KR20220012185A - 간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제 - Google Patents

간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 복합 활성 성분의 안정성 및 방습 효과를 확보할 수 있는 필름 코팅 정제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제는 복합 활성성분들이 함유된 나정에 필름 코팅을 하여 복합 활성성분의 안정화 및 우수한 방습 효과를 가진 필름 코팅 정제를 확보할 수 있다.

Description

간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제{Film coated tablet for the preventing and treating a liver disease}
본 발명은 간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 복합 활성 성분의 안정성 및 방습 효과를 확보할 수 있는 필름 코팅 정제에 관한 것이다.
간은 인체 내 장기 중 가장 큰 장기로 혈액을 정화하고 혈액응고 인자를 생산하는 작용과 영양소를 저장하였다가 필요시에 공급하는 기능, 인체 내로 유입되는 약물이나 이물, 독물 등을 무해하게 변화시키거나 해독시키는 작용을 한다. 뿐만 아니라 소화효소인 담즙을 생산하기 때문에 간이 나쁘면 소화가 잘 되지 않는다. 간은 술이나 약물 등에 의해 가장 먼저 공격을 받을 수 있으나, 상당히 진행될 때까지 병적인 징후가 나타나지 않아 발견하기 어렵다. 단지 피로, 소화불량, 오심, 구토, 식욕부진, 졸음, 권태 등의 증상이 보이다가 조금 더 지속되면 황달 등이 나타나게 된다.
간 질환 예방 및 치료를 위해 우루소데스옥시콜린산, 실리마린, 글루타치온, 글리시르히진, 간 추출물, 종합비타민제 등과 같은 간세포재생촉진제 및 간기능 보조제, 아시클로바(Acyclovir)와 같은 항바이러스제, 코티코스테로이드 (Corticosteroid), 6-머캅토퓨린(6-Mercapto-purine, 6-MP), 아자티오프린(Azathioprine) 등과 같은 면역억제제, D-페니실아민(penicillamine) 같은 섬유화 억제제, 인터페론, 라미부딘, 아데포비어와 같은 직접적인 B형 및 C형 간염 치료제 등의 다양한 약제들이 사용되고 있다.
간 질환 예방 및 치료에 관한 선행 기술 중 대한민국 공개특허 제10-2019-0046675호는 오로트산 카르니틴, 항독성 간장 추출물, 비페닐디메틸 디카복실레이트, 아데닌 염산염, 피리독신 염산염, 리보플라빈, 시아노코발라민 및 부형제를 함유한 정제를 개시하고 있으나, 상기 특허에 따른 제조방법으로 제조하는 경우, 정제에 필름 코팅이 형성되지 않아 외부 환경으로부터 침투되는 수분에 의해 정제가 부식되어 제형의 안정성이 현저히 낮아지며, 활성성분의 안정성까지 저하시키는 문제가 있다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 복합 활성성분의 안정화 및 방습 효과가 우수한 필름 코팅 정제를 제공하는 것이다.
1) 아데닌 또는 이의 염, 항독성간장엑스, 리보플라빈, L-카르니틴 또는 이의 염, 시아노코발라민 배산체, 피리독신 또는 이의 염 및 비페닐디메틸디카르복실레이트를 포함하는 복합 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 나정; 상기 나정 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제를 포함하는 제 1 코팅제로 코팅된 제 1 코팅정; 및 상기 제 1 코팅정의 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제와 수분 차단제를 포함하는 제 2 코팅제로 코팅된 제 2 코팅정인 것을 특징으로 하는 필름 코팅 정제를 제공한다.
2) 본 발명의 일 구현예에서 상기 부형제는 수분 함량이 0.01 내지 3 중량%인 미결정셀룰로오스를 포함할 수 있다.
3) 본 발명의 일 구현예에서 상기 제 1 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 30 내지 45 중량% 또는 33 내지 40 중량%일 수 있다.
4) 본 발명의 일 구현예에서 상기 제 2 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 30 내지 45 중량% 또는 33 내지 40 중량%일 수 있다.
5) 본 발명의 일 구현예에서 상기 수분 차단제는 만니톨, 전호화전분, 에리트리톨, 이소말트, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨에서 선택할 수 있다.
6) 본 발명의 일 구현예에서 상기 제 1 코팅제는 나정 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부를 포함할 수 있다.
7) 본 발명의 일 구현예에서 상기 제 2 코팅제는 제 1 코팅정 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부를 포함할 수 있다.
8) 본 발명의 일 구현예에서 상기 수분 차단제는 제 2 코팅제 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부를 포함할 수 있다.
9) 본 발명의 일 구현예에서 상기 나정은 아데닌 또는 이의 염, 항독성간장엑스, 리보플라빈 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립체 및 L-카르니틴 또는 이의 염, 시아노코발라민 배산체, 피리독신 또는 이의 염 및 비페닐디메틸디카르복실레이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합체로 포함할 수 있다.
10) 본 발명의 일 구현예에서 상기 과립체는 건식 과립 제조방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 1)을 중심으로 상기 2) 내지 10)의 구성을 다양하게 조합한 구성일 수 있다. 예를 들어, ① 1) 및 2)의 구성을 포함하는 코팅정제, ② 1), 2) 및 3)의 구성을 포함하는 코팅정제, ③ 1), 3) 및 4)의 구성을 포함하는 코팅정제, ④ 1), 3), 4) 및 5)의 구성을 포함하는 코팅정제, ⑤ 1), 2), 4) 및 5)의 구성을 포함하는 코팅정제, ⑥ 1), 6) 및 7)의 구성을 포함하는 코팅정제, ⑦ 1), 5) 및 8)의 구성을 포함하는 코팅정제, ⑧ 1), 9) 및 10)의 구성을 포함하는 코팅정제 등일 수 있으나, 이로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 간 질환 예방 및 치료용 필름 코팅 정제는 복합 활성성분들이 함유된 나정에 필름 코팅을 하여 복합 활성성분의 안정화 및 우수한 방습 효과를 가진 필름 코팅 정제를 확보할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 필름 코팅 정제는 아데닌 또는 이의 염, 항독성간장엑스, 리보플라빈, L-카르니틴 또는 이의 염, 시아노코발라민 배산체, 피리독신 또는 이의 염 및 비페닐디메틸디카르복실레이트를 포함하는 복합 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 나정; 상기 나정 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제를 포함하는 제 1 코팅제로 코팅된 제 1 코팅정; 및 상기 제 1 코팅정의 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제와 수분 차단제를 포함하는 제 2 코팅제로 코팅된 제 2 코팅정인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 나정은 코팅하지 않고 타정한 상태인 정제를 의미한다.
본 발명에서, 1차 코팅정이란 활성성분을 모두 포함하는 나정에 1차 코팅된 정제를 의미한다.
본 발명에서, 2차 코팅정이란 상기 1차 코팅된 정제에 상기 제 2 코팅제로 코팅된 정제를 의미한다.
본 발명에서, 1차 코팅제란 1차 코팅에 사용되는 1개 또는 1개 이상의 성분을 의미하며, 2차 코팅제란 2차 코팅에 사용되는 1개 또는 1개 이상의 성분을 의미한다.
[복합 활성성분]
본 발명의 일 구현예에서 복합 활성성분은 아데닌(adenine) 또는 이의 염을 사용할 수 있으며, 아데닌은 조효소와 핵산을 구성하는 퓨린(purine) 계열의 염기로서 미토콘드리아 호흡체의 구성 성분인 보효소(NAD, FAD)와 에너지원인 ATP의 전구물질이다. 또한 아데닌의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 아세트산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 옥살산염, 시트르산염, 벤젠술폰산염, 탄산염 또는 붕산염 등이 있다. 보다 구체적으로는 염산염 또는 황산염일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서 복합 활성성분은 항독성간장엑스(liver extract antitoxic fraction)를 사용할 수 있으며, 항독성간장엑스는 소의 간을 가수분해하여 얻어진 아미노산 총합체의 추출물로서 간 세포 증식에 필요한 필수 아미노산을 공급하고, 혈중 질소균형을 정상화시키며 이담 효과를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에서 복합 활성성분은 리보플라빈(riboflavin)을 사용할 수 있으며, 리보플라빈은 비타민 B2로서 미토콘드리아 호흡 체인(mitochondria respiratory chain) 및 지방산의 β-산화에 중요한 보효소(FAD)로 작용한다.
본 발명의 일 구현예에서 복합 활성성분은 L-카르니틴(L-carnitine) 또는 이의 염을 사용할 수 있으며, L-카르니틴 또는 이의 염은 간세포 미토콘드리아 속으로 탁월한 투과성을 보이며, 손상된 간세포의 악화를 예방하고, 정상적인 간기능 회복에 유용하게 사용될수 있다. 또한, L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 나파디실산염, L-카르니틴 타르트산염, L-카르니틴 푸마르산염, L-카르니틴 주석산염, L-카르니틴 숙신산염, L-카르니틴 염산염, L-카르니틴 아스파르트산염, L-카르니틴 시트르산염, L-카르니틴 인산염, L-카르니틴 젖산염, L-카르니틴 말레인산염, L-카르니틴 옥살산염, L-카르니틴 파모산염, L-카르니틴 황산염, L-카르니틴 점액산염, L-카르니틴 2-아미노-에탄설폰산염, L-카르니틴 메탄설폰산염, L-카르니틴 트리클로로아세트산염 또는 L-카르니틴 트리플루오로아세트산염 등이 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 혼합하여 사용될 수 있다. 단, 상기 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염의 종류는 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서 L-카르니틴 또는 이의 염은 이들의 용매화물, 결정형 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 복합 활성성분은 시아노코발라민(cyanocobalamin) 배산체를 사용할 수 있으며, 시아노코발라민 배산체는 시아노코발라민이 적절한 부형제에 배산된 것을 의미한다. 보다 구체적으로 소량의 시아노코발라민이 유당, 옥수수전분, 만니톨, 젤라틴 및 말토덱스트린 등에서 선택된 하나 이상의 부형제에 물리적 혼합 또는 분무건조 등을 통해 배산된 것을 의미한다. 시아노코발라민 배산체의 예로, 시아노코발라민 100배산체는 시아노코발라민 배산체 전체 100 중량%를 기준으로 시아노코발라민 1 중량% 및 말토덱스트린 99 중량%가 포함된 것일 수 있다. 또한, 상기 시아노코발라민 배산체를 사용하는 경우 복합 활성성분들의 안정화를 기여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 복합 활성성분은 피리독신(pyridoxine) 또는 이의 염을 사용할 수 있으며, 피리독신 또는 이의 염은 비타민 B6로서 간 세포 내 단백질 대사에 관여하는 아미노기 전달 효소(트랜스아미나아제: transaminase)의 활성을 조율하며 카르니틴의 생합성을 촉진시키는 역할을 한다. 또한 피리독신의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 아세트산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 옥살산염, 시트르산염, 벤젠술폰산염, 탄산염 또는 붕산염 등이 있다. 보다 구체적으로는 염산염 또는 황산염일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서 복합 활성성분은 비페닐디메틸디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate, BDD)를 사용할 수 있으며, 비페닐디메틸디카르복실레이트는 오미자(Schizandrae Fructus) 씨의 내부 지방질로부터 추출한 지용성 성분으로서, 간 세포 미토콘드리아의 사이토크롬(cytochrome) P450 활성을 증진시키며, 면역반응을 조율하여 간세포 염증성 괴사를 방지하고, 간 효소 수치를 신속하게 정상화시킨다.
[부형제]
본 발명의 일 구현예에서 부형제는 일정한 형태의 정제를 제조하기 위해 첨가하는 물질로, 장기간 보관 안정성 확보를 위해 사용할 수 있으며, 부형제는 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로스, 규화미결정셀룰로오스, 만니톨 및 폴리비닐아세테이트에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는 부형제는 낮은 수분 함량을 함유한 미결정셀룰로오스를 포함할 수 있으며, 상기 수분 함량은 0.01 내지 3 중량%, 0.01 내지 2 중량%이나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 수분 함량 범위 내에서 필름 코팅 정제의 내부 수분 함량을 낮추어 복합 활성성분 간의 안정성에 기여한다.
본 발명의 일 구현예에서 필름 코팅 정제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 항산화제, 착향제, 광택제, 착색제, pH 조절제, 코팅제, 감미제, 흡착제, 용제, 차폐제 및 계면활성제 등에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
[코팅제]
본 발명의 일 구현예에서 필름 코팅 정제는 폴리비닐알코올 함유 코팅제를 포함하는 제 1 코팅제로 코팅된 제 1 코팅정 및 폴리비닐알코올 함유 코팅제와 수분 차단제를 포함하는 제 2 코팅제로 코팅된 제 2 코팅정을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 수분 차단제는 만니톨, 전호화전분, 에리트리톨, 이소말트, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있으며, 제 2 코팅정에 수분 차단제가 포함되어 외부에서 침투하는 수분을 차단하여 필름 코팅 정제의 방습력을 강화하는 장점 및 복합 활성성분들의 안정성 확보와 복합 활성성분이 도출되는 현상을 방지하여 장기간 보관 시 제형의 안정성이 현저하게 개선된 필름 코팅 정제를 가진다.
본 발명의 일 구현예서 상기 제 1 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 30 내지 45 중량% 또는 33 내지 40 중량%일 수 있다.
본 발명의 일 구현예서 상기 제 2 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 30 내지 45 중량% 또는 33 내지 40 중량%일 수 있다.
예를 들어, 폴리비닐알코올 함유 코팅제인 오파드라이는 폴리비닐알코올 30 내지 40 중량% 함유한 것 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 제 1 코팅제는 나정 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부, 1 내지 8 중량부, 1 내지 6 중량부이나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 제 2 코팅제는 제 1 코팅정 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부, 1 내지 8 중량부, 1 내지 6 중량부이나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 수분 차단제는 제 2 코팅제 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부, 5 내지 30 중량부이나, 이에 한정되지 않는다.
코팅제 함량은 생산 효율을 고려하여 산정하게 되는데, 상기 제 1 코팅제와 제 2 코팅제를 많이 사용하는 경우 제조 시간 및 비용 상승의 문제점이 있을 뿐만 아니라, 과도한 부피 증가에 따른 복용 편의성 저하를 일으킬 수 있으나, 본 발명의 일 구현예에서 상기 코팅제에 함유된 폴리비닐알코올, 수분 차단제, 제 1 코팅제 및 제 2 코팅제의 범위 내에서 필름 코팅 정제의 용출 속도에 영향이 적을 뿐만 아니라, 복합 활성성분의 안정성 확보, 복합 활성성분의 도출 현상 방지 및 외부에서 침투하는 수분을 차단하여 방습력이 강화된 우수한 필름 코팅 정제가 구현된다.
[필름 코팅 정제의 제조방법]
본 발명의 일 구현예에서 필름 코팅 정제는 하기의 단계로 제조될 수 있다.
아데닌 또는 이의 염, 항독성간장엑스, 리보플라빈, L-카르니틴 또는 이의 염, 시아노코발라민 배산체, 피리독신 또는 이의 염, 비페닐디메틸디카르복실레이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 나정을 제조하는 제 1 단계, 상기 나정 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제를 포함하는 제 1 코팅제로 코팅된 제 1 코팅정을 형성하는 제 2 단계 및 상기 제 1 코팅정의 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제와 수분 차단제를 포함하는 제 2 코팅제로 코팅된 제 2 코팅정을 형성하는 제 3 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 나정은 아데닌 또는 이의 염, 항독성간장엑스, 리보플라빈 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립체; 및 L-카르니틴 또는 이의 염, 시아노코발라민 배산체, 피리독신 또는 이의 염 및 비페닐디메틸디카르복실레이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합체를 서로 혼합 후 타정하여 제조될 수 있다. 본 발명에서 나정은 공지된 일반적인 나정 제조방법으로 제조될 수 있으며, 나정의 제조방법에 의해 본 발명의 권리 범위가 제한되지 않는다. 본 발명에서 언급된 나정은 예를 들어, 한국등록특허 제10-2193989호에 기재된 방법 등에 따라 제조될 수 있다. 상기 과립체는 건식 과립 제조방법으로 제조할 수 있다. 건식 과립 제조방법은 분말형 성분들을 밀도가 크고 응집성이 있는 압축괴(compact)로 압축한 후, 압축괴를 분쇄하고 적합한 크기를 가지는 과립을 얻는 방법으로, 습식 과립 제조방법과 달리 결합액과 같은 액상 성분이 첨가되지 않아 건조 공정이 불필요하며, 이에 수분 및 고열에 노출되지 않아 활성성분의 안정성 저하를 방지할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
하기 표 1에 기재된 성분과 함량으로, 필름 코팅 정제를 제조하였다.
실시예 1. 이중 필름 코팅 정제 제조(1)
나정 제조
한국등록특허 제10-2193989호에 기재된 방법에 따라 하기 표 1에 기재된 성분을 혼합하고, 타정기(금성산기, KT10SS)를 사용하여 10 내지 20 kP의 경도로 타정하여 나정을 제조하였다.
필름 코팅 정제 제조
상기 나정을 정제 코팅기(금성산기, KC50F)에 투입하고 오파드라이 200F280000(PVA 35% 함유, 컬러콘 사의 상품명)을 정제수에 분산시킨 1차 코팅제로 팬속도 18 rpm, 펌프속도 3 내지 5 rpm, 분사압력 3 bar, 코팅건과 정제밑면의 거리 20 cm, 급기온도 60±5 ℃, 제품온도 40±2 ℃에서 분무하여 1차 코팅하였다. 1차 코팅물 건조 후 오파드라이 88A650041(PVA 37% 함유, 컬러콘 사의 상품명)과 만니톨을 정제수에 분산시킨 2차 코팅제로 팬속도 18 rpm, 펌프속도 3 내지 5 rpm, 분사압력 3 bar, 코팅건과 정제밑면의 거리 20 cm, 급기온도 60±5 ℃, 제품온도 40±2 ℃에서 분무하여 2차 코팅하여 필름 코팅 정제를 제조하였다.
함량 단위: mg
구분 구성성분 실시예 1
나정 주성분 아데닌 염산염 5.00
주성분 항독성간장엑스 25.00
주성분 리보플라빈 1.00
주성분 L-카르니틴나파디실산염 144.34
주성분 시아노코발라민 배산체 25.00
주성분 피리독신 염산염 50.00
주성분 비페닐디메틸디카르복실레이트 50.00
부형제 미결정셀룰로오스(수분 함량 1.5 중량%) 301.66
부형제 콜로이드성이산화규소 8.00
붕해제 크로스카르멜로오스나트륨 20.00
활택제 탤크 9.00
활택제 스테아린마그네슘 11.00
코팅 1차 코팅 오파드라이 200F280000
(PVA 35 중량% 함유)		 32.50
2차 코팅 오파드라이 88A650041
(PVA 37 중량% 함유)		 20.70
만니톨 6.80
총계 710.00
실시예 2. 이중 필름 코팅 정제 제조(2)
실시예 1의 제조방법과 동일하게 필름 코팅 정제를 제조하되, 2차 코팅제에서 오파드라이 88A650041 대신 오파드라이 85F35210(PVA 40 중량% 함유)을 사용하였다.
비교예 1
실시예 2의 제조방법과 동일하게 필름 코팅 정제를 제조하되, 2차 코팅제에서 만니톨만 제외하였다.
시험예 1. 필름 코팅 정제의 아데닌 염산염 함량 평가
[아데닌염산염 함량 시험]
분석 방법: 액체크로마토그래피
컬럼: Inertsil ODS-3V 4.6ｘ250 mm, 5㎛
검출기: 흡광광도검출기 (270nm)
이동상: 아세토나이트릴: 인산수용액버퍼 = 80 : 20
유속: 1.0mL/min
실시예 1 내지 2, 비교예 1의 필름 코팅 정제를 50±2 ℃ / 75±5 %RH(가혹 시험)에서 PTP포장 상태로 4주 동안 보관한 후, 상기 안정성 시험 방법으로 아데닌 염산염 함량을 분석하였으며, 그 결과는 표 2와 같다.
함량 단위: 중량%
구분 실시예 1 실시예 2 비교예 1
초기 4주 초기 4주 초기 4주
아데닌 염산염 함량 96.6 95.2 97.6 95.4 95.4 88.7
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 비교예 1 대비 실시예 1 내지 2는 우수한 안정성을 가짐이 확인되었다.
시험예 2. 부형제의 수분 함량에 따른 필름 코팅 정제 안정성 평가
비교예 2
실시예 2의 제조방법과 동일하게 필름 코팅 정제를 제조하되, 수분 함량 1.5 중량%인 미결정셀룰로오스 대신에 수분 함량 7 중량%인 미결정 셀룰로오스를 사용하였다.
시험예 2-1
실시예 2 및 비교예 2의 필름 코팅 정제의 건조 감량은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo, HB43-S) 할로겐 수분 분석기로 측정하였다. 건조 온도 105 ℃에서 10분 동안 진행하였으며, 그 결과는 표 3과 같다.
구분 실시예 2 비교예 2
건조 감량 (%) 1.55 3.34
시험예 2-2
PTP포장 상태로 4주 동안 보관한 후 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 실시예 2와 비교예 2의 필름 코팅 정제 내의 아데닌 염산염 함량을 평가하였으며, 그 결과는 표 4와 같다.
함량 단위: 중량%
구분 실시예 2 비교예 2
초기 4주 초기 4주
아데닌 염산염 함량 97.6 95.3 97.6 87.1
상기 표 3과 4에서 보는 바와 같이, 수분 함량 7 중량%인 미결정셀룰로오스(비교예 2) 대비 수분 함량 1.5 중량%인 미결정셀룰로오스(실시예 2)가 필름 코팅 정제의 내부 수분 함량을 낮추어 아데닌 염산염을 비롯한 복합 활성성분의 안정성 저하 방지를 확인하였다.
시험예 3. 코팅제의 종류에 따른 필름 코팅 정제 안정성 평가
비교예 3-1
실시예 2의 제조방법과 동일하게 필름 코팅 정제를 제조하되, 1차 코팅제에서 오파드라이 200F280000(PVA 35% 함유) 대신 오파드라이 03K19229(HPMC 85% 함유)를 사용하였다.
비교예 3-2
비교예 3-1의 제조방법과 동일하게 필름 코팅 정제를 제조하되, 1차 코팅제에 수분흡착제로서 규산칼슘을 1차 코팅제 100중량부 대비 7 중량부만큼 추가로 더 포함하여 사용하였다.
비교예 3-3
비교예 3-1의 제조방법과 동일하게 필름 코팅 정제를 제조하되, 2차 코팅제에서 오파드라이 85F35210(PVA 40 중량% 함유) 대신 오파드라이 03K19229(HPMC 85% 함유)를 사용하였다.
시험예 3-1
PTP포장 상태로 4주 동안 보관한 후 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 실시예 1, 2와 비교예 3-1 내지 3-3의 필름 코팅 정제 내 아데닌 염산염 함량을 평가하였으며, 그 결과는 표 5와 같다.
구분 실시예 1 실시예 2 비교예 3-1 비교예 3-2 비교예 3-3
초기 4주 초기 초기 초기 4주 초기 4주 초기 4주
아데닌 염산염 함량 96.6 95.2 97.6 95.4 94.9 84.3 95.2 84.3 94.8 84.8
상기 표 5에서 보는 바와 같이, 비교예 3-1 내지 3-3 대비 실시예 1 및 2는 아데닌 염산염 함량의 변화가 거의 없어, 우수한 제형 안정성이 있음이 확인되었다.

Claims (12)

  1. 아데닌 또는 이의 염, 항독성간장엑스, 리보플라빈, L-카르니틴 또는 이의 염, 시아노코발라민 배산체, 피리독신 또는 이의 염 및 비페닐디메틸디카르복실레이트를 포함하는 복합 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 나정;
    상기 나정 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제를 포함하는 제 1 코팅제로 코팅된 제 1 코팅정; 및
    상기 제 1 코팅정의 외부에 폴리비닐알코올 함유 코팅제와 수분 차단제를 포함하는 제 2 코팅제로 코팅된 제 2 코팅정인 것을 특징으로 하는 필름 코팅 정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 부형제는 수분 함량이 0.01 내지 3 중량%인 미결정셀룰로오스를 포함하는 필름 코팅 정제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 30 내지 45 중량%인 것을 특징으로 하는 필름 코팅 정제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 제 1 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 33 내지 40 중량%인 것을 특징으로 하는 필름 코팅 정제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 30 내지 45 중량%인 것을 특징으로 하는 필름 코팅 정제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅제에서 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올 함유 코팅제 총 중량 대비 33 내지 40 중량%인 것을 특징으로 하는 필름 코팅 정제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 수분 차단제는 만니톨, 전호화전분, 에리트리톨, 이소말트, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 필름 코팅 정제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 코팅제는 나정 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부인 것을 포함하는 필름 코팅 정제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 코팅제는 제 1 코팅정 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부인 것을 포함하는 필름 코팅 정제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 수분 차단제는 제 2 코팅제 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부인 것을 포함하는 필름 코팅 정제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 나정은 아데닌 또는 이의 염, 항독성간장엑스, 리보플라빈 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립체; 및
    L-카르니틴 또는 이의 염, 시아노코발라민 배산체, 피리독신 또는 이의 염 및 비페닐디메틸디카르복실레이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합체로 포함하는 필름 코팅 정제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 과립체는 건식 과립 제조방법에 의해 제조된 것인 특징으로 하는 필름 코팅 정제.
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