JP5576006B2

JP5576006B2 - １日２回服用型経口投与製剤

Info

Publication number: JP5576006B2
Application number: JP2005014103A
Authority: JP
Inventors: 実岡田; 洋一小貫; 敏明倉住; 宗志大滝
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 2005-01-21
Filing date: 2005-01-21
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2025-01-21
Also published as: KR20060085173A; TW200626133A; CN1839826B; JP2006199640A; CN1839826A; HK1092734A1; TWI405569B

Description

本発明は、Ｌ−システインまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを含有し、しみ、そばかす、日やけ・かぶれなどによる色素沈着症に対する治療効果の優れた１日２回服用型経口投与製剤に関する。

Ｌ−システイン（２−アミノ−３−メルカプトプロピオン酸（2-Amino-3-mercaptopropionic acid））は、分子内にイオウ（Ｓ）を含み、生体内でメルカプト（ＳＨ）基供与体として作用する含硫アミノ酸のひとつである。このＬ−システインは分子中に含まれるＳＨ基により、諸酵素の活性を維持、あるいは賦活して生化学的作用を表わすとされている。また、Ｌ−システインは、皮膚代謝の正常化作用、抗アレルギー作用、解毒作用などにより各種皮膚疾患や放射線療法にともなう白血球減少症の治療に応用されている。

従来、Ｌ−システイン製剤は、医療用医薬品として、湿疹、じんま疹、薬疹、中毒疹、尋常性ざ瘡、多形浸出性紅斑に対しては１回当たりのＬ−システインの服用量が８０ｍｇである製剤が１日２〜３回の用法で用いられている。また、放射線障害による白血球減少症に対しては１回当たりのＬ−システインの服用量が１６０ｍｇである製剤が１日３回の用法で用いられている。

一方、一般用医薬品の分野では、Ｌ−システインとアスコルビン酸とを配合した製剤が、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどの色素沈着症や、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけなどに対して使用されている。また、歯ぐきからの出血や、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時や、老年期のビタミンＣの補給の目的でも用いられている。前記製剤の服用方法は、例えば、しみ、そばかす、日やけなどの色素沈着症、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけに対しては、１回当たり、Ｌ−システインの服用量が８０ｍｇ、アスコルビン酸の服用量が１００ｍｇ及びパントテン酸カルシウムの服用量が８ｍｇである製剤が１日３回の服用回数で用いられている。また、しみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症、歯ぐきからの出血、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給の目的では、Ｌ−システインとアスコルビン酸を配合した製剤は、１回当たり、Ｌ−システインの服用量が１０〜８０ｍｇでアスコルビン酸の服用量が１００〜５００ｍｇである製剤が１日１〜３回の用法で用いられている。

ところで、Ｌ−システインとアスコルビン酸とが配合された製剤により、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症を治療するには、肌のターンオーバーに時間がかかることから、その効果が現れるにはおおよそ３ヶ月の期間が必要で、その間続けて服用を続ける必要があった。

ところが、現在市販されている製剤では、Ｌ−システインを最大限に多く服用するには、１日量２４０ｍｇを３回に分け、１回当たりＬ−システイン８０ｍｇを１日３回服用する必要があった。この３ヵ月という長い期間に渡り製剤を服用し続ける必要があり、かつ１日の服用回数が多い製剤を使用することは、通常の社会生活を送っている患者にとって、服用忘れにもつながりやすく、Ｌ−システインが有する、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症に対する治療効果を最大限に発揮することができないことがあった。一方、１日の服用回数が３回よりも少ない製剤では、１回当たりＬ−システイン８０ｍｇを１日３回服用する製剤に比べ、Ｌ−システインの１日当たりの服用量が少なくなってしまうことから、患者によってはその効果を十分に得られないことがあった。

本発明は、上記のような現状に鑑みてなされたものであり、その課題は、Ｌ−システインとアスコルビン酸とを含有した製剤において、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症に対する治療効果を最大限に発揮することのできる経口投与製剤を提供することにある。

本発明者らは、Ｌ−システインとアスコルビン酸とを配合した製剤において、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症に対する治療効果を最大限に発揮し得る製剤を鋭意研究した。

その結果、Ｌ−システインを１日に３回に分けて経口投与するよりも、１日に２回に分けて経口投与したほうが上記治療効果に優れることを見出した。さらに、Ｌ−システインとアスコルビン酸とを配合された製剤は、しみ、そばかす、日やけ・かぶれによる色素沈着症の治療に適用すると、１回当たりＬ−システイン１２０ｍｇを１日２回経口投与することにより、Ｌ−システイン８０ｍｇを１日３回経口投与するよりもその治療効果がさらに優れることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はＬ−システインまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを含有し、Ｌ−システインまたはその塩の１回投与量が９０〜１５０ｍｇであることを特徴とする１日２回服用型経口投与製剤を提供するものである。

本発明製剤は、従来の１日３回服用型経口投与製剤よりも服用回数が少ないため、服用忘れをしにくく、Ｌ−システインまたはその塩を効果的に摂取することができるものである。

従って、本発明製剤はＬ−システインの有する、しみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症に対する治療効果を最大限発揮することができる優れたものとなる。

本発明の１日２回服用型経口投与製剤（以下、単に「本発明製剤」という）は、Ｌ−システインまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩を配合するものである。

本発明製剤に用いるＬ−システインまたはその塩（以下、「Ｌ−システイン類」という）としては、Ｌ−システインそのもののほかに、Ｌ−塩酸システインなどＬ−システインの酸付加塩等のいずれも用いることができる。本発明においては、このＬ−システイン類を成人に対して１回の投与量につき９０〜１５０ｍｇの範囲で１日２回服用型経口投与製剤に配合することが好ましく、１回の投与量につき１００〜１３０ｍｇの範囲で配合することがさらに好ましく、特に１回の投与量につき１２０ｍｇとなるように１日２回服用型経口投与製剤に配合することが好ましい。

本発明製剤のもう一方の成分である、アスコルビン酸またはその塩（以下、「アスコルビン酸類」という）としては、アスコルビン酸そのもののほかに、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸塩のいずれも用いることができる。また、これらは組み合わせて用いることもできる。本発明製剤におけるアスコルビン酸類の配合量は、アスコルビン酸類とＬ−システイン類との質量比が２：１〜１：２０の範囲であることが好ましく、１：１〜１：５の範囲であることがさらに好ましく、特に４：５であることが好ましい。

本発明製剤は、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症の治療及び予防のために１日２回服用することができるが、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけの治療・改善や、歯ぐきからの出血や、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給の目的で１日２回服用してもよい。

本発明製剤には、必須成分である上記のＬ−システイン類及びアスコルビン酸類のほかに、さらに他の薬理活性成分を配合しても良い。他の薬理活性成分としては、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノールなどのパントテン酸またはその塩もしくは誘導体、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどのビタミンＥまたはその誘導体、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジアセチル硫酸エステル、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンなどのビタミンＢ_１またはその誘導体、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウムなどのビタミンＢ_２またはその誘導体、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなどのビタミンＢ_６またはその誘導体、シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミンなどのビタミンＢ_１２またはその誘導体、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸またはその誘導体、ヨクイニン、オロチン酸、ビオチン、ガンマーオリザノール、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ユビデカレノンなどを挙げることができ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。これらの中でも好ましい例としては、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノールなどのパントテン酸またはその塩もしくは誘導体が挙げられる。

本発明製剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、カプレット、軟カプセル剤、丸剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドロップ剤、口腔内崩壊錠、内服液剤、シロップ剤等の固形の経口投与製剤とすることが望ましいが、内服液剤、シロップ剤等の液剤の経口投与製剤としても良い。また、本発明製剤は、Ｌ−システインまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを、それぞれを別々の製剤に製して、１回服用分を同一のパッケージに同包することもできるが、Ｌ−システインまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩を同時に配合した製剤とすることが好ましい。その際、Ｌ−システインまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩の１回服用分またはその整数分の１を単位製剤とすることが好ましい。

本発明製剤は、Ｌ−システイン類とアスコルビン酸類とを配合し、さらに必要により、他の薬理活性物質を配合し、常法により調製し得る。その際、それぞれの製剤に応じた慣用の製剤添加剤を使用することができる。製剤添加物としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、白糖、乳糖、エリスリトール、還元麦芽糖水アメ、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルナウバロウ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、酸化チタン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、ゼラチン、マクロゴール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ケイ酸カルシウム、ジメチルポリシロキサン、フマル酸、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などを挙げることができる。これら製剤添加物は本発明製剤に、賦形剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、溶剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、着色剤、甘味剤、着香剤、矯味剤として添加し得る。

本発明製剤の好ましい態様としては、Ｌ−システインまたはその塩、アスコルビン酸またはその塩および製剤添加剤から素錠を得、次いで、当該素錠にコーティング液でコーティングを１回以上行うことにより得られる錠剤が挙げられる。コーティングは、糖衣コーティングやフィルムコーティングが好ましい。

また、本発明製剤の別の好ましい態様としては、Ｌ−システインまたはその塩、アスコルビン酸またはその塩および製剤添加剤を混合して得られる散剤が挙げられる。

更に、本発明製剤の別の好ましい態様としては、Ｌ−システインまたはその塩、アスコルビン酸またはその塩および製剤添加剤を造粒して得られる顆粒剤が挙げられる。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。

実施例１
糖衣錠製剤：
Ｌ−システイン９６０ｇ、アスコルビン酸１２００ｇ、パントテン酸カルシウム９６ｇ、結晶セルロース６８８ｇ、部分アルファー化デンプン１２８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８０ｇ、軽質無水ケイ酸１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム１６ｇ及びタルク１６ｇを取り、これらを十分に混合した。次いで、この混合物を常法により、１錠当たりの重量が２００ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。つぎに、この錠剤をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでフィルムコーティングを行なった。さらに、２質量％のタルク、２質量％の酸化チタン、３質量％の炭酸カルシウム、１質量％のアラビアゴム末及び６０質量％の精製白糖を含むコーティング液で１錠当りの重量増が１００ｍｇになるまで糖衣コーティングを行なった。その後、６０質量％の精製白糖を含む水溶液で１錠当りの重量増が１００ｍｇになるまでコーティングを行い、１回服用量２錠中にＬ−システイン１２０ｍｇ、アスコルビン酸１５０ｍｇ、パントテン酸カルシウム１２ｍｇを含有する糖衣錠として本発明の１日２回服用型糖衣錠製剤を得た。

比較例１
比較糖衣錠製剤：
Ｌ−システイン６００ｇ、アスコルビン酸７５０ｇ、パントテン酸カルシウム６０ｇ、結晶セルロース１２４０ｇ、部分アルファー化デンプン２３０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、軽質無水ケイ酸１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇ及びタルク１５ｇを取り、これらを十分に混合した。次いで、この混合物を常法により、１錠当たりの重量が２００ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。つぎに、この錠剤をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでフィルムコーティングを行なった。さらに、２質量％のタルク、２質量％の酸化チタン、３質量％の炭酸カルシウム、１質量％のアラビアゴム末及び６０質量％の精製白糖を含むコーティング液で１錠当りの重量増が１００ｍｇになるまで糖衣コーティングを行なった。その後、６０質量％の精製白糖を含む水溶液で１錠当りの重量増が１００ｍｇになるまでコーティングを行い、１回服用量２錠中にＬ−システイン８０ｍｇ、アスコルビン酸１００ｍｇ、パントテン酸カルシウム８ｍｇを含有する糖衣錠として１日３回服用型の比較糖衣錠製剤を得た。

試験例１
色素沈着症に対する効果：
実施例１及び比較例１で得られた糖衣錠製剤を、それぞれ、しみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症の成人各１１人に対し１２週間に渡り、服用させた。服用回数は、実施例１の製剤は１回２錠を一日につき朝夕の２回とし、比較例１の製剤は１回２錠を一日につき朝昼夕の３回とした。服用開始から１２週間後のしみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症の改善度を、著しい改善、中程度改善、軽度の改善、不変に分けて調べ、その結果を表１に示した。比較例１と比較し、実施例１の方がしみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症の改善度が著しい改善及び中程度改善以上で高いことが認められた。また、いずれの場合も副作用の発現は認められなかった。

実施例２
散剤製剤（１）：
Ｌ−システイン２００ｇ、アスコルビン酸２５０ｇ、パントテン酸カルシウム２０ｇ、トウモロコシデンプン１８０ｇ、乳糖３４０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇを均一に混合した。得られた混合粉末を１包あたり６００ｍｇとなるように分包し、１回服用量１包中にＬ−システイン１２０ｍｇ、アスコルビン酸１５０ｍｇ、パントテン酸カルシウム１２ｍｇを含有する分包散剤として本発明の１日２回服用型散剤製剤を得た。

実施例３
散剤製剤（２）：
Ｌ−システイン１５０ｇ、アスコルビン酸２５０ｇ、パントテン酸カルシウム２０ｇ、トウモロコシデンプン１８０ｇ、乳糖３９０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇを均一に混合した。得られた混合粉末を１包あたり６００ｍｇとなるように分包し、１回服用量１包中にＬ−システイン９０ｍｇ、アスコルビン酸１５０ｍｇ、パントテン酸カルシウム１２ｍｇを含有する分包散剤として本発明の１日２回服用型散剤製剤を得た。

実施例４
散剤製剤（３）：
Ｌ−システイン２５０ｇ、アスコルビン酸２５０ｇ、パントテン酸カルシウム２０ｇ、トウモロコシデンプン１８０ｇ、乳糖２９０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１０ｇを均一に混合した。得られた混合粉末を１包あたり６００ｍｇとなるように分包し、１回服用量１包中にＬ−システイン１５０ｍｇ、アスコルビン酸１５０ｍｇ、パントテン酸カルシウム１２ｍｇを含有する分包散剤として本発明の１日２回服用型散剤製剤を得た。

実施例５
顆粒剤製剤：
Ｌ−システイン２４０ｇ、アスコルビン酸３００ｇ、パントテン酸カルシウム２４ｇ、塩酸ピリドキシン６ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム１６０ｇ、マンニトール９３７ｇ、トウモロコシデンプン２４７ｇ、酒石酸６０ｇ、アスパルテーム１２ｇ、アセスルファムカリウム１２ｇ及び香料２ｇを用いて造粒し、顆粒を製した。得られた顆粒を１包あたり１０００ｍｇとなるように分包し、１回服用量１包中にＬ−システイン１２０ｍｇ、アスコルビン酸１５０ｍｇ、パントテン酸カルシウム１２ｍｇ及び塩酸ピリドキシン３ｍｇを含有する分包顆粒剤として本発明の１日２回服用型顆粒剤製剤を得た。

実施例６
フィルムコーティング錠製剤（１）：
Ｌ−システイン７２０ｇ、アスコルビン酸９００ｇ、パントテン酸カルシウム７２ｇ、酢酸ｄ‐α‐トコフェロール１５０ｇ、リボフラビン３６ｇ、結晶セルロース８４０ｇ、乳糖６６ｇ、軽質無水ケイ酸６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１８ｇ及びタルク１８ｇを取り、これを十分混合した。次いで、この混合物を常法により、１錠当たりの重量２４０ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。つぎに、この錠剤をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでフィルムコーティングを行い、１回服用量２錠中にＬ−システイン１２０ｍｇ、アスコルビン酸１５０ｍｇ、パントテン酸カルシウム１２ｍｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール２５ｍｇ、リボフラビン６ｍｇを含有するフィルムコーティング錠として本発明の１日２回服用型フィルムコーティング錠製剤を得た。

実施例７
フィルムコーティング錠製剤（２）：
Ｌ−システイン７２０ｇ、アスコルビン酸９００ｇ、パントテン酸カルシウム７２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール６０ｇ、塩酸ピリドキシン１５０ｇ、結晶セルロース８４０ｇ、乳糖７２ｇ、軽質無水ケイ酸３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１８ｇ及びタルク１８ｇを取り、これを十分に混合した。次いで、この混合物を常法により、１錠当たりの重量２４０ｍｇとなるように打錠して素錠を得た。つぎに、この錠剤をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでフィルムコーティングを行い、１回服用量２錠中にＬ−システイン１２０ｍｇ、アスコルビン酸１５０ｍｇ、パントテン酸カルシウム１２ｍｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール１０ｍｇ、塩酸ピリドキシン２５ｍｇを含有するフィルムコーティング錠として本発明の１日２回服用型フィルムコーティング錠製剤を得た。

本発明の１日２回服用型経口投与製剤は、Ｌ−システインを効果的に摂取できるため、しみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症の治療に好適に用いることができるものである。

Claims

Ｌ−システインまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを含有し、Ｌ−システインまたはその塩の１回投与量が１２０ｍｇであり、アスコルビン酸またはその塩の１回投与量が１５０ｍｇであることを特徴とする色素沈着症治療用の１日２回服用型経口投与製剤。
Ｌ−システインまたはその塩、アスコルビン酸またはその塩およびパントテン酸またはその塩もしくはその誘導体を含有し、Ｌ−システインまたはその塩の１回投与量が１２０ｍｇであり、アスコルビン酸またはその塩の１回投与量が１５０ｍｇであることを特徴とする色素沈着症治療用の１日２回服用型経口投与製剤。
アスコルビン酸またはその塩が、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウムおよびアスコルビン酸ナトリウムから選ばれる１種または２種以上である請求項１または２記載の１日２回服用型経口投与製剤。
錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、カプレット、軟カプセル剤、丸剤、内服液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドロップ剤、腔内崩壊錠である請求項１〜３の何れかに記載の１日２回服用型経口投与製剤。
剤形が錠剤であり、錠剤がＬ−システインまたはその塩、アスコルビン酸またはその塩および製剤添加剤から素錠を得、次いで、当該素錠にコーティング液でコーティングを１回以上行うことにより得られるものである請求項第１項記載の１日２回服用型経口投与製剤。
剤形が散剤であり、散剤がＬ−システインまたはその塩、アスコルビン酸またはその塩および製剤添加剤を混合して得られるものである請求項第１項記載の１日２回服用型経口投与製剤。
剤形が顆粒剤であり、顆粒剤がＬ−システインまたはその塩、アスコルビン酸またはその塩および製剤添加剤を造粒して得られるものである請求項第１項記載の１日２回服用型経口投与製剤。