CN104974038B - 一种含羧基单羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含羧基单羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用，该含羧基单羰基姜黄素衍生物结构如式(I)所示，该含羧基单羰基姜黄素衍生物稳定性高，溶解度高，具有抑制β‑分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化，保护神经细胞的作用，可用于制备治疗老年痴呆症药物。

Description

一种含羧基单羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化学合成的新化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来随着社会老龄化，老年性痴呆性疾病已经成为社会和医学的重大问题，因而治疗老年痴呆性疾病的药物急待开发。

血管性痴呆（VD）、阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，简称AD）是老年痴呆症的症状，是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病。老年痴呆病至今没有明确的病理，各种病理假说层出不穷，例如：Aβ（Btea-Amyloid，β-淀粉样蛋白）级联假说、胆碱能假说、蛋白质代谢失常、自由基理论、兴奋毒性、钙离子(Ca2+)自体平衡失调、二次突变假说等。

姜黄中主要有效成分为姜黄素，对于阿尔茨海默症有很好的治疗和防护作用。此外，姜黄素对动脉硬化、癌症、糖尿病、胃病、肝病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病等都有防护作用。同时有抗病毒抗炎，抗氧化，对神经系统有保护作用。

但是，由于姜黄素稳定性差、溶解度小、体内生物利用度低、用药量大而限制了姜黄素的推广使用。因此需要提供新的化合物用于预防和治疗老年性痴呆症。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含羧基单羰基姜黄素衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述含羧基单羰基姜黄素衍生物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供上述含羧基单羰基姜黄素衍生物的在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。

本发明合成出一种具有生物活性的含羧基单羰基姜黄素衍生物，并提供了其在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种含羧基单羰基姜黄素衍生物，其结构如式(I)所示：

结构如式(I)所示的化合物命名为：4-[(1E,4E)-5-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-羰基-1,4-戊二烯基]苯甲酸。

上述含羧基单羰基姜黄素衍生物的制备方法，是通过如下反应路线制备：

上述的制备方法，具体包括如下步骤：

（1）以丙酮和香草醛为原料在氢氧化钠和水的存在下，搅拌反应10～32h得到反应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得中间体（II）；在该步骤中氢氧化钠为碱，在该反应中的作用为催化剂，水为溶剂。

（2）以中间体（II）和对甲酰基苯甲酸甲酯（CAS:1571-08-0）为原料，在甲醇钠和甲醇的存在下，搅拌反应60～100h得到反应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得化合物（I）。在该反应中甲醇钠为碱，在该反应中的作用可理解为催化剂，甲醇作为溶剂。

上述的制备方法，步骤（1）中所述提取分离的过程为：将得到的反应混合物在减压条件下，蒸出丙酮，冷却并调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到粗品，快速柱层析得到中间体（II），所述快速柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2：1；步骤（2）所述提取分离的过程为：将得到的反应混合物调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到粗品，快速硅胶柱层析得到化合物（I），所述快速硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中二氯甲烷和甲醇的体积比为16：1。

本发明化合物具体制备方法包括以下步骤：

（1）丙酮，香草醛，水混合后，室温搅拌均匀得到反应液，将溶有氢氧化钠的水溶液逐滴加入到反应液中，溶液呈深黄色，室温搅拌10～32h，停止反应，减压条件下，蒸出丙酮，冷却至室温后，加入稀盐酸水溶液，调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，得到深褐色液体，快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯(V/V)=2:1），得到中间体（II）；

（2）中间体（II），对甲酰基苯甲酸甲酯，甲醇钠及甲醇混合后，室温搅拌60～100h，停止反应，加入稀盐酸水溶液，调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，得到粗品，快速硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇(V/V)=16:1），得到本发明化合物。

上述的制备方法中，所述丙酮和香草醛的摩尔比为：1:1～3:1，丙酮和水的摩尔体积比（mol：L）为4～10：1，所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式滴加入已经加入了丙酮、香草醛和水的容器中，其中氢氧化钠和丙酮的摩尔比为1:1～1:3。

上述的制备方法，所述氢氧化钠水溶液的浓度为4～9mol/L。

上述的制备方法，所述中间体（II）与对甲酰基苯甲酸甲酯摩尔比为1：1～1：3，所述中间体（II）与甲醇钠的摩尔比为1：1～1：3，所述中间体（II）与甲醇的摩尔体积比（mol：L）为1：10～20。

上述的含羧基单羰基姜黄素衍生物可在制备治疗老年痴呆症药物中应用。

一种药物组合物，包含上述的含羧基单羰基姜黄素衍生物。

一种用于治疗老年痴呆症药物组合物，含有治疗有效量的上述的含羧基单羰基姜黄素衍生物和药学上可接受的载体。

发明人通过理化性质和现代波谱学手段（UV、IR、MS、¹H-NMR、¹³C-NMR和2D-NMR）对分离得到的化合物进行了结构鉴定，证实其为结构如式I所示的含羧基单羰基姜黄素衍生物。

本发明所述的室温为本领域技术人员公知的25±5℃。

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明含羧基单羰基姜黄素衍生物为新化合物，其稳定性高，溶解度高，具有抑制β-分泌酶，乙酰胆碱酯酶和抗氧化的作用，可保护神经细胞的作用等，可用于制备治疗老年痴呆症药物。

附图说明

图1为本发明制备的含羧基单羰基姜黄素衍生物的¹H-NMR(DMSO-d6)谱图。

谱图中δ13.06(s,1H);，说明羧基的存在；δ3.86(s,3H)说明甲基的存在；9.67(s,1H)说明游离羟基的存在；δ7.13(d,J=16,1H);7.46(d,J=16,1H);7.73(d,J=11.8,1H);7.76(d,J=11.8,1H);说明1,4-二烯的存在；δ6.84-7.99，说明苯环的存在；结合反应原料和高分辨质谱，可以确定其结构式。

图2为图1中¹H-NMR(DMSO-d6)谱图的局部放大图。

图3为热对姜黄素、含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9两种物质稳定性影响图。

图4为姜黄素、含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9两种物质对光的稳定性影响图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1本发明含羧基单羰基姜黄素衍生物的制备

（1）丙酮（2ml，27.1mmol），香草醛（1521mg，10.0mmol），4mL水加入到50mL茄形瓶中，室温搅拌10min，将溶有氢氧化钠(480mg,12mmol)的2mL水溶液逐滴加入到反应液中，溶液呈深黄色，室温搅拌28h，TLC监控（石油醚：乙酸乙酯(V/V)=2:1），停止反应。减压条件下，蒸出丙酮，冷却至室温后，加入稀盐酸水溶液，调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，得到深褐色液体1.5g，快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯(V/V)=2:1），得到浅黄色中间体（II），400mg，产率21%。

（2）中间体（II）（50mg，0.26mmol），对甲酰基苯甲酸甲酯（105.1mg，0.64mmol），甲醇钠（17.3mg，0.32mmol），4mL甲醇加入到25mL茄形反应瓶中，室温搅拌，TLC监控（二氯甲烷：甲醇V：V=16:1），72h（有原料未反应完），停止反应。加入稀盐酸水溶液，调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂乙酸乙酯，得到粗品，快速硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇(V/V)=16:1），得到黄色目标产物（命名为jhs-B-9），32mg，产率40%。

实施例2实施例1所制备的目标产物（jhs-B-9）的结构鉴定

1HNMR（δ,DMSO-d6）：δ3.86(s,3H);δ6.84(d,J=8.2,1H);δ7.13(d,J=16,1H);δ7.23(d,J=8.2,1H);7.39(s,1H);7.46(d,J=16,1H);7.73(d,J=11.8,1H);7.76(d,J=11.8,1H);7.89(d,J=8.2,2H);7.99(d,J=8.2,2H);9.67(s,1H);δ13.06(s,1H);

ESI-MS m/z:323.0(M-H)^-;HRMS calcd for C₁₉H₁₆O₅324.0998,found324.1002.

谱图解析：氢谱中δ13.06(s,1H);，说明羧基的存在；δ3.86(s,3H)说明甲基的存在；9.67(s,1H)说明游离羟基的存在；δ7.13(d,J=16,1H);7.46(d,J=16,1H);7.73(d,J=11.8,1H);7.76(d,J=11.8,1H);说明1,4-二烯的存在；δ6.84-7.99，说明苯环的存在；结合反应原料和高分辨质谱，可以确定其结构式。

实施例3

（1）丙酮（2ml，27.1mmol），香草醛（1977.8mg，13mmol），3mL水加入到50mL茄形瓶中，室温搅拌10min，将溶有氢氧化钠(480mg,14mmol)的3mL水溶液逐滴加入到反应液中，溶液呈深黄色，室温搅拌30h，TLC监控（石油醚：乙酸乙酯V：V=2:1），停止反应。减压条件下，蒸出丙酮，冷却至室温后，加入稀盐酸水溶液，调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到深褐色液体1.5g，快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯V：V=2:1），得到浅黄色中间体（II），500mg，产率26.3%。

（2）中间体（II）（50mg，0.26mmol），对甲酰基苯甲酸甲酯（85.4mg，0.52mmol），甲醇钠（20.8mg，0.52mmol），5mL甲醇加入到25mL茄形反应瓶中，室温搅拌，TLC监控（二氯甲烷：甲醇V：V=16:1），72h（有原料未反应完），停止反应。加入稀盐酸水溶液，调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到粗品，快速硅胶柱层析（二氯甲烷：甲醇=16:1），得到黄色目标产物（命名为jhs-B-9），40mg，产率50%。

实施例4本发明含羧基单羰基姜黄素衍生物的药效试验

实验一：乙酰胆碱酯酶抑制剂活性筛选

一、实验目的：准确筛选具有乙酰胆碱酯酶抑制剂活性的样品。

二、实验材料

2.1药品及实验试剂耗材

样品：含羧基单羰基姜黄素衍生物（Jhs-B-9），按照实施例1方法制备得到。

姜黄素对照品，南京泽朗医药科技有限公司

乙酰胆碱酯酶（电鳗），sigma公司

碘化硫代乙酰胆碱，sigma公司

5,5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)，sigma公司

盐酸他克林(Tacrine hydrochloride)，sigma公司

磷酸氢二钠，汕头市西陇化工厂有限公司

磷酸二氢钠，南京化学试剂有限公司

十二烷基磺酸钠(SDS)，上海生工生物工程技术服务有限公司

二甲基亚砜(DMSO)，江苏强盛化工有限公司

96微孔板，costar公司

2.2实验仪器

M2e型酶标仪，Molecular Devices

移液器，eppendorf公司

DK-8B型恒温水浴槽，上海精宏实验设备有限公司

ZW-A型振荡器，常州国华电器有限公司

2.3试剂配制

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO₄，22.6ml的1mol/LNaH₂PO₄,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml，PH计测定PH值。

底物和显色剂：碘化硫代乙酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。

乙酰胆碱酯酶溶液：一瓶500U左右，用3ml磷酸钠缓冲液配成母液；用时取60_μl母液加至940μl磷酸钠缓冲液，即浓度10U/ml，用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。1%SDS溶液：用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。

盐酸他克林溶液：用蒸馏水溶解，配制成5×10-4M的溶液。（直接加入体系，无需再稀释）

三、实验方法

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO₄，22.6ml的1mol/LNaH₂PO₄,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml。碘化硫代乙酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。取96孔板一块，每孔依次加入40μl磷酸缓冲液、20μl2mM DNTB,10μl样品溶液（终浓度为100μg/ml）、10μl乙酰胆碱酯酶溶液（约0.1U），于37℃孵育10分钟。以1%DMSO为溶剂对照，盐酸他克林为阳性对照。加入20μl2mM底物碘化硫代乙酰胆碱，37℃继续孵育10分钟。加入30μl1%SDS终止酶反应，置酶标仪上，405nm测定光吸收值。

姜黄素对照品的处理方式与含羧基单羰基姜黄素衍生物（Jhs-B-9）相同，姜黄素对照品的终浓度为100μM。

样品对乙酰胆碱酯酶的抑制率=（溶剂对照OD₄₀₅值—样品OD₄₀₅值）/溶剂对照OD₄₀₅值×100%；

阳性药对乙酰胆碱酯酶的抑制率=（空白对照OD₄₀₅值—阳性药OD₄₀₅值）/空白对照OD₄₀₅值×100%。

四、实验结果

5.1含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9对乙酰胆碱酯酶活性抑制的影响

结果显示，含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9与溶剂对照相比，有显著统计学差异（P<0.05）；特别是含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9对乙酰胆碱酯酶的抑制率在90%以上，说明有强的抑制活性。

表1Jhs-B-9对乙酰胆碱酯酶活性抑制的影响

注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实验二：丁酰胆碱酯酶抑制剂活性筛选

一、实验目的：准确筛选具有丁酰胆碱酯酶抑制剂活性的样品。

二、实验材料

2.1药品及实验试剂耗材

样品：含羧基单羰基姜黄素衍生物（Jhs-B-9），按照实施例1方法制备得到。

姜黄素对照品，南京泽朗医药科技有限公司

马源丁酰胆碱酯酶，sigma公司

碘化硫代丁酰胆碱，sigma公司

5,5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)，sigma公司

盐酸他克林(Tacrine hydrochloride)，sigma公司

磷酸氢二钠，汕头市西陇化工厂有限公司

磷酸二氢钠，南京化学试剂有限公司

十二烷基磺酸钠(SDS)，上海生工生物工程技术服务有限公司

二甲基亚砜(DMSO)，江苏强盛化工有限公司

96微孔板，costar公司

2.2实验仪器

M2e型酶标仪，Molecular Devices，

移液器，eppendorf公司

DK-8B型恒温水浴槽，上海精宏实验设备有限公司，

ZW-A型振荡器，常州国华电器有限公司

2.3试剂配制

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO4，22.6ml的1mol/LNaH₂PO4,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml，PH计测定PH值。

底物和显色剂：碘化硫代丁酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。

马源丁酰胆碱酯酶溶液：称取24.5mg的马源丁酰胆碱酯酶冻干粉，用3ml磷酸钠缓冲液配成60U/ml的母液；用时取10μl母液加至110μl磷酸钠缓冲液，即浓度5U/ml，用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。

1%SDS溶液：用0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制。

盐酸他克林溶液：用蒸馏水溶解，配制成5×10-4M的溶液。（直接加入体系，无需再稀释）

三、实验方法

0.1mol/L磷酸钠缓冲液（PH=7.4）：77.4ml的1mol/L Na₂HPO₄，22.6ml的1mol/LNaH₂PO₄,用蒸馏水将混合的两种磷酸盐溶液稀释至1000ml。碘化硫代乙酰胆碱和DTNB用PH7.4的0.1mmol/L磷酸钠缓冲液配制成10mmol/L的储存液。取96孔板一块，每孔依次加入40μl磷酸缓冲液、20μl2mM DNTB,10μl样品溶液（终浓度为100μg/ml）、10μl丁酰胆碱酯酶溶液（约0.05U），于37℃孵育10分钟。以1%DMSO为溶剂对照，他克林为阳性对照。加入20μl2mM底物碘化硫代丁酰胆碱，37℃继续孵育10分钟。加入30μl1%SDS终止酶反应，置酶标仪上，405nm测定光吸收值。

姜黄素对照品的处理方式与含羧基单羰基姜黄素衍生物（Jhs-B-9）相同，姜黄素对照品的终浓度为100μM。

样品对丁酰胆碱酯酶的抑制率=（溶剂对照OD₄₀₅值—样品OD₄₀₅值）/溶剂对照OD₄₀₅值×100%；

阳性药对丁酰胆碱酯酶的抑制率=（空白对照OD₄₀₅值—阳性药OD₄₀₅值）/空白对照OD₄₀₅值×100%。

四、实验结果

4.1姜黄素和含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9对丁酰胆碱酯酶活性抑制的影响

结果显示，含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9与溶剂对照相比，有显著统计学差异（P<0.05）；特别是含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9对丁酰胆碱酯酶的抑制率在90%以上，说明有很强的抑制活性。

表2姜黄素和Jhs-B-9对丁酰胆碱酯酶活性抑制的影响

注：与空白对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实验三：DPPH自由基清除能力活性筛选

1实验目的：迅速准确筛选具有清除DPPH自由基的抗氧化活性的样品。

2实验材料

2.1实验试剂及耗材

样品：含羧基单羰基姜黄素衍生物（Jhs-B-9），按照实施例1方法制备得到

姜黄素对照品，南京泽朗医药科技有限公司

DPPH，sigma公司，批号：STBB0555

无水乙醇，南京化学试剂有限公司

DMSO，江苏强盛化工有限公司

槲皮素，中国药品生物制品检定所

96微孔板，costar公司

2.2实验仪器

M2e型酶标仪，Molecular Devices公司

移液器，eppendorf公司

DK-8B型恒温水浴槽，上海精宏实验设备有限公司

ZW-A型振荡器，常州国华电器有限公司

2.3试剂配制

所筛选样品粉末用DMSO溶解为10mM的溶液，然后按样品与乙醇1:9的体积配成不同浓度的溶液（DMSO的含量为10%）。

DPPH溶液：称取0.158gDPPH粉末溶于40ml的无水乙醇制成浓度为1mM的母液，4℃避光保存备用。

槲皮素溶液：称取5mg槲皮素溶于1ml的DMSO中，使用时用DMSO稀释为0.5mg/ml，再按样品与乙醇1:9的体积用无水乙醇配制（DMSO的含量为10%），终浓度为25μg/ml。

3实验方法

取DPPH溶液(0.2mM)50μl与50μl样品液在96孔板中混匀，于25℃水浴中孵育30min，然后测定其517nm处的吸光度值A0，同时取50μl无水乙醇+50μl样品液作为样品的颜色对照组测其吸光度值A1，以及DPPH溶液50μl+50μl含10%DMSO的无水乙醇作为溶剂对照组测其吸光度值A2。按下式计算其对DPPH自由基清除率。同时以槲皮素作为阳性对照。

清除率P(%)=［1－(A0－A1)/A2］×100%；

其中:A0=50μl DPPH溶液+50μl样品液的吸光度值；A1=50μl无水乙醇+50μl样品液的吸光度值；A2=50μl DPPH溶液+50μl10%DMSO的无水乙醇的吸光度值。根据结果计算EC50值，即50%的DPPH．被清除时的各化合物浓度。

4实验结果

4.1姜黄素和含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9对DPPH清除能力的影响

结果显示，姜黄素及含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9与溶剂对照相比，均有显著统计学差异（P<0.01）；姜黄素与阳性药槲皮素的DPPH清除能力相当，DPPH清除率均在90%以上，有较强的清除活性，Jhs-B-9的DPPH清除率为96.77%，活性高于姜黄素，有高强度的清除活性。

表3姜黄素和Jhs-B-9对DPPH清除能力的影响

注：与溶剂对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实验四：稳定性实验

1材料与方法

1.1材料

姜黄素、含羧基单羰基姜黄素衍生物Jhs-B-9，按照实施例2方法制备得到

1.2仪器设备

721分光光度计、恒温水箱。

1.3实验内容和方法

1.3.1两种色素的吸收光谱

将两种物质配成0.01%的溶液，用721分光光度计分别测定吸收光谱。

1.3.2热对两种色素稳定性的影响

将两种物质的溶液分取四等份，分别置于40℃、60℃、80℃、100℃不同温度下加热30min后，观察颜色变化,并测定吸光值。

1.3.3两种色素对光的稳定性

将两种色素溶液在同一pH值下，放在日光下照射，分别在1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h不同时间点测定吸光值。

2.实验结果与结论

2.1两种物质的吸收光谱分析

姜黄素在430nm处有一强吸收峰。Jhs-B-9在306nm处有一强吸收峰。

2.2热对两种物质稳定性的影响

将两种色素溶液分别在40℃、60℃、80℃及100℃四个不同的温度下热处理后，在各自的最高吸收波长下测定其吸光度。结果见图3。

如图3所示，Jhs-B-9对热的稳定性较稳定，姜黄素对热的稳定性相对较弱。

2.3两种物质对光的稳定性分析

将两种物质溶液处理后，在在各自最高吸光波长下测定其吸光度，结果见图4。

如图4所示，Jhs-B-9的耐光性要强于姜黄素，姜黄素在光照下，稳定性差。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种含羧基单羰基姜黄素衍生物，其结构如式(I)所示：

2.权利要求1所述含羧基单羰基姜黄素衍生物的制备方法，其特征在于是通过如下反应路线制备：

。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：

（1）以丙酮和香草醛为原料在氢氧化钠和水的存在下，搅拌反应10～32h得到反应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得中间体（II）；

（2）以中间体（II）和对甲酰基苯甲酸甲酯为原料，在甲醇钠和甲醇的存在下，搅拌反应60～100h得到反应混合物，将所述的反应混合物提取分离制得化合物（I）。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述提取分离的过程为：将得到的反应混合物在减压条件下，蒸出丙酮，冷却并调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到粗品，快速柱层析得到中间体（II），所述快速柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2：1；步骤（2）所述提取分离的过程为：将得到的反应混合物调节pH至3～4，乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压下蒸出溶剂，得到粗品，快速硅胶柱层析得到化合物（I），所述快速硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其中二氯甲烷和甲醇的体积比为16：1。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述丙酮和香草醛的摩尔比为：

1:1～3:1，丙酮和水的摩尔体积比为4～10：1，所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式滴加入已经加入了丙酮、香草醛和水的容器中，其中氢氧化钠和丙酮的摩尔比为1:1～1:3。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述氢氧化钠水溶液的浓度为4～9mol/L。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述中间体（II）与对甲酰基苯甲酸甲酯摩尔比为1：1～1：3，所述中间体（II）与甲醇钠的摩尔比为1：1～1：3，所述中间体（II）与甲醇的摩尔体积比为1：10～20。

8.权利要求1所述的含羧基单羰基姜黄素衍生物在制备治疗老年痴呆症药物中的应用。

9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的含羧基单羰基姜黄素衍生物。

10.一种用于治疗老年痴呆症药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1所述的含羧基单羰基姜黄素衍生物和药学上可接受的载体。