KR20070050008A

KR20070050008A - 칼슘-함유 화합물을 활성 물질로서 함유하는 씹어먹거나흡입 및 삼킬 수 있는 태블릿

Info

Publication number: KR20070050008A
Application number: KR1020067026906A
Authority: KR
Inventors: 페더 모르 올센; 카린 로웬스테인 크리스텐슨; 디나 울프 소렌센
Original assignee: 니코메드 파마 에이에스
Priority date: 2004-06-01
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2007-05-14
Also published as: EA200602294A1; KR100893847B1; BRPI0511710A8; BRPI0511710B8; MXPA06013840A; NO20066076L; US20080069877A1; DK1755578T4; CN1997362B; AU2005249175A1; HK1102755A1; TW200600120A; UA86816C2; TWI356713B; US8642081B2; WO2005117829A3; WO2005117829A8; EP1755578B2; BRPI0511710A; EP1755578B1

Abstract

본 발명은 칼슘-함유 화합물을 함유하는 경구 용도의 영양의학 및/또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 수용가능한 맛과 입안 감촉을 갖도록 고안된 태블릿 형태로서, 씹어먹거나 흡입할 수 있는 한편, 약 조제기 등으로 조제할 수 있도록 기술적 성질 측면의 조건을 만족하는 것이다.

칼슘-함유 화합물, 조성물, 태블릿

Description

칼슘-함유 화합물을 활성 물질로서 함유하는 씹어먹거나 흡입 및 삼킬 수 있는 태블릿 {CHEWABLE, SUCKABLE AND SWALLOWABLE TABLET CONTAINING A CAICIUM-CONTAINING COMPOUND AS AN ACTIVE SUBSTANCE}

본 발명은 칼슘-함유 화합물을 함유하는 경구 용도의 영양의학(nutriceutical) 및/또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 수용가능한 맛과 입안 감촉을 갖도록 고안된 태블릿 형태로서, 씹어먹거나 흡입할 수 있는 한편, 약 조제기 등으로 조제할 수 있도록 기술적 성질 측면의 필요조건을 만족하는 것이다.

현재 전세계적으로 보건 분야는 큰 변화를 맞이하고 있다. 앞으로는 장기적인 건강 관리가 필요한 고령 인구의 증가에 따라 지속적인 의약 발전이 기대된다. 예를 들어 노인층에 대한 치료 순응성(compliance)을 개선하기 위하여, 일일 단위/복수회 투여 포장물("약 조제 투여")의 약 포장 방법을 시행하는 국가들 특히, 유럽 국가들이 점점 늘고 있다. 보통 약은 2주간 투약하며 일일 복용량 포장물은 예를 들면, 아침, 점심, 저녁에 복용할 약을 위한 포장물/포장백을 포함한다. 각 포장백에는 투약 대상과 약에 대한 정보가 기입되어 있다.

약 조제기로 조제하기에 충분할 정도의 강도를 가진 태블릿을 개발하는 것은 특히 상기 태블릿을 씹어먹는 태블릿으로 제형화 하기 위해 실시한 특별한 시도이다. 통상 적으로 씹어먹는 태블릿은 약 조제기에 요구되는 기술적 성질 측면에서 충분치 않다 (예, 상기 태블릿은 너무 무르거나 충전 장비에 들어갈 때 부스러기를 생성하여 충전 작업이 어렵거나 불가능해진다). 현재 시중에 시판되는 제품 중에서 칼슘-함유 화합물을 치료 및/또는 예방성 활성 물질로서 함유하거나 씹어먹을 수 있게 제조한 것 즉, 수용가능한 맛과 입안 감촉, 및 약 조제기로 조제하기에 충분한 정도의 기술적 성질을 가진 제품은 없다. 따라서, 환자들은 약 조제기에 의해 포장된 것으로서 칼슘을 함유한 하나 이상의 씹어먹는 태블릿을 포함하는 일일 복용 포장물을 이용할 수 없었다. 본 발명자는, 약 조제기로 포장하기에 충분한 강도를 가짐과 동시에, 환자 또는 사용자가 씹거나, 흡입 및/또는 삼키려고 할 때 어렵지 않게 씹어먹을 수 있는 태블릿, 즉, 상기 기술적 성질을 개선하면서도 맛과 입안 감촉을 손상시키지 않는 태블릿을 제공함으로써 상기의 문제를 해결한다.

상술한 바와 같이, 약 조제기로 포장하기 적합하면서 씹어먹을 수 있는 칼슘-함유 화합물을 포함하는 개선된 약제학적 조성물을 개발하는 것이 요구된다. 본 발명자가 알고 있는 지식의 한계 내에서, 칼슘-함유 화합물이 들어있는 씹는 태블릿은 맛과 입안 감촉을 포함한 감각성 측면에서 매우 높은 요구 기준을 만족해야 하기 때문에 현재 이러한 조성물은 상용되지 않는다. 실제로, 씹어먹는 태블릿의 수용가능한 맛과 입안 감촉을 얻기 위해서는 칼슘-함유 화합물의 질 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 조제방법이 매우 중요하다는 것은 이미 개시된 바가 있다(WO 00/28973). 상기 WO 00/28973 에 개시된 방법은 유동층 공정에 관한 것으로, 적절한 감각성을 가진 태블릿을 제조하기 위한 과립체를 얻기 위한 것이다. 그러나 이러한 태블릿은 약 조제기를 이용하여 충전하는데 필요한 기계적 강도를 갖고 있지 않다. 또한, 유동층 공정은 종종 20% 내지 30% 의 극다공성 과립을 생산하며, 그 결과 다공성 태블릿 즉, 약 조제기의 카세트에 공급하기 적합하지 않은 지나치게 큰 태블릿을 형성하게 된다. 본 발명에서 이용되는 약제학적으로 수용가능한 당알코올은 최대 약 150㎛, 예를 들면, 최대 약 110㎛, 최대 약 100㎛, 최대 약 90㎛, 최대 약 80㎛, 최대 약 70㎛, 최대 약 60㎛, 최대 약 50㎛, 최대 약 40㎛, 최대 약 20㎛ 또는 약 10㎛의 평균 입자크기를 갖는다. 구현예에서, 이용되는 약제학적으로 수용가능한 당알코올은 약 5 내지 약 150㎛ 의 범위, 예를 들면, 약 5 내지 약 110㎛ 또는 약 5 내지 약 80㎛ 범위의 평균 입자크기를 갖는다.

또한, 예컨대 씹어먹는 태블릿을 삼키는 경우에도 환자의 치료 순응성이 양호한 수준이 되도록, 본 발명자는 씹어먹는 태블릿에 관한 모든 필요조건을 만족하는 태블릿을 개발하는 것을 목적으로 하였다. 이와 관련하여, 씹어먹는 태블릿은 크런치형 태블릿을 포함한다. 통상적으로, 씹어먹는 태블릿에 관한 필요조건은 삼킬 수 있는 태블릿의 필요조건 (예, 씹어먹는 태블릿은 붕괴되지만 혀에서 "녹는" 것은 아닌 반면, 삼킬 수 있는 태블릿은 훨씬 강도가 크지만 활성 성분의 붕괴 및 용해 관련 필요조건을 만족해야 한다) 에 정반대이다. 또한, 씹어먹는 태블릿은 약 조제기로 조제한 태블릿에 관해 국가 규제기관에서 정한 안정성 관련 필요조건을 만족하지 못하는 경우가 일반적이다. 이 필요조건은, 예컨대 포장을 뜯어 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 개방 페트리 접시에 태블릿을 담고 1개월간 보관시 안정되어야 하는 것이다. 칼슘-함유 화합물을 함유하는 공지의 씹어먹는 태블릿은 보관시 회색으로 변하거나 변색되며, 대체로 상기의 필요조건을 만족하지 못한다.

본 발명자는 활성 물질로 칼슘-함유 화합물을 포함하는 것으로서, 약 조제기로 조제하기 적합한 성질을 가진 태블릿을 제공함으로써 상기의 문제를 해결하였고, 상기 태블릿은 6명 이상의 전문적/숙련된 감각시험 패널자가 시험했을 때 수용가능한 맛과 입안 감촉을 가졌다. 이와 관련하여, 전문적/숙련된 감각시험 패널이란 복용 제품의 맛과 입안 감촉을 평가하는 능력을 갖거나 또는 그러한 능력을 갖도록 훈련된 사람들을 말한다.

또한, (i) 탄산칼슘의 약량이 높고 (750-1500mg 의 탄산칼슘 일일 2회에 상응하는 통상 300-600mg 의 원소형 칼슘 일일 2회), (ii) 정형화된 탄산칼슘을 제조하기 어려운 고유 성질 때문에, 압착성 등의 태블릿 가공(tabletting) 특성 측면에서 적절한 압착성을 갖기 위해 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제가 필요하고, 또한 (iii) 칼슘염의 맛과 입안 감촉이 극히 나쁘고, 특히 백악질인 경우 환자가 수용하기 편할 정도의 적절한 소형 크기의 태블릿을 제조하기가 매우 곤란하다. 따라서, 씹어먹는 태블릿을 제형화 할 때 칼슘염 본래의 맛을 충분히 은폐하는 것도 또 다른 중요한 목적이다.

수용가능한 맛과 입안 감촉을 가지면서도 크기가 작은 태블릿을 조제하기 위해서, 본 발명자는 응집 공정에서 약제학적으로 수용가능한 당알코올을 결합제로 사용하는 것이 특히 적절하다는 것을 발견하였다. 그 결과, 정형화된 칼슘-함유 화합물을 이용할 경우, 이것 자체의 압축성이 매우 나쁘기 때문에 수용가능한 최종 결과를 얻기 위해서는 - 약제학적으로 수용가능한 당알코올이 150㎛ 미만의 입자크기 (D(v;0.5)) 를 갖고, 이에 따라 20% 미만의 공극률을 갖는 태블릿을 형성하는 것이 중요하다는 사실을 밝혀냈다. 칼슘-함유 화합물을 함유하는 로울러 압착 조성물를 이용하는 구현예에서, 상기 당알코올은 또한 미세구조 즉, 개별 칼슘 (및 당알코올) 입자들끼리 충분히 결합할 수 있도록 압착 과정에서 태블릿이 적절히 변형될 수 있는 구조를 갖는 것이 아주 중요하다.

따라서, 본 발명은 정형화된 칼슘-함유 화합물을 활성 물질로서 함유하고, 또한 정형화된 미세구조를 가진 약제학적으로 수용가능한 당알코올을 함유하는 것으로서, 25℃ 온도 및 60% 상대습도(RH)에서 개방 페트리 접시에 1주일 이상, 예를 들면, 2주일 이상, 3주일 이상, 4주일 이상, 1개월 이상, 2개월 이상 또는 3개월 이상 보관 시험했을 때 안정한 것을 특징으로 하는, 약 조제기로 조제하기 적합한 칼슘-함유 태블릿에 관한 것이다.

본 명세서에서 칼슘-함유 화합물에 관련하여 언급하는 "정형화된" 이란 SEM 을 통해 입증된 개별 입자들이 원형 결정 또는 평탄한 표면형 예컨대, 6면체 결정을 갖는 것을 의미한다. 정형화된 형상은 1.5m²/g 미만의 비교적 낮은 비표면적을 갖는다.

또한 본 명세서에서 당알코올에 관하여 언급한 "미세구조" 란 당알코올의 단일 결정이 소단위를 포함하는 다중 결정 혹은 섬유 결정 같은 다결정체 즉, SEM로 검출할 수 있는 확인가능한 서브구조를 갖는 것을 의미한다. 상기 미세구조는 개별 칼슘 (및 당알코올) 입자들끼리 충분히 결합할 수 있도록 로울러 압착 과정에서 태블릿이 적절히 변형될 수 있고 또한 충분히 분포될 수 있게 한다.

본 발명은 특정의 당알코올을 태블릿에 사용하면, 상기와 같이 개방 페트리 접시에 보관할 때 안정한 태블릿을 얻을 수 있다는 발견에 근거한 것이다.

또한, 씹어먹는 태블릿을 조제할 때 이 태블릿은 너무 딱딱해서는 안되며 즉, 수용할 수 없을 정도의 분쇄강도를 가져 환자가 씹기 곤란할 정도여서는 안된다. 따라서, 분쇄강도와 수용가능한 수준 간에 균형을 맞추는 것이 중요하다. 본 발명자는, 특정의 당알코올이 본 발명의 입상체 조제시 사용하기 적절한지의 여부를 상기 당알코올에 다음의 두가지 시험 방법, 즉, (i) 당알코올이 미세구조를 갖는 것을 보여주는 SEM 사진; 및 (ii) 당알코올 자체의 압축성을 입증하는 시험을 적용함으로써 판단할 수 있음을 밝혀냈다. 그 결과, 약제학적으로 수용가능한 당알코올 - 11.29mm 평면 펀치로 25kN 의 최고 압축력을 가하여 100중량% 의 당알코올 함유 태블릿으로 압축했을 때 - 은, Schleuniger 경도 자동측정기 4 또는 Schleuniger 태블릿 시험기 6D 를 이용하고, 또한 태블릿을 분쇄강도 장치의 톱니에 대해 수직인 가장 긴 크기의 좌표에 놓고 시험했을 때, 분쇄강도(N 단위로 측정함) 및 압축력(N 단위로 측정함) 간의 상호관계 기울기가 7 ×10^-3이상이었다.

또한, 약제학적 제형 분야의 공지 기술과 대조적으로, 본 발명자는 당알코올형 소르비톨이 권장 표준 품질 범위에서 사용하기에 적합하지 않다는 것을 발견하였다. 이 품질의 소르비톨은 약 300㎛ 의 평균 입자크기를 갖는다. 그러나, 상기의 평균 입자크기는 칼슘-함유 화합물의 입자 주변에 소르비톨 입자가 충분히 분포할 수 없을 만큼 큰 것으로, 그 결과 태블릿은 분쇄강도 측면에서 수용할 수 없는 성질을 갖는다. 예를 들어, 소르비톨의 입자크기는 분쇄강도 측면에서 수용할 수 있는 우수한 결과를 얻기 위하여 훨씬 작아야 한다.

따라서, 본 발명에 따라 이용되는 약제학적으로 수용가능한 당알코올은 최대 약 150㎛ 이하, 예컨대 최대 약 110㎛ 이하, 최대 약 100㎛ 이하, 최대 약 90㎛ 이하, 최대 약 80㎛ 이하, 최대 약 70㎛ 이하, 최대 약 60㎛ 이하, 최대 약 50㎛ 이하, 최대 약 40㎛ 이하, 최대 약 30㎛ 이하, 최대 약 20㎛ 이하 또는 약 10㎛ 이하의 평균 입자크기를 갖는다.

구체적인 예에서, 응용되는 약제학적으로 수용가능한 당알코올은 약 5 내지 약 150㎛, 예를 들면 약 5 내지 약 110㎛ 또는 약 5 내지 약 80㎛ 범위의 평균 입자크기를 갖는다.

또한, 극소의 입자크기로 된 소르비톨을 사용할 경우, 소르비톨이 흡습성 물질이고 입자크기가 작을수록 표면적이 증가하며, 따라서 주변의 수분을 흡착할 위험도 증가하는 것이 공지 사실이므로, 안정성 문제를 야기하게 된다고 예상했다. 그러나 여기서 입증한 바와 같이, 칼슘-함유 화합물 및 예컨대 약 300㎛ 미만의 평균 입자크기를 가진 소르비톨을 함유하는 조성물을 로울러 압착함으로써 얻은 과립을 사용하여 조제한 태블릿은 분쇄강도 측면에서 안정하며, 예컨대 25℃ 및 60% 의 RH에서 개방 페트리 접시에 보관했을 때, 상기 태블릿의 분쇄강도는 보관 뒤 5일 후에 시작하여 나머지 90일의 보관 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 또는 최대 약 10% 가 변화한다.

이러한 개선된 안정성은 상술한 바와 같이 제조한 제품이 소위 제 3 또는 4 지역의 국가들(ICH Q1F 에서 정의된) 즉, 비교적 평균 온도와 습도가 높은 지역에 적합하다는 것을 가리킨다.

약제학적으로 수용가능한 당알코올이 로울러 압착 과정에서 칼슘-함유 화합물의 개별 입자들 사이에 충분히 분배될 수 있도록, 상기 결합제는 최대 약 150㎛, 예를 들면, 최대 약 110㎛, 최대 100㎛, 최대 약 90㎛, 최대 약 80㎛, 최대 약 70㎛, 최대 약 60㎛, 최대 약 50㎛, 최대 40㎛, 최대 20㎛ 또는 약 10㎛ 의 평균 입자크기를 갖는 것이 적절한 것으로 밝혀졌다.

문헌(Pharmaceutical Technology, volume 1(태블릿 가공 기술), Michael H. Rubinstein (ed.), Ellis, Horwood Ltd, 1987 참조)에서는, 소르비톨이 우수한 태블릿 가공성을 가지며 부형제 혼합시 태블릿 강도가 증가한다고 기술되어 있다. 그러나 또한, 상기 효과를 얻기 위해서는 소르비톨이 분무-건조법으로 제조된 "즉석"의 품질이어야 한다고 언급하였다. 상기 "즉석"의 소르비톨이 가진 최적의 입자크기는 시브(sieve) 분석으로 측정시 60 내지 90% 가 212 내지 500㎛ 범위에 속한다고 하였다. 태블릿의 권장 농도는 30 내지 80% 이다. 그러나, 본 발명에서 소르비톨은 로울러 압착법으로 조제한 태블릿에 (감미성이 있는) 결합제로 응용할 수 있다.

특히 두가지 당알코올 즉, 소르비톨과 이소말트가 로울러 압착형 응집 공정에 사용하기 적합한 것으로 입증되었다. 그러나, 다른 종류의 당알코올도 상술한 기준을 만족하는 품질이라면 적용할 수 있으며 본 발명에 따른 용도에 적합할 것으로 예상한다. 상기 기준을 만족하는 기타의 당알코올에 대하여 다음과 같이 기술한다.

한 구현예에서, 당알코올은 소르비톨 특히 평균 입자크기가 약 25 내지 약 50㎛의 범위, 예를 들면 약 35 내지 약 45㎛ 의 범위에 속하는 소르비톨이다.

또 다른 구현예에서, 당알코올은 이소말트 특히 평균 입자크기가 약 20 내지 약 50㎛의 범위, 예를 들면 약 25 내지 약 35㎛ 의 범위에 속하는 소르비톨이다.

이러한 당알코올은 통상적으로 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 이노시톨 및 락티톨과 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 상기 기준을 만족하지 않는 품질의 소르비톨 및 이소말트도 물론 첨가할 수 있다. 예를 들면, Roquette Freres사, Cerestar사 및 SPI Polyols Inc.사에서 각각 시판하는 소르비톨, 네오솔브 P100T, 소르비덱스 P1666B0 및 소르보겜 파인 크리스탈린 소르비톨 등이 있다. Roquette Freres사에서 시판하는 말티솔브 P90(말티톨), Danisco Sweeteners사에서 시판하는 자일리톨 CM50, 프룩토핀 CM(프룩토스) 및 락티톨 CM50, Palatinit사, Arla Foods사 및 Roquette Freres사에서 각각 시판하는 이소말트 ST-PF, 가이오 타가토스 및 만니톨 등도 포함한다. 또 다른 적절한 당류계 결합제/감미제의 예를 들면 수크로스 및 덱스트로스가 포함된다.

한 구현예에서, 본 발명에 따른 태블릿은 소르비톨과 자일리톨의 혼합물을 포함한다. 이 경우, 소르비톨과 자일리톨의 상대 중량비는 대체로 약 1:0.1 내지 약 1:1.5 의 범위에 속하며, 예를 들면 약 1:1 이다. 이소말트와 자일리톨의 혼합물 역시 사용하기에 적합하고 이 때의 상대 중량비는 대체로 약 1:0.1 내지 약 1:1.5의 범위에 속하며, 예를 들면 약 1:1 이다.

다음은 칼슘-함유 화합물에 대해 상세히 기술한다. 그러나 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 로울러 압착법에 사용할 칼슘-함유 화합물은 소정의 품질을 가진 칼슘염형 탄산칼슘처럼 정형의 형태를 갖는다. 바람직한 측면에서, 상기 칼슘염은 탄산칼슘이며, 특히 스코랄라이트 1B 또는 머르크(Merck) 2064의 형상 및 평균 입자크기에 해당하는 형상 및 크기를 갖는 것이다. 한 구현예에서 탄산칼슘은 스코랄라이트 1B 또는 머르크 2064 이다.

그러나, 상술한 탄산칼슘은 예를 들면 하기의 내용에서 언급한 바와 같은 기타의 칼슘-함유 화합물, 특히, 구연산칼슘, 젖산칼슘, 삼인산칼슘을 포함한 인산칼슘, 글리콘산칼슘, 비스글리시노 칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 솔베이트를 포함한 히드록시아파타이트, 및 그들의 혼합물과 혼합하여 사용하기도 한다.

일반적으로, 입상체에 들어있는 정형화된 칼슘-함유 화합물의 함량은 약 40 내지 95중량% 의 범위, 예를 들면, 약 45 내지 약 95중량%, 약 50 내지 약 95중량%, 약 55 내지 약 90중량% 의 범위, 또는 약 60중량% 이상, 약 65중량% 이상, 약 70중량% 이상 또는 약 75중량% 이상이다.

칼슘-함유 화합물 및 당알코올을 이들과 조합할 하나 이상의 적절한 약제학적으로 수용가능한 부형제와 함께 신중히 선택하므로, 적절한 맛과 입안 감촉을 가진 태블릿을 수득할 수 있었다.

따라서, 25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 개방 페트리 접시에 1주일 이상, 예를 들면, 2주일 이상, 3주일 이상, 4주일 이상, 1개월 이상, 2개월 이상 또는 3개월 이상 보관시 안정할 수 있는 태블릿을 수득할 수 있었다. 즉, 약 조제기로 조제하기 위한 안정성 측면에서 규정 조건을 만족할 수 있었다.

본 발명에 따른 태블릿은 또한 25℃ 및 60% RH 에서 밀폐 용기에 6개월 이상, 예를 들어, 8개월 이상, 10개월 이상, 1년 이상, 1.5년 이상, 2년 이상 또는 5년 이상 보관해도 안정하고/또는, 30℃ 및 65% RH 에서 밀폐 용기에 2개월 이상, 예를 들면, 4개월 이상, 6개월 이상 또는 1년 이상 보관해도 안정하고/또는, 40℃ 및 75% RH 에서 밀폐 용기에 1개월 이상, 예를 들면, 2개월 이상, 3개월 이상 또는 6개월 이상 보관해도 안정하다. 즉, 안정성 측면에서 규제 기준을 만족할 수 있다.

안정성에 관련하여 다음의 파라미터가 중요하다:

i) 분쇄강도,

ii) 마손도(friability),

iii) 외관, 및/또는

iv) 흡수성.

상술한 바와 같이, 통상적으로 씹어먹는 태블릿은 상기의 필요조건을 만족할 수 없다. 또한 본 발명에 따른 태블릿은 삼킬 수 있도록 고안된다. 이를 위하여 태블릿은 붕괴성 및 용해성에 관련한 특정의 필요조건을 만족해야 하며, 즉 환자에게 원하는 태블릿 복용 방법(즉, 씹거나 흡입하거나 삼키는 것)을 선택할 수 있는 자유를 부여하는 태블릿에 관한 필요조건이, 단순히 삼키기 위한 태블릿보다 훨씬 더 요청된다.

따라서 상기 태블릿은 다음 측면에서 안정해야 한다:

v) 붕괴성, 및

vi) 용해성.

그러나, 이 점에 관한 시급한 과제는 씹거나 흡입 또는 삼키는 것에 대한 선택의 자유를 환자에게 부여할 수 있도록 태블릿을 제형화 하는 것인데, 이는 붕괴재를 사용하지 않고서 붕괴 및 용해의 필요조건을 만족하기란 거의 불가능하기 때문이다. 일반적으로, 씹어먹는 태블릿은 붕괴제 없이 제형화 할 수 있으며, 이는 붕괴제가 불쾌한 맛 또는 입안 감촉에 일조한다는 측면에서 장점이 된다. 따라서, 당해 분야의 전문가라 해도, 하나 이상의 붕괴제를 함유하면서도 양호한 맛과 수용가능한 입안 감촉을 가진 태블릿을 제형화 하는 일은 당업작에게 있어서 간단하거나 쉬운 과제가 아니다.

분쇄강도 및 마손도는 태블릿이 약 조제기로 조제하기에 충분한 강도를 갖도록 하는데 중요하다. 또한 이에 관련하여 분쇄강도 및 마손도는 보관 기간 동안 현저히 변화하지 않는다. 분쇄강도가 너무 크면 환자가 태블릿을 씹기 힘들고, 반대로 너무 작으면 태블릿이 부서지거나 붕괴된다. 또한 마손도가 너무 크면 약 조제기로 충전하는 작업 또는 환자 등이 태블릿을 정상적으로 취급할 때에도 태블릿이 깨져 부스러기가 생기게 된다.

따라서, 본 발명은 약 40 내지 약 150N 의 범위, 예를 들면, 약 50 내지 약 140N, 약 60 내지 약 140N 또는 약 70 내지 약 140N 범위의 분쇄강도를 가진 태블릿을 제공한다. 상기 태블릿의 분쇄강도는 보관뒤 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간, 예컨대, 1주일 이상의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40, 최대 약 30, 최대 약 20, 최대 약 15, 최대 약 10 또는 최대 약 5% 가 변화한다. 이에 관련하여, "보관 X 일 후" 라는 표현은 출발 조건에서 보관한 뒤 X 일 후를 뜻하며 "보관 기간" 은 소정의 조건에서 소정의 기간 동안 보관하는 것을 뜻한다.

또한, 태블릿의 마손도는 상기 보관 기간 동안 최대 약 5%, 예를 들어, 최대 약 4%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1%, 최대 약 0.5%, 또는 최대 약 0.1% 이고, 또는 태블릿의 마손도는 보관 5일 후 시작하여 나머지 보관 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화한다.

또 다른 안정성 문제는 부스러기 발생으로 이것 역시 본 발명에 의해 피하거나 개선할 수 있다.

외관에 대해서는 태블릿의 육안 검사로 시험한다. 태블릿은 또한 시험기간 동안(보관 기간) 태블릿 표면의 변색 또는 회색화가 전혀 없거나 또는 얼룩이 관찰되지 않으면 안정하다고 한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 태블릿은 물을 대량으로 흡수하지 않는다. 따라서, 태블릿의 흡수율은 25℃ 및 60% RH 에서 최대 약 5%, 예를 들어, 최대 약 4%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1%, 최대 약 0.5% 또는 최대 약 0.1% 이다. 또한, 태블릿의 흡수율은 25℃ 및 60% RH 에서 보관 기간 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화한다. 흡수율은 동적 흡수법을 이용하여 측정한다.

상술한 바와 같이, 태블릿이 삼킴성을 가질 때 만족해야 하는 특별한 필요조건들이 있다. 이들 필요조건은 활성 물질의 투여시 흡수에 유효하고, 또한 이 유효성이 저장시의 태블릿 변화로 인해 변화하지 않도록 보장하는 것이다. 붕괴 시간에 대한 필요조건은 태블릿이 소형 입자로 붕괴되도록 하는 것이고 용해 시간에 대한 필요조건은 활성 물질이 태블릿에서 방출하여 주변의 유체속으로 용해되도록 하는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 태블릿은 - Ph. Eur. 에 의해 결정된 - 최대 약 30분, 예를 들면, 최대 약 15분의 붕괴 시간을 갖는다. 통상의 씹어먹는 태블릿과 대조적으로, 본 발명에 따른 태블릿은 매우 얇은 친수성 코팅막으로 피복될 수 있다. 태블릿을 피복하는 경우 붕괴 시간은 최대 30분이 되는 반면, 피복되지 않은 태블릿의 붕괴 시간은 보통 최대 15분이다.

붕괴 시간은 보관시 안정하며 따라서, 붕괴 시간은 보관 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화한다.

한 구현예에서, 50중량% 이상, 예를 들면, 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 중량% 이상 또는 약 80중량% 이상의 칼슘-함유 화합물이 최대 약 2시간, 예를 들면, 최대 약 1.5시간, 최대 약 1시간, 최대 약 45분 또는 최대 약 30분 이내에 방출된다. 또한 - USP 에 따른 용해 시험에서 60중량% 의 칼슘-함유 화합물이 방출되는데 걸리는 시간으로 측정함 - 용해 시간은 보관 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 약 50중량%, 예를 들면, 최대 약 40중량%, 최대 약 30중량%, 최대 약 20중량%, 최대 약 15중량%, 최대 약 10중량% 또는 최대 약 5중량% 가 변화한다.

상기의 내용에서 명확한 바와 같이, 본 발명은 씹어먹는 (또한 흡입하거나 삼킬 수도 있는) 태블릿에 대해 수용가능한 맛과 더불어 상기 태블릿을 약 조제기로 조제할 때 이용하기 적합한 기계적 성질과 크기를 부여함으로써 상기 씹어먹는 태블릿의 문제를 해결한다.

일반적으로, 약 조제기를 응용하면 성과의 개선 및 비용 절감이라는 장점이 있으며 또한 예를 들어:

(i) 구성분의 효능을 증가시키고 상기 구성분을 다른 기능부에 방출하는 분배 시간의 감소;

(ii) 처방, 조제 및/또는 투여시의 오류 빈도 감소;

(iii) 복수회 투여 포장물별 라벨 부착 단위체로 환자가 적시에 적절한 약을 사용하는데 도움을 줌으로써 가능해진 환자 치료 효율의 개선; 및/또는

(iv) 약 낭비 감소 등에 따라 상기의 장점을 달성한다.

상술한 바와 같이, 약 조제기로 조제한 태블릿에 대한 규정 요건은 비교적 엄격하며, 약의 적용, 종류 및 안정성 등의 측면에서 이러한 요건들은 국가별로 상이할 것이다.

현재, 시판 중인 약 조제기는 3가지 주요 형태로 구분되는데 즉, 토쇼 머신(Tosho machine) 형태의 Main-Topra 2441 CE 가 그 예이다. 이 조제기는 작은 플라스틱 백을 조제에 이용하며 최대 244 종류의 다른 조성물을 약으로 조제할 수 있다. 또 다른 종류인 Main-Topra 4001 CE 는 최대 400종의 조성물을 Main-Topra 2441 CE(1분당 45개의 백 조제)과 동일한 속도로 조제할 수 있다.

오토메드 테크놀로지스사(USA)는 ATC 212 라는 약 조제기를 유럽시장에 시판하고 있다. 이 장치는 소형 플라스틱 백을 조제에 이용하고 최대 212 종류의 조성물을 약으로 조제할 수 있다. 이 장치는 분당 25개의 백을 포장한다. 최근에는 또 다른 조제기가 다수의 조성물(330 또는 520 종류의 조성물)을 포장함에 있어서 그 효과를 더 개선하였으며 포장 속도 역시 분당 60개로 증가하였다.

협신 메디칼사는 ATDPS 라는 약 조제기를 제공한다. 이 장치 역시 소형 플라스틱 백을 약 조제에 이용하며 최대 352 종류의 조성물을 약으로 조제할 수 있다. 속도는 분당 6O개이다. 또한, 새로운 장치도 개발되었으며(ATDPS JV-500SL 및 ATDPS JV-352SL), 이들은 동일한 속도(60개/분)로 최대 500 종류의 조성물을 약으로 조제한다.

태블릿 및 캡슐의 상이한 크기와 형태로 인해서, 상기 장치에 여러 종류의 카세트 및 회전부를 장착하며 이에 의하여 한 종류의 태블릿 또는 캡슐만 동시에 약으로 조제하게 된다. 카세트 본체는 차광, 방진 및 방습 처리되어 있어 약을 보관하는데 적절하다. 안전 로크 때문에 카세트를 잘못 설치하는 일은 없다. 태블릿 및 캡슐은 조성물의 품질을 보장하기 위해서 소정의 기간보다 더 오래 보관하지 않도록 한다. 이 장치는 상기 기간보다 오래 카세트에 조성물을 보관했을 경우 그것을 표시한다.

태블릿의 크기에 있어서, 태블릿을 약 조제기로 포장할 수 있으려면 다음의 요건을 만족해야 한다: 이 요건은 가변적인 것이며 시간에 따라 변할 수 있다.

원형 태블릿

길이/직경 두께

제작사	간격	길이(mm)	두께(mm)
토쇼	최소 최대	14.0	9.4
협신	최소 최대	5.5 13.2	1.5 6.7
오토메드 테크놀로지	최소 최대	4.6 14.0	2.2 7.0

타원형 태블릿

길이 두께 폭

제작사	간격	길이(mm)	두께(mm)	폭(mm)
토쇼	최소 최대	21.5	7.5	7.5
협신	최소 최대	8.5 20.0	2.7 7.7	4.0 10.0
오토메드 테크놀로지	최소 최대	6.9 21.0	2.2 7.5	4.6 11.7

상술한 원형 태블릿 또는 타원형 태블릿의 크기는 가변적이며 특정의 약 조제기에 적합하게 조정할 수 있다. 본 발명자는 ±20% 범위, 바람직하게는 ±10% 범위의 변화율이 수용가능하다는 것을 확인하였다. 크기에 있어서, 직면한 주요 문제들 중 하나는 태블릿 두께가 감소하는 것이다. 이 문제는 활성 성분(들) 및 약제학적으로 수용가능한 부형제를 조합하여 사용하고 적절한 입자 크기 및/또는 결정 형태의 칼슘-함유 화합물, 부형제의 성질 및 조제 방법 등을 신중히 선택함으로써 해결할 수 있었다.

태블릿은 먼지를 일으키지 않는 것이 중요하며 상술한 바와 같이, 약 조제기의 기계적 응력을 견딜 수 있는 충분한 강도를 가져야 한다.

본 발명은 예를 들어, 삼킴성(swallowability)를 높이거나 부스러기 문제 혹은 분쇄강도나 마손도에 관련한 문제들을 최소화하기 위해 태블릿에 박막 코팅을 입힐 수 있다는 것을 확인했다. 그 결과, 막 코팅 도포는 분쇄강도나 마손도에 관한 실질적인 문제들을 없애지는 못하지만 바람직한 방향으로 진행시킬 수는 있다는 것에 주목한다. 또한, 수용가능한 입안 감촉을 유지하려면 박막 코팅만 도포해야 한다. 즉, 코팅 도포량은 태블릿 중량 증가에 부합하는 양으로서 최대 약 2중량%, 예를 들면, 피복되지 않은 태블릿의 중량에 대하여 최대 약 1.5중량%, 최대 약 1중량%, 또는 약 0.25 내지 약 0.75중량% 의 범위이다.

다음은 시판되는 탄산칼슘 함유 태블릿의 크기이다.

탄산칼슘 함유 태블릿의 크기

	길이[mm]	높이[mm]	폭[mm]
칼시포스-D 복용형(타원/캡슐)	19.3	5.6	8.7
칼시포스-D 씹어먹는 태블릿(원형)	17.2	7.0	-
칼시츄 씹어먹는 태블릿(원형)	16.1	7.0	-
이데오스 씹어먹는 태블릿(정사각형)	19.6	4.8	19.6

칼슘-함유 화합물

본 발명에 따라 제조된 입상체에 함유된 칼슘-함유 화합물은 치료 및/또는 예방 효과가 있는 생리적 내성의 칼슘-함유 화합물이다.

칼슘은 체내의 수많은 핵심 기능에 필수적인 것으로 이온화된 칼슘 및 칼슘 착체 형태로 존재한다(Campell AK. Clin Sci 1987; 72:1-10). 칼슘은 세포 작용 및 성장을 조절한다. 칼슘은 트로포닌과 연계하여 근육 수축 및 이완을 제어한다 (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86).

칼슘 선택 채널은 세포막의 보편적인 특징이고 신경 조직의 전기적 활성 및 신경분비 과립의 방출은 세포간 및 세포외 칼슘 레벨 간의 평형을 이루는 기능이다 (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16). 호르몬 분비 및 핵심 효소(key enzymes)와 단백질의 활성은 칼슘 의존적이다. 또한 인산칼슘 착체 형태의 칼슘은 골격의 경도와 강도를 제공한다(Boskey AL. Springer, 1988:171-26). 뼈는 몸 전체의 칼슘 함량의 99% 이상을 차지하고 있기 때문에 골격의 칼슘은 장기간의 칼슘 저장소로서 주요한 역할을 한다.

탄산칼슘 같은 칼슘염은 특히 골다공증 환자나 그 위험이 있는 환자에 있어서 칼슘 공급원이 된다. 또한, 탄산칼슘은 제산제 태블릿에서 산-중화제로 이용된다.

상술한 바와 같이, 칼슘은 포유동물 특히 인간의 몸에서 수많은 중요한 기능을 한다. 또한, 대부분의 동물 모델에서 만성적인 낮은 칼슘 흡수율이 골감소증을 일으킨다. 골감소증은 피질골(cortical bone) 보다 해면골(cancellous bone)에 영향을 미치며 칼슘 보충으로 완전히 회복할 수 없다. 동물 성장시 칼슘 흡수 부족은 성장 저해를 가져온다. 조산아의 경우 칼슘 흡수가 클수록 골내 칼슘 축적도 증가하며 충분히 클 경우 임신기 칼슘 보존과 동등해질 수 있다. 성장 기간 중 만성적 칼슘 결핍은 구루병을 야기한다. 사춘기 전후의 건강한 소아 모두에 대한 칼슘 보충은 골질량(bone mass) 증가를 유도한다. 청소년기일 때 칼슘 흡수가 클수록 칼슘 보존도 크며 최대 보존은 월경 직후에 일어난다. 이러한 점을 모두 고려하면, 이들 데이터는 칼슘 흡수가 적절히 이루어지는 소아와 청소년의 경우 최대 골질량이 다이어트시 칼슘 보충으로 최적화 될 수 있다는 것을 제시한다. 성장시 골내 칼슘 축적을 최적화하는 메카니즘은 알려져 있지 않다. 이 메카니즘은, 칼슘 공급이 클 때 뼈의 석회화가 최적화 되도록 하는 무기화 과정의 고유성질이다. 칼슘 결핍 상태에서 성장 저해에 대응하는 요인들도 알려져 있지 않으나 뼈의 크기를 조절하는 성장 인자가 수반되는 것은 확실하다.

성인에게 칼슘 보충은 연령에 따른 골손실율을 감소시킨다(Dawson-Hughes B.Am J Clin Nut 1991; 54:S274-80). 칼슘 보충은 음식으로부터 충분히 칼슘을 취할 수 없거나 최적의 수준에 도달하지 않는 사람들에게 중요하다. 또한, 칼슘 보충은 골다공증 등의 예방과 치료에 중요하다.

또한, 칼슘은 대장 내에서 항암 작용을 하기도 한다. 몇가지 예비 연구에서 고칼슘 다이어트 혹은 칼슘 보조제의 섭취가 결장직장암의 감소와 관련이 있는 것으로 확인되었다. 아세틸살리실산(ASA) 및 기타의 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDS)와 칼슘을 조합하여 사용할 경우 결장직장암의 위험이 감소하는 것을 보여주는 증거가 늘고 있다.

최근의 연구 조사에서 칼슘은 생리전 증후군(PMS)을 완화시킬 수 있다고 제안되어 있다. 일부 연구자는 칼슘 조절 장애가 PMS 증후군을 일으키는 근본 요인이라고 판단한다. 그 중 한 연구에서, 미국내 폐경기전 여성 466명으로 구성된 집단 중 절반에 대해 3개월 동안의 생리주기를 추적하여 생리주기 동안 매일 1200mg 의 칼슘 보조제를 투약하였다. 실험 결과, 위약을 투여한 여성 중 48%가 PMS 관련 증세를 나타낸 것으로 확인되었다. 반면에 칼슘 태블릿을 내복한 대상자들은 30% 만이 이러한 증세를 나타냈다.

탄산칼슘 같은 칼슘염은 태블릿 형태로 이용되며 고약량의 칼슘이 필요하기 때문에 이러한 태블릿은 씹어먹는 태블릿 형태로 만들어지는 것이 보통이다. 칼슘염을 함유하는 씹어먹는 태블릿을 제형화 하기 위한 시도가 있으며, 이러한 태블릿은 분필 맛이나 느낌 없이 쾌적한 맛과 입안에 수용하기 적절한 감촉을 갖는다.

본 발명에 따른 용도의 칼슘-함유 화합물은 예를 들면, 비스글리시노 칼슘, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 구연산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 칼슘 코르네이트, 불화칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루콘산칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 인산수소칼슘, 칼슘 히드로아파타이트, 젖산칼슘, 칼슘 락토비오네이트, 칼슘 락토글루코네이트, 인산칼슘, 칼슘 피돌레이트, 스테아르산칼슘, 삼인산칼슘 등이 있다. 다른 칼슘 공급원은 수용성 칼슘염 또는 예를 들면, 알긴산칼슘, 칼슘-EDTA 등과 같은 그의 착염, 또는 칼슘 오르가노포스페이트 등과 같은 칼슘 함유 유기 화합물이 있다. 골분(bone meal), 돌로마이트 및 기타 정제되지 않은 칼슘 공급원의 사용은 납이나 기타 독성 오염물을 함유할 수도 있으므로 피해야 한다. 그러나 이러한 공급원도 적정 수준으로 정제되면 적절히 사용할 수 있다.

칼슘-함유 화합물은 단독으로 또는 다른 칼슘-함유 화합물과 조합하여 사용하기도 한다.

특히 관심의 대상은 비스글리시노 칼슘, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 칼슘 코르네이트, 불화칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루콘산칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 인산수소칼슘, 칼슘 히드록시아파타이트, 젖산칼슘, 칼슘 락토비오네이트, 칼슘 락토글루코네이트, 인산칼슘, 칼슘 피돌레이트, 스테아르산칼슘 및 삼인산칼슘 등이다. 다른 종류의 칼슘-함유 화합물의 혼합물도 사용할 수 있다. 하기 실시예에서 나타내는 바와 같이, 탄산칼슘은 특히 칼슘-함유 화합물로 사용하기 적합하고 칼슘 함량이 크다.

특히 탄산칼슘이 관심의 대상이 된다..

대체로, 본 발명에 따라 제조된 태블릿은 약 100 내지 약 1000mg 의 칼슘 원소, 예를 들면, 약 150 내지 약 800mg, 약 200 내지 약 700mg, 약 200 내지 약 600mg 또는 약 200 내지 약 500mg 의 칼슘 원소에 해당하는 양의 칼슘-함유 화합물을 함유한다.

탄산 칼슘

탄산 칼슘은: 칼사이트(calcite), 아라고나이트(aragonite) 및 바터라이트(vaterite)의 3가지 결정 구조로 표현될 수 있다. 광물학적으로 이들은, 결정 구조 내에 칼슘, 탄소 및 산소 원자로 이루어진 특징적인 배열에 관련된 특이적 무기상이다. 이들 특이적인 상은 결정의 형상 및 대칭성에 영향을 미친다. 예를 들면, 칼사이트는 4가지 형태: 편삼각면체, 프리즘형, 구형 및 사방육면체에 응용할 수 있으며, 아라고나이트 결정은 분할되거나 군집을 이룬 침상 형태로 수득할 수 있다. 기타의 형상, 예를 들면, 6면체(스코라사의 스코랄라이트 1A + B) 형상도 이용할 수 있다.

실시예에서 보는 바와 같이, 특히 적절한 품질을 가진 탄산칼슘은 평균 입자크기가 60㎛ 미만, 예를 들면, 50㎛ 미만이나 40㎛ 미만인 탄산칼슘이다.

또한 탄산칼슘의 특성 중 관심의 대상은 2g/mL 미만의 벌크 밀도이다.

탄산칼슘 2064 머르크(머르크사 시판, 다름슈타트, 독일)는 평균 입자크기 10-30㎛, 외관 벌크 밀도 0.4-0.7g/mL 및 비표면적 0.3m²/g 을 가지며;

탄산칼슘 2069 머르크(머르크사 시판, 다름슈타트, 독일)는 평균 입자크기 3.9㎛, 외관 벌크 밀도 0.4-0.7g/mL 를 가지며;

스코랄라이트 1A(스코라 와트리간트 SA 시판, 프랑스)는 평균 입자크기 5-20㎛, 외관 벌크 밀도 0.7-1.0g/mL 및 비표면적 0.6m²/g 을 가지며;

스코랄라이트 1B(스코라 와트리간트 SA 시판, 프랑스)는 평균 입자크기 10-25㎛, 외관 벌크 밀도 0.9-1.2g/mL 및 비표면적 0.4 내지 0.6m²/g 을 가지며;

스코랄라이트 1A+B(스코라 와트리간트 SA 시판, 프랑스)는 평균 입자크기 7-25㎛, 외관 벌크 밀도 0.7-1.2g/mL 및 비표면적 0.35 내지 0.8m²/g 을 가지며;

파르마카브 LL(Chr.한센사 시판, Mahawah New Jersie)는 평균 입자크기 12-16㎛, 외관 벌크 밀도 1.0-1.5g/mL 및 비표면적 0.7m²/g 을 가지며;

스투르칼 H, 스투르칼 F 및 스투르칼 M (스페셜티 미네랄스사 시판, 베들레헴, 펜실바니아)은 각각; 스투르칼 L 은 평균 입자크기 약 7㎛, 외관 벌크 밀도 0.78-0.96g/mL 을 가지며 편삼각면체 결정으로 구성되고;

스투르칼 H 는 평균 입자크기 약 4㎛, 외관 벌크 밀도 0.48-0.61g/mL 를 가지며;

스투르칼 F 는 평균 입자크기 약 2.5㎛, 외관 벌크 밀도 0.32-0.43g/mL 를 가지며;

스투르칼 M 은 평균 입자크기 약 7㎛, 외관 벌크 밀도 0.7-1.0g/mL, 및 비표면적 1.0m²/g 을 가지며;

미카르트 10, SPL, 15, 40 및 65(프로벤칼레사 시판, 프로벤칼레, 프랑스)는 각각 미카르트 10 이 평균 입자크기 10㎛; 미카르트 SPL 이 평균 입자크기 20㎛; 미카르트 15 가 평균 입자크기 17㎛; 또한 미카르트 40 이 평균 입자크기 30㎛ 및 외관 벌크 밀도 1.1 내지 1.5g/mL; 미카르트 65 가 평균 입자크기 60㎛, 외관 벌크 밀도 1.25 내지 1.7g/mL 를 가지며;

오미야퓨어 35(오미야 S.A.S 사 시판, 파리, 프랑스)는 평균 입자크기 5-30㎛ 및 비표면적 2.9m²/g 을 가지며;

소칼 P2PHV(솔베이사 시판, 브뤼셀, 벨기에)는 평균 입자크기 1.5㎛, 외관 벌크 밀도 0.28g/mL 및 비표면적 7.0m²/g 을 가지며;

칼시 퓨어 250 헤비, 칼시 퓨어 250 엑스트라 헤비 및 칼시 퓨어 GCC HD 212 는 평균 입자크기 10 내지 30㎛, 외관 벌크 밀도 0.9 내지 1.2g/mL 및 비표면적 0.7m²/g 을 갖는다 (파티클 다이나믹사 시판, 세인트 루이스, 몬타나).

본 발명에 따라 제조된 태블릿에 들어있는 칼슘-함유 화합물의 함량은 약 40 내지 약 100중량%, 예를 들면, 약 45 내지 약 98중량%, 약 50 내지 약 95중량%, 약 55 내지 약 90중량%의 범위이거나 약 60중량% 이상, 약 65중량% 이상, 약 70중량% 이상 또는 약 75중량% 이상이다.

통상적으로, 치료나 예방 목적의 칼슘 투약량은 일일 350mg(신생아) 내지 1200mg(수유중인 여성)이다. 태블릿에 들어있는 칼슘-함유 화합물의 양은 태블릿이 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1회나 2회 투여하기에 적절한 수준으로 조정할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 수득된 과립을 그대로 사용하기도하지만, 태블릿, 캡슐 또는 봉지류 등의 고체 제형으로 제조하기에 매우 적절하다.

본 발명의 실시예에서, 씹어먹는 태블릿 또는 삼킬 수 있는 태블릿을 각각 조제하기 위하여 고려하고 또한 적절한 설정값을 선택하는데 중요한 파라미터에 대해 설명한다. 이 설명에 근거하여 당해 분야의 지식을 가진 자라면 적절한 칼슘-함유 산물을 수득하기 위해 각종 공정 파라미터 및 조성을 조정하는 방법을 알 수 있을 것이다.

태블릿 제조시, 흡착을 피하거나 또는 과립의 유동성을 증대시키기 위해 종종 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제(예, 윤활제)를 첨가할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 수득된 과립을 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다.

칼슘-함유 화합물이 아닌 다른 활성 물질을 함유하고자 하는 경우, 상기 방법은 또한 하나 이상의 치료, 예방 및/또는 진단성 활성 물질을 과립에 첨가하는 단계를 포함한다.

이러한 물질은 예를 들어, 하나 이상의 비타민 또는 무기물 같은 하나 이상의 영양분을 포함한다. 한 구현예에서, 또 다른 활성 물질은 D₃ 비타민, D₂ 비타민 또는 그의 유도체와 같은 D-비타민이다.

D-비타민 또는 다른 활성 물질

본 발명에 따라 제조된 입상체 및 태블릿은 또 다른 치료 및/또는 예방성 활성 물질을 포함하거나, 또는 하나 이상의 비타민이나 무기물 같은 하나 이상의 영양분을 함유하기도 한다. 특히 관심의 대상은 예를 들어, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D 및/또는 비타민 K, 또한 아연, 마그네슘, 셀레늄 등의 무기물이다.

특별한 관심의 대상은 비타민 D₂(아르고칼시페롤), 및 무수 비타민 D₃, Roche 사의 100 CWS, BASF 사의 D₃ 100 GFP 를 포함하는 비타민 D₃(콜레칼시페롤) 등과 같이 하나 이상의 D-비타민 화합물이다.

칼슘 및 뼈의 항상성에 미치는 영향 이외에도, 비타민 D 는 체내 주요 계통의 조정에 수반된다. 비타민 D 의 작용은 주로 신장에서 생성되는 1,25-(OH)₂ 비타민 D 와 비타민 D 수용체(VDR)의 착체를 이용하여 게놈에서 중재된다. 후자는 다수의 세포 종류에서 넓게 분포되어 있다. 1,25-(OH)₂ 비타민 D/VDR 착체는 세포 미분화 및 면역계통에서 중요한 조절 역할을 한다. 이러한 작용 중 일부는 국소적으로 1,25-(OH)₂ 비타민 D 를 생성하는 신장 이외의 조직이 가진 능력에 따라 달라지며 이것은 파라크린으로 작용한다 (Adams JS et al. Endocrinology 1996; 137:4514-7).

사람에게 있어서, 비타민 D의 결핍은 소아에게는 구루병을 성인에게는 골연화증(osteomalacia)을 가져온다. 기본적인 이상 소견은 조골세포에 저장되는 뼈의 무기화 속도를 지연시키는 것이다(Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). 이러한 지연 현상은 조골세포 내에서 1,25-(OH)₂ 비타민 D-의존성 메카니즘이 실행되지 않거나 또는 칼슘 및 인산염 공급 감소로 인해 이차적으로 일어나는 이들의 흡수 불량이나 합성 감소가 원인이다. 무기화 속도 지연과 함께, 칼슘 및 인산염의 공급 감소, 저칼슘혈증(hypocalcaemia) 및 저인산혈증(hypophosphatemia)에 관련된 심각한 2차적 부갑상선 기능 항진증(hyperparathyroidism), 또한 골 변화속도(bone turnover) 증가 등도 있다.

비타민 D의 부족은 비타민 D 결핍의 초기 증상으로서, 결핍증일 때 나타나는 것보다는 가볍지만 칼슘 공급 감소 및 2차적 부갑상선 기능 항진증을 야기한다. 이 상태가 만성적이면 골결핍증이 된다. 칼슘 부족 상태의 생화학적 과정은 기질 25-OHD 의 환원에 기인하여, 1,25-(OH)₂ 비타민 D 의 수준이 부적당한 것이다 (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). 비타민 D 부족 상태는 대부분 성인에게서 발견된다. 나이가 들면서, 일광 노출이 적고 피부 합성이 감소하는 것이 원인이 되어 혈청 25-OH 비타민 D 가 감소한다. 더욱이, 성인의 경우 이 현상은 칼슘 섭취 감소 및 칼슘 흡수의 비정상적 감소시 더욱 악화된다. 나이가 들면서, 신장 1,25-(OH)₂ 비타민 D 생성의 감소를 야기하는 신장 기능의 저하가 원인 제공 요인 중 하나일 수 있다. 중장년층의 골손실에 대한 비타민 D 보충 효과에 대하여 여러가지 연구가 진행되고 있다. 그 중 일부는 칼슘 보충을 수반하고 나머지는 칼슘 보충 없이 수행된다. 결핍 및 부족을 회복하기 위해서는 비타민 D의 보충이 필수적이지만, 대부분의 골 결함(skeletal defect)은 칼슘 결핍이므로 뼈에 관한 한 칼슘 보충이 더욱 중요한 경우도 있다. 임상 실험 관련 문헌을 참조하면, 최근의 발견은 중장년층 환자의 경우 비타민 D 의 투약량 증가가 필요한 추세라는 것을 제시하고 있다 (Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67). 연간 주사량 150.000 내지 300.000 IU(약 400-800 IU/일에 해당하는)의 비타민 D 에 대한 개방 유사-임의 연구(open quasi-randomised study) 결과, 치료 환자에 있어서 전체 골절율은 큰 폭으로 감소하였으나 고관절 골절율은 그렇지 않은 것으로 나타났다 (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue Int 1992; 51:105-110).

상술한 내용으로부터 명확히 알 수 있는 바와 같이, 칼슘과 비타민 D 의 조합이 관심 대상이다. 칼슘과 비타민 D₃의 일일 권장 허용량(RDA)은 다음과 같다 (유럽 위원회. 유럽 공동체에서의 골다공증 보고서. 예방 방법. 유럽 공동체 공문서 발행국, 룩셈부르그 1998):

그룹	연령(살)	칼슘(mg)*	비타민 D(㎍)
신생아	0 - 0.5	400	10 - 25
신생아	0.5 - 1.0	360 - 400	10 - 25
소아	1.0 - 3.0	400 - 600	10
	4.0 - 7.0	450 - 600	0 - 10
	8.0 - 10	550 - 700	0 - 10
남성	11 - 17	900 - 1000	0 - 10
	18 - 24	900 - 1000	0 - 15
	25 - 65	700 - 800	0 - 10
	65+	700 - 800	10
여성	11 - 17	900 - 1000	0 - 15
	18 - 24	900 - 1000	0 - 10
	25 - 50	700 - 800	0 - 10
	51 - 65	800	0 - 10
	65+	700 - 800	10
임산부		700 - 900	10
수유부		1200	10

* 칼슘의 RDA 는 국가별로 상이하며 다수의 국가에서 재평가된다.

비타민 D 는 습도에 대한 감도가 매우 크며 열화된다. 따라서, 비타민 D 는 종종 보호 매트릭스와 함께 투여된다. 따라서 태블릿을 비타민 D 함유 형태로 조제할 때, 태블릿 가공 단계에서 가해지는 압축력이 매트릭스의 보호 효과를 감소시키지 않아 비타민 D 의 안정성을 손상하지 않는다는 사실이 매우 중요하다. 이 결과, 본 발명에 따라 제조된 과립 또는 태블릿에 들어있는 각종 성분들의 조합은 비타민 D 가 조성물에 함입되어 있다면 아주 적합하다는 것이 입증되었다. 그 이유는, 태블릿 가공 과정에서 비교적 낮은 압축력을 사용할 수 있어 적절한 기계적 강도(분쇄강도, 마손도(friability) 등)를 가진 태블릿을 얻을 수 있기 때문이다.

따라서, 압축 단계는 태블릿의 직경 및 소정 높이에 관하여 조정되는 압축력으로 수행되고, 그 결과, 길이 약 19mm 및 폭 약 9.4mm, 최종 높이 약 5.5-8mm의 타원형 태블릿을 수득하는 경우, 가해지는 압축력은 최대 약 50kN, 최대 약 40kN, 최대 약 30kN 또는 최대 약 25kN, 예를 들어, 최대 약 30kN 이다. 당해 분야의 전문가라면 태블릿을 상기의 내용에서 벗어나는 크기로 조제할 경우 적절한 압축력을 결정하는 방법을 알 수 있을 것이다.

위에서 지적한 바와 같이, 비타민 D 함유 태블릿은 안정성에 관련하여 다음의 조건을 만족한다:

25℃ 및 60% 상대습도(RH)에서 개방 페트리 접시에 적어도 1주일 이상, 예를 들면, 2주일 이상, 3주일 이상, 4주일 이상, 1개월 이상, 2개월 이상 또는 3개월 이상 보관하면, 상기 보관 기간 동안 태블릿 내의 비타민 D 의 함량이 최대 20중량%, 예를 들면, 최대 약 15중량%, 최대 약 10중량% 또는 최대 약 5중량% 까지 감소한다.

25℃ 및 60% RH 에서 밀폐 용기에 보관하면, 비타민 D 의 함량에 있어서 적어도 6개월 이상, 예를 들면, 8개월 이상, 10개월 이상, 1년 이상, 1.5년 이상 또는 2년 이상 안정하고/또는, 30℃ 및 65% RH 에서 밀폐 용기에 보관하면 2개월 이상, 예를 들면, 4개월 이상, 6개월 이상 또는 1년 이상 안정하고/또는 40℃ 및 75% RH 에서 밀폐 용기에 보관하면 1개월 이상, 예를 들면, 2개월 이상 또는 3개월 이상 안정하다. 즉, 상기 보관 기간 동안 태블릿 내의 비타민 D 의 함량은 최대 약 20중량%, 예를 들면, 최대 약 15중량%, 최대 약 10중량% 또는 최대 약 5중량% 가 변화한다.

한 구현예에서, 50중량% 이상, 예를 들면, 60중량% 이상, 70중량% 이상, 75중량% 이상 또는 80중량% 이상의 비타민 D가 최대 약 2시간, 예를 들면, 최대 약 1.5시간, 최대 약 1시간, 최대 약 45분 또는 최대 약 30분 이내에 방출된다. 또한 - USP 에 따른 용해 시험에서 60중량% 의 비타민 D 가 방출되는데 걸리는 시간으로 측정함 - 용해 시간은 보관 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 약 50중량%, 예를 들면, 최대 약 40중량%, 최대 약 30중량%, 최대 약 20중량%, 최대 약 15중량%, 최대 약 10중량% 또는 최대 약 5중량% 가 변화한다.

한 구현예에서, 본 발명은:

(i) 활성 물질인 칼슘-함유 화합물,

(ii) 비타민 D, 및

(iii) 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함하는 태블릿을 제공한다.

더 구체적으로, 상기 태블릿은:

(i) 200mg 이상의 칼슘-함유 화합물 (통상 200 내지 1500mg 의 범위),

(ii) 5㎍ 이상의 비타민 D (통상 5 내지 100㎍ - 1㎍ = 40 IU 의 범위), 및

(iii) 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함하기도 한다.

한 구현예에서, 본 발명은 구성분 총량이 약 100중량% 에 해당한다는 조건에서:

(i) 약 50중량% 내지 약 90중량% 의 칼슘-함유 화합물,

(ii) 약 0.00029 내지 약 0.0122중량% 의 비타민 D, 및

(iii) 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함한다.

특히, 상기 태블릿은 구성분 총량이 약 100중량% 에 해당하는 조건에서:

(i) 약 50 내지 약 90중량% 의 칼슘-함유 화합물,

(ii) 약 5 내지 약 40중량% 의 감미제,

(iii) 보호 매트릭스를 포함한 약 0.12 내지 약 4.9중량% 의 비타민 D, 및

(iv) 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 활성화제를 포함한다.

한 구현예에서, 상기 태블릿은 기본적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 형태와 크기를 갖는다. 이 형태는 특히 태블릿을 예를 들어, 동일한 칼슘 함량을 함유하는 동일한 크기를 가진 두개의 반구로 쉽게 나눌 수 있도록 고안된 것이다. 테이블 같이 편평한 표면에 태블릿을 올려놓고 상기 태블릿의 끝을 두개의 손가락으로 동시에 눌러서 나눈다. 이것은 태블릿이 테이블과 한 곳만 접촉하기 때문에 가능한 것이다.

본 발명에 따른 태블릿의 조제

일반적으로, 본 발명에 따른 태블릿은 당해 분야에 공지된 적절한 방법으로 조제할 수 있다. 이 방법은 고전단 믹서나 유동층 장치 등을 이용한 습식 과립화 또는 로울러 압착후 수득된 분말을 압축하여 태블릿으로 만드는 건식 과립화를 포함하거나 또는 과립화 단계 없이 직접 압축하는 방법일 수도 있다. 당해 분야의 기술을 가진 자라면 레밍턴 파마수티컬 사이언시스(28 Ed)의 지침을 선택적으로 이용하여 다른 기술을 적용하는 방법을 알 수 있다.

약제학적으로 수용가능한 부형제

본 명세서에서의 "약제학적으로 수용가능한 부형제" 란 자체로서는 치료 및/또는 예방 효과를 갖지 않는 사실상 불활성인 물질을 말한다. 약제학적으로 수용가능한 부형제는 수용가능한 기술적 성질을 가진 약제학적 조성물을 제조하기 위해 활성 약물에 첨가하기도 한다.

칼슘-함유 화합물은 태블릿으로 압축하기 전에 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제와 혼합할 수 있다. 이러한 부형제는 고체 제형의 제형화에 통상적으로 이용되는 것으로서, 예를 들면, 충진제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 향료 첨가제, 착색제, 감미제, pH 조정제, 완충제, 등을 포함한다. 다음은 본 발명에 따른 태블릿에 사용하기 적합한 부형제의 예이다.

부형제	농도[제형의 %]
감미제	5-30, 존재시
인공 감미료	0.05-0.3, 존재시
향료 첨가제	0.1-3, 존재시
붕괴제	0.5-5, 존재시
글리던트(glidant) 및 윤활제	0.1-5, 존재시
충진제/희석제/결합제	0.1-15, 존재시
막 형성제	0.1-5, 존재시
막 첨가제	0.05-5, 존재시

감미제 :

적절한 감미제의 예를 들면: 덱스트로스, 에리트리톨, 프룩토스, 글리세린, 글루코스, 이노시톨, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 자일리톨 등; Roquette Freres사, Cerestar사 및 SPI Polyols Inc.사에서 각각 시판하는 네오솔브 P100T, 소르비덱스 P166B0 및 소르보겜 파인 크리스탈린 소르비톨 등; Roquette Freres사에서 시판하는말티솔브 P90(말티톨); Danisco Sweeteners사에서 시판하는자일리톨 CM50, 프룩토핀 CM(프룩토스) 및 락티톨 CDM50; Palatinit사, Arla Foods사 및 Roquette Freres사에서 각각 시판하는 이소말트 ST-PF, 가이오 타가토스 및 만니톨 등도 포함한다. 소르비톨은 (수크로스와 비교할 때) 약 0.55 의 감미 효능이 있으며; 말티톨은 1 이하; 자일리톨은 1; 이소말트는 0.5 미만의 감미 효능을 갖는다. 감미 효능은 각각의 감미제를 선택함에 있어 중요하다. 따라서 태블릿의 중량과 부피를 감소시켜야 할 필요가 있을 경우 더 높은 감미 효능을 가진 감미제를 선택하는 것이 적절하다.

인공 감미제

아세술팜 칼륨, 알리탐, 아스파탐, 시클라민산, 시클라민산염(예, 시클라민산칼슘, 시클라민산나트륨), 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 네오헤스페리딘 히드로클로라이드, 사카린, 사카린염(예, 암모늄 사카린, 칼슘 사카린, 칼륨 사카린, 나트륨 사카린), 수크랄로스, 타우마틴 및 그들의 혼합물을 포함한다.

향료 첨가제

아프리콧, 레몬, 레몬/라임, 라임, 오렌지, 만다린, 예를 들면, 페르메니크사(Kerpen, 독일)에서 시판하는 아프리콧 501.110 AP0551, 레몬 501.051 TP0551, 레몬 501.162 AP0551, 레몬/라임 501.053 TP0551, 라임 501.054 TP0551, 오렌지 501.071 AP0551, 오렌지 TP0551, 오렌지 501.434 P0551, 만다린 501.AP0551, 레몬 두라롬(Durarome) 501.282 TDI 1091; 테이스트 테크사(브리스톨, 영국)에서 시판하는 쥬이시 레몬향 T3602; 기바우덴 슈바츠 AG사 (Kemptthal, Schweiz)에서 시판하는 레몬 라임향 펌실(Permseal) 11029-31, 레몬향 페르마실(Permaseal) 12028-31, 레몬향 울트라드실(Ultradseal) 96918-71; 또는 Frey + Lau GmbH사 (Henstedt-Ulzburg, 독일)에서 시판하는 레몬향 분말 605786, 레몬향 분말 605897 등을 포함한다.

붕괴제

알긴산 - 알긴산염, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(예, 신에츠 케미칼사에서 시판하는 LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 등) 같은 셀룰로오스 유도체 및 미세결정성 셀룰로오스, 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨이나 나트륨, 폴리아크릴산, 폴리카르보필, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈(예, 폴리비돈®CL, 폴리비돈®CL-M, 콜리돈®CL, 폴리플라스돈®XL, 폴리플라스돈®XL-10); 카르복시메틸 나트륨 전분(예, 프리모겔® 및 엑스플로탭®), 크로스카르멜로스 나트륨(즉, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염; 예, Ac-Di-Sol®), 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분(예, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분), 프리-젤라틴화(pre-gelatinised) 전분 등을 포함한다.

당해 분야의 기술을 가진 자라면 압축성 태블릿의 경우 30분 이내, 더 바람직하게는 15분 이내, 가장 바람직하게는 5분 이내에 붕괴하는 것이 요구됨을 이해할 것이다; 따라서, 바람직하게 이용되는 붕괴제는 태블릿을 30분 이내, 더 바람직하게는 15분 이내, 가장 바람직하게는 5분 이내에 붕괴시키는 것이다.

발포제(예, 탄산수소나트륨(탄산염, 알칼리금속, 알칼리토금속류) 및 시트르산(타르타르산, 푸마르산 등)의 혼합물).

글리던트 ( glidant ) 및 윤활제

글리던트와 윤활제를 포함할 수 있으며 그 예를 들면, 스테아르산, 스테아르산 금속염, 활석, 고융점 왁스 및 글리세린, 식물성 경화유, 콜로이드성 실리카, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 및 알킬 설페이트 등이 있다.

적절한 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 식물성 경화유 등을 포함하며 바람직하게는 스테아르산마그네슘이 이용된다.

충진제 /희석제/결합제

덱스트린, 말토덱스트린(예, 로덱스® 5 및 로덱스® 10), 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 락토스(예, 분무 건조 락토스, α-락토스, β-락토스, 태블릿토스®, 다양한 등급의 파르마토스®, 미크로토스 또는 Fast-Floc®), 말티톨, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 자일리톨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(예, 신에츠 케미칼사에서 시판하는 LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 등), 미세결정성 셀룰로오스(예, 아비셀®PH 101, 아비셀®PH 102 또는 아비셀®PH 105 등 다양한 등급의 아비셀®, 엘세마®P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍타이® 및 Solka-Floc®), 전분 또는 변성 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분, 프리-젤라틴화 전분), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 한천(예, 알긴산나트륨), 인산수소칼슘, 인산칼슘(예, 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘), 황산칼슘, 카르복시알킬셀룰로오스, 덱스트레이트, 이염기성 인산칼슘, 젤라틴, 고무질 아라비아검, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 탄산마그네슘, 염화마그네슘, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 덱스트란, 간장콩 다당류 등의 다당류, 탄산나트륨, 염화나트륨, 인산나트륨 등을 포함한다.

계면활성제/강화제

사용가능한 계면활성제는 다음과 같다:

비이온성(예, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 글리세릴 모노올레이트 및 폴리비닐알코올 등) 계면활성제;

음이온성(예, 도쿠세이트 나트륨, 라우릴황산나트륨 등) 게면활성제;

양이온성(예, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄 및 세트리미드 등) 계면활성제;

예를 들어, 에틸 올레이트, 올레인산나트륨, 라우릴산, 메틸 라우레이트, 올레인산, 카프릭산나트륨, 디옥틸칼슘 술포숙시네이트, 디옥틸포타슘 술포숙시네이트, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 트리메틸테트라데실암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 에테르(폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르), 도데실황산나트륨, 소듐디옥틸 술포숙시네이트, 라우릴산나트륨, 소듐 5-메톡시살리실레이트, 살리실산나트륨 등의 지방산, 지방산 알코올 및 지방산 에스테르;

예를 들어, 소듐 데옥시콜레이트, 디옥시콜린산, 콜린산나트륨, 콜린산, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 다우로콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트 등의 담즙산 염;

예를 들어, 렉틴(예, 리코페르시콘 에스쿨렌텀 아글루티닌(Lycopersicon Esculentum Agglutinin), 휫 검 아클루티닌(Wheat Germ Agglutinin), 우르티카 디오이카 아글루티닌(Urtica Dioica Agglutinin)) 등의 세포접착제;

N-아실화 아미노산(특히, N-[8-(2-히드록시-4-메톡시)벤조일] 아미노카프릴산(4-MOAC), 4-[4-(2-히드록시벤조일)아미노]부티르산, 소듐 N-[8-(2-히드록시벤조일)아미노]-카프릴레이트;

예를 들어, 헥사데실포스포콜린, 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 1,2-디(2,4-옥타데카디에노일)-sn-글리세롤-3-포스포릴콜린 및 포스파티딜콜린 (예, 디데카노일-L-포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린) 등을 포함하고, 특히 바람직한 것은 리소포스파티딜콜린인 인지질류;

예를 들어, β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 메틸 시클로덱스트린 등을 포함하고, 특히 바람직한 것은 디메틸-β-시클로덱스트린인 시클로덱스트린;

예를 들어, 소듐 타우로디히드로푸시데이트, 소듐 글리코디히드로푸시데이트, 소듐 포스페이트-디히드로푸시데이트 등을 포함하고, 특히 바람직한 것은 소듐 타우로디히드로푸시데이트인 푸시딘산 유도체류;

그 밖에도 예를 들어, 글리시리진산의 나트륨염, 카프릭산, 알칸류(예, 아자시클로알칸), 아민 및 아미드(예, N-메틸-피롤리돈, 아존), 아미노산 및 변성 아미노산 화합물(예, 아세틸-L-시스테인), 폴리올(예, 프로필렌글리콜, 히드로겔), 술폭시드(예, 디메틸술폭시드), 테르펜(예, 카르본), 글리시리진산 암모늄, 히알루론산, 이소프로필 미리스테이트, n-라우릴-베타-D-말토피라노시드, 사포닌, DL-옥타노닐카르니틴 클로라이드, 팔미토일-DL-카르니틴 클로라이드, DL-스테아로일카르니틴 클로라이드, 아실카르니틴, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 포스페이트 디히드푸시데이트, 소듐 CAP 등을 포함하며; 특히 n-라우릴-베타-D-말토피라노시드가 바람직하다. 또한, 알파 1000 펩티드, 분자량이 1000 미만이고 6몰% 이상의 아스파탐산 및 글루탐산을 함유하는 펩티드, 분해된 로얄 젤리, 프레비오티카, 부티레이트, 부티르산, 비타민 D₂, 비타민 D₃, 히드록시-비타민 D₃, 1,25-디히드록시-비타민 D₃, 스피룰리나(spirulina), 프로테오글리칸, 소야 히드롤리세이트, 리신, 젖산, 디-프룩토스-무수물, 빌리톨 Ca-(락테이트), 카제인의 가수분해물 특히, 카제이노 글리코마크로펩티드, CaCO₃ 의 음성 이온화물, 아세틸살리실산, 비타민 K, 크레아틴 등도 포함한다.

막 형성제

히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(예, HPMC E5, HPMC E15), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리덱스트로스 및 말토덱스트린, 셉픽 S.A.사에서 시판하는세피필름^TM(Sepifilm), 세피필름^TM LP, 신에츠 케미칼사에서 시판하는파르마코트® 등의 친수성 막 형성제를 포함한다.

막 첨가제

아세틸화 모노글리세리드, 아세틸트리부틸, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 스테아르산칼슘, 캐스터유, 세타놀, 클로레부탄올, 콜로이드성 실리카 디옥사이드, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레이트, 디에틸 말레에이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 푸마레이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 디에틸 숙시네이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세롤 트리부티레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 글리세릴 베하네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 식물성 경화유, 레시틴, 로이신, 규산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌, 글리콜, 폴리소르베이트, 실리콘, 스테아르산, 활석, 이산화티타늄, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 스테아르산아연, 왁스 등을 포함한다.

본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에서 상세히 설명한다.

도 1은 습윤 과립화에 기초한 태블릿의 분쇄강도 안정성을 나타낸다.

도 2는 습윤 과립화에 기초한 태블릿의 붕괴 안정성을 나타낸다.

도 3은 태블릿의 형태를 나타낸다.

도 4는 도 3의 태블릿 형태에 따라 태블릿을 분할하는 방법을 나타낸다.

방법

감각 시험:

ISO 6564 감각 분석 - 방법 - 향 프로파일법

ISO 5495 감각 분석 - 방법 - 쌍 비교 시험

ISO 8589 감각 분석 - 방법 - 디자인에 대한 시험소의 일반지침

ISO 8586 1 감각 분석 - 방법 - 평가자 선택, 훈련 및 관찰 관련 일반지침

분쇄강도: Ph. Eur. 2.9.8 에 따른다.

마손도 : Ph. Eur. 2.9.7 에 따른다.

붕괴시간: Ph. Eur. 2.9.1 에 따른다.

용해성: Ph. Eur. 2.9.3 에 따른다.

실시예

하기의 실시예에서, 다음의 재료를 이용하였다:

재료 목록

스코랄라이트 1B 메인스트림	스코라 왓트리간트 , S.A., 프랑스	탄산칼슘
말티솔브 P90	Roquette Freres , 에스트렘 , 프랑스	말티톨
자일리톨 CM50	다니스코 스위트너즈 , 코트카 , 필란드	자일리톨
콜리돈 90	BASF AG, 루드빅샤펜 , 독일	폴리비닐피롤리돈 90 ( PVP 90)
전분 1500	컬러콘 , 켄트, 영국	부분 프리 - 젤라틴화 옥수수 전분
스위트마스터 에이스, 아세술팜 K	브뢴스테 A/S, Lyngby , 덴마크	아세술팜 칼륨
스테아르산마그네슘	피터 그레벤 네덜란드 C.V	스테아르산마그네슘
비타민 D ₃	로쉐 , Sisseln , 스위스	비타민 D ₃ ( 콜레칼시페롤 ) 100.000 IU /g
소르비덱스 P 166BO	세레스타 , 메셀렌 , 벨기에	소르비톨 38㎛
네오솔브 P100T	Roquette Freres , 에스트렘 , 프랑스	소르비톨 100㎛
미세결정성 셀룰로오스 PH101	밍-타이 케미칼 , 타이완	셀룰로오스 미세결정성
아스파탐	아지노모토	아스파탐
하이프로멜로스 E15	다우 케미칼사 , 미들랜드, 미시간	히드록시프로필 메틸셀룰로오스( HPMC 2910, USP XXI Suppl 2)
활석	루제낙 , 이탈리아	활석
프로필렌 글루콜	리온델 케미 , 프랑스	프로필렌 글루콜
세피필름 LP 010	셉픽 S.A., 파리, 프랑스	분말 혼합물, 즉석에서 사용할 막을 얻으려면 물만 첨가

실시예 1

탄산칼슘 태블릿의 크기에 대한 각종 제조방법의 영향

이 실험은 약 40,000개의 태블릿 용량의 배치(batch)를 이용하여 대량 생산으로 실시했다. 상기 실험은 제품용 과립 제조 기술이 태블릿 크기 특히 태블릿 높이에 영향 을 미치는지 조사하기 위해 실시했다.

대상 기술은:

i) 고전단 믹서에서의 습윤 용량화 방법,

ii) 유동층 과립화 방법, 및

iii) 로울러 압착법

[표 1] 조성

	원료	고전단 믹서			유동층	로울러 압착법
		1000개 태블릿당 배치 1[g]	1000개 태블릿당 배치 2[g]	1000개 태블릿당 배치 3[g]	1000개 태블릿당 배치 4[g]	1000개 태블릿당 배치 5[g]
I	스코랄라이트 1B 메인스트림	1250.0	1250.0	1250.0	1250.0	1250.0
III	비타민 D3	-	-	4.4	-	-
IV	말티솔브 P90	45.0	120.0	45.0	-	-
V	자일리톨 CM 50	195.0	120.0	195.0	-	-
VI	소르비덱스 P 166B0	-	-	-	-	385.5
VII	네오솔브 P100T	-	-	-	390.0	-
VIII	폴리비닐피롤리돈 90	6.0	5.0	6.0	36.4	-
IX	전분 1500	54.0	54.0	54.0	-	-
X	미세결정성 셀룰로오스 PH 101	-	-	-	-	75.0
XI	아세술팜 K	1.0	1.0	1.0	-	1.0
XII	아스파탐	-	-	-	1.0
XIII	향 레몬 분말	7.0	7.0	7.0	-	7.5
XIV	레몬향 과립	-	-	-	50.68	-
XV	스테아르산마그네슘	6.5	6.5	6.5	6.0	6.0
XVI	정제수	65.5	65.5	65.5	73.0	-
	태블릿 중량	1565.0	1564.0	1569.0	1734.08	1725.0

배치 1 내지 3 의 제작:

VIII 을 XIV 에 용해하여 과립화 유체를 제조한다. IV 와 V 를 적절한 스크린에 통과시킨 후, 220 I 고전단 믹서를 이용하여 임펠러 속도 110rpm 및 쵸퍼 속도 1500rpm 으로 1분간 혼합한다. 분말 덩어리를 임펠러 속도 110rpm 및 쵸퍼 속도 1500rpm 으로 과립화 유체로 적신다. 습윤 용량화 처리를 임펠러 속도 220rpm 및 초퍼 속도 1500rpm 으로 5분간 계속한다. 습윤 분말 덩어리를 흡수 함량이 0.5% 미만이 될 때까지 유동층에서 건조한다.

나머지 부형제를 건조 과립에 섞는다.

배치 4 의 제작:

VIII 을 XVI 에 용해하여 과립화 유체를 제조한다. VII 을 적절한 스크린에 통과시킨 후 Glatt 유동층 과립제조기에서 I 과 혼합한다. 유동화 과정이 진행되는 동안 과립화 유체를 분말탑에 분무함으로써 분말 혼합물을 과립화 한다. 나머지 부형제 XII, XIV 및 XV 를 과립에 섞는다.

배치 5 의 제작:

IV 및 V 또는 VI 을 적절한 스크린에 통과시킨 후, 220 I 고전단 믹서를 이용하여 임펠러 속도 110rpm 및 쵸퍼 속도 1500rpm 으로 1분간 I 또는 II와 함께 혼합한다.

로울러 압착기(Gerteis 3W-Polygran)를 이용하여 분말 혼합물을 과립화 한다. 로울러 압착은 널링형(Knurled) 로울러의 설정 및 제어에 기초하였다. 주요 설정 파라미터는: 틈새 폭(GW), 동력(F), 로울러 속도(RS) 및 스크린 크기 등이다.

로울러 압착 조건

GW, mm	3.5
F, kN/cm	12
RS, rpm	10
스크린 크기, mm	1.5

이어서 나머지 부형제 X, XI, XIII 및 XV 를 혼합한다.

배치 1 내지 5 에서 얻은 모든 과립에 대하여, Fette 1090 및 캡슐형 펀치 디자인 (9.4 × 18.9mm) 을 이용하여 태블릿을 압축한다.

[표 2] 배치 1 내지 5 에 대한 태블릿 조정 높이

	압축력 [kN]	태블릿 조정 높이(태블릿 높이/태블릿 중량)[mm/mg]*10³	태블릿 길이 [mm]
배치 1	22.0	3.96	19.13
배치 2	20.0	3.98	19.11
배치 3	20.1	4.03	19.13
배치 4	19.9	4.30	19.04
배치 5	20.9	4.11	19.07

이 결과로부터 고전단 믹서를 이용하여 습윤 용량화법으로 얻은 최저 태블릿 높이(배치 1 내지 3)가 최저이고 이보다 큰 높이는 로울러 압착법으로 얻은 것이며(배치 5), 가장 큰 높이는 유동층 과립화로 달성하는 것(배치 4)을 알 수 있다.

실시예 2

약 조제기를 이용하여 제조하고 상이한 종류의 코팅 물질을 피복한 태블릿

이 실험의 목적은 약 조제기에서 상이한 코팅 물질을 피복한 태블릿을 시험하는 데 있다.

실시예 1 에서의 배치 1, 2 및 3에 따라 제작한 태블릿을 제조했다. 태블릿을 실험실 크기의 콤비-코타(Combi-Coata)(Niro)(탑 스프레이)를 이용하여 히드록시프로필메틸 셀룰로오스막 또는 세피필름 LP 010 으로 피복했다.

[표 3] 도포막의 종류

	히드록시프로필메틸 셀룰로오스막 0.75중량% 이득	세피-필름 5중량% 이득
배치 1	×
배치 2	×
배치 3		×

히드록시프로필메틸 셀룰로오스막의 조성

	원료	중량%
I	하이프로멜로스 E15	2.5
II	활석	1.5
III	프로필렌글리콜	0.5
IV	정제수	95.5

세피필름 LP 010 의 조성

	원료	중량%
I	세피필름 LP 010	12
II	정제수	88

표준 파라미터를 이용하여 코팅 물질을 태블릿에 도포하고 태블릿 크기를 측정한다.

태블릿 크기

	태블릿 높이[mm]	태블릿 폭[mm]	태블릿 길이 [mm]
배치 1, 미피복	6.0	9.5	19.1
배치 1, 피복	6.0	9.5	19.1
배치 2, 피복	6.0	9.5	19.1
배치 3, 피복	6.4	9.7	19.3

태블릿을 Apoteket AB사 제품인 2개의 다른 약 도포기의 카셋트에서 시험했다.

카셋트 YNS 및 BPM 를 토쇼 약 조제기에, 또한 ATC 카셋트를 박스터 약 도포기에 각각 조립하여 태블릿을 시험했다.

피복된 태블릿을 모두 약 도포기에 넣었다. 배치 1의 미피복 태블릿은 부스러기가 매우 많아 상기 장치에 사용하기 적합하지 않았다. 태블릿에 코팅 물질을 도포하면 이러한 부스러기 발생을 피할 수 있다.

실시예 3

약 도포기 내의 원형 태블릿 시험

이 실험의 목적은 약 도포기 내에서 원형 태블릿을 시험하는 데 있다.

실시예 1의 배치 4 에서 미세립을 제작하고 13.95mm 의 원형 태블릿 가공기를 이용하여 태블릿으로 압축했다.

태블릿 크기

	태블릿 직경 [mm]	태블릿 높이 [mm]
배치 4	14.02	7.98

태블릿을 Apoteket AB사 제품인 3개의 다른 약 도포기의 카셋트에서 시험했다.

태블릿을 약 도포기에 넣었다. 이것은 상기 3가지 약 도포기에 대한 최대 권장 태블릿 크기를 벗어난 것이다:

제작사	태블릿 직경 [mm]	태블릿 높이[mm]
토쇼	14.0	9,4
박스터	13.2	6.7
협신	14.0	7.0

약 도포기 제작사의 권장 한계치를 초과하는데도 상기 태블릿을 약 조제에 이용할 수 있다는 사실은, 판단 결정이 실제 실험에 기초해야 한다는 것을 입증한다.

실시예 4

탄산칼슘 태블릿의 안정성

이 실험은 25℃/60% 상대습도의 조건하에 개방 페트리 접시에서 태블릿의 분쇄강도 및 붕괴 시간의 안정성을 조사하기 위해 실시했다. 실시예 1 및 배치 1에 따라 제조된 태블릿을, 고전단 믹서에서 제조되고 소르비톨을 함유하는 태블릿과 비교했다. 유동층에서 얻은 태블릿을 분쇄강도 평가의 기준으로 이용했다.

고전단 믹서에서 얻은 소르비톨 함유 과립은 다음의 디자인, 조성 및 제조방법에 따라 제조했다:

디자인

	배치 1	배치 2	배치 3	배치 4
과립화 유체의 양 [g]	385	385	307.5	307.5
과립화 시간 [분]	2	4	2	4
소르비톨 평균 입자크기 [㎛]	38	110	38	110

[표 4] 조성

	원료	양 (g)
I	탄산칼슘 (스코랄라이트)	5352
II	소르비톨, 38㎛ 또는 110㎛	1648
III	프로비돈 K 30	28.3
IV	정제수, 다량/소량	307.5/385.0
V	전분 1500	231.2
VI	아세술팜 칼륨	4.28
VII	향 레몬	32.1
VIII	스테아르산마그네슘	25.7

제조방법:

III 을 IV 에 용해한다.

II 를 250㎛ 의 체(sieve)를 통해 스크리닝하고 Fielder 랩 스케일의 고전단 믹서(혼합 시간 1분)에서 혼합한다. 용해된 III 을 분무법으로 첨가하고 2 또는 4분간 과립화를 실시한다.

습윤 과립을 랩 스케일의 유동층에서 약 60℃ 의 유입 공기를 이용하여 건조한다. 과립을 최대 수분 함량이 0.5% 미만이 될 때까지 건조한다. 나머지 부형제 V, VI 및 VII 을 섞고 마지막으로 VIII 을 섞는다. 랩 스케일의 태블릿 압축기 Korsch PH 106 및 캡슐형 펀치 디자인(9.4×18.9mm)으로 태블릿을 압축한다.

유동층을 이용한 과립 제조는 실시예 1 및 배치 4 로 실시했다. 마네스티 B3B 및 원형 14mm 화합물 컵 펀치 디자인을 이용하여 태블릿을 압축했다.

조사 결과는 표 5(실시예 1, 배치 1), 표 6(실시예 1, 배치 4), 및 표 4에 따른 소르비톨 함유 태블릿에 관한 도 1과 2 에 나타낸다.

[표 5]

실시예 1, 배치 1 에 따른 태블릿의 안정성

시간 [날짜]	분쇄강도 [N]	붕괴 시간 [분]
0	163	7.0
7	87	8.9
30	102	17.5
60	92	15.9
90	86	18.1

[표 6]

실시예 1, 배치 4 에 따른 태블릿의 안정성

시간 [날짜]	분쇄강도[N]
0	87
1	32
2	30
4	33
7	30
14	31

말티톨/자일리톨 및 소르비톨 양자의 이용과 관련하여, 고전단 믹서 과립화 방법에 의해 제조된 것으로서 본 발명에 따른 안정한 태블릿을 제조할 수 있다. 그러나 유동층 과립화 방법으로 제조한 태블릿은 본 발명의 필요조건을 만족하지 못한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 칼슘-함유 화합물을 함유하는 경구 용도의 영양의학 및/또는 약제학적 조성물은 수용가능한 맛과 입안 감촉을 갖도록 고안된 태블릿 형태로서, 씹어먹거나 흡입할 수 있으며 또한 약 조제기 등으로 조제할 수 있는 기계적 성질을 갖는다.

Claims

약 조제기(dose-dispensing machine)를 이용하여 조제하기 적합한 것으로서, 활성 물질로서 하나 이상의 정형화된 칼슘-함유 화합물과, 입자크기(D(v;0.5))가 약 150㎛ 미만인 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 당알코올을 포함하고, 20% 미만의 공극률을 갖는 것을 특징으로 하는 칼슘-함유 태블릿.
제 1항에 있어서,

상기 하나 이상의 칼슘-함유 화합물이 약 1.5m²/g 미만, 예를 들면, 약 1.3m²/g 이하, 약 1.1m²/g 이하, 약 0.9m²/g 이하 또는 약 0.7m²/g 이하의 비표면적을 갖는 결정체 형태인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 또는 2항에 있어서,

상기 약제학적으로 수용가능한 당알코올의 농도가 약 5중량% 이상, 예를 들면, 약 10중량% 이상, 약 15중량% 이상, 약 20중량% 이상, 약 25중량% 이상 또는 약 30중량% 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 사용된 약제학적으로 수용가능한 당알코올은 최대 약 150㎛, 예를 들면, 최 대 약 110㎛, 최대 약 100㎛, 최대 약 90㎛, 최대 약 80㎛, 최대 약 70㎛, 최대 약 60㎛, 최대 약 50㎛, 최대 약 40㎛, 최대 약 20㎛ 또는 최대 약 10㎛ 의 평균 입자크기를 갖는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

사용된 약제학적으로 수용가능한 당알코올은 약 5 내지 약 150㎛ 의 범위, 예를 들면, 약 5 내지 약 110㎛ 또는 약 5 내지 약 80㎛ 범위의 평균 입자크기를 갖는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 당알코올은 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 만니톨, 이노시톨, 락티톨 또는 그들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,

6명 이상의 전문적/숙련된 감각시험 패널자가 시험했을 때 수용가능한 맛과 입안 감촉을 갖는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,

25℃ 온도 및 60% 상대습도(RH)에서 밀폐 용기에 보관했을 때 태블릿은 6개월 이상, 예를 들면, 8개월 이상, 10개월 이상, 1년 이상, 1.5년 이상, 2년 이상 또는 5년 이 상 안정한 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,

30℃ 및 65% RH 에서 밀폐 용기에 보관했을 때 태블릿은 2개월 이상, 예를 들면, 4개월 이상, 6개월 이상 또는 1년 이상 안정한 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,

40℃ 및 75% RH 에서 밀폐 용기에 보관했을 때 태블릿은 1개월 이상, 예를 들면, 2개월 이상, 3개월 이상 또는 6개월 이상 안정한 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,

25℃ 및 60% RH 에서 개방 페트리 접시에 보관했을 때 태블릿의 분쇄강도는 약 40 내지 약 150N 의 범위, 예를 들면, 약 50 내지 약 140N, 약 60 내지 약 140N 또는 약 70 내지 약 140N 의 범위인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,

25℃ 및 60% RH 에서 개방 페트리 접시에 보관했을 때 태블릿의 분쇄강도는 보관 뒤 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,

태블릿의 마손도는 보관 기간 동안 최대 약 5%, 예를 들면, 최대 약 4%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1%, 최대 약 0.5% 또는 최대 약 0.1% 인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,

25℃ 및 60% RH 에서 개방 페트리 접시에 보관했을 때 태블릿의 마손도는 보관 뒤 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,

육안 검사로 판단한 태블릿의 외관은 보관 기간 동안 큰 변화를 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,

25℃ 및 60% RH 에서 태블릿의 흡수율은 최대 약 5%, 예를 들면, 최대 약 4%, 최대 약 3%, 최대 약 2%, 최대 약 1%, 최대 약 0.5% 또는 최대 약 0.1% 인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,

25℃ 및 60% RH 에서 태블릿의 흡수율은 보관 기간 동안 최대 50%, 예를 들면 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,

Ph. Eur. 에 따라 측정한 붕괴 시간은 최대 약 30분, 예를 들면, 최대 약 15분인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,

붕괴 시간은 보관 뒤 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,

칼슘-함유 화합물의 50중량% 이상, 예를 들면, 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 75중량% 이상 또는 약 80중량% 이상은 약 2시간 이내, 예를 들면, 최대 약 1.5시간, 최대 약 1시간, 최대 약 45분 또는 최대 약 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,

용해 시간 - USP 에 따른 용해 시험에서 60중량% 의 칼슘-함유 화합물의 방출 시간으로 측정함 - 은 보관 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 칼슘-함유 화합물은 칼슘염인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 항 22중 어느 한 항에 있어서,

상기 칼슘염은 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 23항에 있어서,

상기 탄산칼슘은 스코랄라이트(Scoralite) 1B 또는 머르크(Merk) 2064 에 상응하는 형상과 평균 입자크기를 갖는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 24항에 있어서,

상기 탄산칼슘은 스코랄라이트 1B 또는 머르크 2064 인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,

비스글리시노 칼슘, 아세트산칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 구연산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 칼슘 코르네이트, 불화칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루콘산칼슘, 칼슘 글리세로포스페이트, 인산수소칼슘, 칼슘 히드록시아파타이트, 젖산칼슘, 칼슘 락토비오네이트, 칼슘 락토글루코네이트, 인산칼슘, 칼슘 피돌레이트, 스테아르산칼슘 및 삼인산칼슘으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 제 2칼슘-함유 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 칼슘-함유 화합물의 양은 약 100 내지 약 1000mg 의 칼슘 원소, 예를 들면, 약 150 내지 약 800mg, 약 200 내지 약 700mg, 약 200 내지 약 600mg 또는 약 200 내지 약 500mg 의 칼슘 원소에 해당하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,

하나 이상의 칼슘-함유 화합물의 총 농도는 약 40 내지 약 99중량% 의 범위, 예를 들면, 약 45 내지 약 98중량%, 약 50 내지 약 95중량%, 약 55 내지 약 90중량% 의 범위, 또는 약 60중량% 이상, 약 65중량% 이상 또는 약 70중량% 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서,

총량이 100중량% 를 초과하지 않는 조건에서, 약 60 내지 약 95중량% 의 칼슘-함유 화합물 및 약 5 내지 약 40중량% 의 약제학적으로 수용가능한 당알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,

구성분의 총량이 100중량% 에 해당하는 조건에서, 약 60 내지 약 94중량%, 예를 들면 약 65 내지 약 80중량% 의 칼슘-함유 화합물, 약 5 내지 약 35중량%, 예를 들면 약 15 내지 약 30중량% 의 약제학적으로 수용가능한 당알코올 및 약 1 내지 약 15중량% 의 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및/또는 활성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서,

하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 첨가제, 또는 하나 이상의 치료, 예방 및/또는 진단성 활성 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서,

비타민 D 또는 비타민 K 나 마그네슘 등의 비타민 또는 무기물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 32항에 있어서,

태블릿 내의 비타민 D 의 함량은 보관 기간 동안 최대 20중량%, 예를 들면, 최대 약 15중량%, 최대 약 10중량% 또는 최대 약 5중량% 가 변하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 32항 또는 33항에 있어서,

비타민 D의 50중량% 이상, 예를 들면, 60중량% 이상, 약 70중량% 이상 또는 약 80중량% 이상은 최대 2시간 이내, 예를 들면, 최대 약 1.5시간, 최대 약 1시간, 최대 약 45분 또는 최대 약 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 32항 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서,

용해 시간 - USP 에 따른 용해 시험에서 태블릿 내의 60중량% 의 비타민 D의 방출 시간으로 측정함 - 은 보관 5일 후에 시작하여 나머지 보관 기간까지의 기간 동안 최대 50%, 예를 들면, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 15%, 최대 약 10% 또는 최대 약 5% 가 변화하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서,

태블릿은 막 코팅물, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등의 친수성 고분자에 의해 피복되는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 36항에 있어서,

상기 막 코팅물은 피복되지 않은 태블릿의 중량을 기초로, 최대 약 2중량%, 예를 들어, 최대 약 1.5중량% 또는 최대 약 1중량%, 또는 약 0.25 내지 0.75중량% 의 범위인 태블릿 중량 증가량에 상응하는 양으로 도포되는 것을 특징으로 태블릿.
제 1항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서,

씹어먹거나 흡입 및 삼킬 수 있는 태블릿 형태인 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 38항에 있어서,

6명 이상의 전문적/숙련된 감각시험 패널자가 시험했을 때 감미성, 향 및 백악질성 측면에서 수용가능한 맛을 갖는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항에 있어서,

상기 태블릿은 도 4에 도시된 기본적인 형태와 크기, 6 내지 7.5mm 의 높이 및, 500mg 의 칼슘 원소 함량에 해당하는 1750mg 미만의 중량을 갖는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서,

덱스트로스, 프룩토스, 글리세린, 글루코스, 이소말트, 락티톨, 락토스, 말티톨, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 자일리톨, 알리탐, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 시클라민산, 시클라민산염 (예, 시클라민산칼슘, 시클라민산나트륨), 네오헤스페리딘 디히드로찰콘, 타우마틴, 사카린, 사카린염(예, 암모늄 사카린, 칼슘 사카린, 칼륨 사카린, 나트륨 사카린), 수크랄로스 및 그들의 혼합물으로 구성된 군에서 선택된 감미제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 태블릿.
제 1항 내지 41항 중 어느 항 항에서 정의된 태블릿을 포함하는 약 조제용 카세트(cassette).