BRPI0511710B1 - Comprimido mastigável, sugável e deglutível contendo cálcio - Google Patents

Abstract

tablete contendo cálcio, e, cassete para dispensar dose a presente invenção diz respeito a uma composição nutracêutica e/ou farmacêutica para uso oral contendo um composto contendo cálcio. a composição está na forma de tabletes que são planejados de modo que tenham um sabor e paladar deixada na boca aceitáveis, com o qual os tabletes são mastigáveis ou sugáveis e ao mesmo tempo os tabletes satisfazem as exigências com respeito ás propriedades técnicas de modo a garantir que os tabletes possam ser dispensados por meio de uma máquina dispensadora de dose.

Description

“COMPRIMIDO MASTIGÁVEL, SUGÁVEL E DEGLUTÍVEL CONTENDO CÁLCIO”

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção diz respeito a uma composição nutracêutica e/ou farmacêutica para uso oral contendo um composto que contém cálcio. A composição está na forma de comprimidos que são designados de modo que estes tenham um sabor e um paladar aceitáveis, por meio das quais, os comprimidos sejam mastigáveis ou sugável e, ao mesmo tempo os comprimidos preencham os requerimentos com relação às propriedades técnicas a fim de garantir que os comprimidos possam ser dispensados por meio de uma máquina que dispensa dose.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO [0002] No mundo de hoje a área de cuidado com a saúde, de forma global, encontra mudanças graves. O futuro guarda ainda avanço médico com um aumento da população idosa demandando cuidado estendido. Para melhorar a obediência por exemplo, para a população idosa, o acondicionamento de medicamento em embalagens de dose única/múltipla diária (“modo de dispensa de dose”) é implementado em mais e mais países, tais como, por exemplo, países europeus. Tipicamente o medicamento é dosado por um período de tempo de duas semanas e a embalagem de dose única contém, por exemplo, embalagens/bolsas para a medicação de manhã, ao meio-dia, à tarde e à noite. Em cada bolsa a informação sobre a pessoa e a medicina são impressos.

[0003] O desenvolvimento de comprimidos que são suficientemente resistentes para serem dispensados por intermédio de uma máquina que dispensa dose é um desafio particular quando os comprimidos são formulados como comprimidos mastigáveis. Normalmente, os comprimidos mastigáveis não têm propriedade técnicas suficientes, que são requeridas por uma máquina que dispensa dose (por exemplo, os comprimidos são muito frágeis e quando expostos ao equipamento de enchimento produzem pó que torna o enchimento difícil ou impossível). Hoje nenhum produto contendo um composto que contém cálcio está disponível no mercado como uma substância terapêutica e/ou profilaticamente ativa e que seja mastigável, isto é, que tem um sabor e um paladar aceitáveis e, ao mesmo tempo que tenha

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2/47 propriedades técnicas suficientes para permitir a dispensa por intermédio de uma máquina que dispensa dose. Consequentemente, não é possível para os pacientes obter uma embalagem de dose diária embalada por uma máquina que dispensa dose, cuja embalagem inclui um ou mais comprimidos mastigáveis que contém cálcio. Tratam esta questão fornecendo um comprimido que é resistente o suficiente para suportar o acondicionamento por uma máquina que dispensa dose e ao mesmo tempo dar ao paciente ou ao usuário a liberdade de escolher se quer mastigar, sugar e/ou deglutir o comprimido, isto é, as propriedades técnicas melhoradas não prejudicam um sabor e um paladar aceitáveis.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0004] Como mencionado acima, há uma necessidade de desenvolver composição farmacêutica melhorada que compreende um composto que contém cálcio, cuja composição é adequada para o acondicionamento por intermédio de uma máquina que dispensa dose e que ao mesmo tempo seja mastigável. No que seja do conhecimento do inventor uma tal composição não está disponível hoje muito provavelmente porque a mastigação de comprimidos com um composto que contém cálcio deve preencher requerimentos muito elevados com respeito às propriedades sensoriais incluindo sabor e paladar. De fato, foi anteriormente descrito que a qualidade do composto que contém cálcio bem como o método para a preparação de uma composição farmacêutica que contenha o composto que contém cálcio são de grande importância a fim de obter sabor e paladar aceitáveis de um comprimido mastigável (WO 00/28973). O método descrito no WO 00/28973 diz respeito a um processo de leito fluido, por meio do qual granulado é obtido pela fabricação de comprimidos que têm propriedades sensoriais adequadas. Entretanto, tais comprimidos não possuem a força mecânica necessária para suportar a exposição ao enchimento por intermédio de uma máquina que dispensa dose. Além disso, um processo de leito fluido frequentemente leva a um granulado muito poroso, entre 20 % e 30 %, que por sua vez, leva à comprimidos porosos, isto é, no presente contexto, tais comprimidos podem ser muito grandes para encaixar nos cassetes das máquinas que dispensam dose. O álcool de açúcar, farmaceuticamente aceitável utilizado de

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3/47 acordo com a invenção tem um tamanho médio de partícula de no máximo cerca de 150 pm, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 110 pm, no máximo cerca de 100 pm, no máximo cerca de 90 pm, no máximo cerca de 80 pm, no máximo cerca de 70 pm, no máximo cerca de 60 pm, no máximo cerca de 50 pm, tal como, no máximo cerca de 40 pm, no máximo cerca de 20 pm, tal como, por exemplo, cerca de 10 pm. Em uma forma de realização específica, o álcool de açúcar, farmaceuticamente aceitável, utilizado, tem um tamanho médio de partícula em uma faixa de cerca de 5 a cerca de 150 pm, tal como, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 110 pm ou de cerca de 5 a cerca de 80 pm.

[0005] Também, a fim de permitir uma boa obediência do paciente mesmo naquelas situações onde, por exemplo, um comprimido para mastigação é deglutido, têm-se almejado desenvolverem um comprimido que preencha todos os requerimentos com respeito aos comprimidos mastigáveis, comprimidos sugável e comprimidos deglutíveis. No presente contexto, os comprimidos mastigáveis incluem comprimidos trituráveis. Normalmente, os requerimentos com respeito aos comprimidos mastigáveis estão em contraste direto aos requerimentos de comprimidos deglutíveis (por exemplo, os comprimidos mastigáveis não devem desintegrar, mas “derretem” na língua, considerando que os comprimidos deglutíveis são muito mais resistentes, mas devem preencher os requerimentos em relação à desintegração e dissolução do ingrediente ativo). Além disso, os comprimidos de mastigação normalmente não preenchem um requerimento em relação à estabilidade que é relevante e determinado pelas autoridades reguladoras nacionais em relação à comprimidos dispensados por uma máquina que dispensa dose. Este requerimento é que os comprimidos devem ser estáveis quando armazenados do lado de fora da embalagem isto é, em uma placa de petri aberta a 25°C e 60 % de umidade relativa (RH) por 1 mês. Os comprimidos de mastigação conhecidos contendo um composto que contém cálcio torna-se cinza ou manchado no armazenamento e, em geral, não pode preencher os requerimentos acima.

[0006] Este problema foi resolvido fornecendo um comprimido que compreende um composto que contém cálcio como uma substância ativa, o comprimido tendo

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4/47 propriedades que são adequadas para a dispensa por intermédio de uma máquina que dispensa dose e, o comprimido tendo um sabor e um paladar aceitáveis quando testado por um voluntário de teste sensorial profissional/especializado de pelo menos 6 pessoas para o teste. No presente contexto, um voluntário de teste sensorial profissional/especializado denota pessoas para teste que tenham a habilidade ou foram treinados para ter a capacidade de avaliar o sabor e paladar de produtos ingeríveis.

[0007] Além disso, i) a alta dose de carbonato de cálcio (normalmente de 300 a 600 mg de cálcio elementar duas vezes por dia, correspondendo a 750 - 1500 mg de carbonato de cálcio duas vezes por dia), ii) as propriedades insatisfatórias inerentes de carbonato de cálcio formado, regular em relação às propriedades de formação de comprimido assemelham-se a compressibilidade, que consequentemente requer a necessidade de adicionar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis a fim de obter uma compressibilidade adequada e, iii) o sabor ou paladar extremamente ruins de um sal de cálcio especialmente o próprio em relação à qualidade calcária torna muito difícil preparar um comprimido que tem um tamanho pequeno adequado, que é convenientemente pequeno para um paciente. O mascaramento de sabor suficiente é um outro grande desafio quando se formula comprimidos mastigáveis.

[0008] Com um objetivo de preparar um comprimido menor que ainda tenha sabor e paladar aceitáveis, foi observado que o uso de álcoois do açúcar farmaceuticamente aceitáveis como material de ligação no processo de aglomeração é particularmente adequado. Para esta finalidade, foi observado que quando um composto que contém cálcio regularmente formado é usado, o qual tem propriedades de compressibilidade próprias, muito inferiores, então - a fim de obter um resultado final aceitável é importante usar um álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável que tem um tamanho de partícula (D(v;0,5) abaixo de 150 pm resultando em um comprimido que tem uma porosidade de 20 %. Em uma forma de realização preferida usando-se uma composição compactada por rolo contendo um composto que contém cálcio é muito importante que o álcool de açúcar usado também tenha uma microestrutura, isto é, uma estrutura que permite uma certa deformação por exemplo, durante o processo

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5/47 de compactação a fim de estabelecer ligação suficiente entre as partículas de cálcio individual (e de álcool de açúcar).

[0009] Consequentemente, a invenção diz respeito a um comprimido contendo cálcio adequado para a dispensa por intermédio de uma máquina que dispensa dose, o comprimido compreendendo um composto que contém cálcio regularmente formado como uma substância ativa e um álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável que tem uma microestrutura, cujo comprimido é estável quando testado em uma placa de petri aberto a 25°C e 60 % de umidade relativa (RH) por 1 semana ou mais, tais como, por exemplo, por 2 semanas ou mais, por 3 semanas ou mais, por 4 semanas ou mais, por 1 mês ou mais, por 2 meses ou mais ou, por 3 meses ou mais.

[0010] No presente contexto, o termo “regularmente formado” em conexão com um composto que contém cálcio é pretendido denotar que as partículas individuais como têm superfície com característica lisa e arredondada, tal como, por exemplo, cristais de forma cúbica. As formas regulares resultam em uma área de superfície relativamente pequena que está abaixo de 1,5 m²/g.

[0011] No presente contexto, o termo “micro estrutura” usado em conexão com álcoois de açúcar é pretendido denotar que um cristal simples do álcool de açúcar é um policristal, tal como, cristais múltiplos ou cristais de fibra compreendendo unidades menores, isto é, os cristais têm uma subestrutura identificável que é detectável por SEM. A microestrutura permite uma certa deformação e distribuição suficiente por todo o comprimido durante o processo de compactação por rolo a fim de estabelecer ligação suficiente entre as partículas de cálcio individual (e de álcool de açúcar).

[0012] A presente invenção é baseada nas descobertas que o uso de qualidades particulares de álcoois de açúcar em comprimidos leva à comprimidos que são estáveis quando armazenados em placas de petri abertas como descrito acima.

[0013] Além disso, quando os comprimidos mastigáveis são preparados, os comprimidos não devem ser tão duros, isto é, ter uma resistência à trituração inaceitavelmente alta, de modo que isto torne difícil para um paciente mastigar.

Consequentemente, é importante equilibrar à resistência à trituração a um nível aceitável. Foi observado que é possível determinar se um álcool de açúcar específico

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6/47 é adequado para o uso na preparação de um material particulado de acordo com a invenção submetendo o álcool de açúcar a dois testes, a saber i) uma fotografia SEM que mostra que o álcool de açúcar tem uma microestrutura e ii) um teste que mostra as propriedades de compressibilidade do próprio álcool de açúcar. Para esta finalidade, o álcool de açúcar, farmaceuticamente aceitável - quando compactado em comprimidos contendo 100 % p/p do álcool de açúcar usando-se punções de face plana de 11,29 mm e uma força de compressão máxima de 25kN - tem uma vertente de correlação entre resistência à trituração (medida em N) e pressão de compressão (medida em N) de 7 x 10^-3 ou mais, quando testado usando-se um Schleuniger Hardness Autotester 4 ou analisador de Comprimido 6D Schleuniger e um comprimido colocado com a maior dimensão ortogonal possível nas mandíbulas do mecanismo de resistência à trituração.

[0014] Além disso, ao contrário do que é de conhecimento geral dentro do campo de formulação farmacêutica, foi observado que um álcool de açúcar semelhante ao sorbitol não é adequado para o uso no padrão de qualidade geralmente recomendado. Esta qualidade tem um tamanho médio de partícula de cerca de 300 pm, mas um tal tamanho médio de partícula é muito grande para permitir a distribuição suficiente de partículas de sorbitol em volta das partículas do composto que contém cálcio resultando em comprimidos que têm propriedades inaceitáveis em relação à resistência à trituração. O tamanho de partícula de, por exemplo, sorbitol deve ser muito menor a fim de obter resultados bons e aceitáveis em relação a resistência à trituração.

[0015] Consequentemente o álcool de açúcar, farmaceuticamente aceitável utilizado tem um tamanho médio de partícula de no máximo cerca de 150 pm, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 110 pm, no máximo cerca de 100 pm, no máximo cerca de 90 pm, no máximo cerca de 80 pm, no máximo cerca de 70 pm, no máximo cerca de 60 pm, no máximo cerca de 50 pm, tal como, no máximo cerca de 40 pm, no máximo cerca de 20 pm, tal como, por exemplo, cerca de 10 pm.

[0016] Em uma forma de realização específica o álcool de açúcar, farmaceuticamente aceitável utilizado tem um tamanho médio de partícula em uma

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7/47 faixa de cerca de 5 a cerca de 150 pm, tal como, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 110 pm ou de cerca de 5 a cerca de 80 pm.

[0017] Além disso, devia ser esperado que o uso de, por exemplo, sorbitol em um tamanho de partícula muito menor levaria à problemas de estabilidade sabendo-se que o sorbitol é higroscópico e um tamanho de partícula menor aumenta a área de superfície e desse modo, o risco de adsorver umidade, por exemplo, das adjacências. Entretanto, como demonstrado aqui, os comprimidos preparados usando-se um granulado obtido pela compactação por rolo de uma composição contendo o composto que contém cálcio e, por exemplo, sorbitol que tem um tamanho médio de partícula bem abaixo de 300 pm, são estáveis em relação à resistência à trituração, isto é, a resistência à trituração dos comprimidos quando armazenados em placas de petri abertas a 25°C e 60 % de RH muda no máximo em 50 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 40 %, no máximo cerca de 30 %, no máximo cerca de 20 %, no máximo cerca de 15 %, no máximo cerca de 10 % durante um período de tempo que começa depois de 5 dias de armazenamento em placas de petri abertas e estende-se durante o período de armazenamento remanescente que é de 90 dias.

[0018] Tal estabilidade melhorada indica que os produtos obtidos como descrito aqui são adequados para a assim chamada zona 3 ou 4 (ICH Q1 F), isto é, países que têm uma temperatura média relativamente alta e umidade relativa.

[0019] A fim de garantir a distribuição suficiente do álcool de açúcar, farmaceuticamente aceitável entre as partículas individuais do composto que contém cálcio, por exemplo, durante a compactação por rolo, foi observado que o aglutinante tem, adequadamente, um tamanho médio de partícula de no máximo cerca de 150 pm, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 110 pm, no máximo de 100 pm, no máximo cerca de 90 pm, no máximo cerca de 80 pm, no máximo cerca de 70 pm, no máximo cerca de 60 pm, no máximo cerca de 50 pm, no máximo 40, no máximo 20 tais como, por exemplo, cerca de 10 pm.

[0020] Na literatura (ver Pharmaceutical Technology, volume 1 (tecnologia de formação de comprimido), Michael H. Rubinstein (ed.), Ellis Norwood Ltd, 1987) determinou que o sorbitol tem boas propriedades de formação de comprimido e que a

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8/47 mistura deste excipiente aumentará a resistência do comprimido. Entretanto, também foi determinado que a fim de conseguir este efeito o sorbitol deve ser da qualidade “imediata” que é fabricada pela secagem por pulverização. O tamanho de partícula ótima de sorbitol “imediato” foi descrito como tendo de 60 a 90 % entre 212 - 500 pm quando determinado pela análise de peneira. A concentração recomendada no comprimido é de 30 a 80 %. Entretanto, no contexto da presente invenção, sorbitol pode ser usado como um aglutinante (que tem propriedades adoçantes) nos comprimidos.

[0021] Especialmente dois álcoois de açúcar provaram ser adequados para o uso na compactação por rolo com base processo de aglomeração, a saber, sorbitol e isomalte. Entretanto, é considerado que outros álcoois de açúcar também podem estar disponíveis em uma qualidade que preenche os critérios acima mencionados e, tais álcoois de açúcar são considerados adequados para o uso de acordo com a invenção. Abaixo são mencionados outros álcoois de açúcar, que podem preencher os critérios acima mencionados.

[0022] Em uma forma de realização específica, o álcool de açúcar é sorbitol, notável um sorbitol que tem um tamanho médio de partícula em uma faixa de cerca de 25 a cerca de 50 pm, tal como, por exemplo, de cerca de 35 a cerca de 45 pm. [0023] Em uma outra forma de realização, o álcool de açúcar é isomalte, notavelmente um isomalte que tem um tamanho médio de partícula em uma faixa de cerca de 20 a cerca de 50 pm, tal como, por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 35 pm.

[0024] Os álcoois de açúcar de acordo com a invenção são tipicamente selecionados do grupo que consiste de manitol, xilitol, maltitol, inositol e, lactitol e, misturas destes. As qualidades específicas de sorbitol e isomalte que não preenchem os critérios acima mencionados, naturalmente, também podem ser adicionadas. Os exemplos são Sorbitóis, Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 e Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol disponíveis pela Roquette Freres, Cerestar e SPI Polyols Inc. respectivamente. Maltisorb P90 (maltitol) disponível pela Roquette Freres, Xilitol CM50, Fructofin CM (frutose) e Lactitol CM50 disponíveis pela Danisco Sweeteners,

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Isomalte ST-PF, Gaio Tagatose e Manitol disponíveis pela Palatinit, Arla Foods e Roquette, Freres respectivamente. Os exemplos adicionais de aglutinantes/ adoçantes com base em sacarídeo, adequados incluem sacarose, dextrose.

[0025] Em uma forma de realização específica, um comprimido de acordo com a invenção pode compreender uma mistura de sorbitol e xilitol. Em tais casos, a razão em peso entre sorbitol e xilitol normalmente está em uma faixa de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:1,5, tal como, por exemplo, cerca de 1:1. Uma mistura de isomalte e xilitol também é adequada e em tais casos, a razão em peso entre isomalte e xilitol normalmente está em uma faixa de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:1,5, tal como, por exemplo, cerca de 1:1.

[0026] Em um dado parágrafo a seguir, é dada uma descrição de compostos que contêm cálcio. Entretanto, como mencionado aqui antes, o composto que contém cálcio para o uso de acordo com a invenção tem uma forma regular, tal como, um sal de cálcio semelhante a carbonato de cálcio em qualidades específicas. Em um aspecto preferido, o sal de cálcio é carbonato de cálcio e notavelmente com uma forma e um tamanho médio de partícula correspondendo àquela de Scoralite 1B ou Merck 2064. Em uma forma de realização específica, o carbonato de cálcio é Scoralite 1B ou Merck 2064.

[0027] Entretanto, o carbonato de cálcio mencionado acima pode ser usado na mistura com outros compostos que contêm cálcio, tais como, por exemplo, aqueles mencionados aqui no seguinte parágrafo, especialmente citrato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio, incluindo fosfato de tricálcio, gliconato de cálcio, bisglicino cálcio, citrato maleato de cálcio, hidroxiapatita incluindo solvatos e, misturas destes.

[0028] Normalmente, o teor do composto que contém cálcio, regularmente formado no comprimido está em uma faixa de cerca de 40 % a cerca de 95 % p/p, tal como, por exemplo, de cerca de 45 % a cerca de 95 % p/p, de cerca de 50 % a cerca de 95 % p/p, de cerca de 55 % a cerca de 90 % p/p ou pelo menos de cerca de 60 % p/p, pelo menos cerca de 65 % p/p, pelo menos cerca de 70 % p/p ou pelo menos cerca de 75 % p/p.

[0029] Devido a uma seleção cuidadosa do composto que contém cálcio e do

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10/47 álcool de açúcar em combinação com um ou mais excipientes, farmaceuticamente aceitáveis, adequados foi possível obter um comprimido que tem um sabor e paladar adequados.

[0030] Consequentemente, foi possível obter um comprimido que é estável em relação ao armazenamento em uma placa de petri aberta a 25°C e 60 % de umidade relativa (RH) por 1 semana ou mais, tal como, por exemplo, por 2 semanas ou mais, por 3 semanas ou mais, por 4 semanas ou mais, por 1 mês ou mais, por 2 meses ou mais ou, por 3 meses ou mais, isto é, é possível satisfazer os requerimentos reguladores em relação à estabilidade a fim de serem dispensados por uma máquina que dispensa dose.

[0031] Um comprimido de acordo com a invenção também é estável em relação ao armazenamento em um recipiente fechado, por exemplo, é estável a 25°C e a 60 % de RH por 6 meses ou mais, tais como, por exemplo, por 8 meses ou mais, por 10 meses ou mais, por 1 ano ou mais, por 1,5 ano ou mais ou por 2 anos ou mais ou por 5 anos ou mais e/ou é estável em relação ao armazenamento em um recipiente fechado a 30°C e 65 % de RH por 2 meses ou mais, tal como, por exemplo, por 4 meses ou mais, por 6 meses ou mais, por 1 ano ou mais e/ou é estável em relação ao armazenamento em um recipiente fechado a 40°C e a 75 % de RH por 1 mês ou mais, tal como, por exemplo, por 2 meses ou mais ou por 3 meses ou mais ou, por 6 meses ou mais, isto é, é possível satisfazer os requerimentos reguladores padrão em relação à estabilidade.

[0032] Com respeito à estabilidade, os seguintes parâmetros são de importância:

i) resistência à trituração, ii) friabilidade, iii) aparência e/ou iv) sorção de água [0033] Como mencionado acima, normalmente, os comprimidos de mastigação não podem preencher os requerimentos dados acima. Além disso, os comprimidos de acordo com a invenção também são designados de modo que possam ser deglutidos.

Isto requer que os comprimidos também preencham os requerimentos específicos em

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11/47 relação à desintegração e dissolução, isto é, os requerimentos em relação aos comprimidos que dão ao paciente a liberdade de escolha de como ele quer tomar o comprimido (isto é, por mastigação, sucção ou deglutindo) são muito mais exigentes comparados aos comprimidos que são pretendidos, por exemplo, para deglutir.

[0034] Consequentemente, os comprimidos também devem ser estáveis com respeito a:

v) desintegração, e vi) dissolução.

[0035] Entretanto, a tarefa mais desafiadora neste aspecto é formular comprimidos, que são designados para dar à pessoa em necessidade deste a liberdade de escolher entre mastigação, sucção ou deglutir, porque é quase impossível formular comprimidos que preencham os requerimentos para desintegração e dissolução sem usar qualquer agente desintegrante. Em geral, os comprimidos de mastigação são formulados sem qualquer necessidade de um agente de desintegração, que é uma vantagem assim como agentes desintegrantes contribuem para um sabor ou paladar desagradável. Portanto, a formulação de comprimidos que contém um ou mais agentes desintegrantes e que tem um bom sabor e um paladar aceitável não é uma tarefa simples ou fácil para uma pessoa habilitada na técnica.

[0036] A resistência à trituração e a friabilidade são importantes a fim de garantir que os comprimidos sejam suficientemente resistentes para suportar a dispensa por uma máquina que dispensa dose. Além disso, no presente contexto, a resistência à trituração e a friabilidade não devem mudar acentuadamente durante o período de armazenamento. Se a resistência à trituração torna-se muito alta, é difícil para o paciente mastigar os comprimidos, se esta for muito baixa, o comprimido irá quebrar ou desintegra-se e se a friabilidade for muito alta, os comprimidos serão frágeis e também, pó deverá aparecer durante o enchimento pela máquina que dispensa dose ou durante a manipulação normal dos comprimidos, por exemplo, pelos pacientes.

[0037] Consequentemente, a presente invenção fornece comprimidos que têm uma resistência à trituração em uma faixa de cerca de 40 a cerca de 150 N, tal como,

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12/47 por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 140 N, de cerca de 60 a cerca de 140 N ou de cerca de 70 a cerca de 140 N. A resistência à trituração dos comprimidos muda no máximo em 50 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 40 %, no máximo cerca de 30 %, no máximo cerca de 20 %, no máximo cerca de 15 %, no máximo cerca de 10 % ou no máximo cerca de 5 %, durante um período de tempo que começa depois de 5 dias de armazenamento e estende-se durante o período de armazenamento remanescente, isto é, pelo menos 1 semana. No presente contexto o termo “depois de x dias de armazenamento” é pretendido denotar x dias depois do armazenamento nas condições determinadas e, o termo “período de armazenamento” é pretendido denotar armazenamento em dadas condições por um dado período de tempo.

[0038] Além disso, a friabilidade dos comprimidos é no máximo de cerca de 5 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 4 %, no máximo cerca de 3 %, no máximo cerca de 2 %, no máximo cerca de 1 %, no máximo cerca de 0,5 % ou no máximo cerca de 0,1 % durante o período de armazenamento, e/ou a friabilidade dos comprimidos muda no máximo 50 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 40 %, no máximo cerca de 30 %, no máximo cerca de 20 %, no máximo cerca de 15 %, no máximo cerca de 10 % ou no máximo cerca de 5 % durante um período de tempo que começa depois de 5 dias de armazenamento e estende-se durante o período de armazenamento remanescente.

[0039] Uma outra questão de estabilidade é o lascamento que também pode ser evitado ou melhorado pela presente invenção [0040] Em relação à aparência, este é testado pela inspeção visual dos comprimidos. Os comprimidos são ditos estáveis se nenhuma descoloração ou cor acinzentada aparecer na superfície do comprimido ou se nenhuma mancha é visível durante o período de teste (período de armazenamento).

[0041] Como mencionado acima, o comprimido de acordo com a invenção não deve sorver água a uma extensão maior. Portanto, a sorção de água do comprimido é no máximo de cerca de 5 % a 25°C e com 60 % de RH, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 4 %, no máximo cerca de 3 %, no máximo cerca de 2 %, no máximo cerca de 1 %, no máximo cerca de 0,5 % ou no máximo cerca de 0,1 %. Além disso,

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13/47 a sorção de água do comprimido a 25°C e com 60 % de RH muda no máximo 50 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 40 %, no máximo cerca de 30 %, no máximo cerca de 20 %, no máximo cerca de 15 %, no máximo cerca de 10 % ou no máximo cerca de 5 % durante o período de armazenamento. A sorção de água é medida por um método de sorção de água dinâmico.

[0042] Como mencionado acima, existem requerimentos específicos que devem ser preenchidos quando os comprimidos são deglutíveis. Estes requerimentos garantem que a substância ativa esteja disponível para absorção na administração e que qualquer mudança na disponibilidade não se origina de mudanças nos comprimidos no armazenamento. O requerimento para o tempo de desintegração garante que o comprimido desintegre em partículas pequenas e o requerimento para o tempo de dissolução garante que a substância ativa é liberada do comprimido e pode ser dissolvida no fluido adjacente. Consequentemente, um comprimido de acordo com a invenção tem um tempo de desintegração - determinado de acordo com Ph. Eur. - de no máximo cerca de 30 minutos, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 15 minutos. Em contraste aos comprimidos de mastigação normais, os comprimidos de acordo com a invenção podem ser revestidos com um revestimento hidrofílico muito fino. Naqueles casos onde os comprimidos são revestidos, o tempo de desintegração pode ser no máximo de 30 minutos, considerando que o tempo de desintegração para comprimidos não revestidos é normalmente no máximo de 15 minutos.

[0043] O tempo de desintegração é estável no armazenamento e consequentemente, o tempo de desintegração muda no máximo 50 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 40 %, no máximo cerca de 30 %, no máximo cerca de 20 %, no máximo cerca de 15 %, no máximo cerca de 10 % ou no máximo cerca de 5 % durante um período de tempo que começa depois de 5 dias de armazenamento e estende-se durante o período de armazenamento remanescente.

[0044] Em relação ao tempo de dissolução, pelo menos 50 % p/p, tal como, por exemplo, pelo menos 60 % p/p pelo menos cerca de 70 % p/p, pelo menos cerca de 75 % p/p ou pelo menos cerca de 80 % p/p do composto que contém cálcio é liberado

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14/47 no máximo dentro de cerca de 2 horas, tais como, por exemplo, no máximo cerca de

1,5 hora, no máximo cerca de 1 hora, no máximo cerca de 45 minutos ou no máximo cerca de 30 minutos. Além disso, o tempo de dissolução - medido como o tempo para 60 % p/p do composto que contém cálcio para ser liberado em um teste de dissolução de acordo com USP - muda no máximo 50 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 40 %, no máximo cerca de 30 %, no máximo cerca de 20 %, no máximo cerca de 15 %, no máximo cerca de 10 % ou no máximo cerca de 5 % durante um período de tempo que começa depois de 5 dias de armazenamento e estende-se durante o período de armazenamento remanescente.

[0045] Como aparece acima, a presente invenção resolve o problema de fornecimento de comprimidos de mastigação com um sabor aceitável (em que os comprimidos também podem ser sugados ou deglutidos) e com propriedades mecânicas e um tamanho que são adequadas para o uso quando os comprimidos são dispensados por uma máquina que dispensa dose.

[0046] No geral, os resultados melhorados e custos reduzidos são algumas das vantagens da aplicação de uma máquina que dispensa dose, que podem ser conseguidos, por exemplo, pelo

i) tempo de distribuição reduzido, que aumenta a eficiência de suporte e libera suporte a outras funções, incidência reduzida de erros de prescrição, dispensa e/ou administração, ii) cuidados com o paciente, melhorados por embalagens de dose única/múltipla claramente rotulados, que ajudam os pacientes que recebem a medicação certa no tempo certo e/ou, iii) desperdício reduzido de medicamento.

[0047] Como mencionado acima, os requerimentos reguladores para comprimidos dispensados por uma máquina que dispensa dose são relativamente altos e, podem ser diferentes de país para país com referência à aplicação, tipo de medicamento, estabilidade etc.

[0048] Correntemente, existem três tipos importantes de máquinas que dispensam dose no mercado, a saber, uma máquina Tosho tipo Main-Topra 2441 CE.

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Esta máquina dosa em pequenas bolsas plásticas e dosa até 244 composições diferentes. Um outro tipo de Main-Topra 4001 CE dosa até 400 composições diferentes com a mesma velocidade da Main-Topra 2441 CE (45 bolsas/minuto). [0049] Automed Technologies Inc, USA, tem por exemplo, o tipo ATC 212 no mercado Europeu. Esta máquina dosa em pequenas bolsas plásticas e dosa até 212 composições diferentes. A máquina acondiciona 25 bolsas/minuto. Outros tipos recentes são melhorados em relação ao número de composições diferentes a serem acondicionadas (330 ou 520) e a velocidade é aumentada para 60 bolsas/minuto. [0050] Hyupshin Medical co. Ltd tem uma máquina que dispensa dose, ATDPS; que dosa em pequenas bolsas plásticas e dosa até 352 composições diferentes. A velocidade é de 60 bolsas/minuto. Além disso, novas máquinas foram desenvolvidas (ATDPS JV-500SL e ATDPS JV-352SL), que dosa até 500 composições diferentes com a mesma velocidade (60 bolsas/minuto).

[0051] Devido aos tamanhos e formas diferentes de comprimidos e cápsulas, as máquinas são fornecidas com tipos diferentes de cassetes e partes rotatórias, que garantem que um comprimido ou cápsula seja dosado ao mesmo tempo. O corpo principal dos cassetes é bem protegido da luz, é impermeável ao pó e é à prova de umidade, deste modo, os cassetes são bem apropriados para armazenar o medicamento. Não é possível colocar os cassetes em lugar errado por causa de um cadeado de segurança. Os comprimidos e cápsulas não serão armazenados nos cassetes por mais do que um período de tempo definido para garantir a qualidade das composições. As máquinas farão uma notificação quando a composição for armazenada nos cassetes por mais do que este período de tempo.

[0052] Em relação ao tamanho dos comprimidos, os seguintes requerimentos devem ser satisfeitos a fim de garantir que os comprimidos possam ser acondicionados com uma máquina que dispensa dose: os requerimentos são dinâmicos e podem mudar com o passar do tempo.

Comprimido cilíndrico

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Comprimento/Diâmetro Espessura

Distribuidor	Intervalo	Comprimento (mm)	Espessura (mm)
Tosho	Mínimo Máximo	14,0	9,4
Hyupshin	Mínimo Máximo	5,5 13,2	1,5 6,7
Automed Tech.	Mínimo Máximo	4,6 14,0	2,2 7,0

Comprimido oval

Comprimento

Espessura

Largura

Distribuidor	Intervalo	Comprimento (mm)	Espessura (mm)	Largura (mm)
Tosho	Mínimo Máximo	21,5	7,5	7,5
Hyupshin	Mínimo	8,5	2,7	4,0
	Máximo	20,0	7,7	10,0
Automed Tech.	Mínimo	6,9	2,2	4,6
	Máximo	21,0	7,5	11,7

[0053] A dimensão acima mencionada para um comprimido cilíndrico e um oval pode ser mudada e ainda ajustada na máquina que dispensa dose especificada. Os experimentos realizados mostraram que uma variação em uma faixa de ± 20 % é aceitável, preferível ± 10 %. Em relação ao tamanho, um dos problemas principais, os

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17/47 inventores foram defrontados com o realizado para reduzir a espessura dos comprimidos. Estes foram dissolvidos usando-se uma combinação própria de ingrediente(s) ativo(s) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e por uma seleção cuidadosa de um tamanho de partícula adequado e/ou forma cristalina do composto que contém cálcio, as propriedades dos excipientes e o método de preparação.

[0054] É importante que os comprimidos não criem pó e como mencionado acima, os comprimidos devem ser suficientemente resistentes para suportar uma tensão mecânica utilizada usando-se uma máquina que dispensa dose.

[0055] Foi observado que é possível aplicar um revestimento de película fina nos comprimidos a fim de, por exemplo, aumentar o caráter deglutível ou a fim de minimizar quaisquer problemas de pó ou problemas relacionados à resistência à trituração ou friabilidade. Para esta finalidade deve ser observado que a aplicação de um revestimento de película não pode reparar problemas substanciais em relação à resistência à trituração ou friabilidade, mas pode apenas dar o empurrão final na direção certa. Além disso, apenas um revestimento de película fina deve ser aplicado a fim de manter uma paladar aceitável, isto é, o revestimento pode ser aplicado em uma quantidade que corresponde a um aumento em peso do comprimido de no máximo cerca de 2 % p/p, tal como, por exemplo, no máximo cerca de

1,5 % p/p, no máximo cerca de 1 % p/p ou em uma faixa de cerca de 0,25 % a 0,75 % p/p com base no peso dos comprimidos não revestidos.

[0056] A seguir são dadas dimensões de comprimidos marcados contendo carbonato de cálcio

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Dimensões de comprimido contendo carbonato de cálcio

	Comprimento [mm]	Altura [mm]	Largura [mm]
Calcipos-D deglutível (oval/cápsula)	19,3	5,6	8,7
comprimido de mastigação Calcipos- D (cilíndrico)	17,2	7,0
comprimido de mastigação Calcichew (cilíndrico)	16,1	7,0
comprimido de mastigação Ideos (quadrático)	19,6	4,8	19,6

Composto que contém cálcio [0057] O composto que contém cálcio contido em um comprimido fabricado de acordo com a invenção é um composto que contém cálcio fisiologicamente tolerável, que é terapêutica e/ou profilaticamente ativo.

[0058] Cálcio é essencial para várias funções chave no corpo, tanto como cálcio ionizado quanto um complexo de cálcio (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-10). O comportamento e o crescimento celulares são regulados por cálcio. Em associação com troponina, cálcio controla a contração e o relaxamento muscular (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86).

[0059] Os canais de cálcio selecionados representam uma característica universal da membrana celular e da atividade elétrica de tecido nervoso e a descarga de grânulos neurossecretores representam uma função do equilíbrio entre níveis de cálcio intracelular e extracelular (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:20116). A secreção de hormônios e a atividade de enzimas e proteínas chave são dependentes de cálcio. Finalmente cálcio como um complexo de fosfato de cálcio confere rigidez e força no esqueleto (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). Porque o osso contém acima de 99 % do cálcio total no corpo, o cálcio do esqueleto também serve como o reservatório principal de cálcio de longa duração.

[0060] Os sais de cálcio, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio são usados como uma fonte de cálcio especialmente para pacientes que sofrem de, ou em risco

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19/47 de osteoporose. Além disso, o carbonato de cálcio é usado como um agente neutralizante de ácido em comprimidos antiácidos.

[0061] Como mencionado acima, cálcio têm várias funções importantes dentro do corpo de um mamífero em particular de seres humanos. Além disso, em muitos modelos de animais, a absorção de cálcio, baixa, crônica produz osteopenia. A osteopenia afeta o osso esponjoso mais do que o osso cortical e pode não ser completamente reversível com suplementação de cálcio. Se o animal está em crescimento a absorção reduzida de cálcio leva ao retardamento de crescimento. No recém-nascido humano prematuro quanto mais alta a absorção de cálcio, maior o aumento no acréscimo de cálcio do esqueleto que, se alto o suficiente, pode igualar retenção de cálcio gestacional. Durante o crescimento, a deficiência crônica de cálcio causa raquitismo. Os suplementos de cálcio em crianças saudáveis tanto pré quanto pós puberais levam à uma massa óssea aumentada. Em adolescentes quanto mais alta a absorção de cálcio, maior a retenção de cálcio, com a retenção mais alta ocorrendo exatamente depois da menarca. Quando juntos, estes dados sugerem que em crianças e adolescentes considerados estarem aceitando uma absorção adequada de cálcio, pico da massa óssea pode ser otimizada pela suplementação da dieta com cálcio. Os mecanismos envolvidos na otimização da deposição de cálcio no esqueleto durante crescimento são desconhecimentos. Estas são provavelmente propriedades inatas do processo de mineralização que garantem calcificação ótima do osteóide se o fornecimento de cálcio for alto. Os fatores responsáveis para o retardamento do crescimento em estados de deficiência de cálcio também são desconhecidos, mas envolvem claramente os fatores de crescimento que regulam o tamanho do esqueleto.

[0062] A suplementação de cálcio em adultos reduz a taxa de perda óssea relacionada à idade (Dawson-Hughes B. Am J Clin Nut 1991;54:S274-80). Os suplementos de cálcio são importantes para indivíduos que não podem ou nem conseguirão absorções de cálcio, ótimas a partir do alimento. Além disso, suplemento de cálcio é importante na prevenção e tratamento de osteoporose etc.

[0063] Além disso, cálcio pode ter ações anticâncer dentro do cólon. Vários

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20/47 estudos preliminares mostraram dietas com alto teor de cálcio ou a absorção de suplementação de cálcio é associada com câncer cólon-retal reduzido. Há evidência crescente que o cálcio em combinação com ácido acetilsalicílico (ASA) e outros medicamentos não esteroidais, antiinflamatórios (NSAIDS) reduz o risco de câncer colorretal.

[0064] Pesquisas e estudos recentes sugerem que cálcio pode aliviar a síndrome pré-menstrual (PMS). Alguns pesquisadores acreditam que os rompimentos na regulação de cálcio representam um fator essencial no desenvolvimento de sintomas de PMS. Em um estudo, metade das mulheres de um grupo de 466 pessoas de mulheres na pré-menopausa nos E.U.A. foram acompanhadas por três ciclos menstruais e foram dados 1200 mg dos suplementos de cálcio diariamente durante todo o ciclo. Os resultados finais mostraram que 48 % das mulheres que tomaram placebo tinham sintomas relacionados com PMS. Apenas 30 % daquelas que recebem comprimidos de cálcio tiveram.

[0065] Os sais de cálcio, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio é usado nos comprimidos e devido à alta dose de cálcio requerida, tais comprimidos estão frequentemente na forma de comprimidos mastigáveis. É um desafio formular, por exemplo, comprimidos mastigáveis que contêm um sal de cálcio, cujos comprimidos têm um sabor agradável e um paladar aceitável sem a característica dominante de sabor ou qualidade gredosa.

[0066] Um composto que contém cálcio, para o uso de acordo com a invenção pode ser, por exemplo, bisglicino cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, citrato malato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio, glubionato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio, lactobionato de cálcio, lactogliconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato de cálcio, estearato de cálcio e fosfato de tricálcio. Outras fontes de cálcio podem ser sais de cálcio solúveis em água ou, complexos, tais como, por exemplo, alginato de cálcio, cálcio-EDTA e outros ou, compostos orgânicos contendo cálcio, tais como, por exemplo, organofosfatos de cálcio. O uso de farinha de ossos, dolomita e outras fontes de cálcio não refinadas é impedido porque estas

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21/47 fontes podem conter chumbo e outros contaminantes tóxicos. Entretanto, tais fontes podem ser relevantes se estas são purificada a um grau desejado.

[0067] O composto que contém cálcio pode ser usado sozinho ou em combinação com outros compostos que contêm cálcio.

[0068] De interesse específico, são bisglicino cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, citrato malato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio, glubionato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hidrogeno fosfato de cálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio, lactobionato de cálcio, lactogliconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato de cálcio, estearato de cálcio e fosfato de tricálcio. As misturas de compostos diferentes que contêm cálcio também podem ser usadas como aparece a partir dos exemplos aqui, carbonato de cálcio é especialmente adequado para o uso como um composto que contém cálcio e carbonato de cálcio tem um alto teor de cálcio.

[0069] De interesse particular é o carbonato de cálcio.

[0070] Normalmente, um comprimido fabricado de acordo com a invenção contém uma quantidade de composto que contém cálcio, que corresponde de cerca de 100 a cerca de 1000 mg de Ca, tal como, por exemplo, de cerca de 150 a cerca de 800 mg, de cerca de 200 a cerca de 700 mg, de cerca de 200 a cerca de 600 mg ou de cerca de 200 a cerca de 500 mg de Ca.

Carbonato de cálcio [0071] O carbonato de cálcio pode ser em três estruturas cristalinas diferentes: calcita, aragonita e vaterita. Mineralizantemente, estas são fases minerais específicas, que referem-se ao arranjo distinto dos átomos de cálcio, carbono e oxigênio na estrutura cristalina. Estas fases distintas influenciam a forma e a simetria das formas cristalinas. Por exemplo, a calcita está disponível em quatro formas diferentes: escalenoédrica, prismática, esférica e romboédrica e, os cristais de aragonita podem ser obtidos como, por exemplo, formas semelhantes a agulhas, distintas ou em cachos. Outras formas também estão disponíveis, tais como, por exemplo, formas cúbicas (Scoralite 1A + B de Scora).

[0072] Como mostrado nos exemplos aqui, uma qualidade particular,

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22/47 adequada de carbonato de cálcio é carbonato de cálcio tendo um tamanho médio de partícula de 60 pm ou menor, tal como, por exemplo, 50 pm ou menor ou 40 pm ou menor.

[0073] Além disso, uma qualidade interessante de carbonato de cálcio é ter uma densidade de massa específica (do inglês, bulk) abaixo de 2 g/ml.

[0074] O carbonato de cálcio 2064 Merck (disponível pela Merck, Darmstadt, Alemanha) que tem um tamanho médio de partícula de 10 a 30 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,4 a 0,7 g/ml e, uma área de superfície específica de 0,3 m²/g;

[0075] O carbonato de cálcio 2069 Merck (disponível pela Merck, Darmstadt, Alemanha) que tem um tamanho médio de partícula de aprox. 3,9 pm e, uma densidade de massa específica aparente de 0,4 a 0,7 g/ml;

[0076] Scoralite 1A (disponível pela Scora Watrigant SA, França) tem um tamanho médio de partícula de 5 a 20 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,7 a 1,0 g/ml e, uma área de superfície específica de 0,6 m²/g;

[0077] Scoralite 1B (disponível pela Scora Watrigant SA, França) tem um tamanho médio de partícula de 10 a 25 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,9 a 1,2 g/ml e, uma área de superfície específica de 0,4 a 0,6 m²/g;

[0078] Scoralite 1A + B (disponível pela Scora Watrigant SA, França) tem um tamanho médio de partícula de 7 a 25 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,7 a 1,2 g/ml e, uma área de superfície específica de 0,35 a 0,8 m²/g;

[0079] Pharmacarb LL (disponível pela Chr. Hansen, Mahawah Nova Jersei) L tem um tamanho médio de partícula de 12 a 16 pm, uma densidade de massa específica aparente de 1,0 a 1,5 g/ml e, uma área de superfície específica de 0,7 m²/g;

[0080] Sturcal H, Sturcal F e Sturcal M (disponíveis pela Specialty Minerals,

Bethlehem, Pensilvânia); Sturcal L tem um tamanho médio de partícula de aprox. 7 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,78 a 0,96 g/ml, Sturcal L consiste de cristais na forma escalenoédrica;

[0081] Sturcal H tem um tamanho médio de partícula de aprox. 4 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,48 a 0,61 g/ml;

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23/47 [0082] Sturcal F tem um tamanho médio de partícula de aprox. 2,5 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,32 a 0,43 g/ml;

[0083] Sturcal M tem um tamanho médio de partícula de 7 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,7 a 1,0 g/ml e, uma área de superfície específica de 1,0 m²/g;

[0084] Mikhart 10, SPL, 15, 40 e 65 (disponíveis pela Provencale, Provencale, França); Mikhart 10 tem um tamanho médio de partícula de 10 pm, Mikhart SPL tem um tamanho médio de partícula de 20 pm, Mikhart 15 tem um tamanho médio de partícula de 17 pm, [0085] Mikhart 40 tem um tamanho médio de partícula de 30 pm, uma densidade de massa específica aparente de 1,1 a 1,5 g/ml;

[0086] Mikhart 65 tem um tamanho médio de partícula de 60 pm, uma densidade de massa específica aparente de 1,25 a 1,7 g/ml;

[0087] Omyapure 35, (disponível pela Omya S.A.S, Paris, França) tem um tamanho médio de partícula de 5 a 30 pm e, uma área de superfície específica de 2,9 m²/g;

[0088] Socal P2PHV (disponível pela Solvay, Bruxelas, Bélgica) tem um tamanho médio de partícula de 1,5 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,28 g/ml e, uma área de superfície específica de 7,0 m²/g;

[0089] Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy e Calci Pure GCC HD 212 com um tamanho médio de partícula de 10 a 30 pm, uma densidade de massa específica aparente de 0,9 a 1,2 g/ml e, uma área de superfície específica de 0,7 m²/g (disponível pela Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana).

[0090] O teor do composto que contém cálcio em um comprimido fabricado de acordo com a presente invenção está em uma faixa de cerca de 40 % a cerca de 100 % p/p, tal como, por exemplo, de cerca de 45 % a cerca de 98 % p/p, de cerca de 50 % a cerca de 95 % p/p, de cerca de 55 % a cerca de 90 % p/p ou pelo menos cerca de 60 % p/p, pelo menos cerca de 65 % p/p, pelo menos cerca de 70 % p/p ou pelo menos cerca de 75 % p/p.

[0091] Normalmente, a dose de cálcio para propósitos terapêuticos ou profiláticos

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24/47 é de cerca de 350 mg (por exemplo, recém-nascido) a cerca de 1200 mg (mulheres lactentes) diariamente. A quantidade do composto que contém cálcio nos comprimidos pode ser ajustada para que os comprimidos sejam adequados para a administração de 1 a 4 vezes diariamente, preferivelmente uma ou duas vezes por dia.

[0092] Como mencionado acima, o granulado obtido pelo método de acordo com a invenção pode ser usado como tal, mas também é muito adequado para fabricação adicional em formas de dosagem sólida, tal como, por exemplo, comprimidos, cápsulas ou saches.

[0093] Nos exemplos aqui, é dada orientação de que os parâmetros que são importantes para se levar em conta e como selecionar uma configuração adequada a fim de preparar os comprimidos mastigáveis ou comprimidos deglutíveis, respectivamente. Com base nesta orientação uma pessoa habilitada na técnica saberá como ajustar a composição e os vários parâmetros de processo a fim de obter um produto que contém cálcio, desejado.

[0094] Quando se fabrica comprimidos é frequentemente necessária adicionar um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, lubrificantes) a fim de evitar a aderência e/ou aumento de fluidez do granulado obtido. Consequentemente, o método também pode compreender uma etapa de misturar o granulado obtido com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0095] No caso que é desejado incluir outras substâncias ativas do que o composto que contém cálcio, o método também pode compreender uma etapa de adicionar uma ou mais substâncias terapêuticas profilática e/ou diagnosticamente ativas ao granulado obtido.

[0096] Tais substâncias incluem um ou mais nutrientes, tais como, por exemplo, uma ou mais vitaminas ou minerais. Em uma forma de realização específica, a substância ativa adicional é uma vitamina D, tal como, por exemplo, vitamina D3, vitamina D2 ou derivados destas.

[0097] Vitamina D ou outras substâncias ativas [0098] Um granulado ou comprimido fabricado de acordo com a invenção pode compreender uma substância terapêutica e/ou profilaticamente ativa, adicional ou,

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25/47 pode conter um ou mais nutrientes, tais como, por exemplo, uma ou mais vitaminas ou minerais. De interesse específico são, por exemplo, vitamina B, vitamina C, vitamina D e/ou vitamina K e minerais, tais como, por exemplo, zinco, magnésio, selênio etc.

[0099] De interesse particular são um ou mais compostos de vitamina D, tais como, por exemplo, Vitamina D2 (ergocalciferol) e Vitamina D3 (colecaiciferol) incluindo vitamina D3 seca, 100 CWS disponível pela Roche e vitamina D3 seca 100 GFP disponível pela BASF.

[0100] Além de sua ação na homeostase de cálcio e do esqueleto, a vitamina D está envolvida na regulação de vários sistemas principais no corpo. As ações de vitamina D são medicadas no genoma por um complexo formado por 1,25-(OH)2 vitamina D produzida principalmente no rim, com o receptor de vitamina D (VDR). O último é amplamente distribuído em muitos tipos de célula. O complexo 1,25-(OH)2 vitamina D/VDR tem importantes papéis reguladores na diferenciação celular e no sistema imune. Algumas destas ações provavelmente, são dependentes da capacidade de certos tecidos, outros que não, o rim para produzir 1,25-(OH)2 vitamina D localmente e, agir como um parácrino (Adams JS et al. Endocrinology 1996;137:4514-7).

[0101] Em seres humanos, a deficiência de vitamina D resulta em raquitismo em crianças e osteomalacia em adultos. A anormalidade básica é um atraso na taxa de mineralização fora do osteóide como é estipulado pelo osteoblasto (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). Não está claro se este atraso é devido a uma falha de um mecanismo dependente de 1,25-(OH)2 vitamina D no osteoblasto ou a fornecimentos reduzidos de cálcio e fosfato secundário para a má absorção ou uma combinação de ambos. Acompanhando-se o atraso da mineralização, há fornecimento reduzido de cálcio e fosfato, hiperparatiroidismo secundário grave com hipocalcemia e hipofosfatemia e giro ósseo aumentado.

[0102] A insuficiência de vitamina D, a fase pré-clínica da deficiência de vitamina D, também causa um fornecimento de cálcio reduzido e hiperparatiroidismo secundário, se bem que de um grau mais moderado do que o observado com

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26/47 deficiência. Se este estado permanece crônico, resulta em osteopenia. O processo bioquímico subordinado a este estado de insuficiência de cálcio é provavelmente de nível inapropriado de 1,25-(OH)2 vitamina D devido a uma redução em seu substrato 25-OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391 -6). O estado da insuficiência de vitamina D é mais comumente encontrado em pessoas idosas. Com a idade há uma diminuição no soro de vitamina D 25-OH devido a exposição a luz solar diminuída e possível síntese de pele diminuída. Além disso, em pessoas idosas a condição é exacerbada por uma diminuição na absorção de cálcio e uma diminuição paradoxal na absorção de cálcio. A redução na função renal com a idade dando origem a produção de vitamina D 1,25-(OH)2, renal, reduzida pode ser um fator contribuinte. Existem vários estudos dos efeitos da suplementação de vitamina D na perda óssea em pessoas idosas. Algumas estão sem suplementação de cálcio e outras estão com suplementação de cálcio. Aparece a partir dos estudos que embora a suplementação de vitamina D seja necessária para reverter a deficiência e a insuficiência, é ainda mais importante tanto quanto o esqueleto está envolvido em fornecer suplementação de cálcio uma vez que o defeito principal do esqueleto é a deficiência de cálcio. Na literatura com base em experiências clínicas, descobertas recentes sugerem tendências de necessidade de doses mais altas de vitamina D para pacientes mais velhos (Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67). Um estudo quase-randomizado aberto de injeções anuais de 150.000 a 300.000 IU de vitamina D (que corresponde a aprox. 400 - 800 IU/dia) mostrou uma redução significante na taxa de fratura total, mas não em uma taxa de fratura de quadril em pacientes tratados (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue Int 1992; 51:105-110).

[0103] Como aparece acima, uma combinação de cálcio e vitamina D é de interesse. A Permissão Diária recomendada (RDA) de cálcio e vitamina D3 são como segue (European Commission. Report on osteoporose in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998):

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Grupo	Idade (anos)	Cálcio (mg)*	Vitamina D3(pg)
Recém-nascido	0 - 0,5	400	10 - 25
0,5 - 1,0	360 - 400	10 - 25
Crianças	1,0 - 3,0	400 - 600	10
4,0 - 7,0	450 - 600	0 - 10
	8,0 - 10	550 - 700	0- 10
Homens	11-17	900-1000	0 - 10
18-24	900-1000	0-15
	25-65	700-800	0-10
	+ de 65	700-800	10
Mulheres	11-17	900-1000	0-15
18-24	900-1000	0-10
25-50	700-800	0-10
51-65	800	0-10
+ de 65	700-800	10
Grávida		700-900	10
Lactente		1200	10

* RDA de cálcio varia de país para país e está sendo reavaliado em muitos países.

[0104] A vitamina D é muito sensível em relação a umidade e é submetida à degradação. Portanto, a vitamina D é frequentemente administrada em uma matriz protetora. Consequentemente, quando os comprimidos são preparados contendo a vitamina D é de extrema importância que as forças de compressão aplicadas durante a etapa de formação de comprimido não diminuam o efeito protetor da matriz e, desse modo, prejudiquem a estabilidade de vitamina D. Para esta finalidade, a combinação dos vários ingredientes em granulado ou comprimido fabricado de acordo com a invenção provou ser muito adequado naqueles casos onde a vitamina D também é incorporada na composição assim como é possível utilizar uma força de compressão relativamente baixa durante a formação de comprimido e ainda conseguir um comprimido com força mecânica adequada (resistência à trituração, friabilidade etc.). [0105] Consequentemente, a etapa de compressão é realizada em uma força de

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28/47 compressão que é ajustada em relação ao diâmetro e a altura desejada do comprimido de modo que a força de compressão aplicada é no máximo de 50 kN, no máximo cerca de 40 kN, no máximo cerca de 30 kN ou no máximo cerca de 25 kN, tal como, no máximo cerca de 20 kN, quando os comprimidos que têm uma forma oval, de cerca de 19 mm de comprimento e cerca de 9,4 mm de largura e a altura resultante de cerca de 5,5 - 8 mm são obtidos. Uma pessoa habilitada na técnica saberá como determinar a força de compressão adequada se os comprimidos forem preparados com dimensões que divergem do acima.

[0106] Como indicado acima, um comprimido contendo vitamina D é considerado preencher os seguintes requerimentos em relação à estabilidade:

[0107] Depois do armazenamento em uma placa de petri aberta a 25°C e com 60 % de umidade relativa (RH) por 1 semana ou mais, tal como, por exemplo, por 2 semanas ou mais, por 3 semanas ou mais, por 4 semanas ou mais, por 1 mês ou mais, por 2 meses ou mais ou, por 3 meses ou mais, o teor de Vitamina D no comprimido deve mudar no máximo 20 % p/p, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 15 % p/p, no máximo cerca de 10 % p/p ou no máximo cerca de 5 % p/p durante o período de armazenamento.

[0108] Depois do armazenamento por exemplo, em um recipiente fechado a 25°C e com 60 % de RH o comprimido será estável em relação ao teor de Vitamina D por 6 meses ou mais, tal como, por exemplo, por 8 meses ou mais, por 10 meses ou mais, por 1 ano ou mais, por 1,5 ano ou mais ou por 2 anos ou mais e/ou será estável em relação ao armazenamento em um recipiente fechado em 30°C e com 65 % de RH por 2 meses ou mais, tal como, por exemplo, por 4 meses ou mais, por 6 meses ou mais, por 1 ano ou mais e/ou será estável em relação ao armazenamento em um recipiente fechado a 40°C e com 75 % de RH por 1 mês ou mais, tal como, por exemplo, por 2 meses ou mais ou por 3 meses ou mais, isto é, o teor de Vitamina D no comprimido muda no máximo 20 % p/p, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 15 % p/p, no máximo cerca de 10 % p/p ou no máximo cerca de 5 % p/p durante o período de armazenamento.

[0109] Em uma forma de realização específica pelo menos 50 % p/p, tal como,

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29/47 por exemplo, pelo menos 60 % p/p, pelo menos cerca de 70 % p/p, pelo menos cerca de 75 % p/p ou pelo menos cerca de 80 % p/p da vitamina D é liberada no máximo dentro de cerca de 2 horas, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 1,5 hora, no máximo cerca de 1 hora, no máximo cerca de 45 minutos ou no máximo cerca de 30 minutos Além disso, o tempo de dissolução medido como o tempo para 60 % p/p da vitamina D do comprimido a ser liberada em um teste de dissolução de acordo com USP - muda no máximo 50 %, tal como, por exemplo, no máximo cerca de 40 %, no máximo cerca de 30 %, no máximo cerca de 20 %, no máximo cerca de 15 %, no máximo cerca de 10 % ou no máximo cerca de 5 % durante um período de tempo que começa depois de 5 dias de armazenamento e estende-se durante o período de armazenamento remanescente.

[0110] Em uma forma de realização específica, a invenção fornece um comprimido que compreende:

i) um composto que contém cálcio como uma substância ativa, ii) um vitamina D, e iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou ativos.

[0111] Mais especificamente, o comprimido pode compreender

i) pelo menos 200 mg do composto que contém cálcio (faixa normal de 200 a 1500 mg), ii) pelo menos 5 pg de vitamina D (faixa normal de 5 a 100 pg - 1 pg = 40 IU), e iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou ativos.

[0112] Em uma forma de realização específica, a invenção fornece um comprimido que compreende

i) de cerca de 50 % a cerca de 90 % p/p do composto que contém cálcio, ii) de cerca de 0,00029 % a cerca de 0,0122 % p/p da vitamina D, e iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou ativos. Com a condição que a quantidade total de ingredientes corresponde a cerca

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30/47 de 100 % p/p.

[0113] Em particular, o comprimido pode compreender

i) de cerca de 50 % a cerca de 90 % p/p do composto que contém cálcio, ii) de cerca de 5 a cerca de 40 % p/p de um agente adoçante, iii) de cerca de 0,12 % a cerca de 4,9 % p/p da vitamina D incluindo uma matriz de proteção, iv) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou ativos. Com a condição que a quantidade total de ingredientes corresponde a cerca de 100 % p/p.

[0114] Em uma forma de realização específica os comprimidos têm uma forma e dimensões essencialmente como mostrado na Figura 3 aqui. Esta forma é especialmente designada por quebrar facilmente o comprimido em duas metades essencialmente do mesmo tamanho, isto é, essencialmente contendo a mesma quantidade de cálcio. A ruptura é fornecida colocando-se o comprimido em uma superfície plana, por exemplo, uma mesa e então pelo uso de, por exemplo, dois dedos pressionando simultaneamente em cada extremidade do comprimido. Devido ao fato de que o comprimido está em contato com a mesa apenas em um ponto isto é possível.

PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO DE ACORDO COM A INVENÇÃO [0115] No geral, um comprimido de acordo com a invenção pode ser preparado por qualquer processo adequado conhecido por uma pessoa habilitada na técnica. O processo pode incluir granulação úmida, por exemplo, em um misturador de cisalhamento superior ou em um mecanismo de leito fluido ou granulação seca, por exemplo, compactação de rolo e depois comprimindo o pó obtido em comprimidos ou pode ser um processo de compressão direta sem qualquer granulação. Uma pessoa habilitada na técnica saberá como utilizar as diferentes técnicas opcionalmente com orientação de Remingtohs Pharmaceutical Sciences, 28 Ed.

EXCIPIENTES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS [0116] No presente contexto, o termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” é pretendido denotar qualquer material que seja inerte no sentido de que este,

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31/47 substancialmente, não tenha qualquer efeito terapêutico e/ou profilático por si. Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado à substância do medicamento ativo com o propósito de tornar possível obter uma composição farmacêutica, que tenha propriedades técnicas aceitáveis.

[0117] O composto que contém cálcio é normalmente misturado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis antes da compressão em comprimidos. Tais excipientes incluem aqueles normalmente usados em formulação de formas de dosagem sólida, tais como, por exemplo, enchedores, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes flavorizantes, agentes corantes, incluindo adoçantes, agentes de ajuste de pH, agentes tamponantes, agentes estabilizantes, etc. A seguir são dados os exemplos de excipientes adequados para o uso em um comprimido de acordo com a presente invenção.

Excipiente	Concentração [ % de formulação]
Agentes adoçantes	5 a 30, se presentes
Adoçantes artificiais	0,05 a 0,3, se presentes
Flavorizantes	0,1 a 3, se presentes
Agentes desintegrantes	0,5 a 5, se presentes
Deslizante e lubrificantes	0,1 a 5, se presentes
Enchedores/diluentes/aglutinantes	0,1 a 15, se presentes
Agentes formadores de película	0,1 a 5, se presentes
Aditivos de película	0,05 a 5, se presentes

AGENTES ADOÇANTES:

[0118] Os exemplos de adoçantes adequados incluem dextrose, eritritol, frutose, glicerina, glicose, inositol, isomalte, lactitol, lactose, maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, etc. Sorbitóis, por exemplo, Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 e Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol disponíveis pela Roquette Freres, Cerestar e SPI Polyols Inc. respectivamente. Maltisorb P90 (maltitol) disponível pela Roquette Freres, Xilitol CM50, Fructofin CM (frutose) e Lactitol CM50 disponível pela Danisco Sweeteners, Isomalte ST-PF, Gaio Tagatose e Manitol disponíveis pela Palatinit, Arla Foods e Roquette, Freres respectivamente. O sorbitol

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32/47 tem um efeito adoçante (comparado à sacarose) de 0,55; maltitol que tem um efeito adoçante de < 1; xilitol que tem um efeito adoçante de 1, isomalte que tem um efeito adoçante de < 0,5, etc. O efeito adoçante pode ser de valor em conexão com a escolha dos agentes adoçantes individuais. Desse modo, se um peso e volume de comprimido, reduzidos são desejados, é adequado escolher um agente adoçante que tem um efeito adoçante superior.

ADOÇANTES ARTIFICIAIS [0119] Acessulfame potássico, alitame, aspartame, ácido ciclâmico, sal de ciclamato (por exemplo, ciclamato de cálcio, ciclamato de sódio), diidrocalcona de neoesperidina, cloridreto de neoesperidina, sacarina, sal de sacarina (por exemplo, sacarina amoníaca, sacarina cálcica, sacarina potássica, sacarina sódica), sucralose, taumatina e misturas destes.

FLAVORIZANTES [0120] Damasco, Limão, Limão/Lima, Lima, Laranja, Mandarina, tais como Damasco 501.110 AP0551, Limão 501.051 TP0551, Limão 501.162 AP0551, Limão/Lima 501.053 TP0551, Lima 501.054 TP0551, Laranja 501.071 AP0551, Laranja TP0551, Laranja 501.434 P0551, Mandarina 501.AP0551, Limão Durarome 501.282 TDI1091 disponível pela Firmenich, Kerpen, Alemanha ou Flavorizante de Limão Suculento T3602 disponível pela TasteTech, Bristol, Inglaterra ou Flavorizantes Lima Limão Permseal 11029-31, Flavorizantes Limão Permaseal 12028-31, Flavorizantes Limão Ultradseal 96918-71 disponível pela Givaudan Schweiz AG, Kemptthal, Schweiz ou Pó Flavorizantes Limão 605786, Pó Flavorizantes Limão 605897 disponível pela Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Alemanha.

AGENTES DESINTEGRANTES [0121] Ácido algínico - alginatos, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), derivados de celulose, tais como, hidroxipropilcelulose substituída inferior (por exemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponíveis pela ShinEtsu Chemical Co.) e celulose microcristalina, polacrilina potássica ou sódio, ácido poliacrílico, policarbófilo, polietileno glicol, acetato de polivinila, polivinilpirrolidona (por

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33/47 exemplo, Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10); amido de carboximetila sódica (por exemplo, Primogel® e Explotab®), croscarmelose sódica (isto é, sal de carboximetilcelulose sódica reticulado; por exemplo, Ac-Di-Sol®), glicolato de amido de sódio, amidos (por exemplo, amido da batata, amido do milho, amido do arroz), amido pré-gelatinizado. [0122] Aqueles habilitados na técnica observarão que isto é desejável para comprimidos compressíveis para desintegrar dentro de 30 minutos, mais desejável dentro de 15 minutos, mais desejável dentro de 5 minutos; portanto, o desintegrante usado, preferivelmente resulta na desintegração do comprimido dentro de 30 minutos, mais preferível dentro de 15 minutos, mais preferível dentro de 5 minutos.

[0123] Agente efervescente (por exemplo, mistura de hidrogeno carbonato de sódio (carbonatos, alcalino, metais alcalinos terrosos) e ácido cítrico (ácido tartárico, ácido fumárico etc.)).

DESLIZANTES E LUBRIFICANTES [0124] Os deslizantes e lubrificantes podem ser incorporados, tais como, ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras e glicerídeos com temperaturas de fusão altas, óleos vegetais hidrogenados, sílica coloidal, fumarato de estearila sódica, polietilenoglicóis e sulfatos de alquila.

[0125] Os lubrificantes adequados incluem talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e outros. Preferivelmente, o estearato de magnésio é usado.

ENCHEDORES/DILUENTES/AGLUTINANTES [0126] Dextrinas, maltodextrinas (por exemplo, Lodex® 5 e Lodex® 10), dextrose, frutose, glicose, inositol, eritritol, isomalte, lactitol, lactose (por exemplo, lactose secada por pulverização, α-lactose, β-lactose, Tabletose®, várias classes de Pharmatose®, Microtose ou Fast-Floc®), maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, hidroxipropilcelulose substituída inferior (por exemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponível pela Shin-Etsu Chemical Co.), celulose microcristalina (por exemplo, várias classes de Avicel, tais como Avicel® PH101, Avicel® PH102 ou Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®,

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Vivacel®, Ming Tai® e Solka-Floc®), amidos ou amidos modificados (por exemplo, amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado), polivinilpirrolidona, copolímero de polivinil-pirrolidona/acetato de vinila, ágar (por exemplo, alginato de sódio), hidrogeno fosfato de cálcio, fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico, hidrogeno fosfato de cálcio), sulfato de cálcio, carboxialquilcelulose, dextratos, fosfato de cálcio dibásico, gelatina, goma arábica, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio, metilcelulose, polietileno glicol, óxido de polietileno, polissacarídeos, por exemplo, dextrano, polissacarídeo de soja, carbonato de sódio, cloreto de sódio, fosfato de sódio.

TENSOATIVOS/REALÇADORES [0127] Os tensoativos podem ser utilizados tais como [0128] Não iônicos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 21, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polissorbato 81, polissorbato 85, polissorbato 120, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monooleato de glicerila e álcool polivinílico), aniônico (por exemplo, docusato de sódio e lauril sulfato de sódio) catiônico (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e cetrimida) [0129] Ácidos graxos, álcoois graxos e ésteres graxos, por exemplo:

oleato de etila, oleato de sódio, ácido laurílico, laurato de metila, ácido oléico, caprato de sódio

Sulfossuccinato de dioctila cálcica, sulfossuccinato de dioctila potássica, brometo de dodeciltrimetilamônio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, brometo de trimetiltetradecilamônio, éteres de polioxietileno (éter polioxietileno-9laurílico), dodecil sulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, laurato de sódio, 5-metoxiasalicilato de sódio, salicilato de sódio;

sais biliares, por exemplo:

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35/47 desoxicolato de sódio, ácido desoxicólico, colato de sódio, ácido cólico, glicocolato de sódio, glicodesoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio;

citoadesivos, por exemplo:

lectinas (por exemplo, Aglutinina de Lycopersicon Esculentum, Aglutinina de Germe de Trigo, Aglutinina de Urtiga Dióica).

[0130] Aminoácidos acilados por N (especialmente ácido N-[8-(2-hidróxi-4metóxi)benzoil]amino caprílico (4-MOAC), ácido 4-[4-(2-hidróxibenzoil)amino]butírico, N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]-caprilato de sódio);

fosfolipídeos, por exemplo:

hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol, lisofosfatidil-glicerol, fosfatidilinositol, 1,2-di(2,4-octadecadienoil)-sn-glicerol-3-fosforil-colina e fosfatidilcolinas (por exemplo, didecanoil-L-fosfatidil-colina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoil-fosfatidilcolina), lisofosfatidilcolina é de interesse particular;

ciclodextrinas, por exemplo:

β-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, hidroxipropil βciclodextrina, metil ciclodextrina; especialmente dimetil-e-ciclodextrina é de interesse particular;

derivados de ácido fusídico, por exemplo:

taurodiidrofusidato de sódio, glicodiidrofusidato de sódio, fosfatodiidrofusidato de sódio; especialmente taurodiidrofusidato de sódio é de interesse particular;

OUTROS:

sais de sódio de, por exemplo, ácido glicirrízico, ácido cáprico, alcanos (por exemplo, azacicloalcanos), aminas e amidas (por exemplo, N-metil-pirrolidona,

Azona), aminoácidos e compostos de aminoácidos modificados (por exemplo, acetilL-cisteína), polióis (por exemplo, propilenoglicol, hidrogéis), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), terpenos (por exemplo, carvone), glicirrizinato de amônio, ácido hilurônico, miristato de isopropila, n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo, saponinas, cloreto

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36/47 de DL-octanonilcarnitina, cloreto de palmitoil-DL-carnitina, cloreto de DLestearoilcarnitina, acilcarnitinas, etilenodiaminadiidro-cloreto, fosfatodiidrofusidato, CAP de sódio); especialmente n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo é de interesse particular, peptídeo alfa 1000, peptídeo MW<1000 compreendendo pelo menos 6 % em mol de Ácido aspartático e glutâmico, geléia real decomposto, pré-biótica, butirato, ácido butírico, vitamina D2, vitamina D3, hidróxi-vitamina D3, 1,25-diidróxi-vitamina D3, espirulina, proteoglican, hidrolisado de soja, lisina, ácido láctico, di-frutose-anidrido, (lactato) de vilitol Ca, hidrolizato de caseína, em particular, um caseinoglicomacropeptídeo, ionização negativa de CaCO3, ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina.

AGENTES FORMADORES DE PELÍCULA:

[0131] Formadores de película hidrofílica, tais como, hidroxipropilmetil

-celulose (HPMC) (por exemplo, HPMC E5, HPMC E15), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, polidextrose e maltodextrina, Sepifilm^TM e Sepifilm^TM LP disponíveis pela Seppic S.A., Pharmacoat® disponível pela Shin-Etsu Chemical Co.

ADITIVOS DE PELÍCULA [0132] Monoglicerídeo acetilado, acetiltributila, citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, benzoato de benzila, estearato de cálcio, óleo de mamona, cetanol, clorebutanol, dióxido de sílica coloidal, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, oxalato de dietila, malato de dietila, maleato de dietila, malonato de dietila, fumarato de dietila, ftalato de dietila, sebacato de dietila, succinato de dietila, ftalato de dimetila, ftalato de dioctila, glicerina, gliceroltributirato, gliceroltriacetato, beenato de glicerila, monoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnésio, estearato de magnésio, polietileno glicol, propileno, glicol, polissorbato, silicona, ácido esteárico, talco, dióxido de titânio, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, estearato de zinco, cera.

[0133] A invenção ainda é ilustrada nos seguintes exemplos não limitantes. LEGENDAS PARA AS FIGURAS

A Figura 1 mostra estabilidade da resistência à trituração de comprimidos

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37/47 com base em granulação úmida.

A Figura 2 mostra estabilidade da desintegração de comprimidos com base em granulação úmida.

A Figura 3 mostra um desenho de comprimido.

A Figura 4 mostra como dividir um comprimido de acordo com o desenho da figura 3.

MÉTODOS

TESTE SENSORIAL: ISO- 6564, Análise sensorial Metodologia - Métodos de perfil de flavorizante

ISO- 5495 Análise sensorial - Metodologia - Teste de combinação binária

ISO 8589 Análise sensorial - Orientação geral para o projeto das salas de teste

ISO 8586 1 Análise sensorial - Orientação geral para a seleção, treinamento e monitoramento de assessores

RESISTÊNCIA À TRITURAÇÃO: De acordo com Ph.Eur. 2.9.8

FRIABILIDADE: De acordo com Ph.Eur. 2.9.7

TEMPO DE DESINTEGRAÇÃO: De acordo com Ph.Eur. 2.9.1

DISSOLUÇÃO: De acordo com Ph.Eur. 2.9.3

EXEMPLOS

Nos exemplos abaixo, os seguintes materiais foram utilizados:

corrente principal de Scoralite 1 B	Scora Watrigant S.A., França	Carbonato de cálcio
Maltisorb P 90	Roquette Freres, Estrem, França	Maltitol
Xilitol CM 50	Danisco sweeteners, Kotka, Finlândia	Xilitol
Kollidon 90	BASF AG, Ludwigshafen, Alemanha	Polivinilpirrolidona 90 (PVP 90)
Amido 1500	Colorcon, Kent, Inglaterra	Amido de milho

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		parcialmente prégelatinizado
Sweetmaster Ace, Acessulfame K	Broste A/S, Lyngby, Dinamarca	Acessulfame potássico
Estearato de magnésio	Peter Greven Holanda C.V	Estearato de magnésio
Vitamina D3	Roche, Sisseln, Suíça	Vitamina D3 (colecalciferol) 100.000 I U/g
Sorbidex P 166B0	Cerestar, Mechelen, Bélgica	Sorbitol 38 pm
Neosorb P100T	Roquette Freres, Estrem, França	Sorbitol 100 pm
Celulose Microcristalina PH 101	Ming-Tai Chemical Co., Taiwan	Celulose Microcristalina
Aspartame	Ajinomoto	Aspartame
Hipromelose E15	Dow Chemical Co., Midland, Michigan	Hidroxipropil metilcelulose (HPMC 2910, USP XXI Supp12)
Talco	Luzenac, Itália	Talco
Propileno glicol	Lyondell Chemie, França	Propileno glicol
Sepifilm LP 010	Seppic S.A., Paris, França	Uma mistura de pó, apenas água precisa ser adicionada para obter uma película pronta para o uso

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EXEMPLOS

EXEMPLO 1

IMPACTO DE MÉTODOS DE PRODUÇÃO DIFERENTES NO TAMANHO DOS COMPRIMIDOS DE CARBONATO DE CÁLCIO [0134] Este experimento foi realizado em grande produção com um tamanho de lote de aprox. 40.000 comprimidos. O experimento foi realizado a fim de investigar se a técnica usada para a fabricação do granulado para o produto teve qualquer impacto nas dimensões do comprimido especialmente na altura do comprimido.

As técnicas em questão foram:

i) Transformação em massa úmida em misturador de cisalhamento superior, ii) Granulação de leito fluido, e iii) Compactação por rolo.

Tabela 1. Composição

	Material bruto	Misturador de cisalhamento superior	Leito fluido	Compactaçã o por rolo
		Lote 1 por 1000 tabl. [g]	Lote 2 por 1000 tabl. [g]	Lote 3 por 1000 tabl. [g]	Lote 4 por 1000 tabl. [g]	Lote 5 por 1000 tabl. [g]
I	Corrente principal de Scoralite 1B	1250,0	1250,0	1250,0	1250,0	1250,0
III	Vitamina D3	-	-	4,4	-	-
IV	Maltisorb P90	45,0	120,0	45,0	-	-
V	Xilitol CM 50	195,0	120,0	195,0	-	-
VI	Sorbidex P 166B0	-	-	-	-	385,5
VII	Neosorb P100T	-	-	-	390,0	-
VIII	Polivinilpirrolidona 90	6,0	5,0	6,0	36,4

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IX	Amido 1500	54,0	54,0	54,0	-	-
X	celulose microcristalina PH 101					75,0
XI	Acessulfame K	1,0	1,0	1,0	-	1,0
XII	Aspartame	-	-		1,0
XIII	Pó flavorizante Limão	7,0	7,0	7,0		7,5
XIV	Granulado flavorizante Limão				50,68
XV	Estearato de Magnésio	6,5	6,5	6,5	6,0	6,0
XVI	Água purificada	65,5	65,5	65,5	73,0	-
	Peso do Comprimido	1565,0	1564,0	1569,0	1734,08	1725,0

Fabricação dos lotes 1 a 3:

[0135] O fluido de granulação é fabricado dissolvendo-se VIII em XVI.

[0136] IV e V são passados através de uma peneira adequada e misturados juntos com I em um misturador de cisalhamento superior 220 I por 1 minuto em velocidade impulsora de 110 rpm e velocidade rotativa de 1500 rpm. A massa em pó é umedecida com o fluido de granulação em velocidade impulsora 110 rpm e velocidade rotativa de 1500 rpm. A transformação em massa úmida é continuada por 5 minutos em velocidade impulsora 220 rpm e velocidade rotativa de 1500 rpm. O pó transformado em massa úmida é secado em um leito fluido até que o teor de água absoluto seja abaixo de 0,5 %.

[0137] O restante dos excipientes são misturados ao granulado seco. FABRICAÇÃO DE LOTE 4:

[0138] O fluido de granulação é fabricado dissolvendo-se VIII em XVI.

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41/47 [0139] VII é passado através de uma peneira adequada e misturado com I em um granulador de leito fluido Glatt. A mistura de pó é granulada pela pulverização do fluido de granulação no leito de pó, enquanto o processo de fluidização está em andamento. [0140] As partes remanescentes dos excipientes XII, XIV e XV são misturadas para granular.

FABRICAÇÃO DE LOTE 5 [0141] IV e V ou VI são passados através de uma peneira adequada e misturados juntos com I ou II em um misturador de cisalhamento superior 220 I por 1 minuto em velocidade impulsora de 110 rpm e velocidade rotativa de 1500 rpm.

[0142] A mistura de pó é granulada usando-se um compactador de rolo (Gerteis 3W-Poligran) [0143] A compactação por rolo foi baseada em uma configuração com rolos e controles serrilhados. Os parâmetros de configuração chaves são: Largura da Fenda (GW), Força (F), Velocidade do Rolo (RS) e tamanho de peneira.

Condições para a Compactação por rolo

GW, mm	3,5
F, kN/cm	12
RS, rpm	10
Tamanho da peneira, mm	1,5

seguida pela mistura dos excipientes X, XI, XIII e XV remanescentes. [0144] Para todos os granulados dos lotes 1 a 5, os comprimidos são compactados usando-se um Fette 1090 e projeto de punção em forma de cápsula (9,4 x 18,9 mm)

Tabela 2. Altura de comprimido ajustada para os lotes 1 a 5.

	Força de compressão force [kN]	Altura de comprimido ajustada (altura do comprimido/peso do comprimido) [mm/mg] * 103	Comprimento do comprimido [mm]
Lote 1	22,0	3,96	19,13
Lote 2	20,0	3,98	19,11

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Lote 3	20,1	4,03	19,13
Lote 4	19,9	4,30	19,04
Lote 5	20,9	4,11	19,07

[0145] Os resultados mostram que a altura do comprimido mais baixo é obtida pela transformação em massa úmida em misturador de cisalhamento superior (lote 13), uma altura de comprimido maior é obtida pela compactação de rolo (lote 5) e o comprimido mais alto é conseguido pela granulação de leito fluido (lote 4).

EXEMPLO 2

COMPRIMIDOS COM MATERIAIS DE REVESTIMENTO DIFERENTES DISPENSADOS EM MÁQUINAS QUE DISPENSAM DOSES [0146] O objetivo deste experimento foi testar os comprimidos com revestimentos diferentes em máquinas que dispensam doses.

[0147] Os comprimidos fabricados de acordo com os lotes 1, 2 e 3 no Exemplo 1 foram produzidos. Os comprimidos foram revestidos com uma película de hidroxipropilmetil celulose ou um Sepifilm LP 010 usando-se um Combi-Coata (Niro) lab-size (pulverização de topo).

Tabela 3, Tipo de película aplicada.

	Película de Hidroxipropilmetil celulose 0,75 % de ganho de peso	Sepi-film 5 % de ganho de peso
Lote 1	X
Lote 2	X
Lote 3		X

Composição de película de hidroxipropilmetil celulose

	Materiais brutos	% (p/p)
I	Hipromelose E15	2,5
II	Talco	1,5
III	Propileno glicol	0,5
IV	Água purificada	95,5

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Composição de Sepifilm LP 010

	Materiais brutos	% (p/p)
I	Sepifilm LP 010	12
II	Água purificada	88

[0148] Os revestimentos são aplicados aos comprimidos por parâmetros padrão e as dimensões dos comprimidos são medidas.

Dimensões do comprimido

	Altura do comprimido [mm]	Largura do comprimido [mm]	Comprimento do comprimido [mm]
Lote 1 Não revestido	6,0	9,5	19,1
Lote 1 revestido	6,0	9,5	19,1
Lote 2 revestido	6,0	9,5	19,1
Lote 3 revestido	6,4	9,7	19,3

[0149] Os comprimidos foram testados em cassetes por duas máquinas que dispensam dose, diferentes, em Apoteket AB.

[0150] Os cassetes YNS e BPM que ajustam uma máquina que dispensa dose Tosho e um cassete ATC que ajusta uma máquina que dispensa dose Baxter foram montados e os comprimidos foram testados.

[0151] Todos os comprimidos revestidos foram aceitos por máquinas que dispensam doses. Os comprimidos do lote 1 não revestido estavam muito empoeirados e portanto não ideais para este tipo de equipamento. O pó é evitado pela aplicação de revestimento aos comprimidos.

EXEMPLO 3

TESTE DE COMPRIMIDOS CILÍNDRICOS EM MÁQUINAS QUE DISPENSAM DOSES [0152] O objetivo deste experimento foi testar um comprimido cilíndrico em máquinas que dispensam doses.

[0153] Um granulado final de acordo com o lote 4 no Exemplo 1 foi fabricado e compactado em comprimidos usando-se instrumento de comprimido cilíndrico de

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13,95 mm.

Dimensões do comprimido

	Diâmetro do Comprimido [mm]	Altura do comprimido [mm]
Lote 4	14,02	7,98

[0154] Os comprimidos foram testados em cassetes por três máquinas que dispensam dose, diferentes, em Apoteket AB.

[0155] Os comprimidos foram aceitos pelas máquinas que dispensam dose. Este foi o caso a despeito das dimensões máximas recomendadas de comprimido por três máquinas que dispensam dose diferentes:

Distribuidor	Diâmetro do comprimido [mm]	Altura do comprimido [mm]
Tosho	14,0	9,4
Baxter	13,2	6,7
Hyupshin	14,0	7,0

[0156] O fato que os comprimidos podem ser aceitos para dispensar dose ainda que este exceda os limites recomendados pelos fornecedores de máquina que dispensam dose ilustra que uma decisão deve ser baseada nas experiências efetivas. EXEMPLO 4

ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS DE CARBONATO DE CÁLCIO [0157] Este experimento foi realizado a fim de investigar a estabilidade da resistência à trituração e do tempo de desintegração de comprimidos em placas de petri abertas nas condições de 25° C/60 % de umidade relativa. Os comprimidos fabricados de acordo com o Exemplo 1, lote 1 foram comparados aos comprimidos fabricados em misturador de cisalhamento superior e contendo sorbitol. O leito fluido com base em comprimidos foi usado como referência para a avaliação de da resistência à trituração.

[0158] A fabricação do granulado com base no misturador de cisalhamento

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45/47 superior contendo sorbitol foi feita usando-se o seguinte projeto, composição e fabricação:

Projeto

	Lote 1	Lote 2	Lote 3	Lote 4
Quantidade de fluido de granulação [grama]	385	385	307,5	307,5
Tempo de granulação [minutos]	2	4	2	4
Tamanho médio de partícula de sorbitol [pm]	38	110	38	110

Tabela 4. Composição

	Materiais brutos	Quantidades Grama
I	Carbonato de cálcio (Scoralite)	5352
II	Sorbitol, 38pm ou 110 pm	1648
III	Povidona K 30	28,3
IV	Água purificada, quantidades altas ou baixas	307,5 / 385,0
V	Amido 1500	231,2
VI	Acessulfame Potássico	4,28
VII	flavorizante Limão	32,1
VIII	Estearato de magnésio	25,7

Fabricação:

[0159] III é dissolvido em IV.

[0160] II é peneirado através de uma peneira de 250 pm e misturado com I em um misturador de cisalhamento superior Fielder escala de laboratório (tempo de mistura de 1 minuto. O III dissolvido é adicionado por atomização e a granulação é realizada por 2 ou 4 minutos.

[0161] O granulado úmido é secado em um leito fluido escala de laboratório usando-se uma temperatura de entrada de ar de aprox. 60° C. O granulado é secado

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46/47 a um teor máximo de água menor do que 0,5. Os restantes dos excipientes, V, VI e VIII são misturados e finalmente VIII é misturado. O comprimido é compactado usando-se uma prensa de comprimido escala de laboratório, Korsch PH 106 e, projeto de punção em forma de cápsula (9,4 x 18,9 mm).

[0162] A fabricação de granulado com base em leito fluido foi feita de acordo com Exemplo 1 lote 4. Os comprimidos foram compactados usando-se um Manesty B3B e um projeto de punção na forma de xícara de composto de 14 mm cilíndrico.

[0163] Os resultados da investigação são mostrados na tabela 5 (para o exemplo 1, lote 1), na tabela 6 (para o exemplo 1, lote 4) e na Figura 1 e 2 para os comprimidos contendo sorbitol de acordo com a tabela 4.

Tabela 5.

[0164] Estabilidade de comprimidos de acordo com o Exemplo 1, lote 1

Tempo [dias]	Resistência à trituração [N]	Tempo de desintegração [minutos]
0	163	7,0
7	87	8,9
30	102	17,5
60	92	15,9
90	86	18,1

Tabela 6. Estabilidade de comprimidos de acordo com o Exemplo 1, lote 4

Tempo [dias]	Resistência à trituração [N]
0	87
1	32
2	30
4	33
7	30
14	31

[0165] Tanto para o uso de comprimidos de maltitol/xilitol quanto de sorbitol com base no misturador de cisalhamento superior, os comprimidos de granulação que são

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47/47 estáveis de acordo com a invenção podem ser produzidos. Entretanto, os comprimidos com base na granulação de leito fluido não preenchem os requerimentos da invenção.

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Comprimido mastigável, sugável e deglutível contendo cálcio, caracterizado pelo fato de que compreende um carbonato de cálcio em uma quantidade de 50-95% p/pe opcionalmente vitamina D como uma substância ativa e um álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável tendo um tamanho de partícula (D(v;0,5)) na faixa de 5 a 150 mm e em uma quantidade de 5-40% p/p, que é selecionado a partir de sorbitol, isomalte ou uma mistura dos mesmos, em que o comprimido tem uma porosidade abaixo de 20% e foi preparado por um método compreendendo granulação úmida em um misturador de cisalhamento superior e depois comprimindo o pó obtido em comprimidos.
2. 2. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração do álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável é de pelo menos 10% p/p tal como, por exemplo, de pelo menos 15% p/p, de pelo menos 20% p/p, de pelo menos 25% p/p ou de pelo menos 30% p/p.
3. 3. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável utilizado tem um tamanho de partícula média no máximo de 110 mm, no máximo de 100 mm, no máximo de 90 mm, no máximo de 80 mm, no máximo de 70 mm, no máximo de 60 mm, no máximo de 50 mm tal como, no máximo de 40 mm, no máximo de 20 mm tal como, por exemplo, de 10 mm.
4. 4. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável utilizado tem um tamanho de partícula média em uma faixa de 5 a 110 mm ou de 5 a 80 mm.
5. 5. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantidade de carbonato de cálcio corresponde de 100 a 1000 mg de Ca tal como, por exemplo, de 150 a 800 mg, de 200 a 700 mg, de 200 a 600 mg ou de 200 a 500 mg de Ca.
6. 6. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a concentração total do carbonato de

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   2/3 cálcio está em uma faixa de 55% a 90% p/p.
7. 7. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de que contém de 60% a 95% p/p do carbonato de cálcio e de 5% a 40% p/p do álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável, contanto que a soma não exceda 100% p/p.
8. 8. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que contém de 60 a 94% p/p tal como, por exemplo, de 65% a 80% p/p do carbonato de cálcio, de 5 a 35% p/p tal como, por exemplo, de 15 a 30% p/p do álcool de açúcar farmaceuticamente aceitável e de 1 a 15% p/p de um ou mais excipientes e/ou substâncias ativas farmaceuticamente aceitáveis, contanto que a soma de ingredientes corresponda a 100% p/p.
9. 9. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o teor de vitamina D no comprimido muda no máximo 20% p/p tal como, por exemplo no máximo 15% p/p, no máximo 10% p/p ou no máximo 5% p/p durante o período de armazenagem.
10. 10. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos 50% p/p tal como, por exemplo, pelo menos 60% p/p, pelo menos 70% p/p, pelo menos 75% p/p ou pelo menos 80% p/p da vitamina D é liberada dentro de no máximo 2 horas tal como, por exemplo, no máximo 1,5 hora, no máximo 1 hora, no máximo 45 min ou no máximo 30 min.
11. 11. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o tempo de dissolução - medido como o tempo para 60% p/p da vitamina D do comprimido serem liberados em um teste de dissolução de acordo com a USP - muda no máximo 50% tal como, por exemplo, no máximo 40%, no máximo 30%, no máximo 20%, no máximo 15%, no máximo 10% ou no máximo 5% durante um período de tempo que começa depois de 5 dias de armazenagem e segue durante o período de armazenagem remanescente.
12. 12. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido é revestido com

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    3/3 revestimento de película por exemplo polímeros hidrofóbicos ou hidrofílicos tal como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC).
13. 13. Comprimido, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento é aplicado em uma quantidade que corresponde a um aumento no peso do comprimido no máximo de 2% p/p tal como, por exemplo, no máximo de 1,5% p/p, no máximo de 1% p/p ou em uma faixa de 0,25% a 0,75% p/p com base no peso dos comprimidos não revestidos.
14. 14. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os comprimidos têm uma altura entre 6 mm e 7,5 mm e um peso abaixo de 1750 mg para um teor de cálcio elementar de 500 mg.
15. 15. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um adoçante selecionado do grupo que consiste de dextrose, frutose, glicerina, glicose, isomalte, lactitol, lactose, maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, alitame, aspartame, acesulfame potássico, ácido ciclâmico, sal de ciclamato (por exemplo ciclamato de cálcio, ciclamato de sódio), neoesperidina diidrocalcona, taumatina, sacarina, sal de sacarina (por exemplo, sacarina amoniacal, sacarina cálcica, sacarina potássica, sacarina sódica), sucralose e misturas destes.