수도 있음은 물론이다. 또한, 이러한 아데닌 및 이의 염은 전체 약학 조성물에 대해 0.01 내지 5 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
또한, 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로는, DL-카르니틴, L-카르니틴 또는 이들의 약학적 허용 가능한 염을 별다른 제한 없이 모두 사용할 수 있으며, 상기 카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염, 카르니틴 푸마르산염, 카르니틴 주석산염, 카르니틴 숙신산염, 카르니틴 염산염, 카르니틴 오로트산염, 카르니틴 브롬산염, 카르니틴 아스파르트산염, 카르니틴 시트르산염, 카르니틴 인산염, 카르니틴 젖산염, 카르니틴 말레인산염, 카르니틴 옥살산염, 카르니틴 파모산염, 카르니틴 황산염, 카르니틴 점액산염, 카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, 카르니틴 메탄설폰산염, 카르니틴 트리클로로아세트산염, 또는 카르니틴 트리플루오로아세트산염 등을 사용할 수 있다.
상기 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 아데닌 또는 이의 염 : 상기 카르니틴 또는 이의 염의 중량비가 1 : 20 내지 1 : 100으로 되는 함량으로 포함될 수 있다.
한편, 상기 간장 추출물로는 항독성 간장 추출물로 지칭되는 동물 간의 추출물, 예를 들어 소 간의 열수 추출물을 사용할 수 있다. 이러한 간장 추출물은 전체 함량의 50 중량% 이상의 함량으로 아미노산을 포함할 수 있으며, 이에 따라 간 질환의 예방 및 치료에 보조적인 활성을 나타낼 수 있다.
이러한 간장 추출물은 상기 아데닌 또는 이의 염 : 상기 간장 추출물의 중량비가 1 : 3 내지 1 : 10으로 되는 함량으로 포함될 수 있다.
그리고, 상기 비타민으로는, 예를 들어, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로, 피리독신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(비타민 B6) 및 리보플라빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(비타민 B2)을 포함할 수 있다. 이러한 비타민 역시 상술한 간장 추출물 및 후술하는 비페닐디메틸 디카르복실레이트와 함께, 간 질환의 예방 및 치료에 보조적인 활성을 나타낼 수 있다.
상기 비타민은 상기 아데닌 또는 이의 염 : 상기 비타민의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 20으로 되는 함량으로 포함될 수 있다.
부가하여, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 제 1 활성 성분으로서 비페닐디메틸 디카르복실레이트를 더 포함하는데, 이러한 성분은 상기 아데닌 또는 이의 염 : 상기 비페닐디메틸 디카르복실레이트의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 20으로 되는 함량으로 포함될 수 있다.
한편, 상기 제 1 활성 성분은 상술한 각 성분 외에, 오로트산 또는 이의 수화물을 더 포함할 수도 있다. 이러한 오로트산 또는 이의 수화물은 전체 약학 조성물이 보다 우수한 약학적 효능을 나타낼 수 있도록, 상기 아데닌 또는 이의 염 : 상기 오로트산 또는 이의 수화물의 중량비가 1 : 10 내지 1 : 100으로 되는 함량으로 포함될 수 있다.
일 구현예의 경구용 약학 조성물은 상술한 제 1 활성 성분, 즉, 전체적으로 산성을 나타내는 활성 성분들과 함께, 시아노코발라민의 제 2 활성 성분을 포함한다. 이러한 시아노코발라민은 상술한 제 1 활성 성분과 함께 각종 간 질환에 대한 우수한 치료/예방 활성을 나타낼 수 있다.
이러한 우수한 약학적 활성을 고려하여, 상기 시아노코발라민은 전체 약학 조성물에 대해 0.01 내지 5 중량%, 혹은 0.02 내지 3 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
그런데, 이미 상술한 바와 같이, 시아노코발라민은 일 구현예의 약학 조성물 내에서 산성을 띄는 제 1 활성 성분과 접촉함에 따라, 다량 분해될 수 있으며, 그 결과 약학 조성물의 효능이 저하되고, 유연 물질의 발생 등에 의한 부작용 발생의 원인이 될 수 있다. 따라서, 일 구현예의 약학 조성물은 이러한 시아노코발라민 주위의 산성 환경을 제거하고, 산성을 띄는 제 1 활성 성분과의 접촉을 효과적으로 억제하여, 이의 분해를 억제할 수 있도록 알칼리성 유기염 화합물 또는 알칼리성 무기염 화합물의 알칼리화제를 포함한다.
이러한 알칼리성 유기염 또는 무기염 화합물은 수용액 상태에서 알칼리성 pH를 나타내며, 금속 양이온과, 탄화수소계 결합(탄소-수소 결합)을 갖거나 갖지 않는 유기계 또는 무기계 음이온이 이온 결합하여 염을 형성한 화합물로 정의될 수 있다.
본 발명자들의 실험 결과, 이러한 형태의 알칼리성 유기염 또는 무기염 화합물로 전체적인 약학 조성물의 pH 범위를 5.5 내지 9.0, 혹은 6.0 내지 8.5로 제어함에 따라, 상기 시아노코발라민의 분해를 극적으로 억제하고, 전체적인 약학 조성물의 안정성을 크게 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
이러한 알칼리화제로 사용 가능한 알칼리성 유기염 화합물 또는 무기염 화합물의 종류는 특히 제한되지 않으나, 상기 알칼리성 무기염 화합물로는, 산화마그네슘, 규산나트륨, 규산알루미늄, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 또한, 상기 알칼리성 유기염 화합물로는, 트리에탄올아민, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 메글루민 및 트로메타민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
다만, 시아노코발라민 주위의 국부적 pH를 대략 중성으로 효과적으로 조절하고, 산성을 띄는 제 1 활성 성분과의 물리적 접촉을 더욱 억제하기 위해, 상기 다양한 알칼리화제 중에서도, 알칼리성 무기염 화합물, 예를 들어, 산화마그네슘을 보다 적절히 사용할 수 있다.
한편, 상술한 알칼리화제는 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 2 내지 35 중량%, 혹은 3 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
보다 구체적인 예에서, 상기 알칼리화제의 형태나 종류 등에 따라, 적절한 알칼리화제의 함량 범위가 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 산화마그네슘 등의 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 2 내지 15 중량%, 혹은 3 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 이와 구분되게, 상기 구연산나트륨 등의 알칼리성 유기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 5 내지 35 중량%, 혹은 7 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
이러한 함량 조절에 의해, 전체 약학 조성물의 pH를 중성에 더욱 근접하도록 제어할 수 있다. 더 나아가, 시아노코발라민 주위의 국부적 pH를 대략 중성으로 효과적으로 조절하고, 산성을 띄는 제 1 활성 성분과의 물리적 접촉을 더욱 억제하여, 일 구현예의 약학 조성물의 전체적 안정성을 더욱 향상시킬 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 상술한 제 1 및 제 2 활성 성분과, 알칼리화제 외에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 대표적으로 결합제, 유동화제, 붕해제, 활택제, 또는 기타 부형제일 수 있다.
이러한 부형제의 예는 특히 제한되지 않으나, 상기 결합제로는 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 또는 폴리메타크릴산 등을 사용할 수 있으며, 상기 유동화제로는 콜로이드성 이산화규소, 칼슘실리케이트, 규산알루민산마그네슘, 또는 규산마그네슘 등을 사용할 수 있고, 상기 붕해제로는 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분, 크로스포비돈, 또는 알긴산 등을 사용할 수 있으며, 활택제로는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 탈크 등을 사용할 수 있다. 또한, 충진제 기타 부형제로는 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 유당 또는 이의 수화물, 미결정셀룰로오스, 또는 셀룰로오스 유도체 인산수소칼슘 등을 사용할 수 있다.
이상에서 예시된 성분들 이외에도 약학 조성물에 사용 가능한 것으로 알려진 다양한 부형제를 사용할 수 있으며, 이들은 제조 공정 및 최종 제품의 물리적 특성을 개선하기 위해 사용되고, 그 종류가 특별히 제한되지는 않는다.
상기 일 구현예의 약학 조성물은 상술한 각 성분, 즉, 제 1 및 제 2 활성 성분, 알칼리화제 및 부형제의 조합으로, 함량 총합이 100 중량%가 되도록 각 성분의 함량을 조절할 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 약학 조성물의 제조 방법은 특히 제한되지 않으며, 상술한 각 성분, 예를 들어, 제 1 및 제 2 활성 성분, 알칼리화제 및 부형제를 각 혼합하여 제제화하는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 제제화 방법은 직접 타정법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의할 수 있다. 각 제제화 방법에 따른 제조 조건 및 방법은 통상적인 방법에 따를 수 있으므로, 이에 관한 추가적인 설명은 생략하기로 한다.
상술한 약학 조성물은 그 제제 형태가 특히 제한되지 않으며, 경구 복용되는 정제 또는 캡슐 등의 형태로 될 수 있다. 보다 구체적인 예에서, 상기 약학 조성물은 1일 2회 또는 3회 투여되는 정제 등의 형태로 적절히 사용될 수 있다.
이러한 정제 형태의 약학 조성물은 그 활성 성분, 예를 들어, 상기 제 1 및 제 2 활성 성분의 총량을 1 정제당 250 내지 500mg의 함량으로 포함할 수 있다.
그리고, 상술한 일 구현예의 경구용 약학 조성물은 상기 알칼리화제가 포함되어 전체적인 pH가 제어됨에 따라, 시아노코발라민의 분해가 억제된 우수한 안정성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물을 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도의 가속 조건 하에서 3개월간 유지한 후에, 상기 제 2 활성 성분의 분해율이 20 중량% 이하, 혹은 1 내지 18 중량%로 되는 우수한 안정성을 나타낼 수 있다. 이는 기존의 상업화된 조성물이 7일간 가속 조건 하에 유지되었을 때, 약 30 중량%에 이르는 분해율을 나타냄을 고려하면, 매우 놀랍게 향상된 안정성을 나타내는 것으로 볼 수 있다.
상술한 약학 조성물은 다양한 간 질환, 예를 들어, 트란스아미나제(SGPT)가 상승됨에 따라 초래되는 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 또는 급·만성 바이러스성 간염 등의 치료 또는 예방에 매우 바람직하게 사용할 수 있다. 이외에도, 이전부터 아데닌 및 카르니틴 등을 포함한 약학 조성물이 적용 가능한 것으로 알려진 다양한 질병 또는 증상에 대한 치료제 등으로 사용될 수 있음은 물론이다.
상술한 일 구현예의 약학 조성물은 이러한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 있어, 우수한 안정성을 나타냄에 따라, 장기간 동안 우수한 효능을 유지할 수 있으며, 시아노코발라민의 분해에 의한 유연 물질의 발생 또는 이에 따른 부작용 역시 크게 줄일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 9
하기 표 1 내지 3에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 건식과립공정으로 과립물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 1 내지 9의 약학 조성물을 정제로 제조하였다. 각 실시예 1 내지 9에서 사용된 제 1 활성 성분의 조성은 표 4에 별도로 정리하여 나타내었다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3
mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
제 1 활성 성분 281.00 37.47 281.00 41.32 281.00 40.72
제 2 활성 성분
(시아노코발라민)		 0.25 0.03 0.25 0.04 0.25 0.04
오로트산수화물 82.30 10.97 - - - -
미결정셀룰로오스 215.55 28.74 215.55 31.70 215.55 31.24
유당 수화물 30.90 4.12 33.20 4.88 33.20 4.81
산화마그네슘 30.00 4.00 40.00 5.88 50.00 7.25
전분글리콜산나트륨 70.00 9.33 70.00 10.29 70.00 10.14
이산화규소 13.00 1.73 13.00 1.91 13.00 1.88
스테아르산마그네슘 27.00 3.60 27.00 3.97 27.00 3.91
합계 750.00 100.00 680.00 100.00 690.00 100.00
성분 실시예 4 실시예 5 실시예 6
mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
제 1 활성 성분 281.00 35.57 281.00 35.89 281.00 36.40
제 2 활성 성분
(시아노코발라민)		 0.25 0.03 0.25 0.03 0.25 0.03
오로트산수화물 82.30 10.42 82.30 10.51 82.30 10.66
미결정셀룰로오스 215.55 27.28 215.55 27.53 215.55 27.92
유당 수화물 30.90 3.91 33.90 4.33 32.90 4.26
탄산마그네슘 70.00 8.86 - - - -
탄산나트륨 - - 60.00 7.66 - -
수산화나트륨 - - - - 50.00 6.48
전분글리콜산나트륨 70.00 8.86 70.00 8.94 70.00 9.07
이산화규소 13.00 1.65 13.00 1.66 13.00 1.68
스테아르산마그네슘 27.00 3.42 27.00 3.45 27.00 3.50
합계 790.00 100.00 783.00 100.00 772.00 100.00
성분 실시예 7 실시예 8 실시예 9
mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
제 1 활성 성분 281.00 27.55 281.00 30.44 281.00 31.86
제 2 활성 성분
(시아노코발라민)		 0.25 0.02 0.25 0.03 0.25 0.03
오로트산수화물 82.30 8.07 82.30 8.92 82.30 9.33
미결정셀룰로오스 215.55 21.13 215.55 23.35 215.55 24.44
유당 수화물 30.90 3.03 33.90 3.67 32.90 3.73
구연산나트륨 300.00 29.41 - - - -
메글루민 - - 200.00 21.67 - -
트로메타민 - - - - 160.00 18.14
전분글리콜산나트륨 70.00 6.86 70.00 7.58 70.00 7.94
이산화규소 13.00 1.27 13.00 1.41 13.00 1.47
스테아르산마그네슘 27.00 2.65 27.00 2.93 27.00 3.06
합계 1020.00 100.00 923.00 100.00 882.00 100.00
제 1 활성 성분의 조성
성분 분량(mg) 비고
L-카르니틴 오르트산염 150.0 L-카르니틴으로서 76.2mg
오로트산으로서 73.8mg
항독성 간장 추출물 25.0
비페닐디메틸 디카복실레이트 50.0
아데닌 염산염 5.0
피리독신염산염 (비타민 B6) 50.0
리보플라빈 (비타민 B2) 1.0
총합 281.0
비교예 1 내지 3
하기 표 5에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 건식과립공정으로 과립물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 비교예 1 내지 3의 약학 조성물을 정제로 제조하였다. 각 비교예 1 내지 3에서 사용된 제 1 활성 성분의 조성은 실시예의 표 4와 동일하게 하였다.
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3
mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
제 1 활성 성분 281.00 39.03 281.00 38.37 281.00 37.86
제 2 활성 성분
(시아노코발라민)		 0.25 0.03 0.25 0.03 0.25 0.03
오로트산수화물 82.30 11.43 82.30 11.24 82.30 11.09
미결정셀룰로오스 215.55 29.94 215.55 29.43 215.55 29.04
유당 수화물 30.90 4.29 33.20 4.53 33.20 4.47
산화마그네슘 0.00 0.00 10.00 1.37 20.00 2.69
전분글리콜산나트륨 70.00 9.72 70.00 9.56 70.00 9.43
이산화규소 13.00 1.81 13.00 1.78 13.00 1.75
스테아르산마그네슘 27.00 3.75 27.00 3.69 27.00 3.64
합계 720.00 100.00 732.30 100.00 742.30 100.00
시험예 1: 약학 조성물의 pH 측정
각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제 20정을 유발에서 분쇄하여 고운 가루로 한 후, 7.5g분량을 달아 100mL 정제수에 넣어 10분간 교반하여 현탁하였다. 각 액의 pH를 pH 미터(Denver사, UB-5)를 이용하여 측정하였다. pH 측정 결과는 하기 표 6에 정리하여 나타내었다.
구분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3
pH 8.06 8.24 8.33 7.15 6.13 6.37 6.07 6.03 6.48 3.36 3.78 4.19
시험예 2: 약학 조성물의 안정성 평가
각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 가속(40℃, 75% 상대습도) 조건에서 3개월간 보관한 후, 검체의 시아노코발라민 함량을 HPLC(Waters사, e2695)를 이용하여 분석하였다. 이의 분석 결과를 하기 표 7에 정리하여 나타내었다.
　 초기(중량%) 가속 3개월
(중량%)		 분해율
(중량%)
비교예1 99.9 67.1 32.8
비교예2 99.1 69.6 29.8
비교예3 98.2 71.6 27.1
실시예1 99.6 88.8 10.9
실시예2 99.6 90.9 8.8
실시예3 99.5 91.5 8.0
실시예4 100.9 84.6 16.1
실시예5 100.5 84.3 16.1
실시예6 99.9 85.9 13.9
실시예7 99.8 82.5 17.3
실시예8 99.2 81.5 17.9
실시예9 99.4 83.1 16.4
상기 표 7을 참고하면, 실시예 1 내지 9의 약학 조성물은 비교예에 비해 시아노코발라민의 분해율이 현저히 낮고, 우수한 안정성을 나타냄이 확인되었다.

Claims (8)

  1. 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 항독성 간장 추출물, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 또는 이들의 혼합물을 포함한 비타민, 및 비페닐디메틸 디카르복실레이트를 포함하는 제 1 활성 성분;
    시아노코발라민을 포함하는 제 2 활성 성분;
    알칼리성 유기염 화합물 또는 알칼리성 무기염 화합물을 포함하는 알칼리화제; 및
    약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
    상기 아데닌 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 시아노코발라민은 각각 전체 약학 조성물에 대해 0.01 내지 5 중량%의 함량으로 포함되고,
    상기 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 : 상기 카르니틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량비가 1 : 20 내지 1 : 100으로 되는 함량으로 포함되고,
    상기 항독성 간장 추출물은 상기 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 : 상기 항독성 간장 추출물의 중량비가 1 : 3 내지 1 : 10으로 되는 함량으로 포함되고,
    상기 비타민은 상기 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 : 상기 비타민의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 20으로 되는 함량으로 포함되고,
    상기 비페닐디메틸 디카르복실레이트는 상기 아데닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 : 상기 비페닐디메틸 디카르복실레이트의 중량비가 1 : 0.1 내지 1 : 20으로 되는 함량으로 포함되고,
    상기 알칼리화제는 산화마그네슘, 규산나트륨, 규산알루미늄, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 알칼리성 무기염; 또는 트리에탄올아민, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 메글루민 및 트로메타민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 알칼리성 유기염을 포함하고,
    7.5%(W/V) 수성액 상태에서, 5.5 내지 9.0의 pH를 나타내는 경구용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 비타민은 피리독신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(비타민 B6) 및 리보플라빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(비타민 B2)을 포함하는 경구용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 활성 성분은 오로트산 또는 이의 수화물을 더 포함하는 경구용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 알칼리화제는 전체 약학 조성물에 대해 2 내지 35 중량%의 함량으로 포함되는 경구용 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 활성 성분의 총량을 1 정제당 250 내지 500mg의 함량으로 포함하는 경구용 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 경구용 약학 조성물을 40℃ 및 75%의 상대 습도 조건 하에서 3개월간 유지한 후에, 상기 제 2 활성 성분의 분해율이 20 중량% 이하인 경구용 약학 조성물.
KR1020190041507A 2019-04-09 2019-04-09 경구용 약학 조성물 KR102258624B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190041507A KR102258624B1 (ko) 2019-04-09 2019-04-09 경구용 약학 조성물
CN202010271825.2A CN111803524A (zh) 2019-04-09 2020-04-08 口服药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190041507A KR102258624B1 (ko) 2019-04-09 2019-04-09 경구용 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200119100A KR20200119100A (ko) 2020-10-19
KR102258624B1 true KR102258624B1 (ko) 2021-05-31

Family

ID=72848653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190041507A KR102258624B1 (ko) 2019-04-09 2019-04-09 경구용 약학 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102258624B1 (ko)
CN (1) CN111803524A (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101567937B1 (ko) * 2013-09-17 2015-11-10 셀티스팜 주식회사 안정성이 개선된 다층 고형 제제
CN111132665B (zh) * 2017-08-10 2022-06-14 赛特瑞恩制药股份有限公司 药物组合物及其制备方法
KR20190046675A (ko) * 2017-10-26 2019-05-07 주식회사 네비팜 간질환 예방 또는 치료용 의약 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
약학정보원(식품의약품안전처_셀트리온), 의약품 상세정보, 2000.01.05

Also Published As

Publication number Publication date
CN111803524A (zh) 2020-10-23
KR20200119100A (ko) 2020-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2334933T3 (es) Comprimido recubierto o granulado que contiene una piridilpirimidina.
US20140235558A1 (en) Pharmaceutical composition having activity of anticancer
US20140112983A1 (en) Nitrite compositions and uses thereof
KR101136655B1 (ko) 레보타이록신 나트륨을 포함하는 제약 제제
KR20190059868A (ko) 바레니클린 살리실레이트를 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조 방법
EP1863446A2 (en) Controlled release pharmaceutical compositions of liothyronine and methods of making and using the same
EP0416248B1 (en) Use of vitamine B6 for reducing elevated serotonin levels
CA2758812C (en) Method to stabilize a dietary supplement comprising glucosamine
KR102022694B1 (ko) 약학 조성물
KR20190017690A (ko) 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR102258624B1 (ko) 경구용 약학 조성물
SK2092002A3 (en) Pharmaceutical agent comprising a benzamide derivative as active ingredient
KR102631399B1 (ko) 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
KR20190046675A (ko) 간질환 예방 또는 치료용 의약 조성물
KR20210095583A (ko) 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
JP2006199640A (ja) １日２回服用型経口投与製剤
JPH0222225A (ja) 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤
JP2005325070A (ja) 睡眠改善剤
JP7423297B2 (ja) 口腔内崩壊錠およびその製造方法
JP5791817B2 (ja) 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
KR102033716B1 (ko) 트라마돌과 셀레콕시브를 포함한 경구투여용 이중 복합정제
KR20230035991A (ko) 라베프라졸과 탄산수소나트륨을 포함하는 약학조성물
KR20220012185A (ko) 간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제
WO2021061067A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising sapropterin dihydrochloride and at least one antioxidant
KR20150137272A (ko) 안정한 프레가발린 제어 방출성 서방형 제약 조성물 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant