CZ286050B6 - N-Alkyl-2-substituované adenosintrifostátové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents
N-Alkyl-2-substituované adenosintrifostátové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286050B6 CZ286050B6 CZ952032A CZ203295A CZ286050B6 CZ 286050 B6 CZ286050 B6 CZ 286050B6 CZ 952032 A CZ952032 A CZ 952032A CZ 203295 A CZ203295 A CZ 203295A CZ 286050 B6 CZ286050 B6 CZ 286050B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- monoanhydride
- propylthio
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 NR 6 R 7 Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYEWKTZYAQPWCK-IDTAVKCVSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methoxyethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(NCCOC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O SYEWKTZYAQPWCK-IDTAVKCVSA-N 0.000 claims description 3
- JDPCURMUPKTBTH-SDBHATRESA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methoxyethylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCCOC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O JDPCURMUPKTBTH-SDBHATRESA-N 0.000 claims description 3
- KVLRBRZHCOVMNX-IDTAVKCVSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O KVLRBRZHCOVMNX-IDTAVKCVSA-N 0.000 claims description 3
- XDSNOQOPQLENAB-SDBHATRESA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(propan-2-ylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NC(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XDSNOQOPQLENAB-SDBHATRESA-N 0.000 claims description 3
- VEDLSCXXQYDSKL-SDBHATRESA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(propylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(NCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O VEDLSCXXQYDSKL-SDBHATRESA-N 0.000 claims description 3
- GVYLUZLCVRUGQU-SCFUHWHPSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-anilino-2-propylsulfanylpurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O3)O)C2=NC(SCCC)=NC=1NC1=CC=CC=C1 GVYLUZLCVRUGQU-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 3
- MZTWOBWCXQBOQX-LSCFUAHRSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-[2-cyclohexylsulfanyl-6-(ethylamino)purin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O3)O)C=NC=2C(NCC)=NC=1SC1CCCCC1 MZTWOBWCXQBOQX-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 3
- DHVIOSFPNMWJMT-XNIJJKJLSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-[6-(butylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(NCCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O DHVIOSFPNMWJMT-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 3
- JBDZVBMJDOZVID-LSCFUAHRSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-[6-(cyclopentylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O3)O)C2=NC(SCCC)=NC=1NC1CCCC1 JBDZVBMJDOZVID-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 3
- ASMDXUAEALRSSY-IDTAVKCVSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-[6-(ethylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ASMDXUAEALRSSY-IDTAVKCVSA-N 0.000 claims description 3
- GAVGDZGGKLFELN-XNIJJKJLSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-[6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCCN(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O GAVGDZGGKLFELN-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- CHQATWSHFXGCBC-PMXXHBEXSA-N methyl 2-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(phosphonooxymethyl)oxolan-2-yl]-2-propylsulfanylpurin-6-yl]amino]acetate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCC(=O)OC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CHQATWSHFXGCBC-PMXXHBEXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZDAKEUCIMMSJHS-QYVSTXNMSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-propylsulfanyl-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCC(F)(F)F)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZDAKEUCIMMSJHS-QYVSTXNMSA-N 0.000 claims description 2
- WVFNINSKHCTVPH-WOUKDFQISA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC(SCCC(F)(F)F)=NC(NCC(F)(F)F)=C2N=C1 WVFNINSKHCTVPH-WOUKDFQISA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- ZUFVMKXSAZYDKM-SDBHATRESA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCCSC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZUFVMKXSAZYDKM-SDBHATRESA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010266 Sephadex chromatography Methods 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUNWGJPJYFSUBZ-IOSLPCCCSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-methylpurin-9-yl)-5-(dihydroxyphosphinothioyloxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O DUNWGJPJYFSUBZ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Chemical class 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150112132 PAP4 gene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSRBLOWVRMGXEC-UHFFFAOYSA-N [difluoro(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)P(O)(O)=O HSRBLOWVRMGXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DWLALUFKMWICHD-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-anilino-2-propylsulfanylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(SCCC)=NC=1NC1=CC=CC=C1 DWLALUFKMWICHD-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- USZCKKGWMUVHLT-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(butylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USZCKKGWMUVHLT-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- QPUINLWSMCNWCW-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclopentylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(SCCC)=NC=1NC1CCCC1 QPUINLWSMCNWCW-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- AKJHRWCIFSDIKB-QYVSTXNMSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(ethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AKJHRWCIFSDIKB-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- KZXYTFSQYNOSBQ-IDTAVKCVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(ethylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KZXYTFSQYNOSBQ-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- FDHWXQGBXMLFKZ-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-propylsulfanylpurin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCCN(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O FDHWXQGBXMLFKZ-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- YXQSQDQDYVOJLV-IOSLPCCCSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YXQSQDQDYVOJLV-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ATBRWFFUZSAUCO-QYVSTXNMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[2-propylsulfanyl-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCC(F)(F)F)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ATBRWFFUZSAUCO-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- NRKGOUZUORTFDF-WOUKDFQISA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(SCCC(F)(F)F)=NC(NCC(F)(F)F)=C2N=C1 NRKGOUZUORTFDF-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- CQDYALLAOQSJIY-IDTAVKCVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(2-methoxyethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCCOC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O CQDYALLAOQSJIY-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- SEFPCUKJIJWNKE-SDBHATRESA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(2-methoxyethylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCCOC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SEFPCUKJIJWNKE-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- ZGVUPMJCZYBIDI-IDTAVKCVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZGVUPMJCZYBIDI-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- AYXNCEKVUDUJII-SDBHATRESA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCCSC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AYXNCEKVUDUJII-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- XVEKFCHUVXCODL-SDBHATRESA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(propan-2-ylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NC(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O XVEKFCHUVXCODL-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- BOWYGGVEHDCLNA-SDBHATRESA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(propylamino)-2-propylsulfanylpurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BOWYGGVEHDCLNA-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ZPIFKCVYZBVZIV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCCl ZPIFKCVYZBVZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ODHAQPXNQDBHSH-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexyl disulfide Chemical compound C1CCCCC1SSC1CCCCC1 ODHAQPXNQDBHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 101000882917 Penaeus paulensis Hemolymph clottable protein Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARGNXLMCYNLOBQ-WVSUBDOOSA-N [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetyloxy-5-[6-[acetyl(2,2,2-trifluoroethyl)amino]-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC(SCCC(F)(F)F)=NC(N(CC(F)(F)F)C(C)=O)=C2N=C1 ARGNXLMCYNLOBQ-WVSUBDOOSA-N 0.000 description 1
- QCBGLTUPBOOVNG-QTQZEZTPSA-N [(2R,3R,4R,5R)-5-[6-[acetyl(ethyl)amino]-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]-3,4-diacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC(C)=O)COC(C)=O)N1C=NC=2C(N(CC)C(C)=O)=NC(=NC1=2)SCCC(F)(F)F QCBGLTUPBOOVNG-QTQZEZTPSA-N 0.000 description 1
- VTLARMXNHDPRLY-NVQRDWNXSA-N [(2R,3R,4R,5R)-5-[6-acetamido-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]-3,4-diacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)C)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O VTLARMXNHDPRLY-NVQRDWNXSA-N 0.000 description 1
- HLVGVJFVAKPFOZ-SDBHATRESA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2N=C1 HLVGVJFVAKPFOZ-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- GEMCGECKTOOTAK-QTQZEZTPSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(6-chloro-2-cyclohexylsulfanylpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC(SC3CCCCC3)=NC(Cl)=C2N=C1 GEMCGECKTOOTAK-QTQZEZTPSA-N 0.000 description 1
- MIANKMUJBVQUGT-SCFUHWHPSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(6-chloro-2-propylsulfanylpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(Cl)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MIANKMUJBVQUGT-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- XPSVMYGHHCBFMJ-WGQQHEPDSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-[6-[acetyl(2-methylsulfanylethyl)amino]-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]-3,4-diacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1=NC=2C(N(C(C)=O)CCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O XPSVMYGHHCBFMJ-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- FXXRIUZMLRLFKP-UUOKFMHZSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O FXXRIUZMLRLFKP-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- CQXHZLYQRRWZCJ-QYVSTXNMSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-[6-(ethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(NCC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CQXHZLYQRRWZCJ-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- CLUXGOHNNKZZPD-ZBMQJGODSA-N [NH4+].C(C)NC=1C=2N=CN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(=O)([O-])O)O3)C2N=C(N1)SCCC Chemical compound [NH4+].C(C)NC=1C=2N=CN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(=O)([O-])O)O3)C2N=C(N1)SCCC CLUXGOHNNKZZPD-ZBMQJGODSA-N 0.000 description 1
- LPUNOWSWFBIBQH-JVXRWYCYSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O LPUNOWSWFBIBQH-JVXRWYCYSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 108010047482 ectoATPase Proteins 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QSECRCYQMZWROF-PMXXHBEXSA-N methyl 2-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-propylsulfanylpurin-6-yl]amino]acetate Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(NCC(=O)OC)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QSECRCYQMZWROF-PMXXHBEXSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NDWFZUQKBXXXGW-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;[dichloro(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O.CCCCN(CCCC)CCCC NDWFZUQKBXXXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical group ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 102000008344 purinergic nucleotide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002778 purinergic nucleotide receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, R.sup.3.n. a R.sup.4.n. znamenají fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující skupinu OR.sup.5.n., alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu NR.sup.6.n.R.sup.7.n., fenylovou skupinu, skupinu COOR.sup.8.n. a atom halogenu, R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n. a R.sup.8.n. znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a X znamená kyselinový zbytek a jejich farmaceuticky přijatelných solí, jakož i způsobu přípravy těchto sloučenin a farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují jako účinnou látku.ŕ
Description
N-Alkyl-2-substituované adenosintrifosfátové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutický použitelných sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které tyto nové sloučeniny obsahují jako účinnou látku, a způsobu léčení, zahrnujícího použití uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Adenosintrifosfát (ATP) má potentní farmakologické účinky na různé tkáně. Účinnost adenosintrifosfátu a dalších dvou extracelulámích adeninových nukleotidů, tj. adenosindifosfátu (ADP) a adenosinmonofosfátu (AMP), je mediována P2-purinoreceptory. Nicméně potence adenosintrifosfátu může být v některých tkáních, například v močovém měchýři, snížena rychlou defosforylací za vzniku adenosinmonofosfátu a adenosinu, přičemž tato defosforylace je způsobena přítomností ektonukleotidáz v uvedených tkáních.
V nedávno provedených studiích byly za účelem zkoumání P2-purinoreceptorů, přítomných v různých tkáních, použity jako biologické sondy adenosintrifosfátové deriváty, které jsou rezistentní vůči defosforylací:
Cusack a kol., Br. J. Pharmacol. 1987, 90, 791-792 popisují účinnost kyseliny 2-methylthio-5'~ adenylové ve formě monoanhydridu s kyselinou methylenbisfosfonovou, kyseliny 2-methylthio5'-adenylové ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou a kyseliny 2methylthio-5'-adenylové ve formě monoanhydridu s kyselinou difluormethylenbisfosfonovou na tkáně podélných pruhů tračníku (taenia coli) a močového měchýře u morčete; Stone a Cusack, Br. J. Pharmacol., 1989, 97, 631-635 popisují mezi jinými použití kyseliny 2-methylthio-5'adenylové ve formě monoanhydridu s kyselinou difluormethylenbisfosfonovou při výzkumu P2purinoreceptorů v krysím hippocampu (proužek tkáně v mozkové kůře); Maguire a Satchell popisují v „Physiological a Regulátory Functions of Adenosine and Adenine Nucleotides“, nakl. Η. P. Baer a G. I. Drummond, Raven Press, New York (1979), str. 33^13 inhibici tkáně podélných pruhů tračníku morčete indukovanou kyselinou 2-chlor-5'-adenylovou ve formě monoanhydridu s kyselinou methylenbisfosfonovou.
Cusack a Houráni vNucleosides and Nucleotides, 1991, 10(5), 1019-1028 rovněž uvádí, že kyselina 2-methylthio-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou methylenbisfosfonovou inhibuje agregaci krevních destiček, indukovanou činidlem ADP-alfa-S.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 92/17488 (Fisons plc) jsou popsány některé 2substituované adenosintrifosfátové deriváty a jejich inhibiční účinnost při agregaci krevních destiček.
Podstata vynálezu
Nyní byla nově zjištěna skupina N-alkyl-2-substituovaných adenosintrifosfátových derivátů, které vykazují farmakologickou účinnost.
Předmětem vynálezu tedy především je sloučenina obecného vzorce I
- 1 CZ 286050 B6
(I),
X-CR1R2-P(O) (OH)-O-P(O) (0H)-0— ,0.
ve kterém
R1 a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,
R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty z množiny, zahrnující skupinu OR5, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu NR6R7, fenylovou skupinu, skupinu COOR8 a atom halogenu, přičemž
R5, R6, R7 a R8 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a
X znamená kyselinový zbytek -P(O)(OH)2, -SO3H nebo -CO2H, a její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v tautomemí, enantiomemí a diastereomemi formě, přičemž všechny tyto formy sloučeniny obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl
(ll),
HO ÓH
-2CZ 286050 B6 ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, L] znamená odlučitelnou aminovou skupinu nebo atom halogenu a Y znamená (i) skupinu OH, nebo (ii) odlučitelnou skupinu L2, tvořenou atomem halogenu, jejíž funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
O
II x-cr'r2-p-oh
OH ( III ), ve kterém R1, R2 a X mají výše uvedené významy, jejíž funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, nebo s její solí, načež se v případě, že Y v získané sloučenině znamená atom halogenu, provede hydrolýza této sloučeniny, a
b) případně se odstraní ochranné skupiny ze získané sloučeniny obecného vzorce I v případě, že jedna nebo několik funkčních skupin této sloučeniny je resp. jsou chráněny ochrannými skupinami, a v případě, že je to žádoucí nebo nezbytné, potom se rezultující sloučenina obecného vzorce I nebo její jiná sůl převede na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak.
V rámci reakčního stupně a) (i) v případě, že Y znamená skupinu OH, mohou odštěpitelné skupiny Li zahrnovat skupiny odvozené od aminů, například dialkylaminů, nebo od nasycených nebo nenasycených cyklických aminů, přičemž zde lze zejména uvést morfolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a triazolylovou skupinu. Uvedená reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, výhodně v dipolámím aprotickém rozpouštědle, například v pyridinu, dimethylformamidu, acetonitrilu, triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, N,N'-dimethylpropylenmočovině nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu. Tato reakce může být provedena při teplotě -20 až 100 °C, například při teplotě 10 až 30 °C.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y znamená skupinu OH, jsou buď známými sloučeninami, nebo mohou být připraveny o sobě známými způsoby, například způsoby, které jsou analogické se způsoby, popsanými v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/17488 (Fisons plc). Tak například sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Li znamená morfolinylovou skupinu, mohou být připraveny z odpovídajících 5'-monofosfátů působením morfolinu v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je dicyklohexylkarbodiimid, výhodně v přítomnosti protického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jakou je směs terc.butanolu a vody.
V rámci reakčního stupně a) (ii) v případě, že Y znamená odlučitelnou skupinu L2, mohou být odštěpitelnými skupinami Li a L2 atomy halogenu, například atomy chloru. Odštěpitelné skupiny Li a L2 mohou být odlišné, avšak výhodně jsou tyto odštěpitelné skupiny stejné. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Y znamená L2, mohou být připraveny z odpovídajícího nukleosidu reakcí s fosforylačním činidlem, nesoucím tři odlučitelné skupiny, tj. s činidlem POLiL2L3. Jako konkrétní takové fosforylační činidlo je možné uvést POC13. Získaná sloučenina obecného vzorce II nemusí být z reakční směsi izolována, nýbrž může být in šitu uvedena v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, načež následuje hydrolýza produktu, například bází katalyzovaná hydrolýza za použití uhličitanu sodného.
Nukleosidy a nukleosid-5'-monofosfáty, použité při přípravě sloučenin obecného vzorce II, jsou buď známými sloučeninami, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin za použití
-3 CZ 286050 B6
Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známými sloučeninami, nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin za použití známých postupů, popsaných například v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/17488 (Fisons plc).
Při výše uvedeném způsobu může být nezbytné chránit některé funkční skupiny, například hydroxy- nebo amino-skupiny. V tomto případě reakční stupeň b) může zahrnovat odstranění jedné nebo několika ochranných skupin.
Vhodné ochranné skupiny a způsoby jejich odstranění jsou například popsané v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. Greene a P. G. M. Wutts, John Wiley and Sons lne., 1991. Hydroxy-skupiny mohou být například chráněny arylmethylovými skupinami, jakými jsou fenylmethylová skupina, difenylmethylová skupina nebo trifenylmethylová skupina, acylovými skupinami, jakými jsou acetylová skupina, trichloracetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina, nebo jako tetrahydropyranylové deriváty. Vhodné ochranné skupiny aminové funkce zahrnují arylmethylové skupiny, jakými jsou benzylová skupina, (R,S)-alfa-fenylethylová skupina, difenylmethylová skupina nebo trifenylmethylová skupina, a acylové skupiny, jakými jsou acetylová skupina, trichloracetylová skupina nebo trifluoracetylová skupina. Při odstraňování ochranných skupin (deprotekci) mohou být použity konvenční postupy, jakými jsou zejména hydrogenolýza, kyselá nebo bazická hydrolýza nebo fotolýza. Arylmethylové skupiny mohou být například odstraněny hydrogenolýzou v přítomnosti kovového katalyzátoru, jakým je například palladium na aktivním uhlí. Tetrahydropyranylové skupiny mohou být odštěpeny hydrolýzou za kyselých podmínek. Acylové skupiny mohou být odstraněny hydrolýzou za použití báze, jakou je hydroxid sodný nebo uhličitan draselný. Skupina, jakou je trichloracetylová skupina, může být odstraněna redukcí, například za použití systému zinek/kyselina octová.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být zjejich reakčních směsí izolovány za použití konvenčních postupů.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné báze nebo její soli nebo jejího derivátu, s jedním nebo několika ekvivalenty příslušné báze nebo kyseliny. Tato reakce může být provedena v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, například v ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru. Toto rozpouštědlo může být odstraněno za vakua nebo lyofilizaci. Uvedenou reakcí může být také výměnná reakce, nebo může být provedena na iontoměničové pryskyřici.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli alkalických kovů, například sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, například vápenaté a hořečnaté soli, soli prvků III. skupiny periodického systému prvků, například hlinité soli, a amonné soli. Soli s vhodnými organickými bázemi zahrnují například soli s hydroxylaminem, s nižšími alkylaminy, například methylaminem nebo ethylaminem, se substituovanými nižšími alkylaminy, například s hydroxy-substituovanými alkylaminy, nebo s monocyklickými dusíkatými heterocyklickými sloučeninami, například s piperidinem nebo morfolinem, s aminokyselinami, například s argininem nebo lysinem, nebo s jejich N-alkyl-deriváty nebo s aminocukrem, například s N-methyl-D-glukaminem nebo glukosaminem. Výhodnými solemi jsou netoxické farmaceuticky přijatelné soli, i když vhodné jsou i další soli, které mohou být například použity při izolaci nebo čištění produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat tautometrii, například imin-enaminovou tautomerii v poloze 6 adeninu. Tyto sloučeniny rovněž obsahují jeden nebo několik asymetrických uhlíků a vykazují tudíž i optickou nebo/a diastereomemí izomerii. Jednotlivé diastereomery mohou být rozděleny za použití konvenčních postupů, například chromatografií
-4CZ 286050 B6 nebo frakční krystalizací. Jednotlivé optické izomery mohou být izolovány rozdělením racemické nebo jiné směsi za použití konvenčních postupů, například za použití frakční krystalizace nebo velmi rychlé kapalinové chromatografie. Alternativně mohou být požadované optické izomery připraveny reakcí příslušného opticky aktivního výchozího produktu za podmínek, při kterých nedochází k racemizaci.
Alkylové skupiny ve významu obecných substituentů R3 až R8 zahrnují přímé nebo rozvětvené nebo cyklické nasycené nebo nenasycené alkylové skupiny.
Atomy halogenů ve významu obecných substituentů R1 a R2 zahrnují fluor, chlor, brom a jod.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 jsou stejné. Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých R1 a R2 znamenají chlor.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých R3 a R4 znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující skupinu OR5, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu NR6R7, fenylovou skupinu, skupinu COOR8 a atom halogenu.
Atomy halogenů, kterými mohou být substituovány R3 a R4, zahrnují atom chloru, atom bromu a atom jodu a zejména atom fluoru.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou alkylthio-skupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Specifické alkylové skupiny ve významu obecného substituentu R3 zahrnují propylovou a butylovou skupinu a zejména ethylovou skupinu. Specifické substituované alkylové skupiny ve významu obecného substituentu R3 zahrnují zejména 2-(methylthio)ethylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých R4 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou jedním nebo několika, například třemi, atomy halogenů. Specifické skupiny ve významu obecného substituentu R4 zahrnují propylovou skupinu a 3,3,3-trifluorpropylovou skupinu.
Kyselinové zbytky ve významu obecného substituentu X zahrnují zbytky Bronsted-Lowryho kyselin, tj. zbytky, které působí jako protonové donory. Tyto kyselinové zbytky mohou být zbytky mono- nebo polykyselin. Specifickými takovými kyselinovými zbytky mohou být -P(O)(OH)2, -SO3H a -CO2H.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená-P(O)(OH)2.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou využitelné vzhledem k jejich farmakologické účinnosti u savců. Tyto sloučeniny se uplatňují zejména v rámci inhibice agregace krevních destiček.
Potence sloučenin obecného vzorce I jakožto inhibitorů agregace krevních destiček může být stanovena na základě jejich schopnosti působit jako antagonizující činidla receptorů P2T, což je patrné z dále zařazeného příkladu X.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být využity v rámci jakéhokoliv stavu, u kterého dochází k agregaci krevních destiček. Tyto sloučeniny mohou takto působit jako antitrombotická činidla a jsou indikována pro léčení nebo profylaxi nestabilní angíny, tromboembolické příhody a periferního vaskulámího onemocnění. Tyto sloučeniny mohou být také indikovány pro léčení a profylaxi následků trombotických komplikací, spojených s angioplastikou, trombolýzou,
-5CZ 286050 B6 endarterktomií, koronární a vaskulámí implantátovou chirurgií, renální dialýzou a kardiopulmonámími odklony (bypass).
Další indikace sloučenin podle vynálezu zahrnují léčení nebo profylaxi roztroušené intravaskulámí koagulace, hloubkové žilní trombózy, preeklampsie a eklampsie, regeneraci tkání po chirurgických nebo úrazových traumatech a léčení a profylaxi vaskulitidy, artritidy, trombocytemie, ischemie a migrény.
Dalším předmětem vynálezu jsou proto výše definované sloučeniny obecného vzorce I jako léčiva.
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě farmaceutické kompozice pro léčení stavu, u kterého dochází k agregaci krevních destiček.
Použitelné dávky sloučenin podle vynálezu se budou v široké míře měnit v závislosti mezi jinými na konkrétní použité účinné sloučenině obecného vzorce I, na způsobu podání, na léčeném stavu a na stupni jeho vážnosti. Nicméně pro člověka může být obecně vhodná celková denní dávka, pohybující se od 0,1 mg do 1000 mg, přičemž tato denní dávka může být podávána v dílčích dávkách, například až šestkrát denně. V případě, že má být sloučenina podle vynálezu podávána infuzí, potom se typicky člověku zavádí například 0,5 pg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti za minutu.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je tato farmaceutická kompozice, která obsahuje výhodně méně než 80% hmotnosti, výhodněji méně než 50% hmotnosti a například 0,1 až 20% hmotnosti sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy takové farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá ve smíšení jednotlivých složek.
Dále jsou uvedeny příklady použitelných farmaceutických formulací a vhodných ředidel nebo nosičů:
pro intravenózní injekci nebo infuzi: purifikovaná voda nebo fyziologický roztok, pro inhalační kompozice: hrubozmná laktóza, pro tablety, kapsle a dražé: mikrokrystalická celulóza, fosforečnan vápenatý, rozsivková zemina, cukr, jako například laktóza, dextróza nebo manitol, talek, kyselina stearová, škrob, hydrogenuhličitan sodný nebo/a želatina, pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
V případě, že má být sloučenina podle vynálezu použita ve formě vodného roztoku, například za účelem infuze, potom může být nezbytné i přidání dalších pomocných látek. V tomto smyslu zde lze zejména zmínit chelatizační nebo sekvestrační činidla, antioxidační přísady, činidla nastavující tonicitu, činidla upravující hodnotu pH a pufry.
-6CZ 286050 B6
Roztoky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, mohou být případně zbaveny rozpouštědla, například lyofilizací nebo rozprašovacím sušením, přičemž se získá pevná kompozice, která může být před vlastním použitím opět rekonstituována přidáním příslušného kapalného podílu.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I není použita ve formě roztoku, potom má pevná forma této sloučeniny výhodně hmotnostní střední průměr částic v rozmezí od 0,01 do 10 pm. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat vhodná konzervační, stabilizační a smáčecí činidla, solubilizační činidla, například ve vodě rozpustný celulózový polymer, jakým je hydroxypropylmethylcelulóza, nebo ve vodě rozpustný glykol, jakým je propylenglykol, sladidla, barviva a ochucovadla. V případě, že je to žádoucí, může být farmaceutická kompozice podle vynálezu formulována jako kompozice s prolongovaným uvolňováním účinné látky.
Vynález se také týká způsobu léčení stavu, při kterém dochází k agregaci krevních destiček, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, trpícímu uvedeným stavem, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Výhoda sloučenin podle vynálezu spočívá vtom, že mají omezené vedlejší účinky. Tyto sloučeniny například v menší míře způsobují hypotermii, jak je to demonstrováno v dále zařazeném příkladu Y, mají delší dobu účinku, jsou méně toxické, jsou účinnější, potentnější, stabilnější a snadněji absorbovatelné, snadněji se z těla vylučují, mají širší spektrum účinku nebo mají další užitečné farmakologické vlastnosti, a to ve srovnání s dosud známými sloučeninami.
V následující části bude vynález blíže vysvětlen pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. Při pojmenování sloučenin bylo použito nomenklatury, běžné v Chemical Abstracts.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina N-ethyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl
a) N-Ethyl-2-(propylthio)adenosin
9-(2,3,5-Tris-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)-6-chlor-2-(propylthio)purin (1,3 g) a ethylamin (1,6 ml) v dioxanu (30 ml) a vodě (30 ml) se zahřívá v uzavřeném autoklávu na teplotu 110 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu a odpaření se získá zbytek, který se rekrystalizuje z ethylacetátu. Dalším čištěním, provedením chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:15, se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,46 g, hmotové spektrum (FAB, Fast Atom Bombardment - ionizace rychlými atomy): 370 (M+H, 100%), 238 (30%).
b) Monoamonná sůl kyseliny N-ethyl-2-(propylthio)-5'-adenylové
-7CZ 286050 B6
K míchanému roztoku produktu ze stupně a) (0,4 g) v triethylfosfátu (12 ml) o teplotě 0 °C se přidá oxychlorid fosforečný (0,66 g). Po 4 hodinách a 30 minutách se reakční směs nalije do směsi ledu a vody (100 g), obsahující hydrogenuhličitan sodný (1,45 g). Po 45 minutách se roztok promyje etherem (2x100 ml) a nanese na sloupec pryskyřice Dowex 50W X 8 v H+-cyklu. Sloupec se potom promývá vodu až do okamžiku, kdy eluát má hodnotu pH rovnou 6, načež se sloupec eluuje 2M roztokem hydroxidu amonného. Po lyofilizací příslušné frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,32 g.
3IP-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: delta (D2O): 2,03 (s).
c) N-Ethyl-2-(propylthio)-5'-adenylová kyselina ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
Produkt ze stupně b) (0,38 g) a tributylamin (0,15 g) se sloučí v malém objemu pyridinu a roztok se odpaří k suchu. Po azeotropním vysušení za použití pyridinu (3x15 ml) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (2x15 ml) se získá zbytek, který se vyjme bezvodým N,Ndimethylformamidem (10 ml). Přidá se karbonyldiimidazol (0,66 g), načež se po 4 hodinách při okolní teplotě přidá methanol (0,209 g). Po 30 minutách se přidá mono(tributylamoniová) sůl kyseliny dichlormethylenbisfosfonové (2,09 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (30 ml) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Po filtraci a odpaření se získá zbytek, který se chromatograficky přečistí na sloupci DEAE-Sephadexu za použití elučního činidla, tvořeného 0 až 0,6M triethylamoniumhydrogenuhličitanem. Po lyofílizaci se získá triethylamoniová sůl, která se převede na sodnou sůl rozpuštěním v methanolu (2 ml) a přidáním roztoku jodidu sodného (1M v acetonu, 30 ml). Sraženina se izoluje odstředěním, promyje opakovaným suspendováním v acetonu (4 x 40 ml) a znovu odstředí. Nakonec se pevný podíl rozpustí ve vodě a lyofilizuje, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého práškového produktu.
Výtěžek: 0,25 g, 31P-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 9,00 (d, J=18,6Hz), 1,18 (dd, J=18,6Hz, J=30,4Hz), -9,35 (d, J=30,4Hz).
Příklad 2
Kyselina N-Butyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl
a) N-Butyl-2-(propylthio)adenosin
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu la).
Hmotové spektrum (FAB) 398 (M+H, 100%).
b) Kyselina N-butyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl
-8CZ 286050 B6
K roztoku produktu ze stupně a) (1,8 g) v triethylfosfátu (50 ml) se za chlazení přidá oxychlorid fosforečný (1,39 g), přičemž tento přídavek se provádí po kapkách. Získaný roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin.
K míchané suspenzi mono(tributylamoniové) soli (5,76 g) v triethylfosfátu (60 ml) se přidá tributylamin (2,16 ml). Po jednohodinovém míchání při okolní teplotě se získaný roztok nalije v průběhu 15 minut do výše popsaného roztoku. Po čtyřhodinovém míchání se reakční směs nalije do 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (113 ml) a získaná směs se míchá po dobu 18 hodin. Získaný roztok se promyje etherem (4 x 50 ml) a potom lyofilizuje. Po přečištění na silikagelu s reverzní fází Cl8 za použití elučního činidla, tvořeného 4% solankou a potom vodou, se získá požadovaná sůl ve formě bezbarvého pevného produktu.
Výtěžek: 0,69 g, 31P-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: delta (D2O): 9,70 (d, J=18,4Hz), 3,4 (dd, J=18,4Hz, J=3O,5Hz), -9,19 (d, J=30,5Hz).
Příklad 3
Za použití postupu podle příkladu 2 se připraví následující sloučeniny:
a) Kyselina N-propyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
i. N-Propyl-2-(propylthio)adenosin.
Hmotové spektrum (FAB): 384 (M+H~, 100%).
ii. Kyselina N-propyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
3lP-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 8,92 (d, J=18,5Hz), 1,07 (dd, J=18,7Hz, J=29,0Hz), -9,4 (d, J=29,4Hz).
b) Kyselina N-(l-methylethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, diamonná sůl.
i. N-( l-Methylethyl)-2-(propylthio)adenosin, hmotové spektrum (FAB): 384 (M+H”, 100%), 252.
ii. Kyselina N-(l-methylethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, diamonná sůl.
Další přečištění surového produktu chromatografií na DEAE-Sephadexu za použití elučního činidla, tvořeného 0 až 0,6M roztokem hydrogenuhličitanu amonného, poskytne požadovanou sůl.
31P-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 8,71 (d, J=18,6Hz), 0,38 (dd, J=19,lHz, J=28,7Hz), -9,49 (d, J=29,0Hz).
-9CZ 286050 B6
c) Kyselina N-(2-methoxyethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
i. N-(2-Methoxyethy l)-2-(propy lthio)adenos i n.
Hmotové spektrum (FAB): 400 (M+H-, 100%), 268.
ii. Kyselina N-(2-methoxyethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
3IP-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 9,05 (d, J=18,7Hz), 1,44 (dd, J=18,8Hz, J=29,3Hz), -9,40 (d=29,5Hz).
d) Kyselina N-cyklopentyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
i. N-Cyklopentyl-2-(propylthio)adenosin.
Hmotové spektrum (FAB): 410 (M+H+), 278 (100%).
ii. tKyselina N-cyklopentyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
| Elementární analýza: | ||
| C19H26C l2N5Na4012P3 S C(%) H(%) | N(%) | S(%) |
| vypočteno: 24,56 4,30 | 7,53 | 3,44 |
| nalezeno: 24,43 4,43 | 7,52 | 3,76 |
| e) Kyselina N-fenyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou |
dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
i. N-Fenyl-2-(propylthio)adenosin.
Hmotové spektrum (FAB): 418 (M+H1-, 100%), 278.
ii. Kyselina N-fenyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
3lP-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 8,98 (d, J=18,3 Hz), 2,70 (dd, J=18,3Hz, J=30,6Hz), -9,89 (d, J=30,6 Hz).
f) Kyselina N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
i. N-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-(propylthio)adenosin.
Hmotové spektrum (FAB): 424 (M+Ff), 292 (100%).
ii. Kyselina N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
Hmotové spektrum (FAB): 822, 820, 818 (M+H+), 115 (100%).
-10CZ 286050 B6
g) Kyselina N-(methoxykarbonylmethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, trisodná sůl.
i. N-(Methoxykarbonylmethyl)-2-(propylthio)adenosin
Elementární analýza:
Ci6H23N5O6S
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočteno: 46,48 5,61 16,94 7,76 nalezeno: 46,44 5,43 16,80 7,67 ii. Kyselina N-(methoxykarbonylmethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, triamonná sůl.
Dalším přečištěním surového produktu chromatografii na DEAE-Sephadexu za použití elučního činidla, tvořeného 0 až 0,6M roztokem hydrogenuhličitanu amonného, se získá požadovaná sůl.
3IP-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 9,05 (d, J=18,7Hz), 1,44 (dd, J=18,8Hz, J=29,3Hz), -9,40 (d, J=29,5Hz).
h) Kyselina N-/2-(methylthio)ethyl/-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monohydrátu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, triamonná sůl.
i. N-/2-(Methylthio)ethyl/-2-(propylthio)adenosin.
Hmotové spektrum (FAB): 416 (M+H“, 100%).
ii. Kyselina N-/2-methylthio)ethyl/-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, triamonná sůl.
Dalším přečištěním surového produktu chromatografii na DEAE-Sephadexu za použití elučního činidla, tvořeného 0 až 0,6M hydrogenuhličitanem amonným, se získá požadovaná sůl.
3IP-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 8,68 (d, J=18,6Hz), 0,33 (dd, J=18,9Hz, J=29,0Hz), -9,53 (d, J=29,0Hz).
j) Kyselina N-/2-(N,N-dimethylamino)ethyl/-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, trisodná sůl.
i. N-/2-(N,N-dimethylamino)ethyl/-2-(propylthio)adenosin.
Hmotové spektrum (FAB): 413 (M+H*, 100%).
ii. Kyselina N-/2-(N,N-dimethylamino)ethyl/-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, trisodná sůl.
Hmotové spektrum (FAB): 789, 787, 785 (M+H+), 93 (100%).
-11CZ 286050 B6
Příklad 4
Kyselina 2-(cyklohexylthio)-N-ethyl-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl
a) 9-(2,3,5-Tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)-6-chlor-2-(cyklohexylthio)purin.
K roztoku 2-amino-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)-6-chlorpurinu (10,0 g) v acetonitrilu (200 ml) se přidá dicyklohexyldisulfid (51,5 g) a izoamylnitrit (16,96). Získaný roztok se odplyní dusíkem a potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 hodin. Roztok se zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsi ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě oranžového gumovitého produktu.
Výtěžek: 3,88 g, hmotové spektrum (El): 528, 526 (M+), 43 (100%).
b) 2-(Cyklohexy lth io)-N-ethy ladenosin.
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu la) za použití produktu ze stupně a). Hmotové spektrum (FAB): 410 (M+H+, 100%).
c) Kyselina 2-(cyklohexylthio)-N-ethyl-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
Požadovaná sloučenina se připraví postupem podle příkladu 2b za použití produktu ze stupně b).
3,P-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: delta (D2O): 9,85 (d, J=18,5Hz), 3,85 (dd, J=18,5Hz, J=30,4Hz), -9,07 (d, J=30,4Hz).
Příklad 5
Kyselina N-ethy 1-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenfosfonovou, trisodná sůl
a) 2-/(3,3,3-Trifluorpropyl)thio/adenosin.
Suspenze hydridu sodného (60%, 1,453 g) a adenosin-2-thio-monohydrát (5,35 g) vN,Ndimethylformamidu (80 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 3-chlor-l,l,l-trifluorpropan (6,6 ml). Po 5 denním míchání se roztok zahustí a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (250 ml) a vodu (150 ml). Organická fáze se vysuší a zahustí. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9:1, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého pevného produktu.
Výtěžek: 5.55 g, hmotové spektrum (FAB): 396 (M+H*, 100%).
b) N-Acetyl-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/adenosin-2',3',5'-triacetát.
-12CZ 286050 B6
Produkt ze stupně a) (5,28 g) a bezvodý octan sodný (0,723 g) v anhydridu kyseliny octové (42 ml) se míchá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin a 30 minut. Roztok se zředí vodou (100 ml), míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin a potom extrahuje dichlormethanem (4x200 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a potom odpaří, načež se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí diethyletheru a methanolu v objemovém poměru 97:3. Získá se požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého pěnovitého produktu.
Výtěžek: 5,35 g, hmotové spektrum (FAB): 564 (M+H+), 139 (100%).
c) N-Acetyl-N-ethyl-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/adenosin-2',3',5'-triacetát.
Produkt z reakčního stupně b) (5,12 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se v průběhu 3 hodin přidá k suspenzi hydridu sodného (60%, 0,443 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml), obsahující ethyljodid (2,2 ml). Po 2 denním míchání se roztok odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem (300 ml) a potom promyje vodou (3 x 100 ml). Organická fáze se zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití chromatografické soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého gumovitého produktu.
Výtěžek: 4,54 g, hmotové spektrum (FAB): 592 (M+H+), 139 (100%).
d) N-Ethyl-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/adenosin.
Produkt ze stupně c) (4,54 g) v roztoku hydroxidu sodného (0,lM v methanolu, 155 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení na okolní teplotu se přidá ledová kyselina octová (0,89 ml) a roztok se zahustí. Po chromatografíckém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého pevného produktu.
Výtěžek: 2,73 g, hmotové spektrum (FAB): 424 (M+FT, 100%).
e) Kyselina N-ethyl-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfonovou, trisodná sůl.
Požadovaná sůl se připraví postupem podle příkladu 2b) za použití produktu ze stupně d).
3lP-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 8,89 (d, J=18,0Hz), 2,34 (dd, J=18,0Hz, J=30,0Hz), -9,90 (d, J=30,0Hz).
Příklad 6
Způsobem, popsaným v příkladu 2, se připraví následující sloučeniny.
-13CZ 286050 B6
a) Kyselina N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monohydrátu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, triamonná sůl.
i. N-Acetyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/adenosin-2',3',5'-triacetát.
ii. N-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/adenosin.
Hmotové spektrum (FAB): 478 (M+FT), 346 (100%).
iii. Kyselina N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, triamonná sůl.
31P-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 8,82 (d, J= 18,6Hz), 0,63 (dd, J= 18,9Hz, J=28,9Hz), -9,43 (d, J=29,0Hz).
b) Kyselina N-/2-(methylthio)ethyl/-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, triamonná sůl.
i. N-Acetyl-N-/2-(methylthio)ethyl/-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/adenosin-2',3',5'triacetát.
Hmotové spektrum (FAB): 638 (M+H*), 139 (100%).
ii. N-/2-(Methylthio)ethyl/-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/adenosin.
Elementární analýza:
Ci6H22F3NsO4S2
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočteno: 40,90 4,72 14,92 13,70 nalezeno: 40,70 4,82 14,79 13,60 iii. Kyselina N-/2-(methylthio)ethyl/-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, triamonná sůl.
Dalším čištěním surového produktu chromatografii na DEAE-Sephadexu za použití elučního činidla, tvořeného 0 až 0,6M roztokem hydrogenuhličitanu amonného, se získá požadovaná sůl.
31P-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 8,77 (d, J=18,7Hz), 0,38 (dd, J=18,9Hz, J=27,4Hz), -9,43 (d, J=28,8Hz).
Příklad 7
Kyselina N-(2-methoxyethy 1)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
a) N-(2-Methoxyethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-adenosin.
Roztok sloučeniny z příkladu 5b) (4,8 g), 2-bromethylmethylether (1,2 ml) a uhličitan draselný (1,77 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (190 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 3 dnů. Přidají se další podíly 2-bromethylmethyletheru (1,2 ml) a uhličitanu draselného (1,77 g) a směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí,
-14CZ 286050 B6 přičemž se získá olej, který se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická fáze se vysuší a potom zahustí. Získaný gumovitý produkt se rozpustí v 0,lM roztoku methoxidu sodného v methanolu (180 ml) a potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Po neutralizaci kyselinou octovou se roztok zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 92:8. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bezbarvého pevného produktu.
Výtěžek: 3,41 g, hmotové spektrum (FAB): 454 (M+lT, 100%).
b) Kyselina N-(2-methoxyethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, tetrasodná sůl.
Požadovaná sůl se připraví za použití postupu podle příkladu 2b) za použití sloučeniny ze stupně a).
3lP-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
delta (D2O): 9,88 (d, J=19,0Hz), 3,80 (dd, J=19,0Hz, J=31,0Hz), -9,12 (d, J=31,0Hz).
Příklad X
Kvantitativní vyhodnocení agonizující a antagonizující účinnosti vůči P21—receptorům v promytých lidských krevních destičkách
Příprava preparátu
Lidská venální krev (100 ml) se stejnoměrně rozdělí do tri kyvet, které obsahují po 4 ml antikoagulačního činidla, tvořeného 3,2% citranem trojsodným. Kyvety se potom odstřeďují po dobu 15 minut při 240 G, přičemž se získá plazma, obohacená krevními destičkami, ke které se za účelem stabilizace krevních destiček v průběhu promývacího postupu přidá 300 ng.mf1 prostacyklinu (PGI2, 3 pl.mf1 plazmy obohacené krevními destičkami ve zředění 1:10 ve fyziologickém roztoku ze zásobního roztoku 1 mg-mF1 v ethanolu). Plazma obohacená krevními destičkami prostá červených krvinek se získá 10 minutovým odstředěním při 125 G a následným 15 minutovým odstředěním při 640 G. Supematant se odlije a peleta krevních destiček se resuspenduje v modifikovaném, vápníku prostém Tyrodově roztoku /(10 ml) CTF, složení: NaCl: 137 mM (8 g.F1), NaHCO3: ll,9mM (1 g.F1), NaH2PO4:0,38 nM (0,06 g-Γ1), KC1: 2,86 mM (1 ml 20% roztoku na litr), MgCl2: 1,05 mM (1 ml 10% roztoku na litr), dextróza: 5,55 mM (1 g.F1)/, který je udržován na teplotě 37 °C a probubláván plynnou směsí, obsahující 95 % O2 a 5 % CO2. Po přidání dalšího podílu 300 ng.ml“1 PGI2 se získaná suspenze ještě jednou odstřeďuje po dobu 15 minut při 640 G. Supematant se odlije a krevní destičky se opětovně suspendují v 10 ml CFT, načež se přidá další podíl CFT k nastavení celkového finálního počtu krevních destiček na 2 x 105 . μΓ1. Tato finální suspenze se přechovává v 60 ml injekční stříkačce při teplotě 3 °C a za nepřítomnosti vzduchu.
Za účelem dosažení normální funkce prosté inhibice PGI2 se krevní destičky použijí při agregační studii teprve až 2 hodiny po finálním resuspendování. Při všech studiích se 430 μΐ alikvoty suspenze krevních destiček zavedou do silikonizovaných agregačních kyvet, obsahujících roztok chloridu vápenatého (10 μΐ 45mM roztoku, finální koncentrace 1 mM) a míchají při 900 otáčkách za minutu vagregometru PAP4 (Biodata). Přidá se lidský fibrinogen (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenyltheofillin (8-SPT, k blokování jakékoliv P^agonizující účinnosti
-15CZ 286050 B6 sloučenin) k dosažení finálních koncentrací 0,2 mg/ml (10 μΐ lOmg.ml 1 roztoku srazitelného proteinu ve fyziologickém roztoku) a 3 x 10-4 M (10 μΐ 5,6mg.mr' roztoku v 6% glukóze). Potom se započne sledování agregace.
Protokol
a) Selekce submaximální koncentrace ADP
Koncentrace ADP, produkující právě submaximální odezvu, se získá vynesením křivky koncentrace/odezva v rozmezí 10 až 300 μΜ. Příslušný roztok ADP se přidá do agregační kyvety v objemu 10 μΐ 20 minut po započetí sledování agregace. Agregační odezvy se měří za použití maximální míry změny světelné transmise (index daný ukazatelem směrnice PAP4). Submaximální koncentrace ADP, získaná v tomto stupni protokolu, se použije při následujícím vyhodnocení antagonizující účinnosti sloučenin. Všechna měření se provádí se dvěma vzorky krevních destiček od každého dárce.
b) Vyhodnocení agonizující a antagonizující účinnosti minut po započetí sledování agregace se do agregační kyvety přidá fyziologický roztok nebo příslušný roztok testované sloučeniny v objemu 30 μΐ k dosažení finální koncentrace 0, 10, 100 nebo 1000 μΜ. Agregace v tomto stádiu je ukazatelem agonizující účinnosti a v případě, že kní dojde, vyhodnotí se agonizující potence srovnáním s kontrolními ADP-odezvami, získanými části a) protokolu.
V případě, že k agregaci nedojde, přidá se 15 minut po testované sloučenině předběžně stanovená submaximální koncentrace ADP v objemu 10 μΐ. Antagonizující potence se vyhodnotí jako procentická inhibice kontrolní ADP-odezvy k dosažení aproximativní IC50. Sloučeniny, které zcela inhibují ADP-odezvu při výchozích koncentracích, se znovu testují v nižším koncentračním rozmezí. Sloučeniny s IC50 nižší než 10'8 M se také opětovně testují v nepřítomnosti 8-SPT za účelem potvrzení nepřítomnosti jakékoliv Pj-agonizující účinnosti a za použití 2 minutové a nikoliv 15 minutové inkubace za účelem zjištění, zdaje inhibice časově závislá.
Výsledky
Reprezentativní údaje, získané pro sloučeniny obecného vzorce I, jsou uvedeny jako záporný logaritmus antagonizující potence (pIC50) v následující tabulce.
Tabulka
| Příklad | pICso |
| 1 | 9,04 ±0,15 |
| 5 | 8,68 ± 0,33 |
| 6a | 9,14 ±0,11 |
Příklad Y
Měření hypotermní účinnosti u myši při vědomí
V tomto testu se použije myši CR/CD-1 s tělesnou hmotností 25 až 45 g. Myši se zváží a jejich výchozí rektální teplota se změří za použití termistorové sondy. Každé pokusné zvíře se umístí pod blokující zvon a ocasní žíla zvířete se kanyluje za použiti hypodermní jehly 27G, připojené
-16CZ 286050 B6 k polythenové kanyle a fixované v této poloze fixační páskou. Pokusnému zvířeti se potom podá testovaná sloučenina ve formě 10 minutové intravenózní infuze rychlostí 0,5 ml.kg-I.min-1. 30 minut, 1 hodinu, 1 hodinu a 30 minut, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 6 hodin a 24 hodin po ukončení infuze se měří rektální teplota pokusných zvířat.
Střední maximální snížení rektální teploty se vynese proti dávce sloučeniny a ze získané křivky se stanoví dávka, potřebná ke snížení tělesné teploty o 5 °C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY15 1. Sloučenina obecného vzorce I (O, ve kterémR1 a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo atom halogenu,R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou jedním nebo několika 25 substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující skupinu OR5, alkylthio-skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, skupinu NR6R7, fenylovou skupinu, skupinu COOR8 a atom halogenu,R5, R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, 30 obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aX znamená kyselinový zbytek -P(O)(OH)2, -SO3H nebo -CO2H, a jej í farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu -P(O)(OH)2, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.-17CZ 286050 B6
- 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou atomem halogenu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4· Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 znamenají atom chloru, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou alkylthioskupinou, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je kyselina N-ethyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-ethyl-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-/2-(methylthio)ethyl/-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je kyselina N-butyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-propyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-(l-methylethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-(2-methoxyethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-cyklopentyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-fenyl-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-(methoxykarbonylmethyl)-2-(propylthio}-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-(2-methylthioethyl)-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlomethylenbisfosfonovou,-18CZ 286050 B6 kyselina N-/2-(N,N-dimethylamino)ethyl/-2-(propylthio)-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina 2-(cyklohexylthio)-N-ethyl-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, kyselina N-(2-methoxyethyl)-2-/(3,3,3-trifluorpropyl)thio/-5'-adenylová ve formě monoanhydridu s kyselinou dichlormethylenbisfosfonovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě farmaceutické kompozice pro léčení stavu, u kterého dochází k agregaci krevních destiček.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že sea) sloučenina obecného vzorce II ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, Li znamená odlučitelnou aminovou skupinu nebo atom halogenu a Y znamená (i) skupinu OH nebo (ii) odlučitelnou skupinu L2, tvořenou atomem halogenu, jejíž funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IIIOII x-cr'r2-p-ohIOH (ΠΙ),-19CZ 286050 B6 ve kterém R1, R2 a X mají výše uvedené významy, jejíž funkční skupiny jsou případně chráněny ochrannými skupinami, nebo s její solí, načež se v případě, že Y v získané sloučenině znamená atom halogenu, provede hydrolýza této sloučeniny, a5 b) případně se odstraní ochranné skupiny ze získané sloučeniny obecného vzorce I v případě, že jedna nebo několik funkčních skupin této sloučeniny je resp. jsou chráněny ochrannými skupinami, a v případě, že je to žádoucí nebo nezbytné, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její jiná sůl na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939302636A GB9302636D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-02-10 | Compounds |
| GB939325712A GB9325712D0 (en) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Compounds |
| PCT/GB1994/000237 WO1994018216A1 (en) | 1993-02-10 | 1994-02-08 | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ203295A3 CZ203295A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ286050B6 true CZ286050B6 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=26302434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952032A CZ286050B6 (cs) | 1993-02-10 | 1994-02-08 | N-Alkyl-2-substituované adenosintrifostátové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5721219A (cs) |
| EP (1) | EP0683789B1 (cs) |
| JP (1) | JP3083156B2 (cs) |
| KR (1) | KR100315612B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042430C (cs) |
| AT (1) | ATE159950T1 (cs) |
| AU (1) | AU679721B2 (cs) |
| CA (1) | CA2155673C (cs) |
| CZ (1) | CZ286050B6 (cs) |
| DE (1) | DE69406649T2 (cs) |
| DK (1) | DK0683789T3 (cs) |
| ES (1) | ES2108425T3 (cs) |
| FI (1) | FI110687B (cs) |
| GR (1) | GR3025995T3 (cs) |
| HK (1) | HK1002936A1 (cs) |
| HU (1) | HU221501B (cs) |
| IL (1) | IL108602A (cs) |
| NO (1) | NO305209B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ261159A (cs) |
| PL (1) | PL175623B1 (cs) |
| RU (1) | RU2136693C1 (cs) |
| SG (1) | SG47943A1 (cs) |
| SK (1) | SK281309B6 (cs) |
| TW (1) | TW326045B (cs) |
| UA (1) | UA54366C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994018216A1 (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ286050B6 (cs) * | 1993-02-10 | 1999-12-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-Alkyl-2-substituované adenosintrifostátové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
| AU5584698A (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-22 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | P2y receptor antagonists |
| SE9604795D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Prod | New pharmaceutical formulation |
| US6686462B2 (en) * | 1997-02-28 | 2004-02-03 | The Regents Of The University Of California | Antiviral compounds and methods of administration |
| SE9702680D0 (sv) * | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
| AU2003257524B2 (en) * | 1997-07-11 | 2006-04-06 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| US6750340B2 (en) * | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US8586781B2 (en) * | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
| US7598246B2 (en) * | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| US6303774B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-10-16 | Sri International | Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds |
| SE9903345D0 (sv) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7018985B1 (en) * | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| WO2003072757A2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Biota, Inc. | Nucleotide mimics and their prodrugs |
| US20050192245A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treating arteriosclerosis |
| KR20050025604A (ko) * | 2002-07-18 | 2005-03-14 | 상꾜 가부시키가이샤 | 동맥 경화증 치료를 위한 의약 조성물 |
| NZ539796A (en) | 2002-11-21 | 2006-11-30 | Kowa Co | Peritoneal dialysis method comprising adenosine triphosphate |
| US8293890B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hyaluronic acid based copolymers |
| EP1604669A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| AU2010319612B2 (en) * | 2009-11-11 | 2016-01-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Methods of treating or preventing stent thrombosis |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| JP6577165B2 (ja) * | 2011-01-26 | 2019-09-18 | 北京康倍得医▲藥▼技▲術▼▲開▼▲發▼有限公司 | リボフラノシルプリン化合物、その調製方法、およびその使用 |
| CA2827154C (en) | 2011-02-09 | 2020-12-29 | The Medicines Company | Methods for treating pulmonary hypertension |
| AU2012290089B2 (en) | 2011-08-01 | 2016-09-29 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
| CA2904523C (en) | 2013-03-09 | 2024-01-09 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| CN104447927A (zh) * | 2013-09-13 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法 |
| CN104447928A (zh) * | 2013-09-13 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 坎格雷洛二水化合物 |
| CN103772461A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-05-07 | 南京正科制药有限公司 | 一种坎格雷洛晶型ⅰ |
| CN114404427A (zh) | 2014-02-13 | 2022-04-29 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| CN105273025B (zh) * | 2014-07-22 | 2019-07-26 | 上海医药工业研究院 | 一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用 |
| BR112017014996A2 (pt) | 2015-01-14 | 2018-03-20 | Chiesi Farm Spa | formulações farmacêuticas e recipientes selados |
| CN105061431B (zh) * | 2015-07-28 | 2017-03-29 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 |
| WO2017076266A1 (zh) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 制备坎格雷洛中间体的方法 |
| CN107973798B (zh) * | 2016-10-25 | 2020-04-24 | 上海医药工业研究院 | 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法 |
| CN107973832B (zh) * | 2016-10-25 | 2021-11-12 | 上海医药工业研究院 | 6-n-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷的制法 |
| CN106674322B (zh) * | 2016-12-07 | 2019-04-16 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种坎格雷洛中间体的纯化方法 |
| WO2018185715A1 (en) * | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Improved process for the preparation of n6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid and its pharmaceutically acceptable salts |
| MA49452A (fr) | 2017-06-23 | 2021-05-05 | Chiesi Farm Spa | Procédé de prévention de thrombose de shunt de l'artère systémique-pulmonaire |
| CN111448203B (zh) * | 2017-11-10 | 2023-06-13 | 欧伦股份公司 | 用于制备坎格雷洛的有效方法 |
| CN109912674A (zh) | 2017-12-12 | 2019-06-21 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法 |
| AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| US20190241606A1 (en) * | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparation of cangrelor tetrasodium and intermediate therefor |
| CN108033983B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-06-08 | 盐城锦明药业有限公司 | 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法 |
| EP4289435A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-13 | Université de Liège | N-alkyl-2-substituted atp analogues for use as antibacterial agent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU764326A1 (ru) * | 1977-11-16 | 1982-09-23 | Ордена Ленина Институт Химической Физики Ан Ссср | Способ получени спин-меченого производного аденозинтрифосфата |
| US5049550A (en) * | 1987-11-05 | 1991-09-17 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents |
| EP0464206A4 (en) * | 1989-03-24 | 1992-05-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug for improving brain function |
| GB9107236D0 (en) | 1991-04-06 | 1991-05-22 | Fisons Plc | Compounds |
| EP0508687B1 (en) * | 1991-04-06 | 1995-09-13 | Astra Pharmaceuticals Limited | ATP analogues |
| CZ286050B6 (cs) * | 1993-02-10 | 1999-12-15 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-Alkyl-2-substituované adenosintrifostátové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
-
1994
- 1994-02-08 CZ CZ952032A patent/CZ286050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 DK DK94905810.1T patent/DK0683789T3/da active
- 1994-02-08 EP EP94905810A patent/EP0683789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 KR KR1019950703322A patent/KR100315612B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 NZ NZ261159A patent/NZ261159A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 AT AT94905810T patent/ATE159950T1/de active
- 1994-02-08 TW TW083101092A patent/TW326045B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 SK SK994-95A patent/SK281309B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 AU AU59770/94A patent/AU679721B2/en not_active Expired
- 1994-02-08 JP JP06517805A patent/JP3083156B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 WO PCT/GB1994/000237 patent/WO1994018216A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-08 DE DE69406649T patent/DE69406649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 CN CN94191559A patent/CN1042430C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 PL PL94310160A patent/PL175623B1/pl unknown
- 1994-02-08 HK HK98102001A patent/HK1002936A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 RU RU95118285/04A patent/RU2136693C1/ru active
- 1994-02-08 ES ES94905810T patent/ES2108425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 CA CA002155673A patent/CA2155673C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 SG SG1996005584A patent/SG47943A1/en unknown
- 1994-02-08 HU HU9502348A patent/HU221501B/hu unknown
- 1994-02-09 IL IL10860294A patent/IL108602A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-02 UA UA95094059A patent/UA54366C2/uk unknown
-
1995
- 1995-08-09 US US08/512,979 patent/US5721219A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-09 NO NO953126A patent/NO305209B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 FI FI953794A patent/FI110687B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-28 US US08/918,670 patent/US5955447A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 GR GR980400166T patent/GR3025995T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286050B6 (cs) | N-Alkyl-2-substituované adenosintrifostátové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| HK1002936B (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
| EP0508687B1 (en) | ATP analogues | |
| US5747496A (en) | Inhibitors of platelet aggregation | |
| KR20070003993A (ko) | 혈소판 응집 억제 조성물 및 방법 | |
| US5654285A (en) | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation | |
| PT98198B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido 9-purinil-fosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US6914053B2 (en) | Adenosine A3 receptor agonists | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| AU648885C (en) | ATP analogues | |
| JPH02247191A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 | |
| EP1395267A2 (en) | Therapeutic compositions for modulating the immune response in a mammal and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050208 |