Dérivés du benzimidazole et compositions pharmaceutiques
les contenant.
<EMI ID=1.1>
benzimidazole utiles en thérapeutique, à des procédés pour les préparer et aux compositions pharmaceutiques les contenant.
Les dérivés du benzimidazole de la présente invention sont les composés de formule générale :
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<EMI ID=3.1>
choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence un groupe alcoyle à chaîne droite,
<EMI ID=4.1>
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle, ou un groupe
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On comprendra que les composés de formule générale (I) présentent une tautomérie telle que l'atome d'hydrogène qui est représenté comme situé sur l'un des atomes d'azote peut être situé sur l'un ou l'autre atome d'azote et que l'une et l'autre formes ainsi décrites peuvent être présentes en plus ou moins grande proportion et sont dans un état d'équilibre dynamique l'une avec l'autre. Dans les tautomeres, les positions 4 et 5 deviennent respectivement les positions 5 et 6. En outre, dans certains cas, les
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formes sont englobées par la présente invention.
Par le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" on entend un sel formé par réaction avec un acide ou, quand R représente
un atome d'hydrogène, par réaction avec une base, de telle sorte que l'anion (dans le cas d'un sel d'addition d'acide) ou le cation
(dans le cas d'un sel formé par un composé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène) soit relativement inoffensif pour l'organisme animal quand on utilise ce sel dose thérapeutique, si bien que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé initial de formule générale (I) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables audit anion ou cation.
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sels dérivés d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates. les phosphates. les sulfates et les nitrates, et des sels organiques. par exemple les méthanesulfonates, les hydroxy-2 éthanesulfonates, les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicylates, les citrates, les propionates, les
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Parmi les sels formés par les composés de formule générale (I)
<EMI ID=9.1>
nent comprennent les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium et de magnésium), les sels d'ammonium et les sels d'amines connues comme étant pharmaceutiquement acceptables, par
<EMI ID=10.1>
phényl)-l isopropylamino-2 éthanol.
Il,doit être entendu que, lorsque dans le présent texte on parle des composés de formule générale (I), il s'agit aussi de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, quand le contexte le permet.
Les composés de formule générale (I) ont d'utiles pro-
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Par exemple, ils abaissent la concentration du cholestérol et des triglycérides dans le sang. En outre., ils entravent ou préviennent <EMI ID=12.1>
duisent la prolifération des cellules du muscle lisse Matériel qui est un point d'importance majeure pour les plaques athéromateuses. Les composée de formule générale (I) abaissent aussi les taux de glucose sanguin chez les souris souffrant de dia-
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la transformation lymphocytaire comme le font les médicaments antirhumatismaux. Ainsi, ils sont utiles pour la prévention ou le trai-
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l'athérosclérose, et des états associés tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel, les maladies vasculaires périphériques, la pancréatite récurrente et les xanthomes; aussi bien que de l'arthrite, des maladies immunologiques, du cancer et du rejet des greffes.
Parmi les composés de formule générale (I) qui sont d'un intérêt particulier on peut citer les composés suivants, leurs formes optiquement actives et leurs sels :
A. n-pentadécyl-2 benzlmidazoleoarboxylate-5 de métnyie
<EMI ID=15.1>
D. acide n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5
E. n-trldécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle
<EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1>
00. n-pentadécyl-2 benzlmidazolecarboxylate-5 de n-butyle
<EMI ID=18.1>
JJ. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de pivaloyloxyméthyle KK. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate de dihydroxy-2,3 propyle-1 LL. acide n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylique-4
<EMI ID=19.1>
et
PP. acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-�
<EMI ID=20.1>
référer aisément dans la suite de la description, par exemple dans les tableaux.
Les propriétés des composés de formule générale (I) sont démontrées par les tests qui suivent :
Action hypolipidémique chez les rats
On met en cages par groupes de huit des rats Wistar mêles pesant chacun entre 120 et 150 g et on les alimente avec des aliments en poudre pendant 10 Jours. Pendant les 7 derniers Jours de
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le mélangeant aux aliments et en laissant les animaux s'alimenter normalement. On mesure la consommation de nourriture le Jour 9 pour chaque groupe.
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>
du sérum et les triglycérides du sérum au moyen d'un auto-analyseur.
Des groupes témoins (recevant seulement le régime nor-
<EMI ID=24.1>
On calcule le pourcentage de réduction de la concentration de cholestérol du sérum et de triglycérides du sérum par comparaison avec les témoins simultanés, pour chaque concentration mise en oeuvre du composé tester.
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
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<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
Action antl-athéromateuse chez les lapins
On soumet des lapins blancs de Nouvelle-Zélande mâles, pesant chacun 2,2 à 2,8 kg, à une dé-endothélialisation de l'aorte abdominale et d'une artère fémorale à l'aide d'un cathéter. A la sortie de l'anesthésie, on leur administre à chacun un régime auquel on a ajouté <1> % en poids de cholestérol et une certaine concentration du composé à tester, pendant 14 jours. A la fin de cette
période on sacrifie les animaux et on détermine la concentration
du cholestérol dans le sérum. On retire les artères fémorales et aortiques. on sépare l'intima et la média de l'adventice et on détermine les concentrations de cholestérol. On examine histologiquement des portions des artères fémorales.
Un groupe témoin, ne recevant pas de composé à tester, est inclus dans chaque test.
On calcule le pourcentage de réduction de la concentration du cholestérol du sérum et du cholestérol artériel par comparaison avec les témoins simultanés.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau II ci-après.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
Action hypoglycémique chez les souris diabétiques
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Obèse/Obèse dérivée de MRI) des deux sexes, pesant chacune entre,
45 et 70 g, avec des aliments en poudre pendant la semaine qui précède le test. On donne alors aux animaux traités le composé a.
<EMI ID=37.1>
plusieurs jours. On pèse ensuite les animaux, on les anesthésie au gaz carbonique et on les saigne par ponction cardiaque.
On évalue les paramètres du sérum qui suivent :
<EMI ID=38.1>
analyseur après élimination des phospholipides au moyen de zéolite activée et extraction par ltisopropanol.
Chaque test comporte des groupes témoins (recevant seulement des aliments normaux, sans médicament).
On calcule le pourcentage de réduction des concentrations de glucose, de cholestérol et de triglycérides dans le sérum par comparaison avec les témoins, pour chaque concentration mise en
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
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lisse aortique
On fait pousser des cellules de muscle lisse en culture à partir d'explanta d'aorte thoracique de porc, en utilisant le
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encore trois jours pour permettre aux cellules de se mettre au repos (c'est-à-dire ne subissant plus de division cellulaire). On remplace alors le milieu par 2 ml de milieu témoin ou de milieu �
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
composes dans de l'eau, de l'acétone ou du glycofurol de façon que la concentration finale du solvant dans le milieu soit de 0,2 � en
<EMI ID=47.1>
tion de 0,2 % en volumes. Apres trois Jours d'incubation en milieu à tester ou en milieu témoin, on remplace le milieu par du milieu à tester ou du milieu témoin frais et on fait Incuber les oellules
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
dans un appareil de comptage de Coulter.
Tous les résultats du tableau IV ci-après représentent la valeur moyenne pour quatre bottes de cellules. On calcule le
<EMI ID=50.1>
Pourcentage d'inhibition de la prolifération
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
périence (lors de l'addition du milieu témoin ou du milieu à tester).
T - nombre moyen de cellules par botte dana les cul-
<EMI ID=53.1>
C - nombre moyen de cellules par botte dans les oul-
tures témoins à l'achèvement de l'expérience.
TABIEAU IV
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Au bout de 14 Jours on obtient des cellules de ganglions lymphatiques, qu'on met en suspension dans du milieu essentiel
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
cellules par tal.
On fait incuber 0;1 ml de suspension de cellules, pendant
<EMI ID=58.1>
TABLEAU V
<EMI ID=59.1>
L'utilité de ces composes est accrue par le fait qu'ils ont une toxicité très faible, comme le démontre le test suivant
Toxicité orale chez les souris
On traite par voie orale des groupes de souris avec des doses graduelles du composé à tester (dans une suspension aqueuse à 0,5 % en poids/volume de gomme adragante) et on les garde en observation pendant les trois Jours qui suivent. Les pourcentages d'animaux qui meurent pendant cette période pour chaque niveau de dose sont utilisés pour construire un graphique a partir duquel
<EMI ID=60.1>
corporel de l'animal, nécessaire pour tuer 50 % des souris.
Les composés de formule (I) désignés dans la liste oi-
<EMI ID=61.1>
Les composés de l'invention que l'on préfère sont ceux
<EMI ID=62.1>
Z, L et 0.
Les composées de formule (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple comme
<EMI ID=63.1>
1 - Selon une caractéristique de la présente invention,
<EMI ID=64.1>
d'un composé de formule générale :
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
préparé in situ, par exemple comme décrit plus loin pour la cyclisation des composés de formule générale (III) ou (IV).
<EMI ID=67.1> composé de formule Générale :
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, en présence d'eau et au sein d'un solvant organique, par exemple un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, ou une cétone comme l'acétone ou, de préférence, la méthyléthylcétone, ou bien : <EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
coyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone), on cyclise un composé de formule générale :
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en a), soit encore par réaction avec un acide organique, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, dans l'eau ou dans un solvant orga-
<EMI ID=74.1>
par exemple entre 60 et 100[deg.]C, par exemple à 80[deg.]C ou aux environs, ou bien : c) (spécialement en ce qui concerne les composés dans <EMI ID=75.1>
mifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) on effectue habituellement la cyclisation sans isoler un intermédiaire acylé de formule (III) ou (IV), soit (1) en l'absence d'un solvant organique et à température élevée, par exemple entre 150 et 250[deg.]C, soit (2) en présence d'eau et d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, et au sein d'un solvant organique convenable, par exemple le diglyme.
2 - Selon une autre caractéristique de la présente inven-
<EMI ID=76.1>
d'un composé de formule générale :
<EMI ID=77.1>
(dans laquelle Rl est tel que défini précédemment) avec un composé de formule générale :
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
cuivre II, par exemple de l'acétate cuivrique, en présence d'un solvant organique inerte aqueux, par exemple un mélange d'eau
et de méthanol, entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, puis transformation du sel de cui-
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
te un atome d'hydrogène) par hydrolyse d'un ester correspondant de
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par
<EMI ID=84.1>
hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone. De préférence, on exécute l'hydrolyse en milieu alcalin, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin au sein d'un
<EMI ID=85.1>
ple en présence d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux et à la température du reflux.
4 - Selon une autre caractéristique de la présente in-
<EMI ID=86.1>
(dans laquelle est tel que défini précédemment et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les
<EMI ID=87.1>
rification d'un acide carboxylique correspondant de formule géné-
<EMI ID=88.1> représente un atome d'hydrogène. On peut exécuter l'estérification par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction de l'acide avec un excès de l'alcool approprié de formule générale :
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être
<EMI ID=91.1>
sis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant 2
à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2
à 7 atomes de carbone) constituant facultativement le milieu solvant, et en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, de préférence à température élevée, par exemple entre
<EMI ID=92.1>
pondant.
On peut utiliser des chlorures d'acides formés par réaction avec le chlorure de thionyle, ou des sels des acides.
Par le terme "méthodes connues" tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.
5 - Selon une autre caractéristique de la présente inven-
<EMI ID=93.1>
més en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et vice versa, par application ou adaptation de méthodes connues. Ce procédé est utile non seulement en lui.-même mais aussi pour la purification
<EMI ID=94.1>
à profit les différences de solubilité, dans l'eau et dans divers solvants organiques, des composés et de leurs sels et de toute impureté présente, au moyen de méthodes connues telles que la cristallisation.
a) On peut transformer les composés de formule générale (I) en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec l'acide approprié, en solution ou en suspension dans un solvant convenable tel que l'acétone, le méthanol ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant et de la récupération du sel solide. b) D'autre part, on peut transformer les sels d'addition <EMI ID=95.1>
par réaction avec de l'ammoniaque en présence d'un solvant convenable, tel que l'éthanol, suivie d'un traitement par un acide faible, par exemple l'acide acétique glacial.
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
que défini précédemment) en leurs sels de bases pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec la base appropriée, telle que l'aminé appropriée ou un composé de formule générale :
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un mélange d'eau et d'acc.. tone, suivie, : c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant et de la récupération du sel solide.
ci) On peut transformer ces sels en les composés ori-
<EMI ID=102.1>
convenable, tel que l'acide acétique glacial, en solution dans un solvant convenable, par exemple l'eau ou l'éthanol, suivie,
si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout partie du solvant et de la récupération du composé de formule (I) solide.
On comprendra que pour exécuter les procédés de la présente invention, il peut être souhaitable d'introduire des groupes chimiques protecteurs dans les réactifs afin d'éviter que des réactions secondaires ne se produisent ; par exemple, dans le
<EMI ID=103.1> figurant dans la formule générale (II) peuvent avoir été transformés en groupes benzyloxy avant la réaction telle qu'elle est décrite, avec élimination ultérieure du groupe benzyle. En outre.
on peut choisir un procédé de préparation de préférence aux autres, comme moyen de faire certains composés envisagés de formule générale (I).
Les composés de formule générale (II) dans laquelle
<EMI ID=104.1>
tir de composés de formule générale :
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
réduction, par exemple par hydrogénation catalytique, en utilisant par exemple du palladium sur noir.
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
précédemment) peuvent être préparés à partir de composés de for-
<EMI ID=109.1>
gène par réaction avec des composés de la formule générale (XI ) représentée plus loin.
Les composés de formule générale (IX) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale :
<EMI ID=110.1>
(dans laquelle R est tel que défini précéderaient ) avec un composé
<EMI ID=111.1>
a Les composes de formule générale (II) dans laquelle le
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
gène peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (V) avec un composé de formule générale (XI ) comme décrit ci-après dans la méthode A(2).
<EMI ID=114.1>
représente un groupe de formule -COR <2> (R2 étant tel que défini précédemment) peuvent aussi être préparés par réaction d'un composé de formule générale (V) avec un composé de formule générale (XI)
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) peu-
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
d'hydrogène par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec le diazoalcane correspondant en présence d'un solvant organique inerte.
Méthode A
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale :
<EMI ID=119.1>
(dans laquelle Ri est tel que défini précédemment ) avec un agent d'acylation de formule générale :
<EMI ID=120.1>
un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou un groupe hydroxy. (Selon un procédé de la présente invention, on poursuit par la çyclisation du produit résultant, éventuellement in situ). Des conditions particulièrement convenables sont les suivantes :
(1) On peut faire réagir les composés de formule géné-
<EMI ID=121.1>
avec des halogénures d'acyle de formule générale (XI) (dans la-
<EMI ID=122.1>
trialcoylamine telle que la triéthylamine, ou un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium anhydre.
(2) On peut faire réagir les composés de formule géné-
<EMI ID=123.1>
alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec des halogénures d'acyle de formule générale (XI)
(dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et X1 représente un atome d'halogène, de préférence de chlore) dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en (1) mais en utilisant une quantité moindre d'halogénure d'acyle et en ajustant
<EMI ID=124.1>
te.
En utilisant un ensemble de conditions situées entre celles
<EMI ID=125.1>
on obtiendrait un mélange d'intermédiaires de formules générales (III) et (IV) qu'on cycliserait dans les conditions décrites ci-dessus
en (1 ) et (2).
(3) On peut faire réagir les composés de formule généra-
<EMI ID=126.1>
alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec les composés de formule générale (XI) (dans laquelle R<2> est tel que défini précédemment et Xi représente un groupe hydroxy ou un atome de chlore pour obtenir des composés de formule générale (I), habituellement sans isoler les intermédiaires acylés, soit (a) en l'absence de solvant et à température élevée, par exemple entre 150 et 250[deg.]C, soit (b) en présence d'eau et d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, et au sein d'un solvant convenable, par exemple le diglyme.
Les exemples et exemples de référence qui suivent illustrent
<EMI ID=127.1>
EXEMPLE 1
Composé A
On agite et on chauffe à reflux pendant 2 heures une solution d'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle (46 g) et d'acide p-toluenesulfonique (15g) dans 1000ml de toluène, en retirant continuellement l'eau produira l'aide d'un appareil de Dean et Stark. On refroidit la solution à 60[deg.]C et on la lave par 2 fois 200 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. On sèche la couche toluénique sur
du sulfate de magnésium, puis on la concentre sous vide, ce qui donne une huile. On triture cette huile avec de 1!éther de pétrole (P.E.
40-60[deg.]C), ce qui donne un solide de couleur chamois qui, par recristallisation à partir d'éther de pétrole (P.E. 40-60[deg.]C), donne 24,6 g de
<EMI ID=128.1>
comme matière de départ se prépare par l'une ou l'autre des méthodes suivantes :
a) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 ben- <EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
de n-hexadécanoyle pendant une heure. La vitesse d'addition du chlorure de n-hexadécanoyle est telle qu'elle permet à la température du mélange
<EMI ID=131.1>
température ambiante. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 3 heures, puis on le verse dans 5 litres d'eau. On recueille le solide résultant et on le fait bouillir dans 1000 ml d'acétone puis on filtre le mélange bouillant. On refroidit le
<EMI ID=132.1>
b) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (16,6 g) dans 270 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 10,3 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de n-hexadécanoyle (27,5 g) dans 30 ml de dichlorométhane anhydre pendant
45 minutes. Pendant l'addition, on maintient la température entre 16
<EMI ID=133.1>
ensuite le solide résultant et on le fait bouillir dans un mélange
<EMI ID=134.1>
tion les matières insolubles. On refroidit le filtrat à 2 5 [deg.]C et or.
le traite par 800 ml d'eau, ce qui donne de l'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois,
<EMI ID=135.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=136.1>
On traite une solution d'amino-4 n-hexadécanamidobenzoate
<EMI ID=137.1>
excès d'une solution saturée d'HCl dans de l'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit. On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes), ce qui donne 24,2 g de chlorhydrate de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 230-232[deg.]C (avec décomposition):
EXEMPLE 3
Composé A
<EMI ID=138.1>
une brune . On dissout cette huile dans 100 ml d'éthanol et on traite la solution par une solution d'hydroxyde de potassium dans de
<EMI ID=139.1>
filtrat sous vide, ce qui donne 10,2 g d'une huile brune. On dissout cette huile dans 15 ml de chloroforme et on la soumet à une chromatographie sur 275 g de gel de silice. Par élution à l'aide de chlorofonce, on obtient 6,0 g d'un solide blanchâtre qu'on recristallise <EMI ID=140.1>
solide blanc, P.F. 96-98 *C.
EXEMPIE 4
Composé B
On chauffe à reflux pendant 90 minutes une solution agitée de n-pentadécyl-2 benzlmldazolecarboxylate-5 de méthyle (36 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 1 ou 3) dans 500 ml d'un
<EMI ID=141.1>
d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le solide blanchâtre résultant et on le recristallise (avec traitement au noir) à partir de 800 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), ce qui donne 32 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-
<EMI ID=142.1>
Composé B
On traite une solution de chlorhydrate de n-pentadécyl-2 benzimldazolecarboxylate-5 de méthyle (24,2 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 2) dans 250 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 7 g d'hydroxyde de sodium, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 22,4 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-
<EMI ID=143.1>
EXEMPLE 6
Composé C
On traite une solution d'araino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle (4l,0 g) dans 1000 ml de toluène, contenant 25 g d'acide p-toluenesulfonique, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans
<EMI ID=144.1>
matière de départ se prépare comme suit:
On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle
(25,0 g) dans 1120 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 7,7 g
de carbonate de sodium anhydre, par 30,5 g de chlorure de n-dodécanoyle,
<EMI ID=145.1>
sous forme d'un solide de couleur chamois.
EXEMPIE 7
Composé C
On broie ensemble 33 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle
<EMI ID=146.1>
EXEMPLE 8
Composé D
On traite une solution de n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (28,6 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 7) dans 350 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
chlorhydrate de l'acide n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5
<EMI ID=149.1>
EXEMPLE 9
Composé E
On broie ensemble 33,0 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle
<EMI ID=150.1>
et on concentre sous vide les extraits d'éther de pétrole, ce qui donne une huile brune. On dissout cette huile dans 500 ml d'éthanol et on traite la solution par une solution d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol (10 % en poids/volume) Jusqu'à ce que le pH du <EMI ID=151.1>
on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne une huile brune. On
<EMI ID=152.1>
60-80"C) et de toluène (300 ml; 4/1 en volumes) et de l'eau (300 ml). On concentre la couche organique sous vide, ce qui donne une huile qu'on dissout ensuite dans 100 ml de toluène chaud et qu'on traite par un excès d'une solution saturée d'HCl dans de l'éthanol. On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'éthanol (avec traitement au noir), ce qui donne 16 g du chlorhydrate du n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 228-236 De (avec décomposition).
EXEMPIE 10
Composé E
<EMI ID=153.1>
méthyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 2, ce qui donne 33 g du chlorhydrate du n-tridécyl-2 benzimidazole-
<EMI ID=154.1>
(avec décomposition).
L'a�ino-4 n-tétradécanamid o-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare somme suit :
On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (25,0 g) dans 500 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 15,5 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de
<EMI ID=155.1>
brut sous forme d'un solide de couleur chamois.
EXEMPLE 11
Composé F
On traite une solution de n-tridécyl-2 benzimidazolecarbo-
<EMI ID=156.1>
d'eau (4/1 en volumes), contenant 2,4 g d'hydroxyde de sodium,
<EMI ID=157.1>
qui donne 5,7 g du chlorhydrate de l'acide n-tridécyl-2 benzimidazole- <EMI ID=158.1>
décomposition ).
EXEMPLE 12
Composé B
<EMI ID=159.1>
l'exemple 4) dans 1000 ml d'un mélange chaud d'éthanol et d'eau (6/1 en volumes). On traite la solution chaude par de l'ammoniaque 2N jusqu'à ce que la solution soit alcaline. On ajoute alors de l'acide acétique glacial au mélange Jusqu'à ce que la solution soit acide,
<EMI ID=160.1>
recristallise ce solide à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau
(4/1 en volumes), ce qui donne 12,0 g d'acide n-pentadécyl-2 benzimi-
<EMI ID=161.1>
qu'on estime être le monohydrate.
EXEMPIE 13
Composé G
On dissout dans 500 ml d'éthanol chaud contenant un excès
<EMI ID=162.1>
méthyle (préparé, comme décrit ci-après, à partir de 17,8 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et utilisé sans autre purification) et on traite la solution d'une façon senblable à celle décrite cidessus dans l'exemple 2, ce qui donne 25,5 g du chlorhydrate du n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 221-225[deg.]C (avec décomposition).
L'amino-4 n-tridécanamldo-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle
(17,8 g) dans 350 ml de dichlorométhane, contenant 10,8 g de triéthylamine, par 25 g de chlorure de n-tridécanoyle, d'une façon semblable
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
Composé H
<EMI ID=165.1>
late-5 de méthyle (15,5 g) dans 100 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau
(4/1 en volumes), contenant 50 g d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne
11�7 g du chlorhydrate de l'acide n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxy-
<EMI ID=166.1>
sition).
EXEMPLE 15
Composé B
<EMI ID=167.1>
mélange à reflux pendant 5 heures puis on le refroidit. On recueille le solide résultant, on le lave par de l'éther de pétrole bouillant
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
carboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 289-291[deg.]C
(avec décomposition).
<EMI ID=170.1>
dans 100 ml de dichlorométhane, contenant 15 g de triéthylamine, par
27,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b). On recueille un solide qu'on recristallise à partir d'acide acétique glacial puis à partir de méthyléthylcétone (avec filtration de la solution chaude), ce qui
<EMI ID=171.1>
EXEMPLE 16
Composé A
On traite une solution de bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle (10,0 g) dans 100 ml de méthyléthylcétone de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne 5,7 g du
<EMI ID=172.1>
Le bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle
(5,0 g) dans 50 ml de dichlorométhane, contenant 6,2 g de triéthyl-
<EMI ID=173.1>
à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b) (on laisse la température du mélange réactionnel pendant l'addition s'élever de 20 à
<EMI ID=174.1>
EXEMPLE 17
Composé 1
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution agitée
<EMI ID=175.1>
en poids/volume). On refroidit ensuite le mélange à 0[deg.]C, on le filtre et on réunit le solide obtenu au résidu résultant de l'évaporation du filtrat sous vide. On lave par 200 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-80[deg.]C) chaud les solides réunis et on les recristallise à partir d'éthanol
<EMI ID=176.1>
matière de départ se prépare comme suit :
On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
celle décrite ci-dessus dans l'exemple 16. On recueille un solide qu'on recristallise deux fois à partir d'éthanol (avec filtration
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
Composé J
On traite une solution de chlorhydrate de n-décyl-2 ber.zimidazolecarboxylate-5 de méthyle (13,7 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 17) dans 250 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 4,6 g d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à
<EMI ID=181.1>
rhydrate de l'acide n-décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 270-282[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPIE 19
Composé B
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
puis on refroidit le mélange. On évapore le solvant sous vide et on
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
forme d'un solide blanc qui fonce à 250[deg.]C et se décompose au-dessus de 300[deg.]C.
EXEMPIE 20
Composé B
On traite goutte à goutte une suspension agitée de monhydrate
<EMI ID=186.1>
comme décrit ci-dessus dans l'exemple 12) dans 30 ml d'acétone par
<EMI ID=187.1> à la température ambiante. On chauffe le mélange à 40[deg.]C pour obtenir une solution, puis on évapore le solvant sous vide. On triture le résidu solide blanc avec 30 ml d'acétone et on recueille le solide résultant, qu'on lave par 10 ml d'acétone, ce qui donne 1,19 g du méthanesulfonate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5
<EMI ID=188.1>
EXEMPLE 21
Composé B
On traite une suspension agitée de monohydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (1,00 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 12) dans 30 ml d'acétone par un excès d'une solution (à 10 % en poids/volume) d'acide hydroxy-2 éthylsulfonique dans un mélange de méthanol et d'eau (19/1 en volumes). On évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec 30 ml d'acétone. On recueille le solide résultant et on le lave avec 10 ml d'acétone,
<EMI ID=189.1>
EXEMPLE 22
Composé A
On dissout dans 250 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux, 10,0 g de chlorhydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbcxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) puis on le traite par 20 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures
<EMI ID=190.1>
on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 9,2 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 230-232[deg.]C (avec décomposition).
<EMI ID=191.1>
on chauffe ce mélange à 200[deg.]C pendant 210 minutes. On traite ensuite
le mélange de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple
9. On dissout dans 25 ml de chloroforme l'huile brune obtenue après partage entre le mélange chaud d'éther de pétrole et de toluène et l'eau et on la soumet à la chromatographie sur une colonne de gel de silice (750 g). Par élution avec un mélange (19/1 en volumes) de chloroforme et de méthanol, on obtient 40 g d'un solide brun clair. On dissout ce solide dans 200 ml de toluène chaud et on le traite par un excès d'une solution saturée d'HCl dans l'éthanol. On recueille le solide résultant et on le recristallise (avec traitement au noir) à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes), ce qui donne
<EMI ID=192.1>
Composé L
On traite une solution de chlorhydrate de n-heptadécyl-2
<EMI ID=193.1>
décomposition).
EXEMPLE 25
Composé M
<EMI ID=194.1>
L'amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (16,6 g) dans 600 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 5,3 g de carbonate de sodium anhydre, par 19,1 c de chlorure de n-décanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans
<EMI ID=195.1>
EXEMPLE 26
Composé N
On traite une solution de n-nonyl-2 benzimidazolecarboxyla-
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 27
Composé 0
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
sition).
Le bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé conte matière de départ se prépare comme suit :
On traite une solution de diaminn-3,4 benzoate de méthyle
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
de dichlorométhane, de façon semblable à celle décote ci-dessus dans l'exemple 16, en recristallisant à partir de méthanol (avec traitement
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
Composé P
On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution agitée
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
d'hydroxyde de sodium. On traite le mélange de façon semblable à celle
<EMI ID=206.1>
EXEMPIE 29
Composé Q
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution agitée
<EMI ID=207.1>
mélange (10/1 en volumes) de méthyléthylcétone et d'acide chlorhydrique concentré. Puis on refroidit le mélange. On recueille le solide résultant et on le lave par 200 ml de méthyléthylcétone, puis par 200 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-80"C) bouillant. On le recristallise à partir d'un mélange (4/1 en volumes) d'éthanol et d'eau (nvec traite-
<EMI ID=208.1>
du chlorhydrate de l'acide n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5,
<EMI ID=209.1>
par 47,4 g de chlorure de n-pentadécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(a). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone (avec traitement au noir et filtration de la solution chaude), ce qui
<EMI ID=210.1>
EXEMPLE 30
Composé R a) On traite une solution agitée de bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle (23,3 g) dans 300 ml de méthanol par 40 ml diacide chlorhydrique concentré ( à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne un solide blanc. On lave ce solide par 100 ml d'éther de <EMI ID=211.1>
d'eau avec filtration à chaud, ce qui donne 12,0 g du chlorhydrate du n-octyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyie sous forme d'un
<EMI ID=212.1>
b) On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution agitée de chlorhydrate de n-octyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle <EMI ID=213.1>
nol et d'eau (12/1 en volumes), contenant 4,0 g d'hydroxyde de sodium. On traite le mélange d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus
<EMI ID=214.1>
(avec décomposition).
Le bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
C) On traite goutte à goutte une solution de 20 g de diamino- <EMI ID=215.1>
nant 24,2 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de nonanoyle
(44,12 g) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b). On recristallise à partir de méthanol le solide rose résultant, avec traitement au noir,
<EMI ID=216.1>
EXEMPLE 31
Composé S
On dissout du chlorhydrate d'acide n-tétradécyl-2 benzimida-
<EMI ID=217.1>
ple 29) dans 96 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux,
<EMI ID=218.1>
en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, 39
puis on le traite d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 22, ce qui donne 6,2 g du chlorhydrate du n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc,
<EMI ID=219.1>
EXEMPLE 32
Composé T
On dissout du chlorhydrate d'acide n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (9,0 g; préparé comme décrit ci-après dans l'exemple
33) dans 400 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux, puis
<EMI ID=220.1>
en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures,
puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 22, ce qui donne 7,4 g du chlorhydrate du n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 225-230[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 33
Composé U
On traite une solution de 250 g d'acide bis(n-heptadécanamido)3,4 benzoïque dans 1500 ml de méthyléthylcétone par 180 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange
à reflux pendant 8 heures et on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne 44,9 g du chlorhy-
<EMI ID=221.1>
matière de départ se prépare comme suit :
On traite goutte à goutte une solution agitée d'acide diamino-3,4 benzoïque (45,6 g) dans 400 ml de diméthylformamide, contenant <EMI ID=222.1> pendant 1 heure 1/2. La vitesse d'addition du chlorure de n-heptadécanoyle est telle qu'elle permet à la température du mélange réactionnel
<EMI ID=223.1>
mélange à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis on
<EMI ID=224.1>
d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume), ce qui donne 140 g d'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoTque brut sous forme d'un solide rose.
EXEMPLE 34
Composé V
On traite goutte à goutte, en agitant, du chlorhydrate d'acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (12 g; préparé comme décrit ci-après dans l'exemple 35) dans 300 ml de chloroforme par
100 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange à reflux })endant 4 heures, puis on le refroidit et on élimine l'excès de chlorure de thionyle et le solvant sous vide, ce qui donne un solide blanc. On met ce solide en suspension dans 300 ml de méthanol anhydre et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 8 heures, puis on
le refroidit. On recueille le solide et on le lave par du méthanol, ce qui donne 9,2 g du chlorhydrate du n-elcosyl-2 benzimidazolecarbo-
<EMI ID=225.1>
EXEMPIE 35
Composé W
<EMI ID=226.1>
benzoïque (126,5 g) dans 1000 ml de méthyléthylcétone par 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 [pound] en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 10 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne une solide blanc qu'on recristallise à partir de 1200 ml de n-butanol; on obtient 45,1 g du chlorhydrate de l'acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 294-
<EMI ID=227.1>
matière de départ se prépare comme suit :
On traite goutte à goutte une solution agitée de 21,9 g
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
ce qui donne 126,5 g d'acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzorque brut sous forme d'un solide brun clair.
EXEMPIE 36
Composé X
On met en suspension dans 350 ml de chlorure de thionyle
14,6 g de chlorhydrate d'acide n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-après dans l'exemple 37) et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 6 heures. On élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle, ce qui donne un solide brun-
<EMI ID=230.1>
et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 3 heures. On traite ensuite le mélahge de façon semblable à celle décrite dans
<EMI ID=231.1>
et le chauffe à reflux pendant 8 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne un so lide blanc. On fait bouillir ce solide avec 100 ml de n-butanol et on refroidit le mélange, ce qui donne 36,5 g du chlorhydrate de
<EMI ID=232.1>
matière de départ se prépare comme suit :
On traite goutte à goutte une solution agitée d'acide diami-
<EMI ID=233.1>
36,5 g de triéthylamine, par 79,4 g de chlorure de n-eicosanoyle, de
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
Composé 2
<EMI ID=236.1>
qu'il soit à pH 5 et on recueille le solide résultant qu'on lave à l'eau (2 fois 500 ml) et qu'on sèche. On recristallise ce solide à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne un solide
<EMI ID=237.1>
matière de départ ne prépare comme suit :
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
donne une solution orange qu'on verse dans 3000 ml d'eau contenant
100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume).
On recueille le solide, qu'on lave à l'eau (2 fols 100 ml) puis qu'on
<EMI ID=240.1>
brut, P.F. 103-113[deg.]C.
EXEMPLE 39
Composé II
On agite et chauffe à reflux pendant 3 heures 12 g de
<EMI ID=241.1> (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 36) dans 100 ml de chlorure de thionyle, puis on le traite de façon semblable à celle
<EMI ID=242.1>
EXEMPLE 40
Composé AA
<EMI ID=243.1>
37,6 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 16 heures. On le
<EMI ID=244.1>
la méthyléthylcétone (2 fois 25 ml); On met ce solide en suspension dans 50 ml d'eau, et on ajoute à cette suspension une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange et le
<EMI ID=245.1>
glacial au mélange agité Jusqu'à ce qu'il soit à pH 5. On recueille le glacial au mélange agité jusqu'à ce qu'il soit recueille le solide résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'éthanol, avec traitement au noir, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 36, ce qui donne 11 g
<EMI ID=246.1> de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 33, ce
qui donne 68 g d'acide bis(raéthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzorque brut.
EXEMPLE 41
composé CC
On traite une solution de 15,2 g d'acide amino-4 (hexyl-2
<EMI ID=247.1>
décide chbrhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On agite <EMI ID=248.1>
méthyléthylcétone sous vide. On met le résidu en suspension dans
<EMI ID=249.1>
de sodium (à 50 % en poids/volume) Jusqu'à ce que le mélange soit à
<EMI ID=250.1>
jusqu'à un volume total de 1500 ml. On traite cette solution par du noir puis par un excès d'acide acétique (à 25 % en poids/volume dans de l'eau), ce qui donne un solide blanchâtre. On recueille ce solide, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyle,
<EMI ID=251.1>
On dissout la solide dans 350 ml d'acétone et on traite la solution par 1,55 ml d'acide sulfurique concentré (à 96 % en poids/volume). On obtient par refroidissement un solide blanc qu'on recristallise à partir de méthyléthylcétone, ce qui donne 6,8 g de l'hémisulfate de l'acide (tridécyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un
<EMI ID=252.1>
comme matière de départ se prépare comme suit :
acitée
On traite goutte à goutte une solution/de 20,7 p: d'acide diamino-3,4 benzorque dans 165 ml de diméthylformamide, contenant 56,5 ml
<EMI ID=253.1>
semblable à celle décrite dans l'exemple 33. On recueille le solide cireux et on le dissout dans 500 ml d'éther diéthylique; on sèche la solution éthérée et on l'évapore, ce qui donne une huile brun rouge. On extrait cette huile par du méthanol chaud, en utilisant un appareil
<EMI ID=254.1>
noiique sur un évaporât"""* rotatif, ce qui donne un solide brun qu'on recristallise à partir d'acétone pour obtenir 15,2 g d'acide amino-4
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
benzorque (24,7g) dans 125 ml de méthyléthylcétone par 29 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 12 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4l, ce qui donne
un solide blanc qu'on recristallise à partir d'un mélange de 200 ml d'acétone et de 200 ml d'eau pour obtenir 14,2 g de l'hémisulfate de
<EMI ID=257.1>
comme matière de départ se prépare comme suit :
On traite goutte à ccutte une solution agitée de 22,8 e
<EMI ID=258.1>
ce qui donne un solide qu'on recristallise à partir d'acétate d'éthyle,
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
EXEMPIE 43
Composé DD
<EMI ID=261.1>
comme matière de départ se prépare comme suit :
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
Composé EE
On agite et chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de
10 g de chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 benzlmidazolecarbonyle-5 et de 250 ml d'éthanol. On refroidit le mélange à la température ambiante, on recueille le solide et on le-lave par 50 ml d'étha-
<EMI ID=264.1>
et le chauffe à reflux pendant. 2 heures, puis on élimine sous vide
le chlorure de thionyle, ce qui donne 33 g du chlorhydrate du chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 sous forme d'un solide
<EMI ID=265.1>
EXEMPLE 45
Composé FF
On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure
<EMI ID=266.1>
dessus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool n-hexylique de façon
<EMI ID=267.1>
EXEMPLE 46
Composé GG
On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure de
<EMI ID=268.1>
sus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool n-butylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce qui donne
<EMI ID=269.1>
Composé HH
On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbor.yle-5 (préparé comme décrit cidessus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool isopropylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce
<EMI ID=270.1>
EXEMPLE 48
<EMI ID=271.1>
On chauffe à 50[deg.]C pendant 3 heures un mélange agité de
13.7 g de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de sodium (préparé <EMI ID=272.1>
chlorométhyle dans 35 ml d'hexaméthylphos photriamide. Après refroidissement, on verse le mélange dans 250 ml d'eau et on l'extrait par
de l'éther diéthylique (3 fois 75 ml). On lave la couche organique à l'eau (3 fois 100 ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On élimine le solvant organique sous vide, ce qui donne une huile brune qu'on chromatographie sur gel de silice (400 g) en utilisant du chloroforme comme éluant. On recueille des fractions de 100 ml; les fractions
<EMI ID=273.1>
dissout cette huile dans de l'éther diéthylique et on la traite par une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol Jusqu'à ce que le mélange soit à pH 1. On recueille le solide blanc et on le lave par de l'éther diéthylique (3 fois 100 ml), ce qui donne 10 g
<EMI ID=274.1> <EMI ID=275.1>
EXEMPLE 49
<EMI ID=276.1>
On ajoute en 15 minutes 12 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile à un mélange agité de 100 g de glycérol et de 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Quand l'addition est achevée, on agite vigoureusement le mélange pendant encore 30 minutes, puis on y ajoute en 5 minutes 20 g de chlorhydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus
<EMI ID=277.1>
sodium. On évapore le solvant sous vide, on dissout l'huile résiduelle dans 300 ml de toluène, on filtre la solution et on la refroidit, ce qui donne une comme brune. On décante le toluène, on ajoute 100 ml d'éther diéthylique et on chauffe le mélange jusqu'à dissolution de
la comme. Par refroidissement rapide à -30[deg.]C, un solide blanc précipite; on le recueille et on le lave par de l'éther diéthylique (2 fois
100 ml), ce qui donne 6,6 c. de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de dihydroxy-2,3 propyle-1 sous forme d'un solide blanc, P.F.
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
Composé B
On chauffe à reflux pendant 10 heures 10 g d'acide diamino-3,4 benzorque et 168 g d'acide palmitique dans 100 ml de diglyme contenant
<EMI ID=280.1>
verse le mélange refroidi dans 300 ml d'eau et on recueille le solide. On lave ce solide par de l'acide chlorhydrique dilué 2N (2 fois 100 ml) puis par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60"C) bouillant (4 fois 100 mi). On recristallise le solide à partir d'éthanol, avec traitement au
noir, ce qui donne 50 mg du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2
<EMI ID=281.1>
EXEMPIE 51
Composé B
On mélange ensemble intimement 1,88 g de nonochlorhydrate d'acide diamino-3,4 benzorque et 2,74 g de chlorure de n-hexadécanoyle et on chauffe le mélange à 130[deg.]C pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante et on le triture avec
100 ml d'eau, ce qui donne 0,1 g du chlorhydrate de l'acide n-penta-
<EMI ID=282.1>
EXEMPLE 52
Composé B
<EMI ID=283.1>
n-hexadécanoyle pendant 30 minutes. On chauffe ensuite le mélange
à reflux pendant 6 heures et on le verse dans 100 ml d'eau. On recueille le solide et on le met en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique dilué 2N. On recueille de nouveau le solide et on le lave à l'eau,
ce qui donne 3 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, P.F. 295-300[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 53
Composé B
<EMI ID=284.1>
ci-dessus dans l'exemple 12) dans un mélange de 2000 ml d'acétone et
de 1000 ml d'eau, puis on la traite par une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure en le
<EMI ID=285.1>
et on le recristallise à partir d'un mélange de 1000 ml d'acétone et de 500 ml d'eau, ce qui donne 345 g du monohydrate du n-pentadécyl-2
<EMI ID=286.1>
décomposition.
EXEMPLE 54
Composé LL
On traite une solution de 17,6 g d'acide bis(n-tétradécana-
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
mélange à reflux pendant 5 heures, puis on le refroidit et on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce
qui donne 6,5 g du chlorhydrate de l'acide n-tridécyl-2 benzimldazolecarboxylique-4 sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 192-
200[deg.]C.
<EMI ID=289.1>
matière de départ se prépare comme suit :
On traite une solution de 20 g d'acide diamino-2,3 benzofque
<EMI ID=290.1>
par 65,0 g de chlorure de n-tétradécanoyle. La vitesse d'addition du chlorure de n-tétradécanoyle est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante
<EMI ID=291.1>
et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit.
On ajoute au mélange 20 ml de méthanol, on agite le mélange résultant pendant 20 minutes et ensuite on le traite par de l'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume) jusqu' à ce qu'il soit à pH 2. On
<EMI ID=292.1>
noir, on le lave à l'eau (2 fois 500 ml) puis par 500 ml d'éther de
<EMI ID=293.1>
d'acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzorque sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 150-158 De.
EXEMPLE 55
Composé B
<EMI ID=294.1>
d'acide amino-3 hexadécanamido-4 benzoïque dans 60 ml de méthyléthyl-
<EMI ID=295.1>
en poids/volume). On recueille le solide résultant, on le lave par <EMI ID=296.1>
à partir d'éthanol, ce qui donne 2,0 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide
<EMI ID=297.1>
L'acide amino-3 n-hexadécanamido-4 benzorque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
On hydrogène une solution de 22 g d'acide nitro-3 n-hexadécanamido-4 benzoïque dans 500 ml de n-butanol en la secouant en
<EMI ID=298.1>
la pression atmosphérique pendant 6 heures. on filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide résultant et on le lave par 100 ml d'éthanol, ce qui donne 11,6 g d'acide amino-3 hexadécanamido-4 benzoïque sous forme d'un solide de couleur
<EMI ID=299.1>
L'acide nitro-3 n-hexadécanamido-4 benzorque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
<EMI ID=300.1>
d'acide amino-4 nitro-3 benzoïque et de 33,0 g de chlorure d'hcxadécanoyle dans 100 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution
<EMI ID=301.1>
résultant, on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on
le recristallise à partir d'un mélange d'acétone et d'eau (5/1), avec traitement au noir, ce qui donne 31,7 g d'acide nitro-3 n-hexa-
<EMI ID=302.1>
EXEMPIE 56
Composé MM
On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 9,6 g
<EMI ID=303.1>
(préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) dans 75 ml de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide, ce qui laisse un solide brun. On triture ce solide
avec 200 ml de toluène et on évapore le toluène sous vide. On ajoute
le résidu à une solution de 3,64 ml de triéthylamine dans 250 ml de tert.-butanol et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures. Après <EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
froidit le filtrat et on recueille le solide résultant. On lave ce solide par de l'éthanol (2 foie 50 ml) puis par de l'éther diéthylique
(2 fois 50 ml) et on sèche, ce qui donne 5,5 g du chlorhydrate du
<EMI ID=306.1>
EXEMPLE 57
Composé NN
On traite un mélange de 15 g de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple
44) et de 300 ml d'alcool allylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce qui donne 10,4 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d'allyle sous forme d'un
<EMI ID=307.1>
EXEMPLE 58
Composé M
A une solution agitée de 9,8 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 200 ml de méthanol on ajoute une solution de 23,6 g d'acétate cuivrique dans 300 ml d'eau, suivie d'une solution de 10 g de n-décanal dans 40 ml de méthanol. On chauffe le mélange à reflux
<EMI ID=308.1>
pourpre. On dissout ce solide dans 600 ml de méthanol aqueux à 75 SE
en volumes et on fait passer de l'hydrogène sulfuré dans la solution Jusqu'à ce que la précipitation de sulfure de cuivre cesse. On recueille le sulfure de cuivre et on concentre le filtrat pour obtenir une huile rouge. On dissout cette huile dans 100 ml de méthanol contenant
15 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume) et
on chauffe la solution à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on recueille le solide vert grisâtre et on le dissout dans 100 ml
<EMI ID=309.1>
en poids). On dilue la solution avec 400 ml d'eau et on recueille le solide rose. On chromatographie ce solide sur de la silice avec,
comme éluant, un mélange (25/1 en volumes) de chloroforme et de méthanol.
<EMI ID=310.1>
ajoute 2,3 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume ), en agitant. On recueille le solide résultant et on le lave par de l'éther diéthylique (2 fois 50 ml), ce qui donne 5,3 g du chlorhydrate du n-nonyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un
<EMI ID=311.1>
EXEMPLE 59
Composé PP
On ajoute en 20 minutes 120 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume) à une solution chauffée à reflux de
<EMI ID=312.1>
de méthyléthylcétone et on chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures. On refroidit la solution résultante et on élimine le solvant par distillation sous vide. Après trituration du résidu avec 2000 ml d'eau, on recueille le solide granuleux et on le lave par de l'éther de pétrole
(P.E. 60-80"C) chaud (2 fois 500 ml), puis par de l'éther diéthylique
(500 ml). On dissout ce solide dans 250 ml de méthyléthyleétone bouillante, on traite la solution par du noir et on la filtre à chaud, On évapore le filtrat sous vide, ce qui laisse un solide de couleur chamois. On chromatographie ce solide sur de la silice avec, comme éluant, un mélange (9/1 en volumes) de chloroforme et de méthanol. On recristallise le produit résultant à partir d'acétate d'éthyle, ce
qui donne 5,4 g d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-4
<EMI ID=313.1>
matière de départ se prépare comme suit :
On traite une solution de 40 g d'acide diamino-2,3 benzofque dans 600 ml de diméthylformamide, contenant 79,7 g (109,5 ml) de triéthylamine, par 144,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle. La vitesse d'addition est telle qu'elle permette à la température du mélange
<EMI ID=314.1>
ensuite le mélange pendant encore 3 heures et on le laisse reposer
<EMI ID=315.1>
1200 ml d'eau contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume) et on recueille le solide résultant qu'on lave par <EMI ID=316.1>
est utilisé sans autre purification dans la préparation ci-dessus.
Exemple de référence 1
On traite goutte à goutte une solution agitée de 152 g d'acide
<EMI ID=317.1>
303 g de triéthylamine par 549,0 g de chlorure de n-hexadécanoyle, en 1 heure 1/2. La vitesse d'addition du chlorure de n-hexadécanoyle est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 35-400C. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis
<EMI ID=318.1>
150 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume).
On recueille le solide résultant, ce qui donne 600 g d'acide bis(n-he-
<EMI ID=319.1>
P.F. 180-190 De, utilisable dans la préparation décrite ci-dessus dans l'exemple 15.
Exemple de référence 2
En procédant d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 38 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécananido-3 benzorque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle
<EMI ID=320.1>
recristallisation à partir de méthanol.
Exemple de référence 3
En procédant d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus
<EMI ID=321.1>
mido-3 benzorque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par du chlorure de n-dodécanoyle, -un prépare l'acide amino-4 n-dodé-
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 38 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécana-
<EMI ID=324.1>
l87[deg.]C après recristallisation à partir de méthyléthylcétone.
Exemple de référence 5
On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (83,1 g) dans 900 ml de diméthylformamide anhydre,
<EMI ID=325.1>
On agite le mélange pendant encore 2 heures. On élimine le solide par filtration et on verse le filtrat dans 8000 ml d'eau. On recueille le solide résultant et on le recristallise deux fois à partir de méthanol,
<EMI ID=326.1>
forme d'un solide blanc, P.F. 120[deg.]C.
Exemple de référence 6
En procédant de façon semblable à celle décrite ci -dessus dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchâtre,
P.F. 102-105[deg.]C après recristallisation à partir de méthanol.
Exemple de référence 7
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-
<EMI ID=327.1>
Exemple de référence 8
En procédant de façon semblable à celle décrite dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare l'amino-4 n-tétradécanamido-3
<EMI ID=328.1>
après recristallisation à partir de méthanol.
Exemple de référence 9
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-hexadécanoyle, on prépare l'amino-4 n-hexa-
<EMI ID=329.1>
109-110[deg.]C après recristallisation à partir de méthanol.
Exemple de référence 10
<EMI ID=330.1>
benzoate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide, contenant 6,1 g de triéthylamine, par une solution de 16,54 g de chlorure d'hexadéca-
<EMI ID=331.1>
lume). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange (1/1) de chloroforme et d'acétone, ce qui donne 12,1 g
<EMI ID=332.1>
dans l'exemple 16.
Exemple de référence 11
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus
dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare le bis(n-nctanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F.
<EMI ID=333.1>
Exemple de référence 12
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de
<EMI ID=334.1>
blanchâtre, P.F. 129-131[deg.]C après recristallisation à partir d'acétone.
Exemple de référence 13
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare le bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F.
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare le bis(n-té-
<EMI ID=337.1>
P.F. 132-133[deg.]C après recristallisation à partir d'acétone.
Exemple de référence 15
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare le bis(n-octa-
<EMI ID=338.1>
de méthanol.
Exemple de référence 16
<EMI ID=339.1>
chromatographie en couche mince sur silice en utilisant comme éluant un mélange (10/90/0,5) de méthanol, de chloroforme et d'acide acétique
<EMI ID=340.1>
le mélange réactionnel sous pression réduite. On recristallise le solide résultant à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne 9,2 g d'amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur
<EMI ID=341.1>
Exemple de référence 17
<EMI ID=342.1>
dissous dans 500 ml d'éthanol à 50[deg.]C en le secouant en présence de
2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 50[deg.]C et à la pression atmosphérique pendant 3 heures. On filtre le mélange à chaud et on évapore le filtrat sous vide. On recristallise le résidu à partir
d'un mélange (1/1) d'éthanol et d'eau, ce qui donne 8 g d'acide amino-3 n-octanamido-4 benzol'que sous forme d'un solide jaune, P.F. 155-156[deg.]C.
L'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzol'que utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
<EMI ID=343.1>
noyle dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit la solution et on la verse sur 300 g de glace. On recueille le solide résultant et on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recristallise à partir d'un mélange (8/1) de méthanol et d'eau (avec traite-
<EMI ID=344.1>
Exemple de référence 18
On hydrogène 21 g d'acide nitro-3 n-dodécanamido-4 benzol'que
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
atmosphérique. On filtre le mélange résultant à chaud, ce qui donne un solide de couleur crème par refroidissement. On recristallise ce
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
Exemple de référence 19
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-
<EMI ID=349.1>
Exemple de référence 20
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare le bis(n-décanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 139-
<EMI ID=350.1>
Exemple de référence 21
On traite goutte à goutte, en 5 minutes, une solution agitée
<EMI ID=351.1>
anhydre. On laisse la température d'élever de 20 à 50[deg.]C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On filtre la suspension résultante
et on verse le filtrat dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique (à 36,5 % en poids/volume). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'acide acétique glacial; on lave ensuite le produit à l'eau et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone, ce qui donne 12,5 g d'acide bis(n-dodécanamido)-3,4 benzoTque sous forme d'un solide blanc, P.F. 195-197[deg.]C.
Exemple de référence 22
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus
<EMI ID=352.1>
décanoyle par du chlorure de n-hexadécanoyle et le carbonate de potassium par du carbonate de sodium, on prépare l'acide bis(n-hexadécana-
<EMI ID=353.1>
des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.
Exemple de référence 23
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare l'acide bis(n-octa-
<EMI ID=354.1>
après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.
Exemple de référence 24
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P. F. 201-206[deg.]C après des recristallisations sucessives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.
Exemple de référence 25
<EMI ID=355.1>
de méthyle dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle à 50-55[deg.]C en le secouant en présence de 2,0 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 60[deg.]C et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On
<EMI ID=356.1>
benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P. F. 134-137[deg.]C.
Le n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :
<EMI ID=357.1>
On verse la solution résultante sur 300 g de glace pilée, on recueille le solide et on le recristallise à partir d'un mélange
(5/1) de méthanol et de chloroforme, ce qui donne 31 g de n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide jaune,
<EMI ID=358.1>
L'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle se prépare comme suit :
On ajoute 70 g d'acide amino-4 nitro-3 benzoTquc à une solution d*HCl anhydre dans du méthanol (faite à partir de 78 g de chlorure d'acétyle et de 300 ml de méthanol anhydre). On chauffe
<EMI ID=359.1>
dans de la glace et on recueille le solide, ce qui donne 62 g
<EMI ID=360.1>
<EMI ID=361.1>
benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P. F. 135-137[deg.]C.
Exemple de référence 27
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 25 pour la préparation de l'amino-3 n-dMécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-décanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P. F. 131-133[deg.]C.
Exemple de référence 28
<EMI ID=362.1>
d'acide diamino-3,4 benzol'que dans 100 ml de diméthylformamide
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
chauffer à la température ambiante en 30 minutes.
On verse ensuite la solution dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique (à 36,5 � en poids/volume). On recueille le solide, on le chauffe avec 300 ml d'acétone à
<EMI ID=366.1>
me d'un solide blanc, P. F. 197-199[deg.]C.
Exemple de référence 29
<EMI ID=367.1>
<EMI ID=368.1>
n-dodécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, or. prépare l'acide
<EMI ID=369.1>
partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.
Exemple de référence 31
En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare l'acide bis (n-octadécanamido)-3,4 benzotque sous forme d'un solide blanc, P.F. 193-196[deg.]C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule générale (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiquement acceptables. En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie parentérale, mais on préfère les administrer par voie rectale ou, mieux, par voie oralr:.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions;, un ou plusieurs des composa actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que l'amidon, le sucrose ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que le? diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.
Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs ces substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses, hydro-organiques et organiques. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension organiques, on peut citer le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir ces adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration
à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires pré parés selon les méthodes connues et contenant un ou plusieurs des composés de formule (I) ou un de
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Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il cons-titue une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage convenable. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de
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déterminée par le médecin, et dépend de l'effet thérapeutique désire, du mode d'administration et de la durée du traitement,
ainsi que de l'état du patient. Chez l'adulte, les doses sont généralement situées entre 0,1 et 50 mg par kg de poids corporel et par Jour, en administration orale. Par exemple, comme agent hypo-
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en administration orale ; dans le traitement du diabète, entre 5 et
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tration orale.
L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon la présente invention
EXEMPLE 60
On prépare selon la méthode usuelle des capsules de taille n[deg.]2 en platine, contenant chacune .
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