KR20140107097A - 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물 - Google Patents

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토시오 키타무라
퀴안 시
토시유키 카와시마
후이-캉 왕
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앤드로사이언스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 화합물 골격을 함유하는 명세서 내에 나타낸 바와 같은 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 암, 염증성 질환, 또는 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물{1,5-DIPHENYL-PENTA-1,4-DIEN-3-ONE COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 8월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 제 61/375,534호의 우선권을 주장한다. 선행 출원의 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.
STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription) 단백질은 성장인자에 대한 세포 반응을 조정하는 전사 인자이다. 이들 단백질은 성장인자 수용체-관련 티로신 키나제에 의한 티로신 인산화를 통해 활성화된다. 활성화된 STAT 단백질은 세포 생존 및 증식을 촉진한다. STAT3 또는 STAT5의 지속적 활성화 (persistent activation)는 세포 성장, 침습(invasion), 및 고형암 및 조혈암 (hematopoietic cancers) 둘다의 전이를 촉진시킨다고 잘 규명되어 있다. 참조, 예를 들어, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18(1): 45-56.
정상적인 림프계 세포(lymphoid cells)에서, STAT 단백질, 예를 들어, STAT3, 또한 사이토카인 수용체-관련 야누스 키나제(JAKs)를 통해, 인터루킨-6(IL-6)와 같은 사이토카인에 대한 세포 반응을 조정한다. 참조, 예를 들어, Neoplasia 2008, 10: 287-297. IL-6는 조혈암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 및 폐경기후 골다공증(postmenopausal osteoporosis)으로부터 고통받는 환자에게서 비정상적으로 상승한다. STAT3 단백질 분해를 유도하여 IL-6의 세포 작용을 저해하는 것은 이들 질환의 치료와 관련이 있다.
따라서, STAT 단백질을 불활성화시키는 화합물은 다양한 암, 염증성 질환, 및 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온의 골격을 갖는 화합물의 군이 STAT 단백질을 불활성화시킨다는 결과를 토대로 한다.
본 발명의 하나의 측면은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 할로이거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)CRaRb(CH2)-, -(CH2)NRa(CH2)-, 또는 -(CH2)O(CH2)- 이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, C(O)-알킬, C(O)-시클로알킬, C(O)-NH-알킬, 또는 C(O)-NH-시클로알킬이며; 및 R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들어, 할로 또는 SO2Rd로 치환된 알킬), 할로, OH, Rc-O-, RdS(O)2-O-, 또는 (Rd)2P(O)-O- 이고, Rc는 할로, OH, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 및 Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이며; 여기서 R1은 R1' 또는 R5'와 다르고, R2는 R2' 또는 R4'와 다르며, R3는 R3'와 다르고, R4는 R2' 또는 R4'와 다르며, 또는 R5는 R1' 또는 R5'와 다르다.
화학식(I)에 대하여, 화합물의 부분집합(subset)은 하나 이상의 하기 특징을 가진다: R2는 OH 이거나 또는 R2는 RdS(O)2-O-, 또는 (Rd)2P(O)-O- 이고(Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이고, 예를 들어, Rd는 에틸이다); R2'는 Rc-O- 이고(Rc는 아미노로 치환된 알킬이다); X 및 Y는 각각 H 이거나 또는 X 및 Y는 함께 -(CH2)NRa(CH2)- 이고; 및 Ra는 C(O)-R, C(O)NRR', 또는 시클로알킬로 치환된 알킬이다(R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬이다).
본 발명의 다른 측면은 화학식(II)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II ]
Figure pct00002
여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 할로이거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)CRaRb(CH2)-, -(CH2)NRa(CH2)-, 또는 -(CH2)O(CH2)- 이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, C(O)-알킬, C(O)-시클로알킬, C(O)-NH-알킬, 또는 C(O)-NH-시클로알킬이며; 및 R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들어, 할로 또는 SO2Rd로 치환된 알킬), 할로, OH, Rc-O-, RdS(O)2-O-, 또는 (Rd)2P(O)-O- 이고, Rc는 할로, OH, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 및 Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이며; 여기서 적어도 하나의 R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 RdS(O)2-O-, (Rd)2P(O)-O-, 또는 (RdO)2P(O)-O- 이다.
화학식(II)에 대하여, 화합물의 부분집합은 하나 이상의 하기 특징을 가진다: X 및 Y는 각각 H이고; R2는 RdS(O)2-O-, 또는 (Rd)2P(O)-O- 이고(Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이고; 예를 들어, Rd는 에틸이다); R2'는 R-O- 이거나(R은 아미노로 치환된 알킬이다) 또는 R2'는 RdS(O)2-O-, 또는 (Rd)2P(O)-O- 이고 (Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이고, 예를 들어, Rd는 에틸이다); 및 R1', R3', R4'중 하나는 RdS(O)2-O-, 또는 (RdO)2P(O)-O- 이다(Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이고, 예를 들어, Rd는 에틸이다).
본 발명의 여전히 다른 측면은 화학식(III)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 III ]
Figure pct00003
여기서, X는 N 또는 CH 이고; R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들어, 할로 또는 SO2Rd로 치환된 알킬), 할로, OH, Rc-O-, RdS(O)2-O-, 또는 (Rd)2P(O)-O- 이고, Rc는 할로, OH, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 및 Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이며; 및 R6는 C(O)-Re, C(O)NReRf, 또는 알킬이고 (예를 들어, 시클로알킬로 치환된 또는 비치환된 알킬), Re 및 Rf은 각각 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬이다.
화학식(III)에 대하여, 화합물의 부분집합은 하나 이상의 하기 특징을 가진다: X는 N 이고; R2는 OH 또는 R-O- 이며 (R은 아미노로 치환된 알킬이고, 예를 들어, R은 CH2H2N(C2H5)2 이다); 및 R6은 시클로프로필카보닐 또는 시클로프로필메틸이다.
용어 "알킬(alkyl)"은 1-10 탄소 원자를 함유하는 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 부분을 나타내며, 예를 들어 -CH3 또는 -CH(CH3)2 이다. 용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)"은 3-10 원(membered), 포화, 고리형 탄화수소 부분을 나타내며, 예를 들어 시클로헥실이다. 용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 적어도 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, 또는 S)를 갖는 3-10 원, 포화, 고리형 탄화수소 부분을 나타내며, 예를 들어 4-테트라히드로피라닐 이다. 용어 "아릴 (aryl)"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 탄화수소 부분을 나타낸다. 아릴 부분의 예는 페닐(Ph), 페닐렌, 나프틸, 나프틸렌, 피레닐, 안트릴, 및 펜안트릴을 포함한다. 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, 또는 S)를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 부분을 나타낸다. 헤테로아릴 부분의 예는 퓨릴, 퓨릴렌, 플루오레닐, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인돌릴을 포함한다.
본 명세서에 언급된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 별도로 명시되어 있지 않으면, 치환 및 비치환 부분을 모두 포함한다. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에 있는 가능한 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C20 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, C1-C10 알킬설폰아미노, 아릴설폰아미노, C1-C10 알킬이미노, 아릴이미노, C1-C10 알킬설폰이미노, 아릴설폰이미노, 히드록실, 할로, 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 니트로소, 아지도, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카복실, 및 카복실릭 에스터를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 반면, 알킬에 있는 가능한 치환기는 C1-C10 알킬을 제외하고 상기 열거된 치환기를 모두 포함한다. 또한, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 서로 융합될 수 있다.
적용되는 경우, 상기 기재된 화합물은 화합물 자체뿐 아니라, 이의 염, 프로드럭, 및 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 염은 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물에 있는 음이온 및 양전하 기(예를 들어, 암모늄 이온) 사이에서 형성될 수 있다. 적당한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 석시네이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 퓨마레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 및 말레에이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물에 있는 양이온 및 음전하 기(예를 들어, 카복실레이트) 사이에서도 형성될 수 있다. 적당한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온을 포함한다. 또한, 화합물은 프로드럭 및 용매화물 형태일 수 있다. 프로드럭의 예는 피험자에게 투여되는 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스터 및 기타 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 용매화물은 활성 화합물 및 약학적으로 허용가능한 용매 사이에서 형성된 복합체를 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 용매의 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다.
화합물은 비-방향족 이중결합을 함유한다. 따라서, 이들은 시스- 또는 트랜스- 이성질체 형태로 나타날 수 있다. 이러한 이성질체 형태가 고려된다.
본 발명의 여전히 다른 측면은 암, 염증성 질환, 또는 자가면역 질환의 치료방법에 관한 것이다. 방법은 유효량의 하나 이상의 상기 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
암/염증성 질환/자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 상기 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물, 및 상기-언급된 치료용 약제의 제조를 위한 이러한 조성물의 용도도 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 하나 이상의 실시예의 세부 사항은 하기의 설명에 명시되어 있다. 발명의 기타 특징, 목적, 및 장점은 설명과 청구항으로부터 명백할 것이다.
상기 기재된 화합물은 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 1, 2, 및 3은 각각 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 합성하기 위해 사용된 일반적인 합성 과정을 설명한다.
[반응식 1]
Figure pct00004
상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 벤즈알데히드는 염기성 조건 하에 과량의 아세톤과 축합하여 4-페닐부트-3-엔-2-온 화합물을 얻고, 제 2 벤즈알데히드 화합물과 축합하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이렇게 얻어진 생성물을 더 변형하여 화학식 (I)의 다른 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00005
상기 반응식 2에 나타난 바와 같이, (상기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있는) 히드록실-치환된 1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 화합물은 설포닐 클로라이드 또는 클로로포스핀/포스포로클로리데이트/포스포릴 트리클로라이드 또는 아실 클로라이드와 축합하여 화학식 (II)의 화합물을 얻는다. 유사하게, 3,5-디벤질리덴피페리딘-4-온 화합물은 설포닐 클로라이드/클로로포스핀/아실 클로라이드와 축합하여 화학식 (II)에 의해 보호된 화합물도 얻어질 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00006
상기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 피페리딘-4-온은 아실 클로라이드 또는 브로모알칸과 반응하여 N-치환된 피페리딘-4-온을 얻고, 이어서 2 당량의 벤즈알데히드와 축합하여 화학식 (III)에 의해 보호된 대칭적인 3,5-디벤질리덴피페리딘-4-온 화합물을 제공한다. N-치환된 피페리딘-4-온은 먼저 1 당량의 벤즈알데히드와 반응한 다음, 1 당량의 제 2 벤즈알데히드와 반응하여 화학식 (III)에 의해 보호된 비대칭적인 3,5-디벤질리덴피페리딘-4-온 화합물을 제조한다.
상기 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 (I), (II), 및 (III)의 대표적인 화합물은 하기에 나타내었다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 기재된 화합물은 STAT 단백질을 불활성화시킨다. 따라서, 본 발명은 암, 염증성 질환, 또는 자가면역 질환을 갖는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다.
용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 치료 효과를 부여하기 위하여, 예를 들어 상기 기재된 장애, 이의 증상 또는 이에 대한 소인 (predisposition)을 치유, 경감, 변경, 작용, 완화, 또는 예방하기 위한 목적과 함께 상기 기재된 질병, 이러한 질병의 증상 또는 이러한 질병에 대한 소인을 갖는 피험자에게 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 나타낸다. "유효량(An effective amount)"은 처리된 피험자에게 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 활성 화합물의 양을 나타낸다. 유효량은 기술분야에서 숙련된 자에 의해 인식된 바와 같이, 처리된 질환의 종류, 투여 경로, 부형제 사용량, 및 다른 치료제와 공동-사용의 가능성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 여러 기관의 고형 종양 및 혈액 종양(haematological tumors) 둘다를 포함한다. 고형 종양의 예는 췌장암, 방광암, 대장암, 직장암, 유방암(예를 들어, 전이성 유방암), 전립선암(예를 들어, 안드로겐-의존성, 안드로겐-비의존성, 또는 거세-저항성(castrate-resistant) 전립선암), 신장암(예를 들어, 전이성 신세포암), 간세포암, 폐암(예를 들어, 비-소세포폐암, 세기관지 폐포암(bronchioloalveolar carcinoma), 또는 폐의 선암 (adenocarcinoma)), 난소암(예를 들어, 진행성 상피성 또는 일차성 복막암 (progressive epithelial or primary peritoneal cancer)), 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평상피암(squamous cell carcinoma of the head and neck)), 흑색종, 신경내분비암(neuroendocrine cancer) (예를 들어, 전이성 신경내분비 종양), 뇌종양(예를 들어, 교종(glioma), 미분화성 회돌기교종 (anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형성교모세포종(adult glioblastoma multiforme), 또는 성인 미분화 성상세포종(adult anaplastic astrocytoma)), 골암, 및 연조직 육종(soft tissue sarcoma)을 포함한다. 혈액 종양의 예는 다양한 백혈병(예를 들어, 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) 또는 CML [촉진기 CML 및 CML 급성기], 급성 림프성모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 또는 만성 림프성모구성 백혈병), 호지킨스병, 비-호지킨스 림프종(예를 들어, 소포림프종(follicular lymphoma) 또는 맨틀세포 림프종), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 다발성 골수종(multiple myeloma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndromes) (예를 들어, 불응성 빈혈(refractory anemia), 윤상 철적모구 불응성 빈혈(refractory anemia with ringed siderblasts), 과다 모세포 불응성 빈혈(refractory anemia with excess blasts) 또는 RAEB, 또는 변형의 RAEB), 및 골수증식성 질환(myeloproliferative syndromes)을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 염증성 질환은 천식, 죽상동맥경화증 (atherosclerosis), 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 크론, 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 허혈성 심장질환(ischemic heart disease), 심근증 (cardiomyopathy), 사구체신염(glomerulonephritis), 신염 증후군(nephritic syndrome), B형 간염 또는 C형 간염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염(respiratory syncytial virus infection) (폐), 및 길랑바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질환은 알레르기성 뇌병증 (allergic encephalopathy), 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 건선, 건성성 관절염(psoriatic arthritis), 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 피부근육염(dermatomyositis), 혼합 결합조직 질환(mixed connective tissue disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 결정성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 류마티스 관절염, 및 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법을 실행하기 위해, 하나 이상의 상기 기재된 화합물을 갖는 조성물은 비경구, 경구, 비강, 직장, 국소, 또는 구강 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 대로, 용어 "비경구(parenteral)"는 피하, 피내(intracutaneous), 정맥내, 근육내, 관절내(intraarticular), 동맥내, 활액내(intrasynovial), 흉골내 (intrasternal), 수막강내(intrathecal), 병변내(intralesional), 또는 두개강내 (intracranial) 주사, 및 어느 적당한 주입기술(infusion technique)을 나타낸다.
멸균 주사 조성물은 1,3-부탄디올의 용액과 같은 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서, 만니톨, 물, 링거 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 고정된 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다(예를 들어, 합성 모노- 또는 디글리세라이드). 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브 오일 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용가능한 오일로서 주사가능한 제제, 특히 이의 폴리옥시에틸화 형태로 유용하게 사용된다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액 또한 긴 사슬 알콜 희석액 또는 분산제, 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 트윈 또는 스판과 같은 다른 통상적으로 사용된 계면활성제 또는 기타 유사한 에멀젼화제 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 기타 복용 형태의 제조에서 통상적으로 사용된 생체이용률 향상제 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액, 및 용액을 포함하는 어느 경구적으로 허용가능한 복용 형태일 수 있다. 정제의 경우, 통상적으로 사용된 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위한 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구로 투여되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 또는 현탁제와 함께 결합된 오일 상에서 현탁될 수 있거나 또는 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료, 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학적 제형의 기술분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 기술분야에서 알려진 벤질 알콜 또는 다른 적당한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 기타 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로서 제조될 수 있다.
또한, 하나 이상의 활성 화합물을 갖는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
약학적 조성물에서 담체는 조성물의 활성 성분과 호환될 수 있고 (바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있는) 치료받을 피험자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능한(acceptable)"임에 틀림없다. 하나 이상의 용해제는 활성 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물의 전달을 위해 약학적 부형제로서 이용될 수 있다. 기타 담체의 예는 콜로이드성 실리콘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 D&C Yellow # 10을 포함한다.
상기 기재된 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물은 in vitro 어세이에 의해 상기 기재된 질환을 치료하고 STAT 단백질을 불활성화시키는 이의 효능에 대해 미리 스크리닝시킬 수 있으며, 그 다음 동물 실험 및 임상 시험에 의해 확인될 수 있다. 다른 방법도 기술분야에서 숙련된 자에게 명백할 것이다.
하기의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 어떠한 방법으로 공개의 나머지를 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더 이상 상술하지 않고, 기술분야에서 숙련된 자는 본 명세서의 설명을 토대로, 이의 전체 내용을 본 발명에 이용할 수 있다고 생각한다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물은 이의 전체 참조로 포함된다.
화학적 합성
녹는점은 검정(calibration)없이 Fisher-John 녹는점 장치를 이용하여 측정하였다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 내부표준물질로서 트리메틸실란과 함께 Varian Gemini 300 또는 Inova 400 분광광도계로 측정하였다. 화학적 이동은 δ(ppm)으로 기록하였다. 질량스펙트럼(MS)은 Shimadzu LCMS-2010로 얻었다. CombiFlash 크로마토그래피 시스템은 일반적인 분리 및 정제를 위해 그레이스 실리카겔 카트리지로 수행하였다. 실리카겔 플레이트(Kieselgel 60, F254, 1.00 mm)를 이용하여 분취 박막크로마토그래피도 분리 및 정제를 위해 사용되었다. 정체기 (Precoated silica gel plates) (Kieselgel 60, F254, 0.25mm)를 박막크로마토그래피(TLC) 분석을 위해 사용하였다. 모든 시약 및 용매는 Aldrich, Fisher, VWR, 또는 기타 판매처로부터 구입하였다.
화합물 1-4 및 21의 합성
화합물 1-14 및 21은 하기 반응식 4에 나타낸 대로 제조하였다:
[반응식 4]
Figure pct00017
4℃의 얼음-욕조에서 DMF 내 히드록실 벤즈알데히드의 용액에 K2CO3 (2 eq. 각 히드록실기) 및 메틸 클로로메틸 에테르(MOM 클로라이드) (1.3 eq. 각 히드록실기)를 가하였다. 용액을 실온에서 교반하고 3-5시간 동안 TLC로 모니터한 후, 헥산/디클로로메탄(1:1)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러내고 여과액을 농축하였다. 결과로 생긴 잔류물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 2번 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조생성물을 그레이스 실리카겔 컬럼 및 (용출액으로서) 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 CombiFlash 크로마토그래피 시스템으로 정제하여 MOM 보호된 히드록실벤즈알데히드를 얻었다. 결과로 생긴 화합물을 10% NaOH (1.2 eq.의 NaOH)로 촉매화된 에탄올 내 과량의 아세톤과 더 반응시켰다. 실온에서 교반하고 1-5시간 동안 TLC로 모니터한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O로 2번 세척한 다음, CH2Cl2로 2번 추출하였다. 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 CombiFlash 시스템으로 정제한 후 MOM 보호된 히드록시페닐-부트-3-엔-2-온을 얻었다. 결과로 생긴 화합물을 적당한 MOM 보호된 히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 MOM 보호된 히드록실 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온을 제공하고, 50% 아세트산 수용액에서 가열하여 탈보호화하여 원하는 생성물을 제공하였다.
화합물 1: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 251.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-1), 7.63 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-5), 7.64 (m, 2H, aromatic ring H), 7.43-7.41 (m, 2H, aromatic ring H), 7.72-7.27 (m, 2H, aromatic ring H), 7.21-7.19 (d, 1H, J = 6.0 Hz, aromatic ring H), 7.13-7.12 (m, 1H, aromatic ring H), 7.08 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-2), 7.06 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-4), 6.92-6.83 (m, 1H, aromatic ring H), 5.38 (br. 1H, OH).
화합물 2: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 267.29 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD3OD3) δ: 8.10 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-1), 7.63 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-5), 7.75-7.62 (m, 1H, aromatic ring H), 7.25 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-4), 7.22 (d, 1H, J = 15.0 Hz, H-2), 7.21-7.11 (m, 4H, aromatic ring H), 6.91-6.84 (m, 3H, aromatic ring H), 3.68 (br. 2H, OH).
화합물 3: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 281.05 [M-H] -; 1H NMR (300 MHz, CD3OD3) δ: 7.68 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.66 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.27-6.97 (m, 5H, aromatic ring H), 6.99 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 6.88-6.84 (m, 2H, aromatic ring H), 6.80 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 4.91 (br. 3H, OH).
화합물 4: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 281.05 [M-H] -; 1H NMR (300 MHz, CD3OD3) δ: 7.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.65 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.60-7.56 (dd, 2H, aromatic ring H), 7.15-7.06 (m, 2H, aromatic ring H), 7.12 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 6.98 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 6.81 (t, 3H, J = 8.4 Hz, aromatic ring H).
화합물 21: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 281.09 [M-H] -; 1H NMR (300 MHz, CD3OD3) δ: 7.63 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.56 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.21-7.05 (m, 3H, aromatic ring H), 7.12 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 7.03 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 6.82-6.778 (m, 1H, aromatic ring H), 6.57 (d, 2H, J = 2.1 Hz, aromatic ring H), 6.29 (t, 1H, J = 2.1 Hz, aromatic ring H).
화합물 20, 30, 31, 38, 39, 41, 42, 44, 62-64, 73, 및 75의 합성
화합물 20, 30, 31, 38, 39, 41, 42, 44, 62-64, 73, 및 75는 하기 반응식 5에 나타낸 대로 제조하였다:
[반응식 5]
Figure pct00018
상기 기재된 바와 같은 동일한 방법으로, 메톡시 치환된 벤즈알데히드를 아세톤과 반응시킨 다음, 제 2 메톡시 치환된 벤즈알데히드로 축합하여 메톡시 치환된 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물 30 및 31 또는 메틸 메톡시 치환된 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온을 얻었다. -78℃에서 0℃ 내지 실온으로 CH2Cl2에서 BBr3 (2 eq. 각 메톡시기)와 함께 탈메틸화 (또는 부분적 탈메틸화)는 원하는 페놀성 조생성물을 얻었다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 산성 얼음/물에 쏟아부은 다음 에틸 에테르로 추출하였다. CombiFlash 크로마토그래피 시스템으로 정제한 후, 원하는 생성물(즉, 화합물 20, 62-64)을 얻었다.
화합물 20: 붉은색 결정성 고체; ESI MS m/z: 281.10 [M-H] -; 1H NMR (300 MHz, CD3OD3) δ: 8.06 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.63 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.26-7.05 (m, 5H, aromatic ring H and H-2,4), 6.86-6.62 (m, 4H, aromatic ring H).
화합물 62: 무정형, ESI MS m/z: 309.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δ: 8.03-7.94 (m, 2H, H-1,5), 7.15-7.00 (m, 3H, aromatic ring H), 6.96-6.87 (m, 3H, aromatic ring H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-2), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-4)，3.85 (s, 3H, OCH3), 2.12 (s, 3H, CH3)，2.10 (s, 3H, CH3).
화합물 63: 밝은 노란색 고체, ESI MS m/z: 295.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.01 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-1,5), 7.66-7.64 (m, 2H, aromatic ring H), 6.98 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-2,4), 6.66-6.64 (m, 4H, aromatic ring H), 2.40 (s, 6H, CH3).
화합물 64: 무정형, ESI MS m/z: 309.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δ: 8.07-7.94 (m, 2H, H-1,5), 7.75-7.67 and 7.08-7.01 (m, 1H, aromatic ring H), 7.50-7.44 (m, 2H, aromatic ring H), 6.83-6.73 (m, 1H, aromatic ring H), 6.70-6.66 (m, 2H, aromatic ring H),), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-2), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-4), 3.81 (s, 3H, OCH3), 1.98 (s, 3H, CH3), 1.94 (s, 3H, CH3).
상기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 실온에서 에탄올/20% NaOH 수용액에서 치환된 벤즈알데히드와 (E)-4-(3-히드록시페닐)부트-3-엔-2-온을 반응시켜 화합물 38, 39, 41, 42, 44, 73, 및 75를 합성하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응 완료 후, 용액을 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물 44를 제공하기 위해, THP 보호기를, 도입하여 3-메톡시-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤즈알데히드를 제조하고, 실온에서 에탄올 용액에서 0.1 eq. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트로 처리하여 제거하였다.
화합물 38: 연한 노란색 침상; mp 159-160℃; C19H18O4, ESI-MS: m/z 311.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.75, 7.65 (1H each, both d, J = 16.2 Hz, H-1,5), 7.42 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-2'), 7.34 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz, H-6'), 7.25, 7.23 (1H each, both d, J = 16.2 Hz, H-2,4), 7.28-7.13 (2H, m, H-4", 5"), 7.14 (1H, br. t, H-2"), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 6.86 (1H, br. d, 8.4 Hz, H-6"), 3.84, 3.82 (both s, 3H each, OCH3 X 2).
화합물 39: 노란색 미세결정; mp 152-153℃; C18H16O3, ESI-MS: m/z 281.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.76, 7.62 (1H each, both d, J = 16.2 Hz, H-1,5), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-2', 6'), 7.22 (1H, d, 8.0 Hz, H-6"), 7.18, 7.17 (1H each, both d, J = 16.2 Hz, H-2,4), 7.17 (1H, m, 5"), 7.09 (1H, br. 3, H-2"), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-3', 5'), 6.81 (1H, br. d, 8.0 Hz, H-4"), 3.77 (s, 3H, OCH3).
화합물 41: 연한 노란색 침상; mp 138-139℃; C18H13F3O2, ESI-MS: m/z 319.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.14 (1H, br., H-2'), 8.07 (1H, br. d, J = 7.8 Hz, H-6'), 7.81, 7.50 (1H each, both d, J = 15.9 Hz, H-1, 2), 7.78-7.62 (2H, m, H-4', 5'), 7.69, 7.19 (1H each, both d, J = 16.2 Hz, H-4, 5), 7.22 (2H, ,4", 5"), 7.10 (1H, br. s, H-2"), 6.83 (1H, br. d, J = 8.7 Hz, H-6").
화합물 42: 연한 노란색 미세결정; mp 159-160℃; C17H13FO2, ESI-MS: m/z 269.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.92 (1H, dt, J = 1.8, 7 Hz, H-4'), 7.73, 7.42 (1H each, both d, J = 16.2 Hz, H-1, 2), 7.69, 7.16 (1H each, both d, J = 16.2, Hz, H-4, 5), 7.47 (1H, m, H-5-"), 7.30-7.12 (3H, m, 2', 5', 6', 4"), 7.10 (1H, br. s, H-2"), 6.82 (1H, dt, J = 1.8, 7.2 Hz, H-6").
화합물 44: 노란색 미세결정; mp 144-145℃; C23H26O10S3, ESI-MS: m/z 559.1 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.63-6.93 (11H, m, aromatic H and vinyl H), 3.81 (2H, s, OCH3).
화합물 73: 회색 고체, ESI MS m/z: 269.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-1), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-5), 7.37-7.35 (m, 2H, aromatic ring H), 7.29-7.24 (m, 2H, aromatic ring H), 7.18-7.16 (m, 1H, aromatic ring H), 7.11-7.08 (m, 2H, aromatic ring H)), 7.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-4), 7.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-2), 6.91-6.88 (m, 1H, aromatic ring H).
화합물 75: 밝은 노란색 고체, ESI MS m/z: 335.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H-1), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H-5), 7.49-7.47 (m, 1H, aromatic ring H), 7.42-7.39 (m, 2H, aromatic ring H), 7.28-7.22 (m, 2H, aromatic ring H), 7.16-7.14 (m, 2H, aromatic ring H),), 7.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-4), 7.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H-2), 6.95-6.92 (m, 1H, aromatic ring H).
화합물 12, 13, 및 15-17의 합성
화합물 12, 13, 및 15-17은 Roberta Costi, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004, 12: 199-215에 기재된 것을 토대로 변형된 방법에 의해, 하기 반응식 6에 나타낸 대로 합성하였다.
[반응식 6]
Figure pct00019
DMF 내 피페리딘-4-온의 용액에 트리에틸아민 (1.5 eq.) 및 N,N-디에틸아세트아미드 클로라이드 (1.5 eq.)를 가하였다. 반응의 완결을 TLC로 관찰할 때까지, 결과로 생긴 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 카트리지 및 CH2Cl2/MeOH 기울기 용출액을 이용하여 CombiFlash 크로마토그래피 시스템으로 정제하여 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 디에틸아미드를 얻었고, 이어서 아세트산 (99.7%) 내 3-히드록시벤즈알데히드 (2.5 eq.)와 반응시키고 HCl 기체 (0.5-1 h)로 정화하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 조생성물을 용출액으로서 헥산/EtOAc와 함께 CombiFlash 크로마토그래피 시스템으로 정제한 다음, MeOH로 결정화하여 노란색 결정성 고체로서 화합물 12를 얻었다.
화합물 12: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 407.49 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.61 (s. 2H, benzylidene CH= ), 7.16 (t, 2H, J = 7.5 Hz, aromatic ring H ), 6.82-6.79 (m, 2H, aromatic ring H), 6.75-6.71 (m, 4H, aromatic ring H), 4.36 (s, 4H, 4-oxo-piperidine-H-2, 6), 2.95 (q, 4H, -NCH 2 CH3), 0.71 (t, 6H, -NCH2CH 3 ).
화합물 16은 시클로프로판카보닐 클로라이드(1.5 eq.)를 N,N-디에틸아세트아미드 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 같은 동일한 방법으로 제조되었다.
화합물 16: 노란색 고체; ESI MS m/z: 376.16 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (s. 2H, benzylidene CH= ), 7.30 (t, 2H, J = 7.5Hz, aromatic ring H ), 6.98-6.93 (m, 4H, aromatic ring H), 6.87-6.85 (m, 2H, aromatic ring H), 3.39 (s, 4H, 4-oxo-piperidine-H-2, 6), 1.69 (m, 1H, cyclopropanecarbonyl CH), 0.62-0.58 (m, 4H, cyclopropanecarbonyl CH 2 ).
화합물 15 및 17은 K2CO3 존재 하에 DMF에서 피페리딘-4-온과 1-브로모-부탄 (1.5 eq.) 또는 브로모 메틸-시클로프로판 (1.5 eq.)을 반응시켜 합성하였다. 실온에서 24시간 동안 교반하거나 또는 MS로 모니터한 후, 반응 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 H2O 및 EtOAc로 분배하고, 유기층을 H2O로 2번 세척하였다. 그 다음, 수층을 EtOAc로 추출하고, 추출액을 Na2SO4로 건조하였다. 조생성물을 실리카겔 카트리지 및 CH2Cl2/MeOH 기울기 용출액을 이용하여 CombiFlash 크로마토그래피 시스템으로 정제하였다. 상기 기재된 동일한 방법에 따라, 얻어진 N-치환된 4-옥소-피페리딘 화합물을 3-히드록시벤즈알데히드 (2.5 eq.)와 축합시켜, 원하는 생성물을 얻었다.
화합물 15: 노란색 고체; ESI MS m/z: 364.19 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.64 (s. 2H, benzylidene CH= ), 7.21 (t, 2H, J = 8.1 Hz, aromatic ring H), 6.85 (d, br, 2H, J =8.1Hz, aromatic ring H), 6.80-6.76 (m, 4H, aromatic ring H), 3.80 (s, 4H, 4-oxo-piperidine-H-2, 6), 2.50 (t, 2H, J = 8.1Hz, -NCH 2 CH2-), 1.42-1.30 (m, 2H, -NCH2CH 2 CH2-), 1.27-1.14 (m, 2H, -NCH2CH2 CH 2 CH3), 0.81 (t, 3H, -NCH2CH2CH2CH 3 ).
화합물 17: 노란색 고체; ESI MS m/z: 362.18 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d3) δ: 7.66 (s. 2H, benzylidene CH= ), 7.21 (t, 2H, J = 7.8 Hz, aromatic ring H), 6.86 (d, br, 2H, J =7.2 Hz, aromatic ring H), 6.81-6.75 (m, 4H, aromatic ring H), 3.90 (s, 4H, 4-oxo-piperidine-H-2, 6), 2.40 (d, 2H, J = 6.6 Hz, methylene-cyclopropane-CH 2 ), 0.65 (m, 1H, cyclopropane CH), 0.43-0.37 (m, 2H, cyclopropane CH 2 ), 0.11-0.07 (m, 2H, cyclopropane CH 2 ).
화합물 13은 DMF에서 옥소-(4-옥소-시클로헥실)-아세트산과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (2 eq.) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량)을 반응시켜 합성하였다. 실온에서 대략 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-욕조에서 냉각시키고 디에틸아민 (1.5 eq.)을 가하였다. 결과로 생긴 혼합물을 TLC로 모니터링 하면서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고 H2O로 2번 세척하였다. 그 다음, 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 조생성물을 실리카겔 카트리지 및 CH2Cl2/MeOH 기울기 용출액을 이용하여 CombiFlash 크로마토그래피 시스템으로 정제한 후, 원하는 중간체 N,N-디에틸-2-옥소-2-(4-옥소-시클로헥실)-아세트아미드를 얻었고, 상기 기재된 동일한 방법에 따라 3-히드록시벤즈알데히드(2.5 eq.)와 더 축합하여 노란색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다. ESI MS m/z: 406.51 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54 (s. 2H, benzylidene CH= ), 7.25 (t, 2H, J = 7.8Hz, aromatic ring H), 6.93-6.89 (m, 4H, aromatic ring H), 6.81-6.78 (m, 2H, aromatic ring H), 3.23 (q, 4H, J = 7.2 Hz, -NCH 2 CH3), 2.95 (m, 4H, 4-oxo-cyclohexyl-H-2,6), 2.54 (m, 1H, cyclohexyl-H-1), 0.94 (m, 6H, -NCH2CH 3 ).
화합물 5-11, 14, 18, 22-29, 32-34, 37, 40, 43, 53, 65-66, 69-70, 74, 77, 및 78의 합성
이들 화합물의 합성은 반응식 7에 나타내었다.
[반응식 7]
Figure pct00020
(소량의 DMF를 함유하는) CH2Cl2 내 (반응식 4에 나타낸 방법에 의해 합성된) 1,5-비스-(3-히드록시-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온의 용액에 에탄설포닐 클로라이드 (~10 eq.) 및 Et3N (~10 eq.)을 천천히 가하였다. 결과로 생긴 혼합물을 실온에서 4-5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 2번 세척한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 고체로서 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 빠른 컬럼 여과로 정제한 다음, 결정화하고 EtOAc로부터 재결정화하여 밝은 노란색 결정성 고체로서 원하는 생성물 화합물 6을 얻었다. 수율 >78%. ESI MS m/z: 451.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.57-7.53 (m, 4H, aromatic ring H), 7.47 (t, 2H, J = 7.8Hz, aromatic ring H), 7.34-7.31 (m, 2H, aromatic ring H), 7.08 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 3.34 (q, 4H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH 2 CH3),1.58 (t, 6H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH2CH 3 ).
화합물 5, 7-11, 22, 26, 27, 40, 43, 53, 65-66, 69-70, 74, 및 77은 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다.
화합물 5: 밝은 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 451.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.66 (d, 4H, J = 8.7 Hz, aromatic ring H), 7.34 (d, 4H, J = 8.7 Hz, aromatic ring H), 7.04 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 3.33 (q, 4H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH 2 CH3),1.57 (t, 6H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH2CH 3 ).
화합물 7: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 343.4 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.65-7.62 (m, 2H, aromatic ring H), 7.57-7.53 (m, 2H, aromatic ring H), 7.49-7.42 (m, 4H, aromatic ring H), 7.34-7.30 (m, 1H, aromatic ring H), 7.10 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 7.09 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 3.33 (q, 2H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH 2 CH3),1.58 (t, 3H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH2CH 3 ).
화합물 8: 회색 결정성 고체; ESI MS m/z: 423.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.58-7.38 (m, 4H, aromatic ring H), 7.48 (t, 2H, J = 7.5Hz, aromatic ring H), 7.36-7.33 (m, 2H, aromatic ring H), 7.08 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 3.21 (s, 6H, -OSO2CH 3 ).
화합물 9: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 479.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.57-7.53 (m, 4H, aromatic ring H), 7.47 (t, 2H, J = 7.8Hz, aromatic ring H), 7.34-7.31 (m, 2H, aromatic ring H), 7.08 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 3.31-3.26 (m, 4H, -OSO2CH 2 CH2CH3), 2.12-1.99 (m, 4H, -OSO2CH2CH 2 CH3), 1.16 (t, 6H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH2CH 2 CH3).
화합물 10: 밝은 노란색 중유(thick oil); ESI MS m/z: 547.2 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.88-7.85 (m, 4H, phenyl sulfonate aromatic ring H), 7.71 (t, 2H, phenyl sulfonate aromatic ring H), 7.59 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.59-7.48 (m, 6H, phenyl sulfonate substituted and biphenyl aromatic ring H), 7.35 (t, 2H, J = 7.8 Hz, aromatic ring H), 7.27-7.25 (m, 2H, biphenyl aromatic ring H), 7.03-7.00 (m, 2H, biphenyl aromatic ring H), 6.95 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4).
화합물 11: 밝은 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 559.1 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.72-7.70 (dd, 1H, aromatic ring H), 7.67 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz, 2",6"-aromatic ring H), 7.55-7.50 (m, 2H, aromatic ring H), 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz, 3",5"-aromatic ring H), 7.05 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 7.03 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 3.47 (m, 6H, -OSO2CH 2 CH3),1.58 (m, 9H, -OSO2CH2CH 3 ).
화합물 26: 무정형; ESI MS m/z: 559.1 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.72-7.70 (dd, 1H, aromatic ring H), 7.73 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.59-7.33 (m, 6H, aromatic ring H), 7.20 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 7.07 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 3.58 (q, 2H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH 2 CH3), 3.45 (q, 2H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH 2 CH3), 3.35 (q, 2H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH 2 CH3), 1.67 (t, 3H, J = 7.5 Hz, -OSO2CH2CH 3 ), 1.63-1.56 (m, 6H, -OSO2CH2CH 3 ).
화합물 27: 무정형; ESI MS m/z: 559.1 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.65 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.54-7.39 (m, 5H, aromatic ring H), 7.34-7.25 (m, 2H, aromatic ring H), 7.09 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 7.06 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 3.40-3.01 (m, 6H, -OSO2CH 2 CH3), 1.61-156 (m, 9H, -OSO2CH2CH 3 ).
화합물 40: 오일리 시럽(oily syrups); C21H22O6S, ESI-MS: m/z 403.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.77-6.99 (11H, m, aromatic H and vinyl H), 3.80 (3H each, s, OCH 3), 3.77 (3H each, s, OCH 3), 3.50 (2H, m, SO2CH 2CH3), 1.34 (3H, m, SO2CH2CH 3).
화합물 43: 연한 노란색 침상, mp 102-103℃; C23H26O10S3, ESI-MS: m/z 559.1 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.89-7.35 (11H, m, aromatic H and vinyl H), 3.62 (4H, m, SO2CH 2CH3 X 2), 3.53 (2H, q, J = 7.5 Hz, SO2CH 2CH3), 1.37 (9H, m, SO2CH2CH 3 X 3).
화합물 22: 노란색 고체; ESI MS m/z: 546.19 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (s. 2H, benzylidene CH= ), 7.50-7.28 (m, 8H, aromatic ring H ), 3.92 (s, 4H, cyclohexyl-H-3,5), 3.35-3.25 (m, 6H, -OSO2CH 2 CH3), 2.46 (d, 2H, J = 6.6 Hz, -CH 2 ), 1.59-1.50 (m, 9H, -OSO2CH2CH 3 ), 0.86 (m, 1H, cyclopropanyl CH), 0.50-0.44 (m, 2H, cyclopropanyl CH 2 ), 0.15-0.08 (m, 2H, cyclopropanecarbonyl CH 2 ).
화합물 53: 노란색 오일리(Yellow oilly), ESI MS m/z: 481.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.68 (d, 2H, J = 16.2 Hz, H-1,5), 7.63-7.54 (m, 2H, aromatic ring H), 7.46-7.39 (m, 1H, aromatic ring H), 7.33-7.01 (m, 4H, aromatic ring H; 2H, H-2,4 benzylidene CH=), 6.84-6.81 (m, 1H, aromatic ring H), 2.95 (s, 12H, -OSO2N( CH 3 ) 2).
화합물 65: 무정형, ESI MS m/z: 479.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.48 (br, 2H, aromatic ring H), 7.46-7.43 (m, 2H, aromatic ring H), 7.31(d, 2H, J = 8.4 Hz, aromatic ring H), 6.99 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-2,4), 3.36 (q, 4H, J = 7.2 Hz, -OSO2 CH 2 CH3), 2.37 (s, 6H, CH3), 1.57 (t, 6H , J = 7.2 Hz, -OSO2CH2 CH 3 ).
화합물 66: 오렌지-노란색을 띠는 고체, ESI MS m/z: 401.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.63 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.48-7.40 (m, 4H, aromatic ring H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz, aromatic ring H), 6.00 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 5.91 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz, aromatic ring H), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.36 (q, 2H, J = 7.2 Hz, -OSO2 CH 2 CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.23 (s, 3H, CH3), 1.57 (t, 3H, , J = 7.2 Hz, -OSO2CH2 CH 3 ).
화합물 69: 갈색을 띠는 고체, ESI MS m/z: 479.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz, aromatic ring H), 7.14-7.12 (m, 4H, aromatic ring H), 6.92 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-2,4), 3.28 (q, 4H, J = 7.2 Hz, -OSO2 CH 2 CH3), 2.46 (s, 6H, -CH 3 ), 1.53 (t, 6H, J = 7.2 Hz, -OSO2CH2 CH 3 ).
화합물 70: 밝은 갈색을 띠는 고체, ESI MS m/z: 401.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-1), 7.91 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-5), 7.65-7.61 (m, 2H, aromatic ring H), 7.14-7.12 (m, 3H, aromatic ring H), 6.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-2), 6.86 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-4), 6.77-6.74 (m, 1H, aromatic ring H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz, -OSO2 CH 2 CH3), 2.46 (s, 6H, CH3), 1.53 (t, 3H, , J = 7.2 Hz, -OSO2CH2 CH 3 ).
화합물 74: 밝은 노란색을 띠는 고체, ESI MS m/z: 361.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.52-7.50 (m, 2H, aromatic ring H), 7.45-7.41 (m, 1H, aromatic ring H), 7.37-7.35 (m, 2H, aromatic ring H), 7.30-7.28 (m, 2H, aromatic ring H), 7.11-7.08 (m, 1H, aromatic ring H), 7.04 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.03 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 3.26 (q, 2H, J = 7.6 Hz, -OSO2 CH 2 CH3), 1.55 (t, 3H, J = 7.6 Hz, -OSO2CH2 CH 3 ).
화합물 77: 노란색을 띠는 고체, ESI MS m/z: 427.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.53-7.51 (m, 3H, aromatic ring H), 7.46-7.41 (m, 3H, aromatic ring H), 7.31-7.26 (m, 2H, aromatic ring H), 7.05 (dd, 2H, J = 16.0, 1.6 Hz, H-2,4), 3.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz, -OSO2 CH 2 CH3), 1.55 (t, 3H, J = 7.2 Hz, -OSO2CH2 CH 3 ).
화합물 78은 1,5-비스-(3-히드록시-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온을 합성한 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 에탄설포닐 클로라이드 대신 아세틱 클로라이드 (3 eq.)를 사용하였다. 실온에서 3-4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척한 다음, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하여 밝은 노란색 고체 조 생성물을 얻었다. 용출액으로서 n-헥산/EtOAc를 이용하여 CombFlash 크로마토그래피로 정제하여 정량적 수율의 원하는 화합물을 얻었다. 밝은 노란색을 띠는 결정성 고체, ESI MS m/z: 351.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.46-7.38 (m, 4H, aromatic ring H), 7.34-7.33 (m, 2H, aromatic ring H), 7.14-7.11 (m, 2H, aromatic ring H), 7.02 (d, 2H, J = 16.0, H-2,4), 2.31 (s, 6H, -COCH 3 ).
화합물 14 및 24는 1,5-비스-(3-히드록시-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온을 합성한 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 에탄설포닐 클로라이드 대신 디에틸에스터 클로로인산(Phosphorochloridic acid diethyl ester) (화합물 14에 대해 ~10 eq.) 또는 디메틸에스터 클로로인산(phosphorochloridic acid dimethyl ester) (화합물 24에 대해 ~10 eq.)을 사용하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척한 다음, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하여 노란색 고체 조 생성물을 얻었다. 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH를 이용하여 CombFlash 크로마토그래피로 정제하여 정량적 수율의 원하는 화합물을 얻었다.
화합물 14: 무정형; ESI MS m/z: 539.22 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.51 (br. 2H, aromatic ring H), 7.46-7.39 (m, 4H, aromatic ring H), 7.32-7.28 (m, 2H, aromatic ring H),7.09 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 4.32-4.22 (m, 8H, OCH 2 CH3), 1.41 (t, 12H, J = 7.2 Hz, OCH2CH 3 ).
화합물 24: 무정형, ESI MS m/z: 483.09 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.49-7.37 (m, 6H, aromatic ring H), 7.28-7.25 (m, 2H, aromatic ring H), 7.06 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 3.91 (s, 6H, OCH 3 ), 3.87 (s, 6H, OCH 3 ).
화합물 18, 23, 25, 32-34, 및 37은 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 디에틸 클로로포스핀 (~10-15 eq.)을 사용하여 화합물 18, 35, 및 38을 제조하였고, 디페닐 클로로포스핀 (~10 eq.)을 사용하여 화합물 23을 제조하였으며, 디메틸 클로로포스핀 (~10 eq.)을 사용하여 화합물 25, 32, 및 33을 제조하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하여 노란색 고체로서 조 생성물을 얻었다. 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH를 이용하여 CombFlash 크로마토그래피로 정제하여 정량적 수율의 원하는 화합물을 얻었다.
화합물 18: 무정형; ESI MS m/z: 475.22 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.52 (d, 2H, J = 0.9 Hz, aromatic ring H), 7.40-7.27 (m, 6H, aromatic ring H), 7.09 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 1.99-1.86 (m, 8H, CH 2 CH3), 1.30-1.16 (m, 12H, CH2CH 3 ).
화합물 23: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 667.61 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.95-7.88 (m, 8H, aromatic ring H), 7.76-7.67 (m, 2H, aromatic ring H), 7.60 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.55-7.26 (m, 18H, aromatic ring H), 6.97 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4).
화합물 25: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 419.07 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.50 (d, 2H, J = 1.5 Hz, aromatic ring H), 7.45-7.37 (m, 4H, aromatic ring H), 7.30-7.26 (m, 2H, aromatic ring H), 7.08 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4), 1.71 (s, 6H, CH3), 1.67 (s, 6H, CH3).
화합물 32: 밝은 오렌지 고체; ESI MS m/z: 381.14 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.65 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.26 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.15 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.23 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.15-7.08 (m, 3H, aromatic ring H), 6.85-6.81 (m, 2H, aromatic ring H), 6.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 1.26 (s, 6H, CH 3 ).
화합물 33: 노란색 고체; ESI MS m/z: 457.14 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.11 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.70 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.56-7.54 (m, 1H, aromatic ring H), 7.44 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.28 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.15 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.28-7.21 (m, 1H, aromatic ring H), 7.15-7.08 (m, 3H, aromatic ring H), 6.84-6.82 (m, 1H, aromatic ring H), 6.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 1.72 (s, 3H, CH 3 ), 1.68 (s, 3H, CH 3 ), 1.27-1.19 (m, 6H, CH 3 ).
화합물 34: 무정형; ESI MS m/z: 489.08 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, 1H, J = 15.2 Hz, H-1), 7.73 (d, 1H, J = 15.2 Hz, H-5), 7.58-7.56 (m, 2H, aromatic ring H), 7.48-7.45 (m, 1H, aromatic ring H), 7.33-7.28 (m, 3H, aromatic ring H), 7.17-7.14 (m, 1H, aromatic ring H), 6.87-6.71 (m, 2H, H-2,4), 2.03-1.98 (m, 4H, CH 2 CH3), 1.86-1.66 (m, 4H, CH 2 CH3), 1.28-1.13 (m, 12H, CH2CH 3 ).
화합물 37: 무정형; ESI MS m/z: 595.08 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-5), 7.69 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-1), 7.56-7.53 (m, 2H, aromatic ring H), 7.44-7.40 (m, 2H, aromatic ring H), 7.32-7.14 (m, 4H, aromatic ring H and H-2,4), 7.02-6.93 (m, 1H, aromatic ring H), 2.02-1.89 (m, 12H, CH 2 CH3), 1.26-1.06 (m, 18H, CH2CH 3 ).
화합물 28 및 29는 하기 방법으로 합성하였다. 아세토니트릴 내 (반응식 4에 예시된 방법으로 합성된) 1,5-비스-(3-히드록시-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온의 용액 (0.16 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 Et3N (20 eq.) 및 아세토니트릴 내 새로 증류된 POCl3 (10 eq.)를 가하였다. 결과로 생긴 혼합물을 TLC로 모니터하면서 2.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 0℃로 따뜻하게 하였고, 물 (~1mL) 및 피리딘 (0.4 mL)을 가하였다. 결과로 생긴 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 건조하여 농축시켰다. 화합물 28 또는 29의 혼합물로서 조 생성물은 C18 실리카겔 및 MeOH/H2O를 이용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
화합물 28: 노란색 고체; ESI MS m/z: 377.01 [M-H+MeOH] +; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.63 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.45-7.38 (m, 6H, aromatic H), 7.24-7.21 (m, 2H, aromatic H), 7.11 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4).
화합물 29: 노란색 고체; ESI MS m/z: 425.1 [M-H] +; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 7.47 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-1,5), 7.40-7.26 (m, 6H, aromatic H), 7.21 (br, 2H, aromatic H), 6.95 (d, 2H, J = 15.9 Hz, H-2,4).
화합물 19, 35-36, 45-46, 48, 52, 54-59, 및 76의 합성
[반응식 8]
Figure pct00021
화합물 19, 35, 36, 67, 68, 71, 및 72, 또는 화합물 20 및 62-64는 1,5-비스-(3-히드록시-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온으로부터 제조하였다(반응식 8). DMF에서 K2CO3 (2.5 eq.) 존재 하에 (2-브로모-에틸)-디에틸-아민 히드로브로마이드 (1 eq.)를 사용하여 화합물 19를 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러내고, 여과액을 농축하였다. 결과로 생긴 잔류물을 CH2Cl2로 희석시키고 물로 2번 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 2번 추출하고 Na2SO4로 건조하였다. 그레이스 실리카겔 카트리지 및 CH2Cl2/MeOH를 이용하여 CombiFlash 크로마토그래피 시스템으로 정제한 후, 화합물 19를 얻었다.
화합물 19: 무정형; ESI MS m/z: 366.30 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.74 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-1), 7.73 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-5), 7.39-7.12 (m, 7H, aromatic H), 7.22 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-2), 7.17 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H-4), 7.63-7.02 and 6.89-6.84 (m, 1H, aromatic H), 4.25 (t, 2H, J = 5.4 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.17 (t, 2H, J = 5.4 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.93 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.21 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 35: ESI MS m/z: 382.75 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.34 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.17 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.10 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.23-7.07 (m, 4H, aromatic H), 6.98 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic H), 6.87 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz, aromatic H), 6.83 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz, aromatic H), 4.03 (t, 2H, J = 4.8, 9.6 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 2.85 (t, 2H, J = 4.8, 9.6 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.74 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.13 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 36: ESI MS m/z: 481.28 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.04 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.74 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.25-7.15 (m, 6H, aromatic H, and H-4, 2), 7.02-6.95 (m, 2H, aromatic H), 6.89-6.85 (m, 1H, aromatic H), 4.20 (dd, 2H, J = 5.2, 4.8 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 4.05 (dd, 2H, J = 5.2, 4.8 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.10 (dd, 2H, J = 4.8, 4.4 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.92 (dd, 2H, J = 4.8, 4.4 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.66 (m, 8H, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.13 (m, 12H, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 67: 무정형, ESI MS m/z: 394.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.67 (d, 2H, J = 15.6 Hz, H-1,5), 7.51-7.36 (m, 4H, aromatic ring H), 7.08-6.70 (m, 4H, H-2,4 and aromatic ring H), 4.15 (t, 2H, J = 5.2, Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 2.99 (t, 2H, J = 5.2, Hz, OCH2 CH 2 N(CH2CH3)2), 2.73-2.71 (m, 4H, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.23-2.17 (m, 3H, CH3), 1.13-1.09 (m, 6H, OCH2CH2N(CH2 CH 3 )2).
화합물 68: 무정형, ESI MS m/z: 408.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.68 (d, 2H, J = 15.2 Hz, H-1,5), 7.52-7.44 (m, 4H, aromatic ring H), 7.07 (dd, 2H, J = 15.2, 4.8 Hz, H-2,4), 6.96-6.92 (m, 2H, aromatic ring H), 4.18 (t, 2H, J = 4.8, Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.08 (t, 2H, J = 5.2, Hz, OCH2 CH 2 N(CH2CH3)2), 2.80 (m, 4H, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.20 (s, 3H, CH3), 1.14 (t, 6H, J = 6.8, Hz, OCH2CH2N(CH2 CH 3 )2).
화합물 71: 밝은 갈색을 띠는 고체, ESI MS m/z: 408.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.03 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.74 (d, 2H, J = 9.2 Hz, aromatic ring H), 7.07 (d, 2H, J = 16.0, H-2,4), 6.81-6.75 (m, 3H, aromatic ring H), 6.64 (br, 1H, aromatic ring H), 4.11 (t, 2H, J = 5.6, Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 2.90 (t, 2H, J = 5.6, Hz, OCH2 CH 2 N(CH2CH3)2), 2.66 (m, 4H, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 2.45 (s, 6H, CH3), 1.08 (t, 6H, J = 7.2, Hz, OCH2CH2N(CH2 CH 3 )2).
화합물 72: 노란색을 띠는 고체, ESI MS m/z: 394.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.02 (dd, 2H, J = 15.6, 4.8 Hz, H-1,5), 7.74-7.65 (m, 2H, aromatic ring H), 7.03 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-2), 7.99 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H-4), 6.81 (br, 2H, aromatic ring H), 6.66-6.65 (m, 2H, aromatic ring H), 4.13 (t, 2H, J = 5.6, Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 2.94 (t, 2H, J = 5.5, Hz, OCH2 CH 2 N(CH2CH3)2), 2.73-2.66 (m, 4H, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 1.11-1.04 (m, 6H, OCH2CH2N(CH2 CH 3 )2).
화합물 52, 54, 및 58은 DMF에서 중탄산칼륨(potassium bicarbonate) 존재 하에 1-브로모부텐 (화합물 52 및 54에 대해 각각 3.0 eq. 및 1.2 eq.) 또는 1-브로모-3-클로로프로판 (화합물 58에 대해 1.2 eq.)을 (반응식 4에 나타낸 방법에 의해 합성된) 1,5-비스-(3-히드록시-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온과 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하면서 실온에서(화합물 52 및 58에 대해) 또는 80℃에서(화합물 58에 대해) 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 물로 2번 세척하였고, 수층은 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축한 후, 오일리 조 생성물을 n-헥산/에틸 아세테이트 용출액을 이용하여 CombiFlash 시스템으로 정제하여 원하는 화합물 52, 54, 및 58을 얻었다.
화합물 52: 노란색 결정성 고체; ESI MS m/z: 379.17 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.30-7.26 (m, 2H, aromatic ring H), 7.16-7.15 (m, 2H, aromatic ring H), 7.10 (br, 2H, aromatic ring H), 7.02 (dd, 2H, J = 16.0, 2.0 Hz, H-2,4), 6.93-6.91 (m, 2H, aromatic ring H), 3.97 (t, 4H, J = 6.8 Hz, -OCH 2 CH2CH2CH3), 1.79-1.72 (m, 4H, OCH2 CH 2 CH2CH3), 1.51-1.45 (m, 4H, OCH2CH2 CH 2 CH3), 0.98-0.94 (m, 6H, OCH2CH2CH2 CH 3 ).
화합물 54: 노란색을 띠는 고체; ESI MS m/z: 323.08 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.68 (dd, 2H, J = 15.6, 4.4 Hz, H-1,5), 7.32-7.24 (m, 4H, aromatic ring H), 7.18-7.16 (m, 2H, aromatic ring H), 7.11 (br, 2H, aromatic ring H), 7.04 (dd, 2H, J = 15.6, 4.0 Hz, H-2,4), 6.95-6.88 (m, 2H, aromatic ring H), 3.99 (t, 2H, J = 12.8, 6.8 Hz, OCH 2 CH2CH2CH3), 1.81-1.74 (m, 2H, OCH2 CH 2 CH2CH3), 1.53-1.47 (m, 2H, OCH2CH2 CH 2 CH3), 0.99-0.96 (m, 3H, OCH2CH2CH2 CH 3 ).
화합물 58: 밝은 노란색 고체; ESI MS m/z: 329.12 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.34-7.23 (m, 2H, aromatic H), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.13 (t, 1H, J = 2.4 Hz, aromatic ring H), 7.11 (t, 1H, J = 2.0 Hz, aromatic ring H), 7.03 (dd, 2H, J = 16.0, 2.4 Hz, H-2,4), 6.97-6.94 (m, 1H, aromatic ring H), 6.91-6.88 (m, 1H, aromatic ring H), 4.26 (t, 2H, J = 6.0 Hz, -OCH 2 CH2Cl), 3.82 (t, 2H, J = 6.0 Hz, -OCH2 CH 2 Cl).
화합물 55-57 및 59는 화합물 58 (화합물 57 및 59에 대해) 또는 R1 기가 3-클로로프로폭시로 대체된 화합물 58의 유사체로부터 유도되었다(반응식 8). DMF 내 화합물 58의 용액에 피페리딘 (~4 eq.)을 가하였다. 결과로 생긴 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기층을 물로 2번 세척하였고, 수층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축한 후, 조 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 용출액을 이용하여 Combiflash 시스템으로 정제하여 화합물 57을 얻었다. 무정형, ESI MS m/z: 378.25 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.60 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.57 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.27-7.22 (m, 2H, aromatic ring H), 7.15-7.11 (m, 2H, aromatic ring H), 7.02 (t, 1H, J = 2.0 Hz, aromatic ring H), 6.97 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 6.92 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 6.88-6.84 (m, 3H, aromatic ring H), 4.13 (t, 2H, J = 5.6 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH2)2CH2), 2.82 (t, 2H, J = 5.6 Hz, OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2CH2), 2.58 (br, 4H, OCH2CH2N(CH 2 CH2 ,)2CH2), 1.68-1.63 (m, 4H, OCH2CH2N(CH2 CH 2 ,)2CH2), 1.48-1.45 (m, 2H, OCH2CH2N(CH2CH2 ,)2 CH 2 ).
화합물 55는 3-클로로프로폭시 치환된 1,5-비스-(3-치환된-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온을 디에틸아민과 반응시켜 상기 기재된 바와 동일한 방법으로 합성하였다. 수율: 40%, 무정형, ESI MS m/z: 380.25 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.71 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.35-7.25 (m, 4H, aromatic ring H), 7.23-7.21 (m, 1H, aromatic ring H), 7.15 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-2,4), 7.10 (t, 1H, J = 2.0 Hz, aromatic ring H), 7.01-6.98 (m, 1H, aromatic ring H), 6.86-6.83 (m, 1H, aromatic ring H), 4.11 (t, 2H, J = 6.4, Hz, OCH 2 CH2CH2N(CH2CH3)2), 2.99-2.95 (m, 2H, OCH2 CH2 CH 2 N(CH2CH3)2), 2.88 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2 CH2N(CH 2 CH3)2), 2.10-2.03 (m, 2H, OCH2 CH 2 CH2N(CH2CH3)2), 1.18 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2 CH2N(CH2 CH 3 )2).
화합물 56은 3-클로로프로폭시 치환된 1,5-비스-(3-치환된-페닐)-펜타-1,4-디엔-3-온을 피페리딘과 반응시켜 상기 기재된 바와 동일한 방법으로 합성하였다. 무정형 ESI MS m/z: 392.25 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.70 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.34-7.21 (m, 4H, aromatic ring H), 7.23 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.15 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4),7.16-7.15 (m, 1H, aromatic ring H), 7.09 (t, 1H, J = 2.4 Hz, aromatic ring H), 6.99-6.96 (m, 1H, aromatic ring H), 6.86-6.83 (m, 1H, aromatic ring H), 4.06 (t, 2H, J = 6.4 Hz, -OCH 2 CH2CH2N(CH2CH2)2CH2), 2.62-2.54 (m, 6H, -OCH2 CH2 CH 2 N(CH 2 CH2)2CH2), 2.05-1.98 (m, 2H, OCH2 CH 2 CH2N(CH2CH2 ,)2CH2), 1.66-1.61 (m, 4H, OCH2 CH2CH2N(CH2 CH 2 ,)2CH2), 1.51-1.49 (m, 2H, OCH2 CH2CH2N(CH2 CH 2 ,)2 CH 2 ).
화합물 59는 화합물 58을 피페리딘과 반응시켜 상기 기재된 바와 동일한 방법으로 합성하였다. 수율: 35%, 무정형, ESI MS m/z: 380.25 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.70 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.35-7.21 (m, 5H, aromatic ring H), 7.14 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-2,4), 7.09 (t, 1H, J = 2.0 Hz, aromatic ring H), 7.02-6.99 (m, 1H, aromatic ring H), 6.86-6.83 (m, 1H, aromatic ring H), 4.19 (t, 2H, J = 5.6 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH2)2O), 3.71 (t, 4H, J = 4.8 Hz, OCH2CH2N(CH2 CH 2 )2O), 2.84-2.81(m, 2H, OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2O), 2.61 (t, 4H, J = 4.8 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH2 ,)2O).
화합물 45는 DMF에서 K2CO3 (2.5 eq) 존재 하에 화합물 16과 (2-브로모-에틸)-디에틸-아민 히드로브로마이드와 반응시켜 합성하였다(반응식 7). 반응 혼합물을 TLC 모니터링하면서 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 분배하였다. 유기층을 물로 3번 세척하였고(또는 pH~6-7로) 및 수층을 메틸렌 클로라이드로 2번 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축한 후, 오일리 조 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 용출액을 이용하여 Combiflash 시스템으로 정제하여 노란색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다. ESI MS m/z: 475.13 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.75 (d, 1H, J = 11.6 Hz, benzylidene CH= ), 7.38 (s, br, 1H, benzylidene CH= ), 7.28 (s, br, 1H, aromatic ring H), 7.11-6.84 (m, 7H, aromatic ring H), 5.04 (s, 2H, piperidin-4-one), 4.91 (s, 2H, piperidin-4-one), 4.21 (m, 2H, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.14 (m, 2H, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.87 (m, 4H, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.17 (m, 6H, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2), 0.87 (m, 1H, cyclopropanecarbonyl CH), 0.74 (m, 2H, cyclopropanecarbonyl CH 2 ), 0.62 (m, 2H, cyclopropanecarbonyl CH 2 ).
화합물 46은 2 eq.의 (2-브로모-에틸)-디에틸-아민 히드로브로마이드와 5 eq.의 K2CO3를 사용한 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 동일한 방법으로 합성하였다.
화합물 46: 노란색 고체; ESI MS m/z: 574.21 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.75 (d, 1H, J = 11.6 Hz, benzylidene CH= ), 7.38 (s, br, 1H, benzylidene CH= ), 7.28 (s, br, 1H, aromatic ring H), 7.11-6.84 (m, 7H, aromatic ring H), 5.05 (s, 2H, piperidin-4-one), 4.91 (s, 2H, piperidin-4-one), 4.49 (m, 2H, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2, 3.86 (m, 2H, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.55 (q, 4H, J = 7.6 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 3.49 (t, 2H, J = 6.4, Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.87 (t, 2H, J = 6.4 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.62 (q, 4H, J = 7.6 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.38 (t, 6H, J = 7.6 Hz, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 6H, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2), 0.87 (m, 1H, cyclopropanecarbonyl CH), 0.74 (m, 2H, cyclopropanecarbonyl CH 2 ), 0.64 (m, 2H, cyclopropanecarbonyl CH 2 ).
화합물 48 및 76은 CH2Cl2에서 화합물 19 및 59 각각을 에탄설포닐 클로라이드 (~1.3 eq.) 및 Et3N (~1.5eq.)와 반응시켜 합성하였다 (반응식 8). 반응을 실온에서 4-5시간 동안 교반하여 수행하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 쏟아붓고, 물로 2번 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 2번 추출하였다. CH2Cl2 /MeOH 용출액을 이용하여 Combiflash 시스템으로 정제한 후, 화합물 48을 밝은 갈색 고체로서 정량으로 얻었다. ESI MS m/z: 458.21 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.71 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz, aromatic ring H), 7.61 (t, 1H, J = 2.0 Hz, aromatic ring H), 7.46 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.34-7.29 (m, 2H, aromatic ring H), 7.24-7.23 (m, 2H, aromatic ring H), 7.24 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.19 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 6.99-6.97 (m, 1H, aromatic ring H), 4.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.40 (q, 2H, J = 7.6 Hz, SO2CH 2 CH3), 2.91 (t, 2H, J = 5.6 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 2.67 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.47 (t, 3H, J = 7.6 Hz, SO2CH2CH 3 ), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 6H, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 76: 무정형. ESI MS m/z: 470.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, 2H, J = 16.0, 4.4 Hz, H-1,5), 7.54-7.50 (m, 2H, aromatic ring H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz, aromatic ring H), 7.32 (m, 2H, aromatic ring H), 7.20-7.15 (m, 2H, aromatic ring H), 7.05 (dd, 2H, J = 16.0, 4.4 Hz, H-2,4), 6.95-6.92 (m, 1H, aromatic ring H), 4.30 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH2)2CH2), 3.30 (q, 2H, J = 7.6 Hz, SO2 CH 2 CH3), 3.01 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2 CH 2 N(CH2CH2)2 CH2), 2.78 (br, 4H, OCH2CH2N(CH 2 CH2 ,)2CH2), 1.76 (br, 4H, OCH2CH2N(CH2 CH 2 ,)2CH2), 1.56-1.52 (m, 5H, SO2CH2 CH 3 , and OCH2CH2N(CH2CH2)2 CH 2 ).
[반응식 9]
Figure pct00022
화합물 47은 아세톤에서 화합물 19와 석신산을 반응시켜 제조하였다. 상기 반응식 9 참조.
아세톤 (9.5 mL) 내 석신산 (0.397 g, 3.36 mmol)의 용액에 3-4 mL의 아세톤 내 화합물 19 (1.23 g, 3.36 mmol)를 교반하면서 천천히 가하였다. 첨가하는 동안, 밝은 노란색 결정성 고체를 형성시키고 침전시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉장고에서 밤새도록 저장하였다. 고체를 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척하여 85% 수율의 밝은 노란색 결정성 고체로서 화합물 47을 얻었다.
화합물 47: mp. 104-106 ℃; ESI MS m/z: 366.30 [M-C4H6O4+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.70 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.39-7.32 (m, 3H, aromatic H), 7.26 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.23 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic H), 7.14 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.13-7.09 (m, 2H, aromatic H), 7.07-7.04 (m, 1H, aromatic H), 6.86-6.84 (m, 1H, aromatic H), 4.37 (t, 2H, J = 5.2 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.50 (t, 2H, J = 5.2 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 3.23 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 2.49 (s, 4H, succinic acid -CH 2 CH 2 COOH), 1.32 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 49는 유사한 방법으로 화합물 48로부터 제조하였다. 상기 반응식 9 참조.
화합물 49: 갈색 점성 오일. ESI MS m/z: 458.21 [M- C4H6O4+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.77 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.65 (t, 1H, J = 2.0 Hz, aromatic ring H), 7.51 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.38-7.33 (m, 4H, aromatic ring H), 7.30 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.26 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.08-7.05 (m, 1H, aromatic ring H), 4.34 (t, 2H, J = 5.2 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.44 (t, 2H, J = 5.2 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 3.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz, SO2CH 2 CH3), 3.18 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 2.49 (s, 4H, succinic acid -CH 2 CH 2 COOH), 1.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz, SO2CH2CH 3 ), 1.30 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 50은 아세톤에서 화합물 48과 인산 (85% 수용액)을 반응시켜 제조하였다. 상기 반응식 9 참조.
0℃에서 아세톤 (0.5 mL) 내 화합물 48 (0.28 g, 3.36 mmol)의 용액에 85% H3PO4 수용액 (1 eq.의 H3PO4 , 0.6 mmol)을 교반하면서 천천히 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉장고에서 밤새도록 저장하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 7　mL의 H2O에 용해시킨 다음 동결건조시켜 95%의 수율로 노란색 결정성 고체로서 화합물 50을 얻었다.
화합물 50: ESI MS m/z: 458.21 [M- H3PO4+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.78 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz, aromatic ring H), 7.65 (t, 1H, J = 1.6 Hz, aromatic ring H), 7.51 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.39-7.35 (m, 4H, aromatic ring H), 7.30 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.27 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.11-7.06 (m, 1H, aromatic ring H), 4.43 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.60 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 3.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz, SO2CH 2 CH3), 3.33 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz, SO2CH2CH 3 ), 1.37 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 51은 유사한 방법으로 화합물 19로부터 밝은 노란색 결정성 고체로서 제조되었다. 상기 반응식 9 참조.
화합물 51: ESI MS m/z: 366.30 [M- H3PO4+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.74 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-1), 7.72 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-5), 7.39-7.35 (m, 3H, aromatic H), 7.28 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz, aromatic H), 7.16 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.17-7.15 (m, 1H, aromatic H), 7.11-7.06 (m, 2H, aromatic H), 6.87-6.84 (m, 1H, aromatic H), 4.42 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.61 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2CH 2 N(CH2CH3)2), 3.33 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.37 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH2CH 3 )2).
화합물 79는 화합물 48과 2.0 M 히드로클로라이드 에틸 에테르 용액을 반응시켜 노란색 결정성 고체로서 제조되었다.
0℃에서 메탄올 내 화합물 48의 용액에 2.0 M 히드로클로라이드 에틸 에테르 용액을 교반하면서 천천히 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉장고에서 밤새도록 저장하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르로 3번 세척하였다. 동결건조하여 정량 수율로 노란색 결정성 고체로서 화합물 79를 얻었다. ESI MS m/z: 458.21 [M- HCl+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.67 (t, 1H, J = 2.4 Hz, aromatic ring H), 7.53 (t, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic ring H), 7.42-7.41 (m, 2H, aromatic ring H), 7.39-7.37 (m, 2H, aromatic ring H),7.32 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-2), 7.29 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H-4), 7.13-7.10 (m, 1H, aromatic ring H), 4.44 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH 2 CH2N(CH2CH3)2), 3.65 (t, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2 CH 2 N(CH2CH3)2), 3.43 (q, 2H, J = 7.6 Hz, SO2 CH 2 CH3), 3.37 (q, 4H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH 2 CH3)2), 1.51 (t, 3H, J = 7.6 Hz, SO2CH2 CH 3 ), 1.40 (t, 6H, J = 7.2 Hz, OCH2CH2N(CH2 CH 3 )2).
화합물 60 및 61의 합성
[반응식 10]
Figure pct00023
화합물 60 및 61은 α-브로모메틸-톨루니트릴로부터 합성하였다. 톨루엔 (30 mL) 내 α-브로모메틸-톨루니트릴 (15.3 mmol)의 용액에 THF 내 DIBAL-H (1.0 M, 1.4 eq.)를 0℃에서 30분 내에 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 40 mL의 메틸렌 클로라이드 및 100 mL의 10% HCl의 혼합물에 쏟아부었다. 결과로 생긴 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 유기층을 물로 세척한 다음 소금물로 세척하였고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 2번 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축한 후, 얻어진 반-오일리 생성물을 냉장고에서 저장하여 정량의 백색 결정성 고체로서 3-(브로모메틸)벤즈알데히드를 얻었다. 반응식 4에 기재된 방법에 따라 에탄올에서 결과로 생긴 화합물과 아세톤을 반응시켜 밝은 노란색 결정성 고체로서 화합물 61을 얻었다. ESI MS m/z: 420.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.63-7.60 (m, 2H, aromatic ring H), 7.54-7.50 (m, 2H, aromatic ring H), 7.44-7.37 (m, 4H, aromatic ring H), 7.08 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-2,4), 4.50 (s, 4H, -CH 2 Br).
화합물 60은 CH2Cl2 내 화합물 61과 물 내 에탄설포닐 클로라이드 (2 eq.), 소듐 설파이트(sodium sulfite) (4 eq.), 중탄산 나트륨 (4 eq.)의 혼합물을 반응시켜 얻어졌다. 결과로 생긴 혼합물을 35-36℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척한 다음 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 조 생성물을 n-헥산/EtOAc 용출액을 이용하여 Combiflash 시스템으로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다. 수율: 44%. ESI MS m/z: 447.1[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-1,5), 7.53 (br, 2H, aromatic H), 7.47-7.25 (m, 2H, aromatic ring H), 7.42-7.38 (m, 4H, aromatic ring H), 6.70 (d, 2H, J = 16.0 Hz, H-2,4), 4.57 (s, 4H, -CH 2 SO2CH2CH3), 2.82-2.70 (m, 4H, -CH2SO2 CH 2 CH3), 1.30 (t, 6H, J = 7.2 Hz, -CH2SO2 CH 2 CH 3 ).
생물학적 어세이
인간 Lernert's T 세포 림프종 KT -3의 증식에 대한 저해 효과
본 발명의 화합물이 IL-6-의존성 세포주인 인간 Lernert's T 세포 림프종 KT-3의 성장에 대해 미치는 저해 효과는 하기에 기재된 대로 측정하였다. 간단하게, KT-3 세포를 96-웰 플레이트 (2.5×103/well)의 웰로 옮기고, 페니실린 (25 U/ml), 스트렙토마이신 (25 ㎍/ml), 10% 열-불활성화된 우태아혈청 (FBS), 및 hIL-6 (2.5　ng/ml, R&D systems)을 함유하는 RPMI-1640 배지 (GIBCO)에서 배양하였다. 세포를 플레이트 한 후, 바로 실험 웰에 다양한 농도(세제곱)의 시험 화합물을 가하였다. 대조 웰에, 동일한 부피의 비히클인 DMSO (0.1 % v/v)를 가하였다. 48시간 동안 화합물과 함께 또는 비히클에서 세포를 배양한 후, CellTiter Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, Madison, WI)를 이용하여 세포 생존율을 평가하였다. 결과로 생긴 발광은 제조자의 프로토콜에 따라 Microplate Luminometer LB96V (EG&G BERTH HOLD)를 이용하여 정량화하였다. 세포 생존율은 화합물-처리된 세포의 발광값을 비히클-처리된 세포의 발광값으로 나눠 계산하였다.
화합물 1-79 모두 IL-6-유도된 KT-3 세포 증식에 대해 저해 효과를 나타내었다. 일부 화합물, 즉 화합물 6, 16, 18, 19, 26, 27, 35, 36, 45-51, 56, 57 및 79는 예상외로 0.05 μM 보다 작거나 같은 IC50 값(화합물이 50%까지 세포성장을 억제하는 농도)을 가졌다. 또한, 화합물 1-79 모두 용량-의존적인 방법으로 KT-3 세포 증식을 저해하였다.
다양한 인간 종양 세포주의 성장 저해
화합물 6의 저해 효과는 직장암 세포(HCT116, HT29, SW480, 및 SW620), 대장 선암 세포(Colo205), 전립선 선암 세포(PC-3 및 Dul45), 전립선암 세포(CWR22RV and LNCap), 비소세포폐암 세포(NCI-H1299), 폐 선암 세포(A549), 대세포폐암 세포 (NCI-H460), 유방 전이성암 세포(MDA-MB-453), 유방 관암 세포(breast ductal carcinoma cells) (T-47D), 유방암 세포(MCF7), 간세포암 세포(Huh-7 and HepG2), 췌장암 세포(PANC-1), 자궁경부암 세포(Hela), IL-6-의존성 Lennert's T-세포 림프종 세포(KT-3), IL-6-의존성 다발성 골수종 세포(INA-6), 다발성 골수종 세포(KMM-1 and U266), 골수성 백혈병 세포(HL-60), 및 T-세포 백혈병 세포(Jurkat)의 성장에 대해 하기 기재된 대로 측정하였다. 간단하게, 종양세포를 96-웰 Microtest III 조직배양 플레이트(Falcon, NJ)에 1×103 내지 4×103/웰 범위의 밀도로 접종하였다. 페니실린(25 units/milliliter), 스트렙토마이신(25　micrograms/milliliter), 및 10% 열-불활성화된 FBS를 함유하는 DMEM (GIBCO)에서 12시간 동안 배양한 후, 세포를 다양한 농도 범위의 0 내지 5 μM의 화합물 6으로 72시간 동안 처리하였다. 그 다음, 종양 세포의 생존율은 Su et al., J Mol Cell Cardiol. 1998; 30:587-598에 기재된 대로 테트라졸륨-계 비색분석법(calorimetric assay)(MTT)을 이용하여 평가하였다. 세포를 37℃에서 3시간 동안 MTT 염료(5 mg/mL)와 함께 배양하였다. 결과로 생긴 포마잔 결정을 MTT 용해 완충액(lysis buffer) (50% DMF, 24 mM HCl, 2% 아세트산, 5% SDS)으로 가용화하고, Benchmark 마이크로플레이트 리더(BIO-RAD, Hercules, CA)를 이용하여 595 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 화합물-처리된 세포의 흡광도 값 대 비히클-처리된 세포의 흡광도 값으로 계산하였다.
화합물 6은 0.02 내지 5.5 μM 범위의 IC50 값을 갖는 시험된 모든 종양 세포의 성장에 대해 용량-의존적 저해 효과를 나타내었다.
KT -3 세포에서 MRG , STAT1 , STAT3 , 및 STAT5 단백질의 웨스턴 블롯 분석
약간의 변형을 하여, Kawashima et al., J. Immunol. 2001, 167:3652-3660에 기재된 대로 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 간단하게, KT-3 세포를 상기 기재된 IL-6 함유 배지에서 1, 5, 또는 20 μM의 화합물 6 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 배양 후 여러 시점에서(즉, 처리 후 0.5, 1, 3, 및 6 시간), 세포를 수확하고, 30분 동안 얼음 위에서 2x107 cells/ml 에서 용해 완충액 (1.0 % Triton X-100, 50　mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.1 mM EDTA, 150 mM NaCl, 200 μM Na3VO4, 50 mM NaF, 1 mM 디티오트레이톨, 0.4 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 3 ㎍/ml의 아프로티닌, 2　㎍/ml의 펩스타틴 A, 1 ㎍/ml의 류펩틴)을 이용하여 용해하였다. 세포 용해물을 12,000xg에서 15분 동안 원심분리하여 수확하였다. 시료(1x105 cell equivalent/lane)를 소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 수행하고 이어서 Immobilon 여과기 (Millipore) 위로 옮겼다. 5 % BSA로 차단한 후, 여과기를 항-pSTAT3, STAT3, STAT5, STAT1, MRG 또는 Actin Abs로 탐색하였다. 토끼 다클론 항-STAT3, 항-STAT5, 항-STAT1, 및 항-Actin 항체 (Abs), 및 마우스 단클론 항-pSTAT3 Ab (B-7)를 Santa Cruz Biotechnology로부터 얻었다. 친화도 정제된 항-MRG Ab를 미리 Hirose et al., J. Biol. Chem. 276:5821-5828에 기재된 대로 제조하였다. 여과기는 HRP-결합된 2차 항체로 더 배양하였다. 마지막으로, ECL (Enhanced Chemiluminescence) 시스템 (Amersham)을 이용하여 단백질을 시각화하였다.
마우스 이종이식( xenograft ) 모델에서 인간 대장암( HCT -116)에 대한 저해 효과
실험동물운영위원회-승인 프로토콜(Institutional Animal Care and Use Committee-approved protocol) 하에 in vivo 실험을 수행하였으며, 동물연구에서 적당하고 인간적인 사용을 위한 제도적 지침을 따랐다. 6주령의 암컷 무흉선 누드 마우스(female athymic nude mice)을 Harlan Laboratory로부터 구입하였다. 8마리의 마우스 각각을 왼쪽 측면에서 마트리젤(BD Bioscience)과 함께 혼합된 1x106 HCT-116 세포를 피하주사하였다. 주사 후, 종양을 처리하기 전에 5일 동안 명백한 크기 (부피 ~100　mm3)로 성장시켰다. 마우스를 무작위로 2개의 군으로 나누었다(군 당 n =4). 대조군은 비히클 용액만 주사하였고 (즉, 10% DMSO 및 90% 옥수수유), 실험군은 0일(주사 개시일) 내지 4일 및 7일 내지 10일에 화합물 6 (비히클 용액에 용해된 40 mg/kg 체중의 용량)을 일일 주사(i.p.)받았다. 종양의 크기는 버니어 캘리퍼 (Vernier caliper)를 이용하여 일주일에 2번 측정하였으며, Rockwell et al., J Natl. Cancer Inst . 1972; 49:735-747에 기재된 대로 하기 식을 이용하여 계산하였다: 길이 x 너비 x 높이 x 0.5236.
결과는 화합물 6이 이종이식 마우스 모델에서 인간 대장암 성장을 저해하였음을 나타낸다.
기타 실시예
본 명세서에 기재된 모든 특성은 어느 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 각 특성은 동일, 등가, 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적 특성으로 대체될 수 있다. 따라서, 명확히 별도의 언급이 없는 한, 기재된 각 특성은 단지 포괄적인 일련의 등가 또는 유사한 특성의 예이다.
상기 설명으로부터, 기술분야에서 숙련된 자는 본 발명의 필수 특성을 용이하게 확인할 수 있으며, 이의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 발명의 다양한 변화 및 변형을 다양한 사용 및 조건에 적응할 수 있다. 따라서, 기타 실시예도 하기 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00024

    여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 할로이거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)CRaRb(CH2)-, -(CH2)NRa(CH2)-, 또는 -(CH2)O(CH2)- 이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-NH-알킬, 또는 -C(O)-NH-시클로알킬이며; 및
    R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, OH, Rc-O-, RdS(O)2-O-, 또는 (Rd)2P(O)-O- 이고, Rc는 할로, OH, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 및 Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이며; 여기서 R1은 R1' 또는 R5'와 다르고, R2는 R2' 또는 R4'와 다르며, R3는 R3'와 다르고, R4는 R2' 또는 R4 '와 다르며, 또는 R5는 R1' 또는 R5'와 다르다.
  2. 제 1항에 있어서, R2는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R2'는 Rc-O- 이고, Rc는 아미노로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, X 및 Y는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, X 및 Y는 함께 -(CH2)NRa(CH2)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, Ra는 C(O)-R, C(O)NRR', 또는 시클로알킬로 치환된 알킬이고; R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2는 RdS(O)2-O- 또는 (Rd)2P(O)-O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, X 및 Y는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 화합물은 화합물 1-4, 7, 11, 19-21, 30-45, 47-51, 54-59, 62, 64, 67, 68, 70-77, 및 79로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00025

    여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 할로이거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)CRaRb(CH2)-, -(CH2)NRa(CH2)-, 또는 -(CH2)O(CH2)- 이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-NH-알킬, 또는 -C(O)-NH-시클로알킬이며; 및
    R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, OH, Rc-O-, RdS(O)2-O-, (Rd)2P(O)-O-, 또는 (RdO)2P(O)-O-이고, Rc는 할로, OH, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 및 Rd는 H, OH, 알킬, 알콕시, 아미노, 또는 아릴이며; 여기서 적어도 하나의 R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 RdS(O)2-O-, (Rd)2P(O)-O-, 또는 (RdO)2P(O)-O- 이다.
  11. 제 10항에 있어서, X 및 Y는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R2는 RaS(O)2-O-, (Ra)2P(O)-O-, 또는 (RaO)2P(O)-O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R2'는 R-O- 이고, R은 아미노로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12항에 있어서, R2'는 RaS(O)2-O-, (Ra)2P(O)-O-, 또는 (RaO)2P(O)-O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R1', R3', R4' 중 하나는 RaS(O)2-O-, (Ra)2P(O)-O-, 또는 (RaO)2P(O)-O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 12항에 있어서, R2는 C2H5S(O)2-O-, (C2H5)2P(O)-O-, 또는 (C2H5O)2P(O)-O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 10항에 있어서, 화합물은 화합물 5-11, 14, 18, 22-30, 32-34, 37, 40, 43, 48-51, 53, 60, 65, 66, 69, 70, 74, 76, 77, 및 79로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00026

    여기서, X는 N 또는 CH 이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4', 및 R5'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, OH, Rc-O-, RdS(O)2-O-, (Rd)2P(O)-O-, 또는 (RdO)2P(O)-O- 이고, Rc는 할로, OH, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 및 Rd는 H, 알킬, 또는 아릴이며; 및
    R6는 C(O)-Re, C(O)NReRf, 또는 알킬이고; Re 및 Rf은 각각 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬이다.
  19. 제 18항에 있어서, X는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, R6는 시클로프로필카보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, R2는 R-O- 이고, R은 아미노로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20항에 있어서, R2는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 18항에 있어서, 화합물은 화합물 12, 13, 15-17, 22, 45, 및 46으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 유효량의 제 1항의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 암은 대장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 방광암, 유방암, 간암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 교종(glioma), 흑색종, 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 유효량의 제 10항의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 암은 대장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 방광암, 유방암, 간암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 교종, 흑색종, 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 유효량의 제 18항의 화합물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 암은 대장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 방광암, 유방암, 간암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 난소암, 교종, 흑색종, 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101907631B1 (ko) * 2010-08-20 2018-10-12 알리안츠 파마사이언스 리미티드 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물
WO2014022660A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Georgia State University Research Foundation, Inc. Curcumin analogs and methods of making and using thereof
CN103910616A (zh) * 2014-03-20 2014-07-09 浙江工业大学 一种姜黄素衍生物及其制备与应用
CN104974038B (zh) * 2014-04-13 2019-04-30 江苏康缘药业股份有限公司 一种含羧基单羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用
CN103922911A (zh) * 2014-04-17 2014-07-16 上海应用技术学院 一种(1e,4e)-1,5-二(邻溴间甲氧基苯基)-1,4-戊二烯酮化合物及合成方法
WO2019152536A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CA3092797A1 (en) * 2018-03-08 2019-09-12 Pi Therapeutics Ltd. Compounds for inhibiting protein degradation and methods of use thereof in the treatment of cancer
CN108864188B (zh) * 2018-09-06 2020-06-23 贵州大学 一种含亚磷酸酯的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物、其制备方法及应用
CN109942540B (zh) * 2019-04-22 2021-06-18 贵州大学 一种含噻吩磺酸酯的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物、其制备方法及应用
CN109970704B (zh) * 2019-04-22 2022-01-28 贵州大学 一种含噻吩磺酸酯的查耳酮类衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05509078A (ja) * 1990-05-17 1993-12-16 ベイラー カレッジ オブ メディシン 成長抑制因とガンおよび細胞増殖性疾患措置法
JPH0829977A (ja) 1994-07-18 1996-02-02 Nippon Zeon Co Ltd ポジ型レジスト組成物
JP3383724B2 (ja) * 1995-05-11 2003-03-04 ライオン株式会社 分散剤
JP2003515590A (ja) 1999-12-03 2003-05-07 エモリー ユニバーシティ 癌を処置するためのクルクミンアナログ
US20050069551A1 (en) * 2002-03-08 2005-03-31 Emory University Cytotoxic compound-protein conjugates as suppressors of tumor growth and angiogenesis
US20060276536A1 (en) 2004-02-12 2006-12-07 Vander Jagt David L Cancer treatment using curcumin derivatives
US8178727B2 (en) * 2005-06-27 2012-05-15 National University Corporation Tohoku University Bis(arylmethylidene)acetone compound, anti-cancer agent, carcinogenesis-preventive agent, inhibitor of expression of Ki-Ras, ErbB2, c-Myc and Cycline D1, β-catenin-degrading agent, and p53 expression enhancer
JP2008029977A (ja) * 2006-07-31 2008-02-14 Ntn Corp エアロゾル吐出ノズルおよび被膜形成装置
WO2008085984A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Androscience Corporation Compounds with (substituted phenyl)-propenal moiety, their derivatives, biological activity, and uses thereof
WO2010045395A2 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Danyang Chen Curcumin analog compositions and related methods
CN101475455A (zh) * 2009-02-10 2009-07-08 贵州大学 1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途
KR101907631B1 (ko) * 2010-08-20 2018-10-12 알리안츠 파마사이언스 리미티드 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물

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