TWI405569B - 色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑 - Google Patents

Description

色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑

本發明係有關於一種一日二次服用型口服藥製劑，其含有L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽，對斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症能夠發揮最大限度的治療效果。

L-半胱胺酸(2-胺基-3-氫硫基丙酸；2-Amino-3-mercaptopropionic acid)為含硫胺基酸的一種，其在分子內含有硫(S)，而在活體內具有作為氫硫(SH)基給予體的作用。一般認為該L-半胱胺酸係藉由分子中所含有的SH基，來顯現維持或是活化種種酵素的活性之生物化學作用。又，L-半胱胺酸係藉由使皮膚代謝正常化作用、抗過敏作用、解毒作用等，來應用於治療下述疾病：各種皮膚疾病、或是伴隨著輻射治療法所引起的白血球減少症。

以往，L-半胱胺酸製劑係作為醫療用醫藥品，對於濕疹、蕁麻疹、藥疹、中毒疹、通常性痤瘡、多形態滲出性紅斑，其用法係每次L-半胱胺酸的服用量為80毫克之製劑，一日使用二至三次。又，對於輻射損傷所引起的白血球減少症，其用法係每次L-半胱胺酸的服用量為160毫克之製劑，一日使用三次。

另一方面，在通常醫藥品的領域，調配有L-半胱胺酸 及抗壞血酸之製劑，係使用於：斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症；或是全身疲倦、宿醉、青春痘、濕疹、蕁麻疹、斑疹、藥疹等。又，亦可以使用於牙齦出血或流鼻血等之出血預防、肉體疲勞時、懷孕、哺乳期、病中病後的體力低落時、老年期之維生素C補充的目的。前述製劑的服用方法，例如用於斑點、雀斑、曬黑等所引起的色素沉著症、全身疲倦、宿醉、青春痘、濕疹、蕁麻疹、斑疹、藥疹時，每次L-半胱胺酸的服用量為80毫克、抗壞血酸的服用量為100毫克、泛酸鈣(calcium pantothenate)的服用量為8毫克之製劑，其使用方式係一日服用三次。又，在斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症、牙齦出血或流鼻血等之出血預防、肉體疲勞時、懷孕、哺乳期、病中病後的體力低落時、老年期之維生素C補充的目的方面，調配L-半胱胺酸及抗壞血酸而成的製劑，係每次L-半胱胺酸的服用量為10~80毫克、抗壞血酸的服用量為100~500毫克之製劑，其使用係一日服用一至三次。

但是，藉由調配L-半胱胺酸及抗壞血酸而成的製劑來治療斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症，因為皮膚的更新(turnover)需要相當時間，其效果顯現需要大約三個月的期間，且在此期間必須連續服用。

然而，目前市售之製劑，係為了最大限度地大量服用的L-半胱胺酸，而將一日量240毫克分成三次，每次服用80毫克L-半胱胺酸，一日必須服用三次。在該三個月長期 間必須連續地服用、且一日的服用次數較多的製劑，對於在一般的社會生活度日的患者而言，較容易忘記服用，因而無法最大限度地發揮L-半胱胺酸對斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症所具有的治療效果。另一方面，一日服用次數比三次少的製劑，因為與一日服用三次每次服用80毫克L-半胱胺酸比較時，每日L-半胱胺酸服用量較少，所以因患者而異，會有無法充分地得到其效果之情形。

本發明係鑒於上述現狀而完成，提供一種口服藥製劑，其在含有L-半胱胺酸及抗壞血酸之製劑中，可以最大限度地發揮對斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症之治療效果。

本發明者等專心研究一種製劑，其在調配L-半胱胺酸及抗壞血酸而成的製劑中，能夠最大限度地發揮對斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症之治療效果。

結果，發現一次分成二次口服L-半胱胺酸，較一日分成三次口服具有更優良的上述治療效果。而且，調配L-半胱胺酸及抗壞血酸而成的製劑應用在治療斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症時，藉由一日服用二次每次服用L-半胱胺酸120毫克，與一日服用三次每次服用 L-半胱胺酸80毫克比較，具有更優良的治療效果，而完成本發明。

亦即，本發明係提供一種一日二次服用型口服藥製劑，其特徵為，含有L-半胱胺酸或是其鹽及抗壞血酸或是其鹽，其中L-半胱胺酸或其鹽之一次給藥量為90~150毫克。

本發明製劑，因為與以往之一日三次的口服藥製劑比較時，服用次數較少，因此較不容易忘記服用，可以有效地攝取L-半胱胺酸或其鹽。因此，本發明製劑係能夠最大限度地發揮L-半胱胺酸所具有的對斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症的治療效果之優良製劑。

本發明的一日二次服用型口服藥製劑(以下僅稱為「本發明製劑」)，是調配L-半胱胺酸或是其鹽及抗壞血酸或是其鹽之製劑。

本發明製劑所使用之L-半胱胺酸或其鹽(以下，稱為「L-半胱胺酸類」)，除了L-半胱胺酸本身以外，亦可以使用L-鹽酸半胱胺酸等L-半胱胺酸的酸加成鹽等中任一種。在本發明中，以對於成人每次給藥量在90~150毫克的範圍在一日二次服用型口服藥製劑中調配該L-半胱胺酸類為佳，以每次給藥量在100~130毫克的範圍來調配為更佳，以使每次給藥量成為120毫克的方式在一日二次服 用型口服藥製劑中調配為特佳。

本發明製劑之另一成分，抗壞血酸或是其鹽(以下稱為「抗壞血酸類」)，除了抗壞血酸本身以外，亦可以使用抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉等抗壞血酸鹽中任一種。又，亦可以組合其等而使用。本發明製劑之抗壞血酸類的調配量係抗壞血酸類與L-半胱胺酸類的重量比值，以2：1~1：20的範圍為佳，以1：1~1：5的範圍為更佳，以4：5為特佳。

本發明製劑可以為了斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症的治療及預防而一日服用二次，亦可以為了全身疲倦、宿醉、青春痘、濕疹、蕁麻疹、斑疹、藥疹的治療、改善、或是牙齦出血或流鼻血等之出血預防、肉體疲勞時、懷孕、哺乳期、病中病後的體力低落時、老年期之維生素C補充的目的而一日服用二次。

在本發明製劑中，除了必要成分之上述L-半胱胺酸類及抗壞血酸類以外，亦可以更調配其他的藥理活性成分。其他的藥理活性成分可以舉出的有泛酸(pantothenic acid)、泛酸鈣、泛酸鈉、泛醇等泛酸或是其鹽或衍生物；琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚鈣、乙酸d-α-生育酚、乙酸dl-α-生育酚、d-α-生育酚、dl-α-生育酚等維生素E或是其衍生物；鹽酸噻胺(thiamine hydrochloride)、硝酸噻胺、硝酸二噻胺(bisthiamine)、二硫化噻胺(thiamine disulfide)、二乙醯基噻胺硫酸酯、鹽酸呋喃噻胺(fursultiamine hydrochloride)、鹽酸地賽噻胺(dicethiamine hydrochloride)、奧托噻胺(octotiamine)、賽可噻胺(cycotiamine)、雙異丁噻胺(bisibutiamine)、雙苯醯噻胺(bisbentiamine)、苯磷噻胺(benfotiamine)等維生素B₁或是其衍生物；核黃素(riboflavin)、丁酸核黃素、磷酸核黃素鈉等維生素B₂或是其衍生物；鹽酸吡哆醇(pyridoxine hydrochloride)、磷酸吡哆醛等維生素B₆或是其衍生物；氰基鈷胺素、鹽酸羥基鈷胺素、乙酸羥基鈷胺素、甲鈷胺素(mecobalamin)等維素B₁₂或是其衍生物；菸鹼酸、菸鹼醯胺等菸鹼酸或是其衍生物；薏苡仁、乳清酸、生物素、γ-谷維醇(γ-oryzanol)、葡糖酸內酯、葡糖醯胺、癸烯醌(ubidecarenone)等，此等可以使用1種或2種以上。此等中之較佳例子，可以舉出的有泛酸、泛酸鈣、泛酸鈉、泛醇等泛酸或是其鹽或衍生物。

本發明製劑以製成錠劑、顆粒劑、細粒劑、粉劑、硬膠囊劑、囊型錠劑(caplet)、軟膠囊劑、藥丸、乾糖漿劑、咀嚼錠、片劑(troches)、發泡錠、滴劑、口腔內崩解錠、內服液劑、糖漿劑等固態的口服藥製劑為佳，但是亦可以製成內服液劑、糖漿劑等液劑之口服藥製劑。又，雖本發明製劑亦可以將L-半胱胺酸或是其鹽及抗壞血酸或是其鹽，分別製成各別的製劑，然後將一次服用量包裝在同一包裝袋中，但是較佳是，將L-半胱胺酸或是其鹽及抗壞血酸或是其鹽，同時調配製成製劑為佳。此時，以將L-半胱胺酸或是其鹽及抗壞血酸或是其鹽，以一次服用量或是其 整數分之一為單位製成製劑為佳。

本發明製劑可以調配L-半胱胺酸類及抗壞血酸類，必要時亦可以更調配其他的藥理活性物質，藉由通常的方法來調製。此時，可以按照各自的製劑，使用慣用的製劑添加劑。製劑添加劑可以舉出的有例如結晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、聚維酮(povidone)、聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、白糖、乳糖、赤蘚醇(erythritol)、還原麥芽糖、碳酸鈣、乳酸鈣、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖脂肪酸酯、氧化鈦、玉米澱粉、部分α化澱粉、普魯蘭多糖(pullulan)、阿拉伯樹膠、明膠、聚乙二醇、聚環氧乙烷聚環氧丙烷二醇、矽酸鈣、二甲基聚矽氧烷、反丁烯二酸、無水矽酸、合成矽酸鋁、月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80等。此等製劑可以作為賦形劑、結合劑、流動化劑、崩解劑、潤滑劑、塗布劑、可塑劑、溶劑、助溶劑、乳化劑、懸浮劑、安定劑、保存劑、防腐劑、著色劑、甜味劑、香料、改味劑等而添加在本發明製劑中。

本發明製劑之較佳態樣，可以舉出的有錠劑，該錠劑係由L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽、以及製劑添加劑得到素錠，隨後，使用塗布液在該素錠進行一次以上的塗布而得到。塗布係以糖衣塗布或塗膜為佳。

又，本發明製劑之另外較佳態樣，可以舉出的有粉劑，該粉劑係混合L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽、以及製劑添加劑而得到。

而且，本發明製劑之另外較佳態樣，可以舉出的有顆粒劑，該顆粒劑係將L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽、以及製劑添加劑，進行造粒而得到。

[實施例]

以下，列舉實施例更詳細地說明本發明，但是本發明未受到此等任何限定。

[實施例1]

糖衣錠製劑：

秤量960克L-半胱胺酸、1200克抗壞血酸、96克泛酸鈣、688克結晶纖維素、128克部分α化澱粉、80克羥基丙基纖維素、16克輕質無水矽酸、16克硬脂酸鎂及16克滑石，將此等充分混合。隨後，經由通常的方法將此混合物打錠成為每一錠之重量為200毫克，得到素錠。隨後，將此錠劑放進塗布盤，使用塗布液(含有5重量%的羥基丙基甲基纖維素之乙醇：精製水=1：1)進行塗膜，直到每錠增加重量10毫克為止。進而使用塗布液(含有2重量%滑石、2重量%氧化鈦、3重量%碳酸鈣、1重量%阿拉伯樹膠粉末、以及60重量%精製白糖)進行糖衣塗布，直到每錠增加重量100毫克為止。隨後，使用含有60重量%的精製白糖之水溶液進行塗布，直到每錠增加重量100毫克為止，得到在一次服用量二錠中含有120毫克L-半胱胺酸、150毫克抗壞血酸、12毫克泛酸鈣、且為糖衣錠形式之本發明的一日二次服用型糖衣錠製劑。

[比較例1]

比較糖衣錠製劑：

秤量600克L-半胱胺酸、750克抗壞血酸、60克泛酸鈣、1240克結晶纖維素、230克部分α化澱粉、75克羥基丙基纖維素、15克輕質無水矽酸、15克硬脂酸鎂及15克滑石，將此等充分混合。隨後，經由通常的方法將此混合物打錠成為每一錠之重量為200毫克，得到素錠。隨後，將此錠劑放進塗布盤，使用塗布液(含有5重量%的羥基丙基甲基纖維素之乙醇：精製水=1：1)進行塗膜，直到每錠增加重量10毫克為止。進而使用塗布液(含有2重量%滑石、2重量%氧化鈦、3重量%碳酸鈣、1重量%阿拉伯樹膠粉末、以及60重量%精製白糖)進行糖衣塗布，直到每錠增加重量100毫克為止。隨後，使用含有60重量%的精製白糖之水溶液進行塗布，直到每錠增加重量100毫克為止，得到在一次服用量二錠中含有80毫克L-半胱胺酸、100毫克抗壞血酸、8毫克泛酸鈣、且為糖衣錠形式之比較例的一日三次服用型糖衣錠製劑。

[試驗例1]

對色素沉著症的效果：

將實施例1及比較例1所得到的糖衣錠製劑，分別使患有斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症之成人各11人服用12週。服用次數係實施例1的製劑為一次二錠每日二次(早上、晚上)，比較例1的製劑為一次二錠每日三次(早上、中午、晚上)。服用開始後12週後，調查斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症之改善度， 分成顯著改善、中度改善、輕度改善、以及未改善，其結果如表1所示。與比較例1比較時，可以認定實施例1對斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症之改善度為顯著改善及中度改善以上，因而改善度較高，任一情形都沒有可確認之副作用顯現。

[實施例2]

粉劑製劑(1)：

均勻地混合200克L-半胱胺酸、250克抗壞血酸、20克泛酸鈣、180克玉米澱粉、340克乳糖、以及10克硬脂酸鎂。將所得到之混合粉末分包成每包600毫克，得到在一次服用量一包中含有120毫克L-半胱胺酸、150毫克抗壞血酸、12毫克泛酸鈣、且為分包粉劑形式之本發明的一日二次服用型粉劑製劑。

[實施例3]

粉劑製劑(2)：

均勻地混合150克L-半胱胺酸、250克抗壞血酸、20克泛酸鈣、180克玉米澱粉、390克乳糖、以及10克硬脂酸鎂。將所得到之混合粉末分包成每包600毫克，得到在一次服用量一包中含有90毫克L-半胱胺酸、150毫克抗壞血酸、12毫克泛酸鈣、且為分包粉劑形式之本發明的一日 二次服用型粉劑製劑。

[實施例4]

粉劑製劑(3)：

均勻地混合250克L-半胱胺酸、250克抗壞血酸、20克泛酸鈣、180克玉米澱粉、290克乳糖、以及10克硬脂酸鎂。將所得到之混合粉末分包成每包600毫克，得到在一次服用量一包中含有150毫克L-半胱胺酸、150毫克抗壞血酸、12毫克泛酸鈣、且為分包粉劑形式之本發明的一日二次服用型粉劑製劑。

[實施例5]

顆粒劑製劑：

使用240克L-半胱胺酸、300克抗壞血酸、24克泛酸鈣、6克鹽酸吡哆醇、160克羧基甲基纖維素鈣、937克甘露糖醇、247克玉米澱粉、60克酒石酸、12克阿斯巴甜(aspartame)、12克醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)、以及2克香料，造粒製得顆粒。將所得到之顆粒分包成每包1000毫克，得到在一次服用量一包中含有120毫克L-半胱胺酸、150毫克抗壞血酸、12毫克泛酸鈣、以及3毫克鹽酸吡哆醇、且為分包顆粒劑形式之本發明的一日二次服用型顆粒劑製劑。

[實施例6]

塗膜錠製劑(1)：

秤量720克L-半胱胺酸、900克抗壞血酸、72克泛酸鈣、150克乙酸d-α-生育酚、36克核黃素、840克結晶纖 維素、66克乳糖、60克輕質無水矽酸、18克硬脂酸鎂及18克滑石，將此等充分混合。隨後，經由通常的方法將此混合物打錠成為每一錠之重量為240毫克，得到素錠。隨後，將此錠劑放進塗布盤，使用塗布液(含有5重量%的羥基丙基甲基纖維素之乙醇：精製水=1：1)進行塗膜，直到每錠增加重量10毫克為止，得到在一次服用量二錠中含有120毫克L-半胱胺酸、150毫克抗壞血酸、12毫克泛酸鈣、25毫克乙酸d-α-生育酚、6毫克核黃素、且為塗膜錠形式之本發明的一日二次服用型塗膜錠製劑。

[實施例7]

塗膜錠製劑(2)：

秤量720克L-半胱胺酸、900克抗壞血酸、72克泛酸鈣、60克乙酸d-α-生育酚、150克鹽酸吡哆醇、840克結晶纖維素、72克乳糖、30克輕質無水矽酸、18克硬脂酸鎂及18克滑石，將此等充分混合。隨後，經由通常的方法將此混合物打錠成為每一錠之重量為240毫克，得到素錠。隨後，將此錠劑放進塗布盤，使用塗布液(含有5重量%的羥基丙基甲基纖維素之乙醇：精製水=1：1)進行塗膜，直到每錠增加重量10毫克為止，得到在一次服用量二錠中含有120毫克L-半胱胺酸、150毫克抗壞血酸、12毫克泛酸鈣、10毫克乙酸d-α-生育酚、25毫克鹽酸吡哆醇、且為塗膜錠形式之本發明的一日二次服用型塗膜錠製劑。

[產業上之可利用性]

本發明之一日二次服用型口服藥製劑，因為可以有效 地攝取L-半胱胺酸，因此可以適合使用於治療斑點、雀斑、曬黑、斑疹等所引起的色素沉著症。

Claims (7)

1. 一種色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑，其特徵為，由L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽以及泛酸或是其鹽或其衍生物所組成，其中L-半胱胺酸或是其鹽之一次給藥量為120毫克，L-半胱胺酸或是其鹽與抗壞血酸或是其鹽之調配比係重量比為2：1~1：20。
2. 如申請專利範圍第1項所述之色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑，其中該L-半胱胺酸或是其鹽與抗壞血酸或是其鹽之調配比，係重量比為4：5。
3. 如申請專利範圍第1項所述之色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑，其中抗壞血酸或是其鹽係1種或2種以上選自抗壞血酸、抗壞血酸鈣及抗壞血酸鈉。
4. 如申請專利範圍第1項所述之色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑，其係錠劑、顆粒劑、細粒劑、粉劑、硬膠囊劑、囊型錠劑、軟膠囊劑、藥丸、內服液劑、糖漿劑、乾糖漿劑、咀嚼錠、片劑、發泡錠、滴劑、口腔內崩解錠。
5. 如申請專利範圍第4項所述之色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑，劑形為錠劑，其中該錠劑係由L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽、泛酸或是其鹽或 其衍生物、以及製劑添加劑得到素錠，隨後，使用塗布液在該素錠進行一次以上的塗布而得到。
6. 如申請專利範圍第4項所述之色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑，劑形為粉劑，其中該粉劑係混合L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽、泛酸或是其鹽或其衍生物、以及製劑添加劑而得到。
7. 如申請專利範圍第4項所述之色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑，劑形為顆粒劑，其中該顆粒劑係將L-半胱胺酸或是其鹽、抗壞血酸或是其鹽、泛酸或是其鹽或其衍生物、以及製劑添加劑，進行造粒而得到。