TWI356713B - Chewable, suckable and swallowable tablet containi - Google Patents

Description

1356713 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於經口使用之營養及/或醫藥組合物， 其含有含鈣化合物。該組合物係呈錠劑之形式，該等旋劑 係經設計以便具有可接受之味道及口感，藉以使該等鍵劑 可口嚼或可吸吮，且該等錠劑同時滿足關於技術特性之要 求以確保該等锭劑可借助於劑量分配機來分配。 【先前技術】 在當今世界，全球健康護理領域面臨重大改變。由於愈 來愈多老年人群要求更多關心，未來將具有進一步醫學促 進舉例而&，在愈來愈多國家（例如歐洲國家），為了改 良老年人群之順應性，在每日單位劑量/多劑量封裝劑量 分配·’)中進行醫藥品填充。該醫藥品通常服用兩週之；期 且每曰劑量封裝含有(例如)早晨、中午及晚上藥物之封裝/ 藥袋。在每-藥袋上均印有關於人及醫藥品之資訊。、 當該等錠劑係調配為可口嚼㈣時，使㈣足夠堅固以 致可經由劑量分配機來分配之發展結果特定言之且有 性。通常，可口嚼錠劑並不具有足夠技術特性，而兮等 性卻為劑量分配機所需（例如，旋劑過脆且當曝露於裝填 :備時：其會產生使裝填變得困難或不可能之粉塵卜目 刖市場上並無任何產品既含有作為治療及 :::)之—且〜意即，具有可接受之:道 夠技術特：：:，有二， 心者不可能獲得經由劑量分配機所填 102128.doc 1356713 充之每曰劑量封裝，該封裝包括一或多種含鈣之可口嚼錠 劑β本發明者藉由提供一種錠劑而解決此問題，該錠劑足 夠堅固以致可經受劑量分配機之封裝且同時向患者或使用 者提供她是否想要口嚼、吸吮及/或吞嚥該錠劑之選擇自 由’意即經改良之技術特性不會削弱可接受之味道及口 感。 【發明内容】 如上所述’需要開發包含含鈣化合物之經改良醫藥組合 | 物’該組合物適於經由劑量分配機進行封裝且同時可口 嚼。就發明者所知，該組合物目前仍不可用，最可能係因 為具有含詞化合物之口嚼錠劑必須滿足關於感觀特性（包 括味道及口感）之極高要求。事實上，先前已描述含鈣化 合物之品質及含有含鈣化合物之醫藥組合物的製備方法極 具重要性’以獲仔具有可接受味道及口感之可口嚼錠劑 (WO 00/28973)。W0 00/28973所描述之方法涉及流化床方 法，藉以獲得用於製造具有適合感觀特性之錠劑之顆粒。 •然而，該等錠劑並不具有必要機械強度以經受經由劑量分 配機進行填充之風險。此外，流化床方法經常產生極其多 孔之顆粒（在20%至30%之間），其接著會產生多孔錠劑， 意即在本文中該等錠劑可能過大而不能適合劑量分配機之 盒子。根據本發明所用之醫藥學上可接受之糖醇具有至多 約150 μιη之平均顆粒尺寸，例如至多約11〇 μιη、至多約 100 μπι、至多約90 μιη '至多約80 μιη、至多約7〇 μπι、至 多約60 μηι、至多約50 μηι，例如至多約4〇 μηι、至多約2〇 I02128.doc 1356713 ，例如約1 〇 μπ1。在特定實施例中，所用之醫藥學上可 父之糖醇具有介於約5至150 μπι範圍内之平均顆粒尺 寸例如約5至約11 〇 μιη或約5至約80 μιη。 為了使患者在（例如）吞资口嘴鍵劑之彼等情況下具 有良好順應性’本發明者亦已打算開發可滿足關於可口嘴 鍵d 可吸β允錠劑及可吞儀錠劑的所有要求之旋劑。在本 文中’可口嚼錠劑包括可嘎吱嘎吱咀嚼之錠劑。通常，關 於可口嚼錠劑之要求直接與可吞嚥錠劑之要求形成對比 (例如’可口嚼錠劑在舌頭上不應崩解而應"融化"，而可吞 嚥錠劑卻更堅固，但必須滿足關於活性成分崩解及溶解之 要求）°此外，口嚼錠劑通常不滿足關於穩定性之要求， 該要求與經由劑量分配機分配之錠劑相關，並由國家管理 機關關於該等錠劑來制定。該要求在於，該等錠劑在儲存 於包裝（意即’敞口皮氏培養贩）外部時在25 °C及60%相對 濕度（RH)下必須穩定1個月。含有含鈣化合物之已知口嘴 鍵劑在儲存時變成灰色或褪色且一般不能滿足以上要求。 本發明者已藉由提供包含作為活性物質的含約化合物之 化劑來解決此問題，該疑劑具有適於經由劑量分配機進行 分配之特性，且當經由至少6名測試人員之專業/熟悉感觀 測試小組進行測試時，該錠劑具有可接受之味道及口感。 在本文中，專業/熟悉感觀測試小組表示具有評估可食用 產品的味道及口感之能力或經過訓練而具有該能力之測試 人員。 此外，i)碳酸鈣之劑量較高（通常每曰分兩次服用3〇〇· 102128.doc 1356713 600 mg之元素鈣’對應於每日分兩次服用75〇15〇〇 mg之 碳酸鈣）·’ ii)關於製錠特性（類似可壓縮性），規則形狀碳酸 約具有不良内在特性’從而要求添加一或多種醫藥學上可 接文之賦形劑以獲得適合之可壓縮性；且ni)药鹽本身之 極差味道或口感（尤其關於白堊）使得具有合適小尺寸之錠 劑的製備變得極其困難，該錠劑因較小而便於患者服用。 當調配可口嚼錠劑錠劑時，充足味覺掩蔽係另一主要挑 戰。 以仍然具有可接受味道及口感之較小錠劑之製備為目 標，本發明者已發現在聚結過程中極其適於將醫藥學上可 接受之糖醇用作黏合材料。為此，本發明者發現，當使用 規則形狀之含飼化合物（其本身具有㈣不良之可壓縮特 性）時’之後為了獲得可接受之最終結果’使用具有小於 150 μΐη的顆粒尺寸（D(V; 〇.5))之醫藥學上可接受之糖醇係 重要的，使錠劑具有低於2〇%之孔隙率。在使用含有 含約化合物的滾筒壓製組合物之較佳實施例中，極重要的 是所用之糖醇亦具有微結構，意即該結構能在（例如）壓製 過程中產生料變形以在個⑽（及顆粒之間建立充 分結合。 因此，本發明係關於適於經由南 、、、土田劑罝分配機分配之含鈣錠 劑’該錠劑包含作為活性物質之枴 貞t規則形狀含鈣化合物及具 有微結構之醫藥學上可接受之糖酿 又 <糖醇，當在25°C及60%相對 濕度（RH)下於敬口皮氏培養皿中進.甸丨4成 运仃阌s式時’該旋劑穩定 1週或更久，例如2週或更久、3週或更久、4週或更久、i 102l28.doc ⑥ 個月或更久、2個月或更久或3個月或更久。 在本文中，與含鈣化合物相關之術語"規則形狀”係用以 表示具有圓形或光滑表面（例如’類立方體形晶體）之個別 顆粒。規則形狀會導致低於1.5 m2/g之相對較低比表面 積。 在本文中，與糖醇相關使用之術語”微結構"係用以表示 該糖醇之單晶體係包含較小單元之多晶，諸如多晶體或纖 '准aa體’思即該等晶體具有可藉由j§EM偵測之可識別子結 構。該微結構使得整個錠劑在滾筒壓製過程中出現特定變 形及充分分佈以在個別鈣（及糖醇）顆粒之間建立充分結 合。 本發明係基於下列發現，即在錠劑中使用特定質量之糖 醇會導致錠劑在儲存於如上所述之敞口皮氏培養皿中時仍 穩定。 此外，當製備可口嚼錠劑時，該等錠劑無須過於堅硬 (意即具有不可接受之高抗壓強度），以防其對於患者而言 變付難以口爵β因此，將抗壓強度平衡至可接受之水平係 重要的。本發明者已發現，有可能藉由使特定糖醇經受兩 種測試來判定該糖醇是否適用於製備根據本發明之微粒材 料，該等測試意即i)顯示該糖醇具有微結構之sem照片； 及⑴顯示該糖醇本身之可壓縮特性之測試。為此，當使用 Schleuniger Hardness Autotester 4 ^ Schleuniger Tablet tester 6D進行測試並將旋劑以與抗歷強度裝置之夾片成最 長尺寸正交之方式置放時，醫藥學上可接受之糖醇（當使 102l28.doc •10- 1356713 用11.29 mm平面衝壓機及25 kN之最大壓縮力壓縮成含有 100% w/w糖醇之錠劑時）在抗壓強度（以n量測）及7χ1〇·3或 更大之壓縮壓力（以Ν量測）之間具有相關斜率。 此外’與醫藥調配領域中之普遍知識相比，本發明者已 發現類似山梨糖醇之糖醇並不適用於通常所推薦之標準σ 質。此品質具有約300 μπι之平均顆粒尺寸，但該平均顆粒 尺寸應極大以使山梨糖醇顆粒能充分分佈於含鈣化合物顆 粒周圍，從而導致錠劑具有不可接受之抗壓強度相關特 • 性 。舉例而言，山梨糖醇之顆粒尺寸必須極小以獲得良好 及可接受之抗壓強度相關結果。 因此，所用之醫藥學上可接受之糖醇具有至多約15〇 μιη 之平均顆粒尺寸，例如至多約i丨〇 μπι、至多約丨〇〇 μηι、至 多約90 μιη、至多約80 μπι、至多約70 μπι、至多約60 μιη、 至多約50 μιη，諸如至多約4〇 μιη、至多約2〇 μηι，例如約 1 0 μπι。 在特定實施例中，所用之醫藥學上可接受之糖醇具有介 ®於約5至約15〇 Pm範圍内的平均顆粒尺寸，例如約5至約 110 μιη或約 5至約 80 μιη。 此外σ人預期使用顆粒尺寸極小之（例如）山梨糖醇將 導致穩定性問題，因為已知山梨糖醇具有吸濕性且極小顆 粒尺寸會增加表面積且因此增加（例如）自周圍環境吸濕之 風險。然而，如本文所表明，使用藉由對含有含鈣化合物 及（例如）具有適當低於3〇〇 μιη的平均顆粒尺寸之山梨糖醇 之組合物進行滾筒壓製所獲得的顆粒來製備之錠劑具有抗 i02128.doc Φ； 壓強度相關之穩定性，意即，於25。〇及60% RH下儲存於 敞口皮氏培養皿中時，在於敞口皮氏培養皿中儲存5曰之 後開始並通過剩餘儲存期（90日）之時期内，該等錠劑之抗 壓強度至夕改變50〇/〇，例如至多約4〇。/0、至多約3〇0/〇、至 多約20%、至多約15%、至多約1 。 該改良穩定性揭示如本文所述而獲得之產物適用於所謂 之3區或4區（ICH Q1F) ’例如具有相對較高平均溫度及相 對濕度之國家。 為了確保醫藥學上可接受之糖醇在含鈣化合物之個別顆 粒之間（例如在滾筒壓製期間）的充分分佈，發明者已發現 黏合劑適合具有至多約150 之平均顆粒尺寸，例如至多 約110 μηι、至多約1〇〇 、至多約9〇 μιη、至多約、 至多約70 μιη、至多約60 μπι、至多約5〇 μιη、至多4〇 μιη、 至多20 μιη ’例如約1〇 。 文獻（見 Pharmaceutical Technology，第 1 卷（tableting technology), Michael H. Rubinstein (ed.), Ellis Horwood Ltd, 1987)已說明，山梨糖醇具有良好製錠特性且此賦形 劑之混雜將增強錠劑強度《然而’其亦說明為了獲得此效 果’藉由喷霧乾燥所製造之山梨糖醇應具有”速溶"品質。 "速溶"山梨糖醇之最佳顆粒尺寸已描述為，當經由篩析進 行測定時，60-90%之顆粒係介於212-500 μιη之間。錠劑中 之建議濃度為30-80%。然而，在本發明内容中，山梨糖醇 可用作鍵劑中之黏合劑（具有增甜特性）β 已證明兩種糖醇尤其適用於基於滾筒壓製之聚結方法， 102l28.doc -12 - 意即山梨糖醇及異麥芽酮糖醇 '然而，據推測其它糖醇亦 可提供滿足上述標準之品質，且預計該等糖醇適於根據本 發明使用。下文提及其它糖醇，其可滿足上述標準。 在特定實施例中，該糖醇為山梨糖醇’尤其為具有介於 約25至約50 μιη範圍内的平均顆粒尺寸之山梨糖醇，例如 約3 5至約45 μιη。 在另一實施例中，該糖醇為異麥芽酮糖醇，尤其為具有 介於約20至約50 μιη範圍内的平均顆粒尺寸之異麥芽酮糖 醇，例如約25至約35 μπι。 根據本發明之糖醇一般係由下列各物組成之群中選出： 甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、肌醇與乳糖酵及其混合 物。當然亦可添加不滿足上述標準之山梨糖酵與異麥芽酮 糖醇之特定品質。實例為分別獲自R〇quette Freres、 Cerestai^SPIP〇ly〇lsInc.iSorbit〇ls、Ne〇s〇rbp1〇〇T、

Sorbidex P166B0 與 Sorbogem Fines crystalline Sorbite^。 獲自 Roquette Freres 之 Maltisorb P90(麥芽糖醇）、獲自

Danisco Sweeteners 之 Xylitol CM50、FrUCtofin CM(果糖） 及 Lactitol CM50、分別獲自 paiatinit、Arla Foods 及 Roquette，Freres 之 Isomalt ST-PF、Gaio Tagatose 及

Manitol。適合之醣基黏合劑/甜味劑之其它實例包括蔗糖 及右旋糖。 在特定實施例中，根據根發明之錄:劑可包含山梨糖醇與 木糖醇之混合物。在該等情況下，山梨糖醇與木糖醇之間 之重量比通常介於約1 :〇. 1至約1:1 _5範圍内，例如約1:1。 102128.doc 13 1356713 異麥芽酮糖醇與木糖醇之混合物亦適用且在該等情況下， 異麥芽酮糖醇與木糖醇之間之重量比通常介於約1..0.1至約 1:1 · 5範圍内，例如約1:1。 在下文所給出之段落中，給出含鈣化合物之描述。然 而，如本文先前所述，根據本發明使用之含鈣化合物具有 規則之形狀，例如具有特定品質之類似碳酸鈣之鈣鹽。在 較佳態樣中，該鈣鹽為礙酸鈣且尤其具有與Scoralite 1B或 Merck 2064對應之形狀及平均顆粒尺寸。在特定實施例 中’該碳酸鈣為 Scoralite 1B或 Merck 2064。 然而’上述碳酸釣可用於含有其它含約化合物（例如本 文以下段落所述之彼等含鈣化合物，尤其檸檬酸鈣、乳酸 在弓、包括碟酸三約之碟酸約、葡糖酸鈣、雙甘胺酸|弓、檸 檬酸頻果酸鈣、包括溶劑合物之羥基磷灰石及其混合物） 之混雜物中。 通常’錠劑中之規則形狀含鈣化合物之含量係介於約 40%至約95% w/w之間’例如約45。/。至約95% w/w、約50% 至約95% w/w、約55%至約90。/。w/w或至少約6〇% w/w、至 _>* ’’·勺 65 /ό w/w、至少約 7〇% w/w或至少約 μ% w/w。 由於細心選擇與一或多種醫藥學上可接受之適合賦形劑 組合的含弼化合物及糖醇’已有可能獲得具有適合味道及 口感之疑劑。 因此，已有可能獲得一種錠劑，其在25。(：及60%相對濕 度（RH)下於敞口皮氏培養皿中穩定健存】週或更久，例如2 週或更久3週或更久、4週或更久、1個月或更久、2個月 102l28.doc 1356713 或更久或3個月^ ^ 月次更久忍即有可能滿足關於穩定性之調 卽要求以經由劑量分配機來分配。 根據本發明之錠劑在封閉容器中亦穩定儲存，例如其在 25 C及60% rh下穩㈣存6個月或更久，例如_月或更 久、1〇個月或更久、i年或更久、15年或更久或2年或更 久或5年或更久；及/或其在3〇<t及65% RHt於封閉容器中 穩定儲存2個月或更久，例如4個月或更久、_月或更 久、1年或更久’·及/或其在4(rc及75% RHT於封閉容器中 •穩定儲存1個月或更久，例如2個月或更久、3個月或更久 或6個月或更久，意即有可能滿足關於穩定性之標準調節 要求。 至於穩定性，如下參數具有重要性： i) 抗壓強度； ii) 易碎性；

Hi)外觀；及/或 ίν)吸水率。 癱如上所述，口㈣劑通常不能滿足以上給出之要求。此 外，根據本發明之錠劑亦係經設計以便其可經吞嚥。此要 求該等錠劑亦滿足關於崩解及溶解之特定要求，意即會給 予患者她想如何攝取錠劑（意即，經口嚼、吸吮或吞嚥）的 選擇自由之錠劑的相關要求與（例如）用於吞咽之錠劑相比 過於苛刻。 因此，該等錠劑亦應關於下列性質穩定： ν)崩解；及 102I28.doc 丄356713 v0溶解。

然而’就此而言，最具挑戰性之任務係調配‘錠劑，該等 鍵劑係經設計以向有需要之人提供在口嚼、吸吮及吞嚥之 進行選擇之自由’因為幾乎不可能不使用任何崩解劑即 可調配滿足崩解及溶解要求之錠劑。一般而言，口嚼錠劑 之調配無需任何崩解劑，由於崩解劑會貢獻不良味道或口 感，此為一優勢。因此，含有一或多種崩解劑且具有良好 味道及可接受口感之錠劑之調配對於熟悉此項技術者而言 並非—項直接或簡單的任務。

為了確保該等錠劑足夠堅固以可經受劑量分配機之^ 配’抗屋強度與易碎性均具重要性。此外，在本文中，主 昼強度與易碎性在儲存期中不應具有明顯變化。若抗壓安 度變得過高，則患者難以口嘴該等鍵劑；若其過低，則金 劑會破碎或崩解；且若易碎性過高，則該等錠劑易碎且名 :劑量为配機填充期間或在正常處理錠劑 患者）期間將會出現過多粉塵。 =此，本發明所提供之銳劑具有介於約4〇至約⑼ 壓強度’例如約5。至…'_至約14" 二二mi在儲存5曰之後開始並通過剩餘儲存期 游 即至少1週内），該等錠劑之抗壓強度至多改 心’例如至多約卿。、至多約观 ，。、至多約咖或至多約5%。在本文：，，’2〇/°、至多 曰之後"係-表示在一定條件下::曰在儲; ,·儲存期"係用类- 子日之後，且術 係用^不在料條件Μ存給料期。 I02128.doc •16· 1356713 此外，錠劑之易碎性在儲存期間至多改變約5〇/。，例如 至多約4%、至多約3%、至多約2〇/0、至多約1〇/0、至多約 0.5%或至多約0.1% ;及/或在儲存5日之後開始並通過剩餘 儲存期之時期内，錠劑之易碎性至多改變50〇/〇，例如至多 改變約40%、至多改變約30%、至多改變約20%、至多改 變約15。/。、至多改變約10%或至多改變約5%。 另一穩定性論點係亦可由本發明避免或改良之碎屑。 至於外觀’此係藉由錠劑之視覺檢測來加以測試。在測 • 試期間（儲存期），若錠劑之表面未出現變色或略呈灰色， 或若不可見染色，則認為該等錠劑穩定。 如上所述，根據本發明之錠劑不應大程度吸水。因此， 該鍵劑之吸水率在25°C及60% RH下為至多約5%，例如至 多約4〇/〇、至多約3%、至多約2%、至多約1〇/〇、至多約〇 5% 或至多約0.1%。此外，在25t：及60% RH下，該錠劑之吸 水率在儲存期中至多改變50〇/〇，例如至多約4〇〇/〇、至多約 、至多約20%、至多約IS。/。、至多約1〇%或至多約 _ 5%。由動態吸水方法來量測吸水率。 如上所述’當該等錠劑為可吞嚥錠劑時，必須滿足特定 要求。此等要求確保該活性物質可在投藥之後立即吸收且 不會因該等錠劑在儲存中之變化而引起任何可用性變化。 崩解時間之要求確保該錠劑崩解成小顆粒，且溶解時間之 要求確保該活性物質自錠劑中釋放並可溶解於周圍流體 中。因此，根據本發明之錠劑具有至多約3〇分鐘（例如至 多約1 5分鐘）之崩解時間（根據歐洲藥典（ph· Eur.)所測定）。 102I28.doc 17 1356713 ’、a通口爵錠劑相tt ’根據本發明之錠劑可由極薄之親水 :生塗層來塗佈。在錠劑已經塗佈之彼等情況下，崩解時間 可為至多3〇分鐘，^未时佈料之帛料⑽常為 15分鐘。 崩解時間在錯存時穩定且因此，崩解時間在儲存5曰之 後開始並通過剩餘儲存期之時期内改變至多鄕，例如至 多約40%、至多約鄕、至多約繼、最多約㈣、 1 0%或至多約5%。

工"r /合畔a于間 - …，τ V 斯王 7 〇uy〇 W/W、至少 約70% w/w、至少約75% w/w或至少約8〇% Ww)之含鈣介 合物在至多約2小時釋放，例如在至多約以小時、至多約 」小時、至多約45分鐘或至多約3〇分鐘内釋放。另外，在 儲存5日之㈣始並通㈣餘儲存期之㈣内，溶解時間 (在根據usp之溶解測試中所量測，6〇% *之含約化合物 的釋放時間)改變至多5〇%，例如至多約4〇%、至多°約

3〇%、至多約2G%、至多約15%、至多約⑽或約 5〇/〇。 如上文所顯示，本發明解決了下列問題，即提供具有可 接受味道(該錠劑亦可經吸吮或經吞嚥)及機械特性與經由 劑量分配機來分配錠劑時所適用之尺寸之口嚼鍵劑。 通常’改良結果與降低成本係應用劑量分配機之一些優 勢，舉例而言，其可藉由下列情形來獲得： 1)減//7佈0^間’其會提高職員效率並解放職員以盆 擔當其它職能； " 102128.doc 1356713 ii) 減小開藥、分配及/或投藥錯誤之影響範圍； iii) 藉由明顯標記之單位/多劑量封裝來改善患者護理， 其幫助患者在正確時間接收正確藥劑；及/或 iv) 減少醫藥品浪費》 如上所述’經由劑量分配機所分配之錠劑的調節要求相 對較高’且其關於應用、醫藥品類型、穩定性等可在各國 之間有所不同。 當前’市場上存在三種重要的劑量分配機類型，意即 # Tosho機器類型Main_Topra 2441 CE。該機器在小型塑料藥 袋中進行投配，並投配多達244種不同組合物。另一類型

Main-Topra 4001 CE 以與 Main-Topra 2441 CE相同之速率 (45個藥袋/分鐘）投配多達4〇〇種不同組合物。

Automed Technologies lnc(USA)具有（例如）歐洲市場上 之ATC 2 12類型。該機器在小型塑料藥袋中進行投配，並 投配多達212種不同組合物。該機器封裝25個藥袋/分鐘。 關於待封裝之不同組合物之數目（33 〇或52〇),其它近期類 ® .型已有所改良並將速率增至60個藥袋/分鐘。

Hyupshin Medical co. Ltd具有劑量分配機ATDps，其在 小型塑料藥袋中進行投配且投配多達352種不同組合物。 速率為6G個藥袋/分鐘。另外，亦已開發新型機器（ATDps JV-500SL及ATDPS JV-352SL)，其以相同速率（6〇個藥袋/ 分鐘）投配5 00種不同組合物。 由於錠劑及膠囊具有不同尺寸及形狀，該等機器具有不 同類型之盒子及旋轉部分，其確保同一時間僅投配一錠劑 I02128.doc -19- ⑥ 1356713 或膠囊。該等盒子之主體完全避光，其防粉塵並防濕，因 此該等盒子極適於儲存醫藥品。因為存在安全鎖，所以不 可能將該等盒子放錯位置。不應將錠劑及膠囊在盒子中儲 存至超過界定時期以確保該等組合物之品質。當組合物已 在盒子^存至超過此時期時，該等機器會給出警告。 ^#劑之尺寸’為了確保該等鍵劑可經由劑量分 配機進行封裝，庳雀？丨、，τ 蜊里刀 時間而改變。下要求:該等要求為動態且可隨 圓形錠劑

厚度 長度/直徑 分佈器 間隔 Tosho 最小 最大 Hyupshin 最小 最大 Automed --—- 最小 Tech. 最大 橢圓形錠劑 Μ ；/ •\ , {·. *· V .八 ) >τ \ .J ..'Ί ▼ 7 長度 長度（mm) 14.0 5.5 13.2 4.6 14.0

厚度 9.4 1.5 6.7 2.2 7.0

寬度 102128.doc 20- 分佈器 間隔 長度〇mn) 厚度(mm) 寬度(mm) Tosho 最小 最大 21.5 7.5 7.5 Hyupshin 最小 8.5 2.7 4.0 • 最大 20.0 7.7 10.0 Automed Tech. 最小 6.9 2.2 4.6 最大 21.0 7.5 11.7 上述圓形或橢圓形錠劑尺寸可經改變且仍適合該特定劑 置分配機。由發明者所執行之實驗已顯示土 20%範圍内之 變化係可接受的，較佳為士10%β關於尺寸，主要問題之 一在於發明者所面對的問題係減小錠劑之厚度。使用（多 種）活性成分與醫藥學上可接受之賦形劑的適當組合，並 小心選擇適合之顆粒尺寸及/或含轉化合物之晶體形式、 賦开> 劑之特性及製備方法，藉此來解決該問題。 重要的是，該等錠劑不會產生粉塵且如上所述，該等鍵 劑必須足夠堅固以經受藉由使用劑量分配機所產生之所用 機械應力。 本發明者已發現’為了（例如）增加可吞嚥性或為了將任 何粉塵問題或有關抗壓強度或易碎性之問題最小化，有可 能在鍵劑上塗覆一薄膜塗層。為此，應注意塗覆薄膜塗層 雖不能解決關於抗壓強度與易碎性之實質問題，但最終可 將其推向正確方向。此外，必須僅塗覆一薄膜塗層以維持 可接受之口感，意即該塗層之用量可對應於錠劑重量増 加，以未經塗佈錠劑之重量計增加至多約2% w/w，例如至 多約1.5。/〇 w/w、至多約1% w/w或介於約〇 25〇/〇至〇 75% 21 102128.doc w/w範圍内。 以下給出市售含碳酸鈣之錠劑之尺寸。 含碳酸鈣之錠劑之尺寸 長度[mm] 高度[mm] 寬度[mm] Calcipos-D可吞择(擴圓形/ 膠囊） 19.3 5.6 8.7 Calcipos-D 口嚼錠劑（圓形） 17.2 7.0 — Calcichew 口0爵鍵劑(圓形） 16.1 7.0 — Ideos 口嚼鍵劑(方形） 19.6 4.8 19.6 含約化合物 根據本發明製造之錠劑所含的含鈣化合物為生理學上可 耐受之含鈣化合物，其具有治療及/或預防活性。 鈣為體内多種關鍵功能所必需，如離子鈣及鈣錯合物 (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-10)。細胞行為及生長均 係由鈣來調節。與肌鈣蛋白相結合，鈣可控制肌肉收縮及 鬆弛（Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86)。 選擇鈣通道為細胞膜之普遍特徵，且神經組織之電活性 與神經分泌顆粒之放電具有平衡細胞内與細胞外鈣含量之 功能（Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16)。激素之分泌及關鍵酶之活性與蛋白質均依賴於約。 最終，如磷酸鈣錯合物之鈣會賦予骨骼以硬度及強度 (Boskey AL. Springer，1988:17 1-26)。因為骨路含有超過 99%之全身鈣，所以骨骼鈣亦充當主要的長期鈣貯器。 尤其對於罹患或易患骨質疏鬆症之患者而言，諸如碳酸 102128.doc -22- 1356713 約之舞鹽係用作鈣源。此外，碳酸鈣在抗酸錠劑中亦用作 酸中和劑》 如上所述’約在哺乳動物（尤其人類）體内具有多種重要 功此°另外’在多種動物模型中，慢性低量鈣攝取會引起 骨質減少。骨質減少會影響疏鬆骨而非緻密骨，且不可完 全由辦補充物可逆。若該動物正處於生長期，則減少鈣攝 取會導致發育遲緩。在人類早產新生兒中，鈣攝取量愈 南，骨骼鈣增長愈多，若骨骼鈣增長足夠高，則可等於孕 籲期鈣保留。在生長期間，慢性鈣缺乏會引起佝僂病。在青 春期前與青春期後之健康兒童的鈣補充會導致骨骼質量增 加。在青少年中，鈣攝取量愈高，鈣保留愈多，最高保留 恰發生在初潮之後。總之，此等資料建議在被認為已取得 足夠鈣攝取量之兒童及青少年中，可藉由補充含鈣之飲食 來優化峰值骨路質量。在生長期中，優化骨骼令之鈣沈積 所涉及的機制尚未可知。其有可能為礦化過程之先天特 性，若鈣補給較高，則該過程確保最佳骨樣鈣化。在鈣缺 乏情形下，雖然造成生長發育遲緩之因素亦未可知，但明 顯涉及調節骨路尺寸之生長因子。 在成年人中，補充鈣會降低與年齡相關之骨質流失的比 率（Dawson-Hughes b. Am J Clin Nut 1991 ; 54:S274 8〇卜 對於不能或不願自食物中完成最佳鈣攝取之個人而言，鈣 補充物係重要的。另夕卜’在骨質疏鬆症等之預防及治療 中’鈣補充物亦係重要的。 ~ 另外，約T具有結腸中之抗癌作帛。若干初步研究已表 102l28.doc ⑧ -23- 1356713 明，高鈣飲食或鈣補充物之攝取與結腸直腸癌之減少相關 聯。愈來愈多的證據證明，與乙醯基水楊酸（ASA)結合之 鈣及其它非類固醇抗發炎藥物（NSAIDS)會降低結腸直腸癌 之風險。 近期研究提出’鈣可能緩解經前症候群（PMS) β —些研 究者相信妈調節之中斷係PMS症狀發展之潛在因素。在一 項研究中’對一組來自整個美國之絕經前婦女（466人）中的 半數婦女跟蹤三個月經週期，並在整個週期中每日給予 • 1200 mg鈣補充物。最終結果表明，48%之服用安慰劑之 婦女具有PMS相關症狀。在彼等接收鈣錠劑之婦女中，僅 30%具有PMS相關症狀。 諸如碳酸鈣之鈣鹽係用於錠劑中且由於需要高劑量鈣， 該等錠劑通常為可口嚼錠劑之形式。例如，含約鹽之可口 嚼錠劑之調配實為一種挑戰，該等錠劑具有令人愉快之味 道及可接受之口感，卻無特徵性主要味道或白堊之感覺。 例如，根據本發明使用.之含鈣化合物可為雙甘胺酸鈣、 #乙酸鈣、碳酸鈣、氣化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、 巴豆酸鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡糖酸鈣、甘油磷酸 鈣、鱗酸氫妈、經基鱗灰石約、乳_、乳桿菌酸鈣、乳 葡糖酸鈣、磷酸鈣、鈣羥基吡咯啶酮（cakium pid〇iate)、 硬脂酸鈣及磷酸三鈣。其它鈣源可為水溶性鈣鹽或錯合 物，例如蕩酸mEDTA及其類似物或諸如有機磷酸約 之有機含鈣化合物。骨粉、白雲石及其它未經精煉之鈣源 並不可用’因為此等來源可含有錯及其它秦性污染物。 102128.doc -24·

1356713 該含鈣化合物可單獨使用或與其它含鈣化合物組合使 用。 雙甘胺酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氣化鈣、檸檬酸鈣、檸 檬酸蘋果酸鈣、巴豆酸鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡糖酸 約、甘油鱗酸妈、填酸氫#5、羥基碟灰石約、乳酸妈、乳 桿菌酸鈣、乳葡糖酸鈣、磷酸鈣、鈣羥基吡咯啶酮、硬脂 酸約及鱗酸三約受到特定關注。亦可使用不同含約化合物 之混合物。如本文實例所示，碳酸鈣尤其合適用作含約化 合物且碳酸鈣具有高鈣含量。 碳酸鈣尤其受到關注。 在根據本發明製造之錠劑中，含鈣化合物之含量通常對 應於約100至約1000 mg Ca，例如約15〇至約800 mg、約 200至約700 mg、約200至約600 mg或約200至約5〇〇 mg Ca。 碳酸鈣 碳酸鈣可以二種不同晶體結構存在：方解石、霰石及六 方碳鈣石·»在礦物學上，此等為特定礦物相，其與晶體結 構中之鈣、碳及氧原子的不同排列相關。此等不同相會影 響晶形之形狀及對稱。例如，方解石具有四種不同形狀： 偏三角面體、棱柱、球形及斜方六面體，且霰石晶體可以 (例如）離散或叢生針狀形狀來獲得。亦可獲得其它形狀， 例如立方體形狀（來自Sc〇ra2Sc〇rali^ + B)。 如本文實例所示，碳醆鈣之特定適合品質係碳酸鈣具有 〇 μηι或更小之平均顆粒尺寸，例如別或更小或4〇

1〇2128.doc -25- 1356713 或更小。 另外，令人感興趣之碳酸舞品質係具有低於2 g/mL之容 積密度。 碳酸妈 2064 Merck(可獲自 Merck, Darmstadt, Germany) 具有10-30 μιη之平均顆粒尺寸、0.4至0.7 g/mL之表觀容積 密度及0.3 m2/g之比表面積； 碳酸釣 2069 Merck(可獲自 Merck，Darmstadt, Germany) 具有約3.9 μιη之平均顆粒尺寸及0.4至0.7 g/mL之表觀容積 • 密度；

Scoralite 1 A(可獲自 Scora Watrigant SA，France)具有 5至 20 μιη之平均顆粒尺寸、0.7至1.0 g/mL之表觀容積密度及 〇·6 m2/g之比表面積；

Scoralite 1B(可獲自 Scora Watrigant SA，France)具有 10-25 μηι之平均顆粒尺寸、0.9至1.2 g/mL之表觀容積密度及 0.4至0.6 m2/g之比表面積；

Scoralite 1A + B(可獲自 Scora Watrigant SA，France)具有 ® 7-25 μηι之平均顆粒尺寸、0.7至1.2 g/mL之表觀容積密度 及0.35至0.8 m2/g之比表面積；

Pharmacarb LL(可獲自 Chr. Hansen，Mahawah New Jersie)具有12-16 μιη之平均顆粒尺寸、1.0至1.5 g/mL之表 觀容積密度及0.7 m2/g之比表面積；

Sturcal Η、Sturcal F 及 Sturcal M(可獲自 Specialty Minerals，Bethlehem，Pensylvania); Sturcal L具有約 7 μιη之 平均顆粒尺寸、0.78至0.96 g/mL之表觀容積密度，Sturcal 102128.doc 26- 1356713 L係由偏三角面體形狀之晶體組成；

Sturcal Η具有約4 μιη之平均顆粒尺寸、0.48至0.61 g/mL 之表觀容積密度；

Sturcal F具有約2.5 μιη之平均顆粒尺寸、0.32至0.43 g/mL之表觀容積密度；

Sturcal Μ具有7 μιη之平均顆粒尺寸、〇·7至1.0 g/ mL之 表觀容積密度及1.0 m2/g之比表面積；

Mikhart 10、SPL、15、40 及 65(可獲自 provencale， Provencale, France)；

Mikhart 10具有10 μιη之平均顆粒尺寸，

Mikhart SPL具有20 μιη之平均顆粒尺寸，

Mikhart 15具有17 μιη之平均顆粒尺寸，

Mikhart 40具有30 μιη之平均顆粒尺寸、1.1至1.5 g/mL之 表觀容積密度；

Mikhart 65具有60 μιη之平均顆粒尺寸、1.25至1.7 g/mL 之表觀容積密度；

Omyapure 35(可獲自 〇mya S.A.S，Paris，France)具有 5-30 μπι之平均顆粒尺寸及2.9m2/g之比表面積；

Socal P2PHV(可獲自 Solvay，Brussels，Belgium)具有 1.5 μιη之平均顆粒尺寸、0.28 g/mL之表觀容積密度及7.0 m2/g 之比表面積；

Calci Pure 250 Heavy、Calci Pure 250 Extra Heavy及 Calci Pure GCC HD 212具有10-30 μιη之平均顆粒尺寸、 0.9-1.2 g/ml之表觀容積密度及〇7 m2/g之比表面積（可獲自 102128.doc -27- ⑧ 1356713

Particle Dynamic Inc·, St. Louis Montana) 〇 在根據本發明製造之淀劑中’含鈣化合物之含量係介於 約40%至約100% w/w範圍内’例如約45〇/0至約98% w/w、 約50%至約95% w/w、約55。/。至約90% w/w或至少約6〇% w/w、至少约65% w/w、至少約70% w/w<至少約75%。 通常，用於達成治療或預防目的之鈣劑量為每日約35〇 mg(如新生兒）至約1200 mg(哺乳期婦女可調節該等錠劑 中之含鈣化合物的量以使該等錠劑適用於每日投藥卜4 次’較佳為每日一次或兩次。 如上所述，藉由根據本發明之方法所獲得的顆粒可如此 使用，但其亦極適於進一步加工成固體劑型，例如錠劑、 膠囊或藥囊。 在本文之實例中給出下列指導，即需要考慮之重要參數 及如何選擇適合設備以分別製備可1錠劑或可吞錢 劑°基於該料’熟f此項技術者應瞭解如何調節組合物 及各種過程參數以獲得所要含鈣產物。 田製&鍵劑時’通常必須添加—或多種醫藥學上可接受 :賦形劑(例如潤滑劑)以避免黏著及/或提高所獲得顆粒之 ，動性1此’該方法亦可包含將所獲顆粒與—或多種醫 藥學上可接受之賦形劑混合之步驟。 在需要包括其它活性物質而非含約化合物之情況下，該 =法亦可包含將—或多種治療、預防及/或診斷性活性物 質添加至所獲顆粒中之步驟。 該等物質包括_或多種營養物f ’例如—或多種維生素 1〇2128.doc

-28- 1356713 或確物質。在特定實施射m 例如〜維生素、D2維生素或其衍生物。質扣·維生素 維生素D或其它活性物質 根據本發明製造之顆粒或鍵劑可 防性活性物質，或其可含其“療及/或芳 ^ ^ ^ ^ 次夕種營養物質，例如一或 生素或鑛物卜例如、维生素B、維生素C、唯生 =注或維生素K與㈣f(例如鋅、鎂、㈣受到特定 尤其關注-或多種D'維生素化合物，例如維生素^麥 ㈣化醇）及維生素〇3(膽釣化醇），後者包括乾維生素〜、 可獲自Roche之1〇〇 CWS盥可緙白β/νπ ㈣。 ，、了獲自_之乾維生素D3l00 除了對於料㈣敎具有作心外，維生素〇亦涉及 體内幾個主要系統之調節。在基因體中，#由主要在腎臟 中產生之1’25<0H)2維生素D與維生素〇受體（vdr)所形成 之錯。物來對維生素〇之作用進行藥物治療。後者廣泛分 佈於多種細胞類型中。該iXOHh維生素d/vdr錯合物 在細胞分化及免疫系統中具有重要調節作用。此等作用中 之一些有可能依賴於特定組織而非腎臟在局部地產生丨，25· (〇H)2維生素D並擔當旁分泌作用上之能力（Adams js等人 之 Endocrinology 1996; 137:4514-7)。 人類維生素D缺乏會導致兒童佝僂病及成年人骨軟化 症。該基本紊亂係當造骨細胞放棄骨樣礦化時所產生之骨 樣礦化率延緩（Peacock M. London Livingstone，1993:83-102128.doc -29- 1356713 118)。尚不清楚該延緩作用是否應歸應於造骨細胞中之 l，25-(OH)2維生素D依賴機制的失效，或歸因於由吸收障 礙所繼發之辦及碟供應減少，或兩者之組合。伴隨著礦化 作用延緩’出現約及碟供應減少、伴隨低血妈症及低麟酸 鹽血症之嚴重繼發性甲狀旁腺功能亢進及骨骼更換增加。 維生素D不足（維生素D缺乏之潛伏期）亦會引起鈣供應減 少及繼發性f狀旁腺功能完進，儘管其程度比根據維生素 D缺乏所發現之程度輕微。若該狀態仍為慢性，則會導致 • 骨質減少。由於基質25-OHD減少，在鈣不足狀態下之生 物化學過程有可能產生不適當之維生素D含量 (Francis RM等人之Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6)。維生 素不足之狀態在老年人中最為常見。由於太陽光曝露減少 亚有可能由於皮膚合成減少，血清25_〇H維生素D隨著年 齡增長而減少。此外，在老年人中，由於鈣攝取量減少且 鈣吸收亦反常地減少，該病症正在惡化。伴隨年齡增長而 出現之腎功能衰弱會引起腎臟l，25_(〇H)2維生素〇之產生 •減少’其可為一作用因素。大量研究係關於維生素d補充 對於老年人骨質流失之影響。一些人沒有鈣補充，而另一 些人具有約補充。研究表明，儘管扭轉缺乏及不足需要補 充維生素D，就所涉及之骨路而言，由於主要骨路缺陷為 約缺乏’提供鈣補充物甚至更為重要。在基於臨床實驗之 文獻中’新近發現提出老年患者需要更高劑量維生素 趨勢（Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67)。關於 1 50.000-3oo.ooo m維生素D之年度注射（對應於約4〇〇 8〇〇 I02I28.doc 1356713 ιυ/日），公開半隨機研究顯示已接受治療患者之總骨折率 而非髖部骨折率具有明顯減少（Heikinheimo RJ等人之 Calcif Tissue Int 1992; 51:105-110)。 如上文所顯示，鈣及維生素D之組合受到關注》鈣及維 生素D3之每日建議容許量（RDA)係如下所示。 (European Commission. Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998):

人群 年齡（歲） 鈣（mg)1 維生素D3(pg) 新生兒 0-0.5 400 10-25 0.5-1.0 360-400 10-25 兒童 1.0-3.0 400-600 10 4.0-7.0 450-600 0-10 8.0-10 550-700 0-10 男性 11-17 900-1000 0-10 18-24 900-1000 0-15 25-65 700-800 0-10 65 + 700-800 10 女性 11-17 900-1000 0-15 18-24 900-1000 0-10 25-50 700-800 0-10 51-65 800 0-10 65 + 700-800 10 孕期 700-900 10 哺乳期 1200 10 102128.doc -31 - 1 鈣之RDA在各國之間不同且在多個國家均須再評估。 維生素D對於濕度極其敏感且易降級。因此，維生素D 通常在保護基質中投藥。因.此，當製備含有維生素D之錠 1356713 劑時，在製錠步驟中所用之壓縮力不可減少該基質之保 護效應並藉此削弱維生素D之穩定性係極為重要的。為 此’在根據本發明製造之顆粒或鍵劑中，已證明各種不同 成分之組合極其適用於其中亦將維生素D倂入該組合物中 之彼等情況’因為有可能在製錠期間使用相對較低的壓 縮力並仍能夠獲得具有適當機械強度（抗壓強度、易碎性 等）之疑劑。 因此’執行該壓縮步輝之壓縮力係關於鍵劑之直徑及所 _ 要尚度來加以調節，以使所用之壓縮力為至多50 kN、至 多約40 kN、至多約30 kN或至多約25 kN，例如當所獲得 之錠劑具有約19 mm長度及約9.4 mm寬度與約5.5-8 mm所 得高度時，其至多約為2 0 kN。 如上文所揭示’預期含維生素D之錠劑滿足以下穩定性 相關要求。 在25 C及60%相對濕度（RH)下，於一敞口皮氏培養孤中 儲存1週或更久之後，例如2週或更久、3週或更久、4週或 _更久、1個月或更久、2個月或更久或3個月或更久之後， 錠劑中之維生素D含量在儲存期間應至多改變2〇0/。w/w， 例如至多約15% w/w、至多約i〇〇/0 w/w或至多約5% w/w。 在25C及60% RH下儲存於（例如）一封閉容器中之後，錠 W中之維生素D含量穩定6個月或更久，例如8個月或更 久、10個月或更久、1年或更久、1>5年或更久或2年或更 久，及/或在30C及65 % RH下儲存於一封閉容器中之後， 其含量穩定2個月或更久，例如4個月或更久、6個月或更 I02I28.doc ⑧ 1356713 久、1年或更久；及/或在4(rc及75% RH下儲存於一封閉容 器中之後，其含量穩定1個月或更久，例如2個月或更久或 3個月或更久，意即錠劑十之維生素D含量在儲存期間改變 至多20% w/w，例如至多約15% w/w、至多約1〇% w/w或至 多約5% w/w。 在特疋實靶例中，至少50% w/w(例如至少6〇0/〇 w/w、至 >、約70/。w/w、至少約75% w/w或至少約80。/。w/w)之維生 素D在至多約2小時内釋放，例如在至多約丨5小時、至多 • 約1小時、至多約45分鐘或至多約30分鐘内釋放。此外， 在儲存5日之後開始並通過剩餘儲存期之時期内，溶解時 間（在根據USP之溶解測試中所量測，錢劑中之6〇〇/〇 的 維生素D之釋放時間）改變至多5〇% ’例如至多約、至 多約30〇/〇、至多約20%、至多約15%、至多約1〇或至多約 5%。 在特定實施例中’本發明提供之錠劑包含： i)作為活性物質之含鈣化合物； 籲ii)維生素D ;及 in)視情況，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性 物質。 更具體言之，該鍵劑可包含： I) 至少20〇!^之含鈣化合物（正常範圍為2〇〇15〇〇1^); II) 至少5 pg之維生素〇(正常範圍為51〇〇叫^料=4〇 IU);及 iii)視情況，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性 102128.doc •33· 1356713 物質。 在特定實施例中，本發明提供之錠劑包含： i)約50%至約90% w/w之含約化合物； Π)約0.00029%至約0.0122% w/w之維生素D ;及 視情況’ 一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性 物質， 其附帶條件係成分總量對應於約1 00% w/w。 詳言之，該錠劑可包含： i) 約5 0%至約90% w/w之含約化合物； ii) 約5至約40% w/w之甜味劑； in)約0.12%至約4.9% w/w之維生素]〇 ,其包括保護基 質； iv)視情況，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性物 質， 其附帶條件係成分總量對應於約i 〇〇% w/w。 在特定實施例中’該等錠劑具有大體上如本文圖4所示 之化狀與尺寸。此形狀尤其係經設計以易於將錠劑分為大 體上相同尺寸之兩半，意即大體上含有相同量之鈣。將錠 劑置於一平面(例如桌子)上，且接著使用兩個手指同時按 壓該錠劑之每-端’藉此來提供該破碎作用。 根據本發明之旋劑之製備 通常’根據本發明之錠劍 π 了猎由熟習此項技術者已知之 任何適當方法來製備^ _ 这方去可包括：溼式造粒，例如在 向剪切混合器或流化床裝詈φ _ . 中進行；或乾式造粒，例如滚 102128.doc ⑧ -34- 1356713 筒壓製且接著將所獲粉末壓縮成錠劑；或其可為不包括任 何造粒過程之直接壓縮方法。熟習此項技術者應瞭解如何 在 Remington’s Pharmaceutical Sciences(第 28版）之指導下 視情況使用不同技術。 醫藥學上可接受之賦形劑 在本文中，術語"醫藥學上可接受之賦形劑"係用以表示 任何材料，就其本身大體上不具有任何治療及/或預防2 應而言，其具有惰性。可將醫藥學上可接受之賦形劑添加 至活性藥物物質中，其目的係使獲得具有可接受之技術特 性的醫藥組合物成為可能。 含鈣化合物在壓縮成錠劑之前通常與一或多種醫藥學上 可接受之賦形劑混雜。該等賦形劑包括彼等通常用於固體 劑型之調配物中的物質，例如填充劑、黏合劑、崩解劑、 湖滑劑、調味劑、調色劑，其包括甜味劑、pH值調節劑、 緩衝劑、穩定劑等。 下文給出適用於根據本發明之錠劑之賦形劑的實例 —賦形劑 -—-—---- 濃度[%調配物] 甜味劑 若存在，則為5·3〇 人工甜味劑 若存在，則為0.05-0.3 ~~~~~ 香料 若存在，則為〇 U 崩解劑 若存在’則為0.5 - 5 助流劑與潤滑劑 ------- 若存在’則為0.1 - 5 填充劑/稀釋劑/黏合劑 若存在，則為〇1_15 — .... I02128.doc _ -- ⑤; 成膜劑· 若存在，則為0.1-5 薄膜添加劑 若存在，則為〇.〇5·5 甜味劑： 適當甜味劑之實例包括右旋糖、赤藻糖醇、果糖、甘 油、葡萄糖、肌醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽 糖醇、麥芽搪、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、塔格糖、海 漢糖、木糖醇等。山梨糖醇’例如分別可獲自R〇quette

Freres、Cerestar 及 SPI Polyols Inc.之 Neosorb P100T、 Sorbidex P166B0 及 Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol。 可獲自Roquette Freres之Maltisorb P90(麥芽糖醇），可獲自

Danisco Sweeteners 之 Xylitol CM50、Fructofin CM(果糖） 與 Lactito1 CM5〇，分別可獲自 Palatinit、Ada Foods 及

Roquette, Freres 之 Isomalt ST-PF、Gaio Tagatose 及

Mamtol。山梨糖醇所具有之增甜效應（與蔗糖相比）為 0.55’麥芽糖醇具有y之增甜效應；木糖醇所具有之增甜 效應為1 ;異麥芽酮糖醇具有<〇5之增甜效應等。該增甜 效應在與個别甜味劑之選擇相關時具有價值。因此，若需 要減少錠劑重量及體積，則適於選擇具有高増甜效應之甜 味劑。 人工甜味劑 乙醯磺胺睃鉀、阿力甜、阿斯巴甜、環拉酸、環拉酸鹽 ^列如環拉酸鈣、環拉酸鈉）、新橘皮苷二氫查鲷、鹽酸新 橙皮苷、糖精、糖精鹽（例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、 糖精鋼）、嚴糖素、.托馬汀（t⑽maUn)及其混合物。 !〇2128.(1〇〇 •36- 1356713 香料 杏仁（Aprocot)、檸檬（Lemon)、檸檬/萊姆（Lime)、萊 姆、掛橘（Orange)、橘子（Mandarine)，例如可獲自 Firmenich, Kerpen, Germany之Aprocot 501.110 AP055 1、 Lemon 501.051 TP055 1、Lemon 501.162 AP055 1、

Lemon/Lime 501.053 TP0551、Lime 501.054 TP0551、 Orange 501.071 AP0551、Orange TP0551、Orange 501.434 P055 1 ' Mandarine 501.AP0551 ' Lemon Durarome 501.282 TDI1091，或可獲自 TasteTech，Bristol, England 之 Juicy Lemon Flavouring T3602，或可獲自 Givaudan Schweiz AG, Kemptthal，Schweiz之 Lemon Lime Flavour Permseal 11029-3 1、Lemon Flavour Permaseal 12028-31、Lemon Flavour Ultradseal 96918-71 ，或可獲自 Frey + Lau Gmbh，

Henstedt-Ulzburg, Germany 之 Lemon Flavour Powder 605786、Lemon Flavour Powder 605897 o 崩解劑

褐藻酸-褐藻酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素 鈉、交聯聚乙烯°比咯酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素（HPMC);纖維素衍生物，例如低取代羥丙基纖維素（例 如，可獲自 Shin-Etsu Chemical Co.之LH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32)及微晶纖維素；泊拉 可林鉀或鈉、聚丙烯酸、聚卡波菲（polycarboHl)、聚乙二 醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯啶酮（例如Polyvidon® CL ' Polyvidon® CL-M ' Kollidon® CL ' Polyplasdone® 102128.doc •37·

1356713 XL、Polyplasdone® XL-l 0);缓甲基殿粉鈉（例如 Primogel® 及Explotab®)、交聯羧甲纖維素鈉（例如，交聯羧甲基纖維 素鈉鹽；例如Ac-Di-Sol®)、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉（例如 馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、米澱粉）、預先動物膠化澱粉。 熟習此項技術者應瞭解可壓縮錠劑需要在30分鐘内崩 解’更需要在15分鐘内崩解，最需要在5分鐘内崩解；因 此’所用之崩解劑較佳地導致該錠劑在30分鐘内崩解，更 佳在15分鐘内崩解，最佳在5分鐘内崩解。 泡騰劑（例如，碳酸氫鈉（碳酸鹽類、鹼金屬類、鹼土金 屬類）與檸檬酸（酒石酸、反丁烯二酸等）之混合物）。 助流劑/潤滑劑 可併入助流劑與潤滑劑’例如硬脂酸、金屬硬脂酸鹽 類、滑石粉、蠟類及具有高熔解溫度之甘油酯類、氫化植 物油類、♦膠、硬脂酿反丁浠二酸鈉、聚乙二醇類及燒基 硫酸鹽》 合適之潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸的、硬脂 酉九、氫化植物油類及其類似物。較佳使用硬脂酸鎖。 填充劑/稀釋劑/黏合劑 糊精類、麥芽糊精類（例如Lodex® 5及Lodex® 1〇)、右旋 糖、果糖、葡萄糖、肌醇、赤藻糖醇、異麥芽酮糖醇、乳 糖醇 '乳糖（例如，喷霧乾燥乳糖、α_乳糖、卜乳糖、 tose 、各種級別之 Pharmatose®、Microtose 或 Fast·

Floe )、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗 糖、塔格糖、海藻糖 '木糖醇、低取代羥丙基纖維素（例

102l28.doc • 38 - 1356713 如可獲自信越化學公司（Shin-Etsu Chemical Co·)之LH 11、 LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32)、微晶纖 維素（例如各種級別之Avicel®，例如Avicel® PH101、 Avicel® PH102 或 Avicel® PH105、Elcema® P100、 Emcocel®、Vivacel®·、Ming Tai®及 Solka-Floc®)、澱粉或 改質澱粉（例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、米澱粉、預先動 物膠化澱粉）、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙 烯酯共聚物、瓊脂（例如褐藻酸鈉）、碌酸氫約、填酸妈（例 籲如鹼式磷酸鈣、磷酸氫鈣）、硫酸鈣、羧烷基纖維素、右 旋糖、磷酸氫鈣、明膠、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、碳酸鎂、氯化鎂、甲基纖維素、聚乙二 醇、聚氧化乙烯、多醣類（例如葡聚糖、大豆多糖）、碳酸 鈉、氣化鈉、鱗酸鈉。 界面活性劑/增強劑 可使用界面活性劑，諸如下列各物： 非離子界面活性劑（例如聚山梨醇 酯20、聚山梨醇酯

三油酸醋、 單油酸甘油酯與聚乙烯醇）； 陰離子界面活性劑（例如， 陽離子界

乳卞乙錄與漠化十 102128.doc •39· 1356713 六烷基三甲銨）； 脂肪酸類、脂肪醇類及脂肪酯類，例如： 油酸乙酯、油酸鈉、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸 鈉； 磺基琥珀酸鈣二辛酯、磺基琥珀酸鉀二辛酯、溴化十二 烷基三f基銨、溴化十六烷基三甲基銨、溴化三甲基十四 烷基銨、聚氡乙烯醚類（聚氧乙烯-9-月桂基醚）、十二烷基 硫酸鈉、磺基琥珀酸鈉二辛酯、月桂酸鈉、5-甲氧基水楊 > 酸納、水揚酸納； 膽汁鹽類，例如： 去氧膽酸鈉、去氧膽酸、膽酸鈉、膽酸、甘膽酸鈉、甘 去氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉； 細胞黏合劑類，例如： 外源凝集素類（例如番茄凝集素、麥胚凝集素、蓴 (Urtica Dioica)凝集素）； N-醯化胺基酸類（尤其N-[8-(2-羥基-4-甲氧基）苯曱醯基] •胺基辛酸（4-M0AC)、4-[4-(2-羥基苯甲醯基）胺基]丁酸、 N-[8-(2-羥基苯甲醯基）胺基]-辛酸鈉）； 磷脂類，例如： 十六烧基鱗酸膽驗、二肉豆蔻酿基填脂醢甘油、溶jk填 脂酿甘油、磷脂醢肌醇、1，2-二（2,4-十八烧二烯醯基）-*y«-甘油-3-磷酸膽鹼與磷脂醯膽鹼（例如二癸醯基_L-磷脂醯膽 驗、二月桂基鱗脂醢膽驗、二棕櫚酿基填脂酿膽驗、二硬 脂醯基磷脂醯膽鹼），溶血磷脂醯膽鹼尤其受到注意； I02128.doc -40· 每·糊精類’例如： β·環糊精、二甲基-β_環糊精、環糊精、羥丙基β_環糊 精、甲基環糊精，二曱基-β-環糊精特別受到注意； 梭鏈抱酸衍生物，例如： 牛磺二氫夫西地酸鈉、甘油二氫夫西地酸鈉、磷酸二氣 夫西地酸鈉；牛磺二氫夫西地酸鈉特別受到注意； 其它界面活性劑： 下列各物之鈉鹽，例如：甘草酸、癸酸、烷烴（例如氮 雜環烷烴）、胺類與醯胺類（例如Ν-曱基·吡咯啶酮、氮 綱）、胺基酸類與改質胺基酸化合物（例如乙醯基_L_半胱胺 酸）、多元醇類（例如丙二醇、水凝膠）、亞砜類（例如二甲 亞硬）、萜類（例如香芹酮）、甘草酸錢、玻糖路酸、肉豆鐘 酸異丙酯、η-月桂基-β-D-麥芽哌喃糖苷、皂角苷類、DL_ 辛酿基肉毒鹼氣化物、棕櫚醯基-DL·肉毒鹼氣化物、dl-硬月曰酿基肉毒驗氯化物、酿基肉毒驗、乙二胺二鹽酸鹽、 磷酸鹽-二氫夫西地酸鹽、鈉CAP)，η·月桂基-β·!：)-麥芽哌 喃糖苷受到特定關注；α 1000肽、包含至少6 m〇1%的天冬 胺酸及麩胺酸之肽（MW<1000)、已分解之蜂王漿、益菌助 生質（prebiotica)、丁酸酯、丁酸、維生素〇2、維生素D3、 經基-維生素D3、1.25-二羥基-維生素d3、螺旋藻、蛋白聚 糖、大豆水解產物、細胞溶解酶、乳酸、二果糖酐、木糖 醇飼-乳酸鹽、酪蛋白水解產物（詳言之，酪蛋白甘油巨 肽）、CaC〇3之陰離子、乙醯基水揚酸、維生素κ、肌酸； 成膜劑： 102l28.doc -41 - 1356713 親水性成膜劑，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC)(例如 HPMC E5、HPMC E15).、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 聚右旋糖及麥芽糊精、可獲自Seppic S.A.之Sepifilm™與 Sepifilm LP、可獲自 Shin-Etsu Chemical Co.之 Pharmacoat®。 薄膜添加劑 乙醯化單甘油酸酯、乙醯基三丁基、檸檬酸乙醯基三丁 醋、檸檬酸乙醯基三乙酯、苯甲酸苯甲酯、硬脂酸鈣、萬 _ 麻油、鯨蠟醇、氣丁醇、二氧化矽膠、鄰苯二曱酸二丁 西曰、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、順丁婦 二酸二乙酯、丙二酸二。酯、反丁烯二酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、鄰苯二甲酸 甲知、鄰本一甲酸二辛醋、甘油、三丁酸甘油g旨、三乙 酸甘油酯、山窬酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、氫化植物 油、卵磷酯、白胺酸、矽酸鎂、硬脂酸鎂、聚乙二醇、丙 籲，'乙二醇、聚山梨醇酯、聚矽氧、硬脂酸、滑石粉、二 氧化鈦、三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、 硬脂酸鋅、螺^ 曰 【實施方式】 以下非限制性實例進一步說明本發明。 方法： 感官測執：ISO-6564,感官分析.方法論-香味剖析方法 ISO-5495，感官分析-方法論_成對比較測試 ISO-85 89，感g分析·用於設計測試室之通用 I02128.doc -42- 1356713 指導 ISO-8586 1感官分析-用於評估員之選擇、訓 練及監控之通用指導 抗壓強度：根據Ph.Eur. 2.9.8 易碎性·· 根據Ph.Eur. 2.9.7 崩解時間··根據Ph.Eur.2.9.1 溶解性： 根據Ph.Eur. 2.9.3 實例

在以下實例中，已使用下列材料：

Scoralite 1 B主流 Scora Watrigant S.A., France 碳酸鈣 —~" Maltisorb P 90 Roquette Freres, Estrem, France 麥芽糖醇 Xylitol CM 50 Danisco Sweeteners, Kotka, Finland 木糖醇 Kollidon 90 BASF AG, Ludwigshafen, Germany 聚乙稀°比"各咬酮9〇 (PVP 90) Starch 1500 Colorcon, Kent, England ----- 部分預先動物膠化 之玉米澱粉 Sweetmaster Ace, Acesulfam K Br0ste A/S, Lyngby, Denmark ------ 乙酿續胺酸卸 硬脂酸鎂(Magnesium stearate) Peter Greven Netherland C.V 硬脂酸鎂 維生素D3(Vitamin D3) Roche, Sisseln, Swiss 維生素d3(膽骨 100.000 IU/g SorbidexP 166BO Cerestar, Mechelen, Belgium — 山梨糖醇38 μηι Neosorb P100T Roquette Freres, Estrem, France — 山梨糖醇100 μηι 微晶纖維素 Ming-Tai Chemical Co., Taiwan ---— 微晶纖維素 1-----

I02128.doc • 43· ⑧ 1356713 (Microcrystaline Cellulose) PH 101 阿斯巴甜(Aspartame) Ajinomoto 阿斯巴甜 經丙甲纖維素 Dow Chemical Co., Midland, 羥丙基甲基纖維素 (Hypromellose)E 15 Michigan (HPMC 2910, USP XXI Suppl2) 滑石粉(Talc) Luzenac, Italy 滑石粉 丙二醇(Propylene glucol) Lyondell Chemie, France 丙二醇 Sepifilm LP010 Seppic S.A., Paris, France 粉末混合物，僅需 添加水以獲得即用 薄膜 ------- 實例

實例1 不同產生方法對碳酸鈣錠劑尺寸之影響 在批次尺寸約為40,000片錠劑之大規模產生過程中進行 該實驗。執行該實驗以研究用於製造該產品顆粒之技術是 否對於錠劑尺寸（尤其錠劑高度）具有任何影響。 所涉及之技術為： i) 在高剪切混合器中進行濕式聚集； ii) 流化床造粒；及 iii) 滾筒壓製。 表1.組分 原材料 高剪切混合器 流化床 滾筒壓製 批 次 1A000 片 錠劑[g] 批 次 2/1000 片 錠劑[g] 批 次 3/1000 片 錠劑[g] 批 次 4/1000 片 錠劑[g] 批 次 5/1000 片 錠劑[g]

102128.doc -44- (D 1356713

I Scoralite 1B Mainstream 1250.0 1250.0 1250.0 1250.0 1250.0 III 維生素d3 - 4.4 - - IV Maltisorb P90 45.0 120.0 45.0 - - V Xylitol CM 50 195.0 120.0 195.0 - - VI Sorbidex P 166B0 - - 385.5 VII Neosorb P100T - - - 390.0 - VIII 聚乙烯吡 咯啶酮90 6.0 5.0 6.0 36.4 - IX 澱粉1500 54.0 54.0 54.0 - X 微晶纖維 素 PH 101 - - - 75.0 XI 乙醯磺胺 酸卸 1.0 1.0 1.0 - 1.0 XII 阿斯巴甜 - - 1.0 XIII 檸檬香料 粉末 7.0 7.0 7.0 - 7.5 XIV 檸檬香料 顆粒 - 50.68 - XV 硬脂酸鎂 6.5 6.5 6.5 6.0 6.0 XVI 純水 65.5 65.5 65.5 73.0 _ 鍵劑重量 1565.0 1564.0 1569.0 1734.08 1725.0 批次1-3之製造： 藉由將VIII溶解於X中萊製造粒化流體。 102128.doc -45- 1356713 使IV及V經過適當篩網並在220 1高剪切混合器中以110 rpm之葉輪速率及1500 rpm之切碎機速率與I共同混合1分 鐘。 在110 rpm葉輪速率及1500 rpm切碎機速率下，以粒化 流體來濕潤該粉末聚集體。在220 rpm葉輪速率及1500 rpm切碎機速率下繼續進行濕式聚集，歷經5分鐘。在流化 床中乾燥該濕式聚集粉末，直至絕對水含量低於0.5%。 將賦形劑之剩餘物與乾燥顆粒混合。 ί 批次4之製造： 藉由將VIII溶解於XVI中來製造粒化流體。 使VII經過適當篩網並在Glatt流化床造粒機中與I混合。 藉由將該粒化流體喷霧於粉末床上而使粉末混合物粒 化，同時進行液化過程。 將賦形劑XII、XIV及XV之剩餘部分混雜以用於造粒。 批次5之製造： 使IV及V或VI經過適當筛網並在220 1高剪切混合器中以 ® 110 rpm之葉輪速率及1 500 rpm之切碎機速率與I或II共同 混合1分鐘。 使用滾筒壓製機（Gerteis 3 W-Polygran)使該粉末混合物 粒化。 該滾筒壓製機係基於具有壓花滾筒及控制器之設備。關 鍵設備參數為：間隙寬度（GW)、力（F)、滾筒速率（RS)及 篩網尺寸。 滾筒壓製條件 102128.doc -46- 1356713 GW，mm 3.5 F，kN/cm 12 RS，rpm 10 師網尺寸，mm 1.5 接著混雜剩餘賦形劑x、XI、χπι及xv。 對於來自批次1-5之所有顆粒而言，使用Fette 1090及膠 囊成形衝壓機設計（9.4x18.9 mm)來壓縮錠劑。 表2·批次1 -5之經調節疑劑高度 壓縮力 [kN] 經調節之錠劑高度 (錠劑高度/錠劑重量） [mm/mg]* 103 錠劑長度 [mm] 批次1 22.0 3.96 19.13 批次2 20.0 3.98 19.11 批次3 20.1 4.03 19.13 批次4 19.9 4.30 19.04 批次5 20.9 4.11 19.07 結果顯示，藉由在高剪切混合器（批次1 -3)中進行濕式聚 集來獲得最低旋劑高度，藉由滾筒壓製（批次5)來獲得較大 鍵劑高度且藉由流化床造粒（批次4)來獲得最高錠劑。 實例2 具有不同塗層材料之錠劑在劑量分配機中之分配 該實驗之目的係在劑量分配機中對具有不同塗層之錠劑 進行測試。 102128.doc • 47· 1356713 產生根據實例5中之批次1、2及3所製造之錠劑。使用實 驗室規模之Combi-Coata(Niro)(頂部嗔射），以經丙基甲基 纖維素薄膜或SepifilmLPOlO來塗佈該等錠劑。 表3.所用薄膜之類型

羥丙基甲基纖維素薄膜 0.75%重量增加 ' Sep i-薄膜 5 %重量增加 批次1 X 批次2 X 批次3 X 羥丙基甲基纖維素薄膜之組分 .+ Γ··，，：乂: 原射妒麗:憲議_® I 經丙甲纖維素E1 5 2.5 II 滑石粉 1.5 III 丙二醇 0.5 IV 純水 95.5

Sepifilm LP 010之組分 1 "*( * 着ι«*ϋ_ I Sepifilm LP 010 12 II 純水 88

藉由量測錠劑之標準參數及尺寸而將該等塗層應用於該 等旋劑。 102128.doc -48- ⑧ 1356713 錠劑尺寸 錠劑高度[mm] 旋劑寬度[mm] 錠劑長度[mm] 未經塗佈之 批次1 6.0 9.5 19.1 經塗佈之批 次1 6.0 9.5 19.1 經塗佈之批 次2 6.0 9.5 19.1 經塗佈之批 次3 6.4 9.7 — 19.3 在Apoteket AB之兩種不同劑量分配機的盒子中對該等 錠劑進行測試。 組裝適合Tosho劑量分配機之yns與BPM盒子及適合 Baxter劑量分配機之ATC盒子，並測試該等錠劑。 劑置分配機接文所有經塗佈之贫劑。未經塗佈之批次1 錠劑具有極多粉塵且因此對於此種設備而言並不理想。藉 由對該等錠劑應用塗層可避免粉塵。 實例3 在劑量分配機中對圓形旋劑進行測試 本實驗之目的係在劑量分配機中測試圓形錠劑。 製造根據實例1批次4之最終顆粒，並使用13.95 mm圓形 錠劑加工工具將其壓縮成錠劑。 錠劑尺寸 旋劑直徑[mm]錠劑高度[mm] l0212S.doc -49 1356713 批次4 14.02 7.98 配機的盒？中測試該 在Apoteket AB之三種不同劑量分 等錠劑。 該等錠劑可為劑量分配機所接受。此係一 ，您二種不同 劑量分配機之最大建議錠劑尺寸之情況： 分佈器 鍵劑直徑[mm] 錠劑高度[mm] Tosho 14.0 9.4 Baxter 13.2 6.7 Hyupshin 14.0 ---—--- 7.0 即使錠劑超過劑量分配機供應商所推薦之限制，其仍可 為劑量分配所接受，此事實說明必須基於實際實驗來作決 定。 、 實例4 碳酸鈣錠劑之穩定性 進行此實驗以在25°C /60%相對濕度條件下於敞口皮氏培 養服中研究錠劑之抗壓強度與崩解時間之穩定性。將根據 實例1批次1所製造之錠劑與經高剪切混合器製造且含山梨 糖醇之鍵劑相對比。將基於流化床之錠劑用作抗壓強度評 估之參考。. 使用以下設計、組分及製造過程，基於高剪切混合器來 進行含山梨糖醇之顆粒的製造： 設計 — — 批次1 批次2 批次3 批次4 -----1 I02128.doc •50· 1356713 粒化流體量 [公克] 385 385 307.5 307.5 粒化時間 [分鐘] 2 4 2 4 山梨糖醇平均 顆粒尺寸[μιη] 38 110 38 110 表4.組分 原材料 量 公克 I 碳酸約（Scoralite) 5352 II 山梨糖醇，38 μιη或110 μπι 1648 III 聚乙烯吡咯酮Κ30. 28.3 IV 純水，大量或少量 307.5/385.0 V 澱粉1500 231.2 VI 乙醯磺胺酸鉀 4.28 VII 樺檬香料 32.1 VIII 硬脂酸鎂 25.7 製造： 將III溶解於IV中。 將II經由250 μπι篩網過篩並在Fieider實驗室規模高剪切 混合器中與I混合（1分鐘混合時間）。藉由喷霧來添加已溶 解之III並進行造粒，歷經2或4分鐘。 使用入口空氣溫度約為航之實驗室規模流化床來乾燥 該濕顆粒。將該顆粒乾燥至最大水含量低於㈣叫吏賦形 102128.doc -51· ⑧ 1356713 劑V、VI與VIII之剩餘物混雜並最終將VIII混雜於其令。 使用實驗室規模製錠機Korsch PH 1 06及膠囊成形衝璧機設 計（9.4x18.9 mm)來壓製錠劑。 根據實例1批次4來完成基於流化床之顆粒的製造。使用 Manesty B3B與圓形14 . mm混合杯衝壓機設計來壓製錠 劑。 該研究之結果係顯示於表5(實例丨杬次”、表6(實例1批 次4)及圖1與2(根據表4，含山梨糖醇之鍵劑）中。 表5.根據實例1批次1之錠劑之穩定性 時間 [曰] 抗麼強度 [N] --'___ 崩解時間 [分鐘] -- 0 163 7.0 7 87 8.9 30 102 —----—^ ~~—--- 17.5 60 92 , -------------- ----- 15.9 90 86 18.1 ------ 表6.根據實例1批次4之鍵劑之穩定性 時間 抗麼強度 [曰] [N] _ ----- __ — 0 87 1 32 ——----- 2 30 4 33 •52- 102128.doc 1356713 7 30 14 31 醇與 ，基 由於使用基於高剪切混合器造粒之麥芽糖醇/木糖 山梨糖醇錠劑，可產生根據本發明之穩定錠劑。缺糖 於流化床造粒之錠劑不能滿足本發明之要求。 、 【圖式簡單說明】 圖1顯示基於溼式造粒之錠劑的抗壓強度穩定性。 圖2顯示基於溼式造粒之錠劑的崩解穩定性。 圖3顯示錠劑設計。 ® 4_示如何根據圖3之設計來分裂錠劑。

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Claims (1)

1356713 -篆Α9·4.11711?號專利申請案 Λ 範圍替換本(100年8月) 十、申請專利範圍：!x^Ym 1. 一種適於經由劑量分配機分配之含鈣錠劑，該錠劑包含 作為活性物質之規則形狀含鈣化合物及具有低於15〇 μιη 之顆粒尺寸（D(v;0.5))的醫藥學上可接受之糖醇，該錠劑 具有低於20%之孔隙率》 2·如請求項1之錠劑，其中該或該等含鈣化合物係呈晶體 形式’該等晶體具有小於1.5 m2/g之比表面積。 3. 如請求項2之錠劑，其中該等晶體具有約13 m2/g或更小 之比表面積。 4. 如請求項2之錠劑，其中該等晶體具有約M m2/g或更小 之比表面積。 5. 如請求項2之錠劑，其中該等晶體具有約〇 9 m2/g或更小 之比表面積。 6. 如請求項2之錠劑，其中該等晶體具有約0.7 m2/g或更小 之比表面積。 7·如請求項1或2之錠劑，其中該醫藥學上可接受之糖醇之 ?辰度為至少約5 % w/w。 8·如請求項7之錠劑，其中該醫藥學上可接受之糖醇之濃 度為至少約10% w/w。 9. 如請求項7之錠劑，其中該醫藥學上可接受之糖醇之濃 度為至少約15% w/w。 10. 如請求項7之錠劑，其中該醫藥學上可接受之糖醇之濃 度為至少約20% w/w。 11·如請求項7之錠劑，其中該醫藥學上可接受之糖醇之濃 102128-1000831.doc 1356713 度為至少約25% w/w。 12.如請求項7之錠劑，其中該醫藥學上可接受之糖 度為至少約30% w/w。 / 13·如請求項1或2之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之 醇具有至多約150 μπι之平均顆粒尺寸。 14. 如請求項13之錠劑，其中所用 醫 诸樂學上可接受之糖醇 具有至多約110 μιη之平均顆粒尺寸。 15. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖 具有至多約100 μπι之平均顆粒尺寸。 醇 16. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上 為 J强乂之糖醇 具有至多約90 μιη之平均顆粒尺寸。 17. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有至多約80 μιη之平均顆粒尺寸。 18. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有至多約70 μιη之平均顆粒尺寸。 19. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有至多約60 μιη之平均顆粒尺寸。 20. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有至多約50 μιη之平均顆粒尺寸。 21. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有至多約40 μηι之平均顆粒尺寸。 22. 如請求項13之錠劑’其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有至多約20 μιη之平均顆粒尺寸。 23. 如請求項13之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 102128-1000831.doc 1356713 具有至多約10 μπι之平均顆粒尺寸。 24. 如請求項1或2之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖 醇具有介於約5至約150 μπι範圍内之平均顆粒尺寸。 25. 如請求項24之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有介於約5至約110 μπι範圍内之平均顆粒尺寸。 26. 如請求項24之錠劑，其中所用之醫藥學上可接受之糖醇 具有介於約5至約80 μπι範圍内之平均顆粒尺寸。 27. 如請求項1或2之錠劑，其中該糖醇為山梨糖醇、異麥芽 酮糖醇、木糖醇 '麥芽糖醇、甘露糖醇、肌醇、乳糖醇 或其展合物。 28·如請求項1或2之錠劑，其中該含鈣化合物為鈣鹽。 29. 如請求項28之錠劑，其中該鈣鹽為碳酸鈣。 30. 如請求項1或2之錠劑，其包含選自由下列各物組成之群 之一或多種第二含鈣化合物：雙甘胺酸鈣、乙酸舞、碳 酸鈣、氣化鈣、檸檬酸鈣、擰檬酸蘋果酸鈣、巴豆酸 約、氟化詞、葡乳搭酸約、葡糖酸的、甘油填酸辦、鱗 酸氣#弓、經基填灰石i弓、乳酸鹤、乳桿菌酸約、乳葡糖 酸鈣、磷酸鈣、鈣羥基吡咯啶酮（calcium pido丨ate)、硬 脂酸鈣及磷酸三鈣。 3 1 ·如凊求項1或2之錠劑’其中該含飼化合物之量相當於約 100至約 1000 mg Ca。 32.如請求項31之錠劑，其中該含鈣化合物之量相當於約 150至約 800 mg Ca。 3 3.如請求項31之錠劑’其中該含鈣化合物之量相當於約 102128-1000831.doc 1356713 200至約 700 mg Ca。 34.如請求項3 1之錠劑，其中該含鈣化合物之量相當於約 200至約 600 mg Ca。 3 5.如請求項3 1之錠劑，其中該含鈣化合物之量相當於約 200至約 5 00 mg Ca。 3 6.如請求項1或2之錠劑，其中該一或多種含鈣化合物之總 濃度係介於約40%至約99% w/w範圍内。 37.如請求項36之錠劑，其中該一或多種含鈣化合物之總濃 度係介於約45%至約98% w/w範圍内。 3 8.如請求項36之錠劑，其中該一或多種含鈣化合物之總濃 度係介於約50%至約95% w/w範圍内。 39. 如請求項36之錠劑，其中該一或多種含鈣化合物之總濃 度係介於約55%至約90°/。w/w範圍内。 40. 如請求項36之錠劑，其中該一或多種含鈣化合物之總濃 度係至少約60% w/w。 4 1.如請求項36之錠劑，其中該一或多種含鈣化合物之總濃 度係至少約65% w/w。 42. 如請求項36之錠劑，其中該一或多種含鈣化合物之總濃 度係至少約70% w/w。 43. 如請求項1或2之錠劑，其含有約60%至約95% w/w之含 妈化合物及約5°/。至約40°/。w/w之醫藥學上可接受的糖 醇，其限制條件為總數不超過1 〇〇°/。w/w。 44. 如請求項1或2之錠劑，其含有：約60至約94% w/w之含 鈣化合物；約5至約35% w/w之醫藥學上可接受的糖醇； 102128-1000831.doc 1356713 及約1至約15% w/w之一或多種醫藥學上可接受的賦形劑 及/或活性物質，其限制條件係成分之總數等於100% w/w。 45. 如請求項44之錠劑，其含有：約65%至約8(m w/w之含 努化合物·，約15至約30。/。w/w之醫藥學上可接受的糖 醇；及約1至約15% w/w之一或多種醫藥學上可接受的賦 形劑及/或活性物質，其限制條件係成分之總數等於 1 00% w/w。 46. 如請求項1或2之錠劑，其進一步包含維生素〇或維生素κ 或鎂之維生素或礦物質。 47. 如請求項1或2之錠劑，其中該錠劑係經羥丙基曱基纖維 素（HPMC)或羥丙基纖維素（HPC)之疏水性或親水性聚合 物薄膜塗料塗佈。 48. 如請求項47之錠劑，其中以該等未經塗佈錠劑之重量 計’該塗料之用量對應於至多約2% w/w之錠劑重量增 加0 49. 如請求項47之錠劑，其中以該等未經塗佈錠劑之重量 計’該塗料之用量對應於至多約1,5% w/w之錠劑重量增 加。 50. 如請求項47之錠劑’其中以該等未經塗佈鍵劑之重量 計’該塗料之用量對應於至多約1 % w/w之疑劑重量增 加。 5 1 ·如請求項47之錠劑’其中以該等未經塗佈錠劑之重量 計’該塗料之用量對應於介於約0 25%至0.75% w/w範圍 102128-1000831.doc 1356713 内之錠劑重量增加。 52. 如請求項1或2之錠劑，其係呈可口嚼、可吸吮及可吞嚥 錠劑之形式。 53. 如請求項1之鍵劑，其中對於500 mg之元素劈含量而 言’該等旋劑之高度係介於6 mm與7.5 mm之間且其重量 小於 1750 mg 〇 54. 如請求項！或2之錠劑，其進一步包含選自由下列各物組 成之群之甜味劑：右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥 芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖 醇、山梨糖醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、阿力 甜、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、環拉酸、環拉酸鹽（例如 環拉酸鈣、環拉酸鈉）、新橘皮苷二氫查酮、祝馬丁、糠 精、糖精鹽（例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉）、 蔗糖素及其混合物。 102128-1000831.doc