CN111803524A - 口服药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服药物组合物，可有效地抑制氰钴胺的分解，从而改善稳定性。所述口服药物组合物包含：第一活性成分，其包含腺嘌呤或它的药学上可接受的盐、肉碱或它的药学上可接受的盐、肝脏提取物、维生素及联苯二甲酸二甲酯；第二活性成分，其包含氰钴胺；碱化剂，其包含碱性有机盐化合物或碱性无机盐化合物；以及药学上可接受的赋形剂，在7.5％(W/V)水性液体状态下显示出5.5至9.0的pH。

Description

口服药物组合物
技术领域
本发明涉及一种口服药物组合物，可有效地抑制氰钴胺的分解，从而改善稳定性。
背景技术
腺嘌呤是组成核酸的嘌呤碱之一，被用作体内能量源的ATP或ADP的前体，还用于形成参与体内发生的细胞信号传递的cAMP。此外，腺嘌呤在脑中用作神经递质抑制剂，可以参与引导睡眠以及抑制觉醒(Journal of Alzheimer's Disease 20(2010)S3-S15 S3 DOI10.3233/JAD-2010-1379)，而在肝中参与血管收缩，可以增加糖原分解成葡萄糖以及抑制产生脂肪肝(Nature 204,1196-1197(19December 1964)；DOI 10.1038/2041196a0)。
另一面，肉碱是对脂肪酸代谢起到必要作用的辅酶，具有氨基酸衍生物结构。肉碱是存在于体内的脑、心脏、肝、肾脏及骨骼肌的天然物质，对增进持久力、集中力及记忆力等人体的正常营养和代谢所必需的物质，被归类于维生素BT组。具体地，在细胞内将长链脂肪酸(Long-Chain Fatty Acids)输送到被称为能量发电厂的线粒体内，以产生维持生命所必需的能量，并起到保持细胞健康的重要作用。
由于如上所述的腺嘌呤和肉碱的各种体内活性和作用等，早已知道并使用将腺嘌呤、肉碱和/或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的各种药物组合物。作为包含这些活性成分的典型的商业化药物组合物有Godex胶囊。
这种Godex胶囊是作为主要活性成分含有腺嘌呤盐酸盐、核黄素及吡哆醇盐酸盐等维生素类、抗毒性肝浸膏等肝脏提取物、肉碱乳清酸盐、联苯二甲酸二甲酯及氰钴胺的口服药物组合物，用于预防或治疗主要因转氨酶(SGPT)上升而导致的各种肝病。
然而，这种现有的药物组合物中存在引起活性成分中氰钴胺的分解导致稳定性大大降低的问题。特别是，本发明人的实验结果证实，在一个单元(unit)中包含上述的活性成分的现有药物组合物的情况下，将该药物组合物在40℃和75％的相对湿度的加速条件下保持7天时，所述氰钴胺的分解率会达到约30重量％，将会出现很大的活性成分的分解。
因此，需要继续开发稳定性更加改善的口服药物组合物。
发明内容
技术问题
有鉴于此，本发明旨在提供一种口服药物组合物，可有效地抑制氰钴胺的分解，从而改善稳定性。
技术方案
本发明提供一种口服药物组合物，其包含：
第一活性成分，其包含腺嘌呤或它的药学上可接受的盐、肉碱或它的药学上可接受的盐、肝脏提取物、维生素及联苯二甲酸二甲酯；
第二活性成分，其包含氰钴胺；
碱化剂，其包含碱性有机盐化合物或碱性无机盐化合物；以及
药学上可接受的赋形剂，
在7.5％(W/V)水性液体状态下显示出5.5至9.0的pH。
发明效果
本发明人不断实验的结果证实，氰钴胺的分解加速的主要原因是因为除此之外的剩余第一活性成分大致呈酸性。因此，通过与所述第一和第二活性成分一起以适当的比例混入碱化剂如后述的碱性无机盐或有机盐化合物，将整体药物组合物的pH范围控制成5.5至9.0，从而可以积极地抑制氰钴胺的分解，大大改善所述包含腺嘌呤和肉碱等的口服药物组合物的稳定性。
因此，所述药物组合物可以长时间表征和保持包含腺嘌呤和肉碱等的药物组合物的良好功效，还可以有效地抑制氰钴胺的分解以及由此而产生有关物质或者由此导致的副作用等。
具体实施方式
在下文中，对根据本发明的具体实施方案的口服药物组合物进一步详细描述。
根据本发明的一个实施方案提供一种口服药物组合物，其包含：
第一活性成分，其包含腺嘌呤或它的药学上可接受的盐、肉碱或它的药学上可接受的盐、肝脏提取物、维生素及联苯二甲酸二甲酯；
第二活性成分，其包含氰钴胺；
碱化剂，其包含碱性有机盐化合物或碱性无机盐化合物；以及
药学上可接受的赋形剂，
在7.5％(W/V)水性液体状态下显示出5.5至9.0的pH。
本发明人不断地进行研究，以查明发生氰钴胺的分解的原因并导出有效地解决这一问题的方案。这样的研究结果证实，氰钴胺的分解加速的主要原因是因为除此之外的剩余第一活性成分大致呈酸性。也就是说，氰钴胺在中性环境下显示出较为良好的稳定性，但是暴露在酸性或碱性环境下时会促进其分解，从而显示出非常差的稳定性。
因此，为了解决这一问题，本发明人不断地进行研究发现，通过与所述第一和第二活性成分一起以适当的比例混入碱化剂如后述的碱性无机盐或有机盐化合物，将预定浓度的水性溶液或水性悬浮液等水性液体状态下测定的整体药物组合物的pH范围控制成5.5至9.0或6.0至8.5，从而可以积极地抑制氰钴胺的分解，由此完成了本发明。
随着应用一个实施方案的口服药物组合物，可以大大改善所述包含腺嘌呤和肉碱等的口服药物组合物的稳定性。其结果，可以长时间表征和保持包含该腺嘌呤和肉碱等的药物组合物的良好功效，还可以有效地抑制发生氰钴胺的分解以及由此而产生有关物质或者由此导致的副作用等。因此，一个实施方案的药物组合物优选可用于治疗或预防各种肝病如转氨酶(SGPT)上升所导致的肝硬化、酒精性肝硬化、脂肪肝、中毒性肝病或急性/慢性病毒性肝炎等。
在下文中，对一个实施方案的口服药物组合物按照各成分更详细地进行描述。
首先，一个实施方案的药物组合物作为整体呈酸性的第一活性成分包含腺嘌呤或它的药学上可接受的盐、肉碱或它的药学上可接受的盐、肝脏提取物、维生素及联苯二甲酸二甲酯等。
作为腺嘌呤及它的药学上可接受的盐可以使用腺嘌呤的游离碱、盐酸盐或硫酸盐等，当然也可以使用其他各种盐。相对于药物组合物，这种腺嘌呤及它的盐可包含0.01重量％至5重量％。
另外，作为肉碱或它的药学上可接受的盐可以不受限制地使用DL-肉碱、L-肉碱或它们的药学上可接受的盐，作为所述肉碱的药学上可接受的盐可以使用肉碱1,5-萘二磺酸盐(carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate)、肉碱富马酸盐、肉碱酒石酸盐、肉碱琥珀酸盐(carnitine succinate)、肉碱盐酸盐、肉碱乳清酸盐、肉碱溴酸盐、肉碱天冬氨酸盐(carnitine aspartate)、肉碱柠檬酸盐(carnitine citrate)、肉碱磷酸盐、肉碱乳酸盐、肉碱马来酸盐、肉碱草酸盐(carnitine oxalate)、肉碱帕莫酸盐(carnitine pamoate)、肉碱硫酸盐、肉碱粘酸盐(carnitine mucate)、肉碱2-氨基-乙磺酸盐(carnitine 2-amino-ethanesulfonate)、肉碱甲磺酸盐(carnitine methanesulfonate)、肉碱三氯醋酸盐(carnitine trichloroacetate)或肉碱三氟醋酸盐(carnitine trifluoroacetate)等。
对于所述肉碱或它的药学上可接受的盐，可以所述腺嘌呤或它的盐:所述肉碱或它的盐的重量比为1:20至1:100的含量包含所述肉碱或它的药学上可接受的盐。
另一面，作为所述肝脏提取物可以使用被称为抗毒性肝脏提取物的动物肝提取物如牛肝热水提取物。这种肝脏提取物可以总含量的50重量％或更大的含量包含氨基酸，因此可以对肝病的预防和治疗显示出辅助性活性。
对于这种肝脏提取物，可以所述腺嘌呤或它的盐:所述肝脏提取物的重量比为1:3至1:10的含量包含所述肝脏提取物。
另外，作为所述维生素，例如可包含维生素B2、维生素B6、维生素B12或它们的混合物，更具体地可包含吡哆醇或它的药学上可接受的盐(维生素B6)和核黄素或它的药学上可接受的盐(维生素B2)。这种维生素与上述的肝脏提取物和后述的联苯二甲酸二甲酯一起，也可以对肝病的预防和治疗显示出辅助性活性。
对于所述维生素，可以所述腺嘌呤或它的盐:所述维生素的重量比为1:0.1至1:20的含量包含所述维生素。
附带地，上述的一个实施方案的药物组合物作为第一活性成分还包含联苯二甲酸二甲酯，可以所述腺嘌呤或它的盐:所述联苯二甲酸二甲酯的重量比为1:0.1至1:20的含量包含所述联苯二甲酸二甲酯。
另一面，除了上述的各成分之外，所述第一活性成分还可包含乳清酸或它的水合物。对于这种乳清酸或它的水合物，可以所述腺嘌呤或它的盐:所述乳清酸或它的水合物的重量比为1:10至1:100的含量包含所述乳清酸或它的水合物，以使整体药物组合物可以显示出更加良好的药效。
一个实施方案的口服药物组合物与上述的第一活性成分即整体呈酸性的活性成分一起包含氰钴胺的第二活性成分。这种氰钴胺与上述的第一活性成分一起可以显示出对各种肝病的良好的治疗/预防活性。
鉴于这种良好的药学活性，相对于药物组合物，可以0.01重量％至5重量％或0.02重量％至3重量％的含量包含所述氰钴胺。
然而，如上所述，氰钴胺在一个实施方案的药物组合物中与带酸性的第一活性成分接触，因此可能会大量分解，其结果药物组合物的功效下降，有可能成为发生有关物质的产生所导致的副作用的原因。因此，一个实施方案的药物组合物包含碱性有机盐化合物或碱性无机盐化合物的碱化剂，以消除这种氰钴胺周围的酸性环境，并有效地抑制与带酸性的第一活性成分的接触，从而可以抑制氰钴胺的分解。
这种碱性有机盐或无机盐化合物在水溶液状态下显示出碱性pH，可以被定义为金属阳离子与具有或不具有烃基键(碳氢键)的有机或无机阴离子通过离子结合而形成盐的化合物。
本发明人的实验结果证实，通过用这种形式的碱性有机盐或无机盐化合物将整体药物组合物的pH范围控制成5.5至9.0或6.0至8.5，可以积极地抑制所述氰钴胺的分解，大大改善整体药物组合物的稳定性。
对可用作这种碱化剂的碱性有机盐化合物或无机盐化合物的种类没有特别限制，但是作为所述碱性无机盐化合物可以使用选自氧化镁、硅酸钠、硅酸铝、无水磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化钙中的一种或更多种。另外，作为所述碱性有机盐化合物可以使用选自三乙醇胺、柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸镁、碳酸钠、葡甲胺及缓血酸胺中的一种或更多种。
但是，为了有效地将氰钴胺周围的局部pH大致调节成中性以及更加抑制与带酸性的第一活性成分的物理接触，在所述各种碱化剂中，可以更适当地使用碱性无机盐化合物如氧化镁。
另一面，对于上述的碱化剂，以整体药物组合物的重量为准，可以2重量％至35重量％或3重量％至30重量％的含量包含所述碱化剂。
在更具体的实例中，根据所述碱化剂的形式或种类等，可以改变适当的碱化剂的含量范围。例如，以整体药物组合物的重量为准，可以2重量％至15重量％或3重量％至10重量％的含量包含所述氧化镁等碱性无机盐化合物。与此不同地，以整体药物组合物的重量为准，可以5重量％至35重量％或7重量％至30重量％的含量包含所述柠檬酸钠等碱性有机盐化合物。
通过这样的含量调节，可以将整体药物组合物的pH控制成更接近中性。更进一步地，通过有效地将氰钴胺周围的局部pH大致调节成中性以及更加抑制与带酸性的第一活性成分的物理接触，可以更加改善一个实施方案的药物组合物的整体稳定性。
另一面，除了上述的第一和第二活性成分和碱化剂之外，上述的一个实施方案的药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂。这种药学上可接受的赋形剂可以是典型的结合剂、塑化剂、崩解剂、润滑剂或其他赋形剂。
对这种赋形剂的实例没有特别限制，但是作为所述结合剂可以使用乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等，作为所述塑化剂可以使用胶态二氧化硅、硅酸钙、硅酸铝镁或硅酸镁等，作为所述崩解剂可以使用羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮或海藻酸等，作为润滑剂可以使用硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠或滑石等。另外，作为填充剂其他赋形剂可以使用甘露糖醇或山梨醇等糖衍生物、玉米淀粉、土豆淀粉、乳糖或它的水合物、未结晶纤维素或纤维素衍生物磷酸氢钙等。
除了上面例示的成分之外，还能使用已知可用于药物组合物的各种赋形剂，它们用于改善制备工艺及最终产品的物理特性，其种类不受特别限制。
所述一个实施方案的药物组合物是上述的各成分即第一和第二活性成分、碱化剂及赋形剂的组合，可以调节各成分的含量，使其含量总和达到100重量％。
另一面，所述一个实施方案的药物组合物的制备方法不受特别限制，可以通过将上述的各成分如第一和第二活性成分、碱化剂及赋形剂分别混合进行制剂化的常规方法来制备。所述制剂化方法可以采用直接压片法、湿式制粒法或干式制粒法。根据各制剂化方法的制备条件和方法可以遵照常规方法，因此省略相关的详细描述。
对于上述的药物组合物，其制剂形式不受限制，可以制成口服的片剂或胶囊等形式。在更具体的实例中，所述药物组合物可以是适当地口服1天2次或3次的片剂等形式。
对于这种片剂形式的药物组合物，其活性成分如所述第一和第二活性成分的总含量可以是每片为250mg至500mg。
另外，由于上述的一个实施方案的口服药物组合物包含所述碱化剂，整体pH受到控制，从而可以显示出氰钴胺的分解得到抑制的良好的稳定性。例如，在40℃的温度和75％的相对湿度的加速条件下将所述药物组合物保持3个月后，所述第二活性成分的分解率为20重量％或更小或1重量％至18重量％，可以显示出良好的稳定性。考虑到现有的商业化的组合物在加速条件下保持7天时分解率达到约30重量％，所述药物组合物显示出显著改善的稳定性。
上述的药物组合物优选可用于治疗或预防各种肝病如转氨酶(SGPT)上升所导致的肝硬化、酒精性肝硬化、脂肪肝、中毒性肝病或急性/慢性病毒性肝炎等。除此之外，当然还能用作已知可应用包含腺嘌呤和肉碱等的药物组合物的各种疾病或症状的治疗剂。
上述的一个实施方案的药物组合物在这种疾病或症状的治疗或预防中显示出良好的稳定性，因此可以长时间保持良好的功效，还可以大大减少产生氰钴胺的分解导致的有关物质或者由此导致的副作用。
下面给出了优选实施例，以有助于理解本发明。然而，下述实施例只是为了更容易理解本发明而提供的，本发明的内容不限于下述实施例。
实施例1至9
按照下表1至表3所示的成分和含量通过干式制粒工艺制成颗粒后，利用压片机压制成单层片，以将实施例1至9的药物组合物制成片剂。各实施例1至9中使用的第一活性成分的组分另整理于表4中。
[表1]
Figure BDA0002442374060000081
[表2]
Figure BDA0002442374060000082
[表3]
Figure BDA0002442374060000091
[表4]:第一活性成分的组分
Figure BDA0002442374060000092
比较例1至3
按照下表5所示的成分和含量通过干式制粒工艺制成颗粒后，利用压片机压制成单层片，以将比较例1至3的药物组合物制成片剂。各比较例1至3中使用的第一活性成分的组分与实施例的表4相同。
[表5]
Figure BDA0002442374060000101
试验例1：测定药物组合物的pH
将各实施例和比较例中制成的片剂(20片)在乳钵中粉碎成细粉后，称取7.5g放入100mL纯净水中搅拌10分钟，以使细粉悬浮。利用pH计(Denver公司，UB-5)测定各液体的pH。pH测定结果整理于下表6中。
[表6]
Figure BDA0002442374060000102
试验例2：评价药物组合物的稳定性
在加速(40℃、75％的相对湿度)条件下将各实施例和比较例中制成的片剂保存3个月后，利用HPLC(Waters公司，e2695)分析试样的氰钴胺含量。将这一分析结果整理于下表7中。
[表7]
Figure BDA0002442374060000111
从上表7可以确认，实施例1至9的药物组合物与比较例相比，氰钴胺的分解率明显低，显示出良好的稳定性。

Claims (8)

1.一种口服药物组合物，其包含：
第一活性成分，其包含腺嘌呤或它的药学上可接受的盐、肉碱或它的药学上可接受的盐、肝脏提取物、维生素及联苯二甲酸二甲酯；
第二活性成分，其包含氰钴胺；
碱化剂，其包含碱性有机盐化合物或碱性无机盐化合物；以及
药学上可接受的赋形剂，
在7.5％(W/V)水性液体状态下显示出5.5至9.0的pH。
2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中，
所述肝脏提取物包含抗毒性肝脏提取物。
3.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中，
所述维生素包含吡哆醇或它的药学上可接受的盐(维生素B6)和核黄素或它的药学上可接受的盐(维生素B2)。
4.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中，
所述第一活性成分还包含乳清酸或它的水合物。
5.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中，
所述碱化剂包含选自氧化镁、硅酸钠、硅酸铝、无水磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化钙中的一种或更多种碱性无机盐；或者选自三乙醇胺、柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸镁、碳酸钠、葡甲胺及缓血酸胺中的一种或更多种碱性有机盐。
6.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中，
相对于药物组合物，所述碱化剂的含量为2重量％至35重量％。
7.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中，
所述第一和第二活性成分的总含量是每片为250mg至500mg。
8.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中，
在40℃和75％的相对湿度条件下将所述口服药物组合物保持3个月后，所述第二活性成分的分解率为20重量％或更小。
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