CN104203254A - 含有地夸磷索的滴眼液 - Google Patents

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Abstract

在含有浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液中所出现的在保存中的不溶性析出物的产生、及制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制。此外，在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比，还确认了眼刺激性的减轻和保存效力的增强。因此，本发明在制造和流通过程以及由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，而且还确认了眼刺激性的减轻和保存效力的增强。特别地，含有螯合剂的地夸磷索滴眼液由于制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制，所以在制造过程中能够进行有效的过滤灭菌，有利于降低制造成本。

Description

含有地夸磷索的滴眼液
技术领域
本发明涉及含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索(Diquafosol)或其盐和浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂的水性滴眼液及其制造方法。此外，本发明还涉及通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液(以下，也简称为“地夸磷索滴眼液”)中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来抑制该水性滴眼液中的不溶性析出物产生的方法、减轻该水性滴眼液的眼刺激性的方法、及提高该水性滴眼液的保存效力的方法。
背景技术
地夸磷索为P1,P4-二(尿苷-5’)四磷酸(P1,P4-di(uridine-5’)tetraphosphate)或亦被称作Up4U的嘌呤受体激动剂，如日本专利第3652707号公报(专利文献1)中所公开的那样，已知其具有促进泪液分泌的作用。此外，Cornea,23(8),784-792(2004)(非专利文献1)中记载了通过滴眼给予含有地夸磷索四钠盐的滴眼液，干眼症患者的角膜上皮障碍得到了改善。实际上，在日本，含有浓度为3％(w/v)的地夸磷索四钠盐的滴眼液已被用作干眼症治疗药物(商品名:DIQUAS(注册商标)滴眼液3％)。
另一方面，滴眼液需要在制造和流通过程、以及由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质。特别地，在流通过程中或由患者进行保存时产生析出物这样的滴眼液由于事后不能除去析出物，所以作为滴眼液是不理想的。此外，在制造过程中产生析出物时，虽然能够在对滴眼液进行过滤灭菌的过程中除去析出物，但是由于过滤中引起过滤过滤器堵塞，所以会产生过滤灭菌的效率变差、制造成本增大的问题。
作为抑制滴眼液中的析出物产生的方法，日本特开2007-182438号公报(专利文献2)中公开了在滴眼液中添加甘油的方法等，如该文献中还记载的那样，析出物的性质、状态根据有效成分、添加物的种类的不同而各不相同，当然抑制析出物的产生的方法也根据滴眼液的不同而不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3652707号公报
专利文献2：日本特开2007-182438号公报
非专利文献
非专利文献1：Cornea,23(8),784-792(2004)
发明内容
如上所述，探索具有稳定的物理化学性质的地夸磷索滴眼液及其制造方法是很有意思的课题。
本发明人等进行了深入研究，结果发现在地夸磷索滴眼液的保存中经时地产生不溶性析出物，并且通过添加浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂，能够抑制该不溶性析出物的产生，从而完成了本发明。此外，本发明人等还发现通过在地夸磷索滴眼液中添加浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂，该滴眼液的眼刺激性减轻，并且使其保存效力提高。
即，本发明为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐和浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂的水性滴眼液(以下，也简称为“本发明滴眼液”)。
本发明滴眼液中的螯合剂优选为选自由乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种，更优选为选自由乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种，特别优选为乙二胺四乙酸的盐。
此外，关于本发明滴眼液，滴眼液中的该螯合剂的浓度优选为0.0005～0.5％(w/v)，特别优选为0.001～0.1％(w/v)。
此外，本发明滴眼液中，地夸磷索或其盐的浓度优选为1～10％(w/v)，特别优选为3％(w/v)。
此外，本发明滴眼液优选，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐，滴眼液中的该螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。
此外，本发明滴眼液优选进一步含有防腐剂。
此外，本发明还提供一种制造方法(以下，也简称为“本发明制造方法”)，所述制造方法为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液的制造方法，其包括将地夸磷索或其盐和螯合剂进行混合而得到不溶性析出物的产生被抑制了的水溶液的步骤，所述螯合剂的量是使所述水性滴眼液中的螯合剂的最终浓度成为0.0001～1％(w/v)的量。
此外，本发明制造方法优选包括将得到的水溶液用孔径大小为0.1～0.5μm的过滤灭菌过滤器进行过滤的步骤。
本发明还进一步提供一种抑制水性滴眼液中的不溶性析出物产生的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来抑制该水性滴眼液中的不溶性析出物的产生。
本发明还进一步提供一种减轻水性滴眼液的眼刺激性的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来减轻该水性滴眼液的眼刺激性。
本发明还进一步提供一种提高水性滴眼液的保存效力的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来提高该水性滴眼液的保存效力。
由后文所述的保存稳定性试验和过滤性能试验的结果可知，本发明滴眼液中，不含螯合剂的地夸磷索滴眼液中所出现的在保存中的不溶性析出物的产生、及制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制。此外，如后文所述的眼刺激性评价试验和保存效力试验的结果所示，本发明滴眼液中，还确认了与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比眼刺激性的减轻和保存效力的增强。因此，本发明滴眼液在制造和流通过程以及由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，并且在减轻眼刺激性的同时，还具有优异的保存效力。特别地，本发明滴眼液由于制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制，所以在制造过程中能够进行有效的过滤灭菌，有利于降低制造成本。
附图说明
[图1]为表示含有乙二胺四乙酸盐的处方、不含螯合剂的处方各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的曲线图，纵轴为过滤量(g)，横轴为时间(分钟)。
[图2]为表示不含螯合剂的处方、或含有乙二胺四乙酸盐、柠檬酸、偏磷酸盐或多磷酸盐的处方各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的图，纵轴为单位有效过滤面积的过滤量(g/cm2)，横轴为时间(分钟)。
具体实施方式
地夸磷索为下述结构式所表示的化合物。
作为“地夸磷索的盐”，只要为作为药品容许的盐即可，没有特别限定，可以举出与锂、钠、钾、钙、镁、锌等形成的金属盐；与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoicacid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双乙醇、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯甲基)-1,2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明中，“地夸磷索或其盐”中也包含地夸磷索(游离体)或其盐的水合物及有机溶剂合物。
地夸磷索或其盐中存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)的情况下，所述多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明的范围内。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)，是指根据所述结晶的制造、结晶、保存等条件及状态，晶型变化时的各阶段中的各晶型及其过程整体。
作为本发明的“地夸磷索或其盐”，优选为地夸磷索的钠盐，特别优选为下述结构式所表示的地夸磷索四钠盐(以下，也简称为“地夸磷索钠”)。
关于地夸磷索或其盐，可以采用日本特表2001-510484号公报中公开的方法等进行制造。
本发明滴眼液也可以含有地夸磷索或其盐以外的有效成分，但优选含有地夸磷索或其盐作为唯一的有效成分。
本发明滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为0.1～10％(w/v)，优选为1～10％(w/v)，特别优选为3％(w/v)。
本发明制造方法中的地夸磷索或其盐的使用量为利用本发明制造方法得到的水性滴眼液中的地夸磷索或其盐的最终浓度成为0.1～10％(w/v)的量，优选为该浓度成为1～10％(w/v)的量，特别优选为该浓度成为3％(w/v)的量。
本发明中，“水性滴眼液”是指以水作为溶剂的滴眼液。
本发明中，“螯合剂”只要为将金属离子进行螯合化的化合物即可，没有特别限定，例如，可以举出乙二胺四乙酸(eathylene diaminetetraacetic acid)、乙二胺四乙酸一钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸三钾、乙二胺四乙酸四钾等乙二胺四乙酸或其盐；柠檬酸、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸一钾、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾等柠檬酸或其盐；偏磷酸、偏磷酸钠、偏磷酸钾等偏磷酸或其盐；焦磷酸、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾等焦磷酸或其盐；多磷酸、多磷酸钠、多磷酸钾等多磷酸或其盐；苹果酸一钠、苹果酸二钠、苹果酸一钾、苹果酸二钾等苹果酸或其盐；酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钾钠等酒石酸或其盐；肌醇六磷酸钠、肌醇六磷酸钾等肌醇六磷酸或其盐等。需要说明的是，本发明中，“乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐”中也包含它们各自的游离体或它们的盐的水合物及有机溶剂合物。
本发明中，优选的螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的盐(乙二胺四乙酸盐)、柠檬酸、柠檬酸的盐(柠檬酸盐)、偏磷酸、偏磷酸的盐(偏磷酸盐)、多磷酸、多磷酸的盐(多磷酸盐)，特别优选乙二胺四乙酸的钠盐(包含乙二胺四乙酸二钠水合物等水合物)、柠檬酸(包含柠檬酸一水合物等水合物)、偏磷酸的钠盐(偏磷酸钠)、多磷酸的钠盐(多磷酸钠)。
本发明中，作为乙二胺四乙酸盐，最优选的是乙二胺四乙酸二钠水合物(以下，也简称为“乙二胺四乙酸钠水合物”)。
本发明滴眼液中的螯合剂的浓度为0.0001～1％(w/v)，优选为0.0005～0.5％(w/v)，特别优选为0.001～0.1％(w/v)。
本发明制造方法中的螯合剂的使用量为利用本发明制造方法得到的水性滴眼液中的该螯合剂的最终浓度成为0.0001～1％(w/v)的量，优选为该螯合剂的最终浓度成为0.0005～0.5％(w/v)的量，特别优选为该螯合剂的最终浓度成为0.001～0.1％(w/v)的量。
本发明滴眼液可以进一步含有防腐剂。需要说明的是，作为本发明中的“防腐剂”，可以举出苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、对羟基苯甲酸酯(paraben)、山梨酸、氯代丁醇、硼酸、亚氯酸盐等，特别优选苯扎氯铵。
作为添加到本发明滴眼液中的苯扎氯铵，最优选的是在其通式:[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl中，烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵(以下，也简称为“BAK-C12”)。
此外，本发明制造方法中，将地夸磷索或其盐及螯合剂进行混合时，也可以进一步加入上述防腐剂。
本发明滴眼液进一步含有防腐剂时，该防腐剂浓度只要为发挥规定的保存效力的浓度即可，没有特别限定，该防腐剂为苯扎氯铵的情况下，该防腐剂浓度优选为0.0001～0.1％(w/v)，更优选为0.0005～0.01％(w/v)，特别优选为0.001～0.005％(w/v)。
本发明制造方法中进一步使用防腐剂时，该防腐剂的使用量只要为发挥规定的保存效力的量即可，没有特别限定，该防腐剂为苯扎氯铵的情况下，该防腐剂的使用量优选为使利用本发明制造方法得到的水性滴眼液中的该防腐剂的最终浓度成为0.0001～0.1％(w/v)的量，更优选为使该浓度成为0.0005～0.01％(w/v)的量，特别优选为使该浓度成为0.001～0.005％(w/v)的量。
本发明滴眼液中，可以利用常用的技术根据需要添加制药学上容许的添加剂，可以根据需要选择并添加例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、乙酸钠、ε-氨基己酸等缓冲剂；氯化钠、氯化钾、浓甘油等等渗剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸－40－聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂等。本发明滴眼液的pH只要在眼科制剂容许的范围内即可，通常优选在4～8的范围内。
此外，本发明制造方法中，将地夸磷索及螯合剂进行混合时，也可以进一步加入上述添加剂。
本发明滴眼液可以进行过滤灭菌或其他的灭菌处理，这些经过灭菌的本发明滴眼液也包含在本发明的范围内。
本发明制造方法中，对于将地夸磷索或其盐及螯合剂进行混合而得到的水溶液，也可以进一步进行灭菌处理。灭菌方法只要为能将得到的水溶液灭菌的方法即可，没有特别限定，优选为过滤灭菌。
本发明中所谓“过滤灭菌”，只要为能将水溶液过滤灭菌的方法即可，没有特别限定，优选使用孔径大小为0.1～0.5μm的过滤灭菌过滤器进行过滤。
本发明中，“不溶性析出物”是指在本发明滴眼液的制造、流通和/或保存过程中产生的不再溶解的杂质。需要说明的是，本发明中的“不溶性析出物的产生”是指下述(a)及(b)两种情况或其中任意一种情况：(a)滴眼液中产生肉眼可见的杂质、以及(b)滴眼液中虽然未产生肉眼可见的杂质、但在过滤灭菌中产生过滤性的降低。
本发明中的“不溶性析出物的产生被抑制”是指下述(a)及(b)两种情况或其中任意一种情况：对于含有规定浓度的地夸磷索或其盐的滴眼液而言，与含有相同浓度的地夸磷索或其盐而不添加螯合剂的滴眼液相比较，(a)在滴眼液刚刚制造后至保存中发现的肉眼可见的滴眼液中的杂质的产生频率和/或量减少(也包括完全没有发现肉眼可见的杂质的情况)、以及(b)过滤灭菌中的过滤性的降低被抑制(也包括完全未发生过滤性的降低的情况)。
本发明还进一步提供一种通过在含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来抑制该水性滴眼液中的不溶性析出物的产生的方法。本发明中的“抑制不溶性析出物的产生”与上述“不溶性析出物的产生被抑制”意思相同。此外，不溶性析出物的产生的抑制方法中的各术语的定义如上所述，对于优选的实施方式而言，也与上述相同。
本发明还进一步提供一种通过在含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来减轻该水性滴眼液的眼刺激性的方法。本发明中的“减轻眼刺激性”是指眼刺激感的发生频率(发生率)较含有相同浓度的地夸磷索或其盐而不含螯合剂的滴眼液减少，所述眼刺激感为将含有规定浓度的地夸磷索或其盐的滴眼液滴入干眼症患者(dry-eye patient)的眼中时的副作用。此外，眼刺激性的减轻方法中的其他的术语的定义如上所述，对于优选的实施方式而言，也与上述相同。
本发明还进一步提供一种通过在含有地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来提高该水性滴眼液的保存效力的方法。本发明中的“提高保存效力”是指对于含有规定浓度的地夸磷索或其盐的滴眼液而言，与含有相同浓度的地夸磷索或其盐而不含螯合剂的滴眼液相比较，为了使保存效力试验合格而需要添加的防腐剂的量减少。此外，保存效力的提高方法中的其他的术语的定义如上所述，对于优选的实施方式而言，也与上述相同。
以下给出保存稳定性试验、过滤性能试验、眼刺激性评价试验和保存效力试验的结果以及制剂例，但这些例子是为了更好地理解本发明而列举的，并不限定本发明的范围。
实施例
[保存稳定性试验]
目视确认地夸磷索滴眼液在保存中有无性状变化，并且对作为螯合剂的乙二胺四乙酸盐对该性状变化的影响进行了研究。
(试样制备)
·不含螯合剂的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g及苯扎氯铵0.0075g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.001或0.1％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g、乙二胺四乙酸钠水合物0.001g或0.1g及苯扎氯铵0.002g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
(试验方法)
于25℃下，将上述不含螯合剂的处方及含有0.001或0.1％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方在玻璃容器中保存3个月后，通过目视确认了其性状有无变化。
(试验结果)
将试验结果示于表1中。
表1
处方 性状变化
不含螯合剂的处方 产生不溶性析出物(白色微粒)
含有0.001％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方 无
含有0.1％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方 无
由表1可以确认，对于不含螯合剂的处方，在保存中产生肉眼可见的不溶性析出物。另一方面，在含有乙二胺四乙酸盐的处方中，显示出能够抑制上述不溶性析出物的产生。
(讨论)
对于含有螯合剂的地夸磷索滴眼液，显示了在流通过程及由患者进行的保存过程中也不产生不溶性析出物、或者该析出物的产生频率和量减少。
[过滤性能试验]
确认地夸磷索滴眼液的过滤灭菌时的过滤性能的经时变化，并且对作为螯合剂的乙二胺四乙酸盐对该变化的影响进行了研究。
(试样制备)
·不含螯合剂的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.001％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、乙二胺四乙酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
(试验方法)
作为过滤器，使用2层亲水性PVDF膜滤器(日本Pall公司制，Fluorodyne II disc filter φ47mm，孔径大小为0.2 μm(型号FTKDFL)),将各制备物在过滤压力200kPa下、于室温下进行过滤。测定此时的过滤时间和过滤量，并对其关系进行绘图。
(试验结果)
图1为表示含有乙二胺四乙酸盐的处方、不含螯合剂的处方各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的图，纵轴为过滤量(g)，横轴为过滤时间(分钟)。由图1可知，对于不含螯合剂的处方，确认了在过滤灭菌中过滤量降低(过滤率降低)，而在含有乙二胺四乙酸盐的处方中，则显示出过滤率的降低完全被抑制。
(讨论)
对于含有螯合剂的地夸磷索滴眼液，显示了由于制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤率的降低完全被抑制，所以与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比较，可以有效地进行过滤灭菌。需要说明的是，认为在不含螯合剂的地夸磷索滴眼液中所出现的过滤率的降低的原因在于不溶性析出物(也包括肉眼不可见的析出物)堵塞网孔。
[过滤性能试验-2]
对乙二胺四乙酸盐及乙二胺四乙酸盐以外的螯合剂对地夸磷索滴眼液的过滤灭菌时的过滤性能的经时变化的影响进行了比较研究。
(试样制备)
·不含螯合剂的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、乙二胺四乙酸钠水合物0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)柠檬酸的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、柠檬酸一水合物0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)偏磷酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、偏磷酸钠0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
·含有0.01％(w/v)多磷酸盐的处方
将地夸磷索钠30g、磷酸氢钠水合物2g、氯化钠4.1g、氯化钾1.5g、多磷酸钠0.1g及苯扎氯铵0.075g溶解于水中使其为1000mL，添加pH调节剂，使pH为7.5、渗透压比为1.0。
(试验方法)
作为过滤器，使用2层亲水性PVDF膜滤器(日本Pall公司制，Fluorodyne II disc filterφ25mm，孔径大小为0.2μm(型号FTKDFL)),将各制备物在过滤压力200kPa下、于室温下进行过滤。测定此时的过滤时间和单位有效过滤面积的过滤量，并对其关系进行绘图。
(试验结果)
图2为表示不含螯合剂的处方、或含有乙二胺四乙酸盐、柠檬酸、偏磷酸盐或多磷酸盐的处方各自的地夸磷索滴眼液中的过滤性能试验的结果的图，纵轴表示单位有效过滤面积的过滤量(g/cm2)，横轴表示过滤时间(分钟)。由图2可知，对于不含螯合剂的处方，确认了在过滤灭菌中过滤量降低(过滤率降低)，而在含有柠檬酸、偏磷酸盐或多磷酸盐的处方中，则与含有乙二胺四乙酸盐的处方同样地显示出过滤率的降低完全被抑制。
(讨论)
对于含有螯合剂的地夸磷索滴眼液，显示了由于制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤率的降低完全被抑制，所以与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比较，可以有效地进行过滤灭菌。
[眼刺激性评价试验]
在作为不含螯合剂的地夸磷索滴眼液的“DIQUAS(注册商标)滴眼液3％”的所附文件中，记载了在使用了该滴眼液的干眼症患者中有6.7％出现了作为副作用的眼刺激感。因此，使用与干眼症患者同样地角膜上皮被损伤了的正庚醇角膜上皮剥脱模型，对螯合剂的添加是否对地夸磷索滴眼液的眼刺激性产生影响以及产生怎样的影响进行了研究。
(试样制备)
·含有3％(w/v)地夸磷索钠/不含螯合剂的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g及苯扎氯铵0.0075g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
·含有3％(w/v)地夸磷索钠/含有乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g、乙二胺四乙酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵0.002g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
·含有8％(w/v)地夸磷索钠/不含螯合剂的处方
将地夸磷索钠8g、磷酸氢钠水合物0.2g及苯扎氯铵0.0075g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
·含有8％(w/v)地夸磷索钠/含有乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠8g、磷酸氢钠水合物0.2g、乙二胺四乙酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵0.002g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
·基剂
将磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.75g、氯化钾0.15g及苯扎氯铵0.0075g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
(试验方法)
对兔的左眼角膜进行正庚醇处置(1分钟)，然后剥离角膜上皮，剥离16～18小时后，向眼中滴入1次基剂、含有3％(w/v)地夸磷索钠/不含螯合剂的处方、或含有3％(w/v)地夸磷索钠/含有乙二胺四乙酸盐的处方(50μL/眼)，对滴眼后1分钟内的眨眼次数进行测定并观察与向眼中滴入时的疼痛有关的症状。之后继续对直至滴眼5分种后的闭眼和半睁眼等与疼痛有关的症候进行了观察(每组4例)。
进行上述观察之后，间隔约1小时，对向眼中滴入了基剂、含有3％(w/v)地夸磷索钠/不含螯合剂的处方、或含有3％(w/v)地夸磷索钠/含有乙二胺四乙酸盐的处方的兔的左眼，分别向眼中滴入1次基剂、含有8％(w/v)地夸磷索钠/不含螯合剂的处方、或含有8％(w/v)地夸磷索钠/含有乙二胺四乙酸盐的处方(50μL/眼)，并进行同样的观察。
(试验结果)
将试验结果示于表2和表3中。
由表2和表3可知，对于不含螯合剂的处方，确认了向眼中滴入3％(w/v)或8％(w/v)地夸磷索钠中的任一个时，在向眼中滴入后1分钟的期间内在4例中有2例出现了半睁眼，该趋势在向眼中滴入1分钟～5分钟后的期间内更加明显。另一方面，对于含有乙二胺四乙酸盐的处方，确认了仅在向眼中滴入3％(w/v)地夸磷索钠时，于向眼中滴入1分钟～5分钟后的期间内，在4例中有1例出现了半睁眼·闭眼，但就发生频率而言，与基剂滴眼组程度相同。
(讨论)
以上结果表明，在与干眼症患者同样地角膜上皮被损伤了的正庚醇角膜上皮剥脱模型中，地夸磷索滴眼液高频率地引起作为与疼痛有关的症候的半睁眼·闭眼，而通过在该滴眼液中添加螯合剂，则能够将这些现象的发生频率降低至基剂水平。即，认为可以通过添加螯合剂来减轻将不含螯合剂的地夸磷索滴眼液向干眼症患者的眼中滴入时以一定频率出现的作为副作用的眼刺激。
[保存效力试验]
为了确认螯合剂对地夸磷索滴眼液的保存效力产生的影响，进行了保存效力试验。
(试样制备)
·不含螯合剂的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g及苯扎氯铵0.0036g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
·含有0.01％(w/v)乙二胺四乙酸盐的处方
将地夸磷索钠3g、磷酸氢钠水合物0.2g、氯化钠0.41g、氯化钾0.15g、乙二胺四乙酸钠水合物0.01g及苯扎氯铵0.0024g溶解于水中使其为100mL，添加pH调节剂，使pH为7.2～7.8、渗透压比为1.0～1.1。
(试验方法)
保存效力试验按照第十五版日本药典的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用了大肠杆菌(Esherichia Coli(E.coli))、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(S.aureus))、白色念珠菌(Candidaalbicans(C.albicans))及巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis(A.brasiliensis))。
(试验结果)
将试验结果示于表4中。
表4
N.D.：未检测到
※在不含螯合剂的处方中，观察到P.aeruginosa在第4周增殖，因此不符合
需要说明的是，关于表4的试验结果，用log reduction表示检查时的活菌数与接种了的菌数相比减少了何种程度，例如，log reduction为“1”的情况下，表示检查时的活菌数减少至接种菌数的10％。
如表4所示，在不含螯合剂的处方中，即使作为防腐剂的苯扎氯铵的配合浓度为0.0036％(w/v)时，也不符合日本药典的保存效力试验基准(Category IA)。另一方面，在含有乙二胺四乙酸盐的处方中，显示出即使苯扎氯铵的配合浓度为0.0024％(w/v)也符合上述基准。因此，表明了含有乙二胺四乙酸盐的处方与不含螯合剂的处方相比较，其保存效力大幅增强。
(讨论)
由上述结果表明，通过在地夸磷索滴眼液中添加螯合剂，其保存效力明显提高。即，对于本发明滴眼液而言，认为与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比，能够降低滴眼液中的防腐剂浓度。
[制剂例]
举出制剂例进一步对本发明的药剂进行具体的说明，但本发明并不限定于这些制剂例。
(处方例1:滴眼剂(3％(w/v)))
100ml中
在灭菌精制水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地进行混合，由此可以制备上述滴眼剂。
(处方例2:滴眼剂(3％(w/v)))
100ml中
在灭菌精制水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地进行混合，由此可以制备上述滴眼剂。
(处方例3:滴眼剂(3％(w/v)))
100ml中
在灭菌精制水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地进行混合，由此可以制备上述滴眼剂。
(处方例4:滴眼剂(3％(w/v)))
100ml中
在灭菌精制水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地进行混合，由此可以制备上述滴眼剂。
(处方例5:滴眼剂(3％(w/v)))
100ml中
在灭菌精制水中加入地夸磷索钠及除此以外的上述成分，将它们充分地进行混合，由此可以制备上述滴眼剂。
产业上的可利用性
在含有浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂的地夸磷索滴眼液中，地夸磷索滴眼液中所出现的在保存中的不溶性析出物的产生、及制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制。此外，在含有螯合剂的地夸磷索滴眼液中，还确认了与不含螯合剂的地夸磷索滴眼液相比，眼刺激性的减轻和保存效力的增强。因此，本发明在制造和流通过程以及由患者进行的保存过程中均具有稳定的物理化学性质，而且在眼刺激性减轻的同时，还具有优异的保存效力。特别地，含有螯合剂的地夸磷索滴眼液由于制造过程(过滤灭菌过程)中的过滤性的降低得以抑制，所以在制造过程中能够进行有效的过滤灭菌，有利于降低制造成本。

Claims (15)

1.一种水性滴眼液，其含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐和浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂。
2.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为选自由乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多磷酸、苹果酸、酒石酸、肌醇六磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种。
3.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为选自由乙二胺四乙酸、柠檬酸、偏磷酸、多磷酸及它们的盐组成的组中的至少1种。
4.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的所述螯合剂的浓度为0.0005～0.5％(w/v)。
6.如权利要求1～4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的所述螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)。
7.如权利要求1～4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为1～10％(w/v)。
8.如权利要求1～4中任一项所述的滴眼液，其中，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。
9.如权利要求1所述的滴眼液，其中，螯合剂为乙二胺四乙酸的盐，滴眼液中的所述螯合剂的浓度为0.001～0.1％(w/v)，滴眼液中的地夸磷索或其盐的浓度为3％(w/v)。
10.如权利要求1所述的滴眼液，其进一步含有防腐剂。
11.一种制造方法，所述制造方法为含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液的制造方法，其包括将地夸磷索或其盐和螯合剂进行混合而得到不溶性析出物的产生被抑制了的水溶液的步骤，所述螯合剂的量是使所述水性滴眼液中的螯合剂的最终浓度成为0.0001～1％(w/v)的量。
12.如权利要求11所述的方法，其进一步包括将得到的水溶液用孔径大小为0.1～0.5μm的过滤灭菌过滤器进行过滤的步骤。
13.一种抑制水性滴眼液中的不溶性析出物产生的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来抑制所述水性滴眼液中的不溶性析出物的产生。
14.一种减轻水性滴眼液的眼刺激性的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来减轻所述水性滴眼液的眼刺激性。
15.一种提高水性滴眼液的保存效力的方法，所述方法通过在含有浓度为0.1～10％(w/v)的地夸磷索或其盐的水性滴眼液中加入浓度为0.0001～1％(w/v)的螯合剂来提高所述水性滴眼液的保存效力。
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