EA028848B1 - Офтальмологический раствор, содержащий диквафасол - Google Patents

Офтальмологический раствор, содержащий диквафасол Download PDF

Info

Publication number
EA028848B1
EA028848B1 EA201491771A EA201491771A EA028848B1 EA 028848 B1 EA028848 B1 EA 028848B1 EA 201491771 A EA201491771 A EA 201491771A EA 201491771 A EA201491771 A EA 201491771A EA 028848 B1 EA028848 B1 EA 028848B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ophthalmic solution
diquafasol
salt
acid
sodium
Prior art date
Application number
EA201491771A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491771A1 (ru
Inventor
Акико Сакатани
Тацуо Икеи
Кодзи Инагаки
Масацугу Накамура
Кадзухиро Хосой
Микико Саито
Масаки Сонода
Йоко ФУКУИ
Мицуаки Кувано
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49259901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028848(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201491771A1 publication Critical patent/EA201491771A1/ru
Publication of EA028848B1 publication Critical patent/EA028848B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу уменьшения раздражения глаз, вызываемого действием водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об., путем добавления этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли в концентрации 0,0001-1% мас./об. к водному офтальмологическому раствору.

Description

изобретение относится к способу уменьшения раздражения глаз, вызываемого действием водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об., путем добавления этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли в концентрации 0,0001-1% мас./об. к водному офтальмологическому раствору.
028848 Β1
028848
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к водному офтальмологическому раствору, содержащему диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об. и хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% (масс./об.), и относится к способу получения данного офтальмологического раствора. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования процесса образования нерастворимого осадка в водном офтальмологическом растворе, содержащем диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об. (здесь и в дальнейшем также упоминаемом просто "Офтальмологический раствор диквафасола"), добавлением хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% мас./об. к водному офтальмологическому раствору, способу уменьшения раздражения глаз, вызываемого действием водного офтальмологического раствора и к способу повышения эффективности консерванта водного офтальмологического раствора.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Диквафасол является антагонистом пуринергического рецептора, также называемым Р\Р4-ди(уридин-5')тетрафосфатом или Ир4и, и, как известно, обладает стимулирующим действием на секрецию слез, как это описывается в японской патентной публикации № 3652707 (ΡΤΌ 1). Изобретатель Согпеа, 23 (8), 784-792 (2004) (ΝΡΌ 1) приводит факты того, что закапывания офтальмологического раствора, содержащего тетранатриевую соль диквафасола, приводило к снятию симптомов расстройства эпителия роговицы у пациентов, страдающих сухостью глаз. В нашей стране офтальмологический раствор, содержащий тетранатриевую соль диквафасола в концентрации 3% мас./об., фактически используется как лекарственное средство от сухости глаз (название продукта ΩΙΟυΛδ (зарегистрированная торговая марка), представляющий собой офтальмологический раствор с концентрацией вещества 3%).
Что касается офтальмологического раствора, то представляется необходимым, чтобы раствор обладал физико-химическими свойствами, которые остаются стабильными на протяжении всего процесса производства и транспортировки, а также в процессе хранения у пациента. В частности, что касается такого офтальмологического раствора, как тот, в котором образуются осадок в процессе транспортировки или в процессе хранения у пациента, то осадок не может быть впоследствии удален, и, следовательно, подобный офтальмологический раствор является нежелательным для использования в качестве офтальмологического раствора. Несмотря на это, осадок, образующийся в офтальмологическом растворе на протяжении процесса его производства, может быть удален в ходе стерилизационного фильтрования офтальмологического раствора, при этом фильтр забивается в ходе фильтрации, что соответствующим образом снижает эффективность стерилизационного фильтрования, что в итоге приводит к проблеме увеличения стоимости производства.
Что касается способа ингибирования процесса образования осадка в офтальмологическом растворе, то в японской патентной выкладке № 2007-182438 (ΡΤΌ 2) приводится описание способа, согласно которому, например, глицерин добавляют в офтальмологический раствор. Как описывается в контексте данного документа, свойства и/или состояние осадка различаются в зависимости от типа активного ингредиента и/или типа добавки, и, соответственно, способ ингибирования процесса образования осадка варьируется в зависимости от офтальмологического раствора.
Список цитируемых документов
Патентные документы
ΡΤΌ 1. 1арапе§е Ра1еп1 № 3652707.
ΡΤΌ 2. 1арапе§е Ρаΐеηΐ Ьаушд-Ореп № 2007-182438.
Непатентные документы
ΝΡΌ 1. Согпеа, 23(8), 784-792 (2004).
Общая суть изобретения
Техническая задача
Таким образом, представляется трудной задачей разработать офтальмологический раствор диквафасола, обладающий стабильными физико-химическими свойствами, и способ его получения.
Решение задачи
Авторами настоящего изобретения проведены тщательные исследования с целью обнаружения того, что нерастворимый осадок образуется с течением времени в офтальмологическом растворе диквафасола при хранении раствора и что добавление хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% мас./об. способно ингибировать образование нерастворимого осадка и, тем самым, способствовать достижению цели настоящего изобретения. Авторами настоящего изобретения также обнаружено, что добавление хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% мас./об. способно уменьшать раздражение глаз, вызываемое действием офтальмологического раствора, и повышать эффективность действия консерванта в составе раствора.
В частности, настоящее изобретение относится к водному офтальмологическому раствору, содержащему диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об. и хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% мас./об. (далее упоминаемому просто как "офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению").
Хелатирующий агент в составе офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению предпочтительно, по меньшей мере, представлен одним из группы, состоящей из этилендиаминтетраук- 1 028848
сусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, пирофосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, фитиновой кислоты, а также их солей; более предпочтительно по меньшей мере одним из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, и их солей; и в особенности предпочтительно солью этилендиаминтетрауксусной кислоты.
В составе офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению хелатирующий агент содержится предпочтительно в концентрации 0,0005-0,5% мас./об. и в особенности предпочтительно на уровне 0,001-0,1% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
В составе офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению диквафасол или его соль содержится в концентрации предпочтительно 1-10% мас./об. и в особенности предпочтительно 3% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
Что касается офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению, представляется предпочтительным, чтобы хелатирующий агент представлял собой соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, при этом чтобы хелатирующий агент содержался в концентрации 0,001-0,1% мас./об. в составе офтальмологического раствора и диквафасол или его соль содержались в концентрации 3% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
Представляется предпочтительным, чтобы настоящий офтальмологический раствор дополнительно содержал консервант.
Настоящее изобретение также относится к способу получения водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об., включающему стадию смешения диквафасола или его соли и хелатирующего агента в таком количестве, при котором конечная концентрация хелатирующего агента в водном офтальмологическом растворе на уровне 0,0001-1% мас./об., с получением водного раствора, в котором образование нерастворимого осадка ингибируется (что здесь и далее упоминается просто как "способ получения согласно настоящему изобретению").
Представляется предпочтительным, чтобы способ получения согласно настоящему изобретению дополнительно включал стадию фильтрации получаемого водного раствора через фильтр для фильтрационной стерилизации с размером пор 0,1-0,5 мкм.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования образования нерастворимого осадка в водном офтальмологическом растворе, содержащем диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об., путем добавления хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% мас./об. к водному офтальмологическому раствору.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу снижения степени раздражения глаз, вызываемого действием водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об., путем добавления хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% мас./об. к водному офтальмологическому раствору.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу повышения эффективности консерванта водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль в концентрации 0,110% мас./об., путем добавления хелатирующего агента в концентрации 0,0001-1% мас./об. к водному офтальмологическому раствору.
Преимущества изобретения
Как становится видно из результатов теста на стабильность при хранении и теста на фильтрационные характеристики, описываемые ниже в контексте данного документа, в соответствии с офтальмологическим раствором согласно настоящему изобретению офтальмологический раствор диквафасола, не содержащий хелатирующий агент, как было обнаружено, ингибирует образование нерастворимого осадка в процессе хранения, который обнаруживается в офтальмологическом растворе диквафасола, а также приводит к ухудшению фильтрационных характеристик в процессе производства (в ходе процесса стерилизационной фильтрации). Кроме того, как свидетельствуют результаты проведенного теста по оценке раздражающего действия для глаз и испытания на эффективность консерванта, описываемых ниже в данном документе, офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению был утвержден в качестве уменьшающего раздражение глаз и характеризующегося повышенной эффективностью действия консерванта, в сравнении с офтальмологическим раствором диквафасола, не содержащим хелатирующий агент. Таким образом, офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению обладает физико-химическими свойствами, которые остаются стабильными в процессе производства и транспортировки, а также в процессе хранения пациентом. Вдобавок к этому, офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению позволяет уменьшать раздражение глаз и характеризуется прекрасной эффективностью консерванта. В частности, поскольку снижение фильтрационных характеристик в процессе производства (в ходе фильтрационной стерилизации) ингибируется, офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению может быть подвергнут эффективной стерилизационной фильтрации в процессе производства, тем самым, способствуя снижению стоимости производства.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен график, на котором продемонстрированы результаты теста фильтрационных характеристик, проводимого для каждого офтальмологического раствора диквафасола, состава, содер- 2 028848
жащего соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и состава, не содержащего хелатирующего агента, где вертикальная ось представляет объем фильтрации (г), и горизонтальная ось представляет продолжительность (в минутах).
На фиг. 2 представлен график, на котором продемонстрированы результаты теста фильтрационных характеристик, проводимого для каждого офтальмологического раствора диквафасола, состав которого не содержит хелатирующий агент, или состав которого содержит соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонную кислоту, метафосфат, или полифосфат, где вертикальная ось представляет объем фильтрации, отнесенный к эффективной площади фильтрации (г/см2), а горизонтальная ось представляет продолжительность (в минутах).
Описание вариантов осуществления изобретения
Диквафасол представляет собой соединение, представленное следующей структурной формулой:
"Соль диквафасола" не имеет особых ограничений, пока она является его фармацевтически приемлемой солью, и может являться, например: солью металла с литием, натрием, калием, кальцием, магнием, цинком, или тому подобным; соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, или фосфорная кислота; соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфат эфир, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота, или сульфосалициловая кислота; соль четвертичного аммония с бромистым метилом, йодистым метилом, или тому подобным; соль с галогенид-ионом, таким как бромид-ион, хлорид-ион или иодид-ион; соли с аммиаком; или соли с органическим амином, таким как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис-(этанол), 1-дезокси-1(метиламино)-2-О-сорбит, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин или К,К-бис-(фенилметил)-1,2-этандиамин.
Что касается настоящего изобретения, "диквафасол или его соль" также включает гидраты и органические сольватные формы диквафасола (свободная форма) или его соли.
В случае, когда диквафасол или его соль обладает кристаллической полиморфной модификацией и обладает группой кристаллических полиморфных модификаций (система кристаллических полиморфных модификаций), данные кристаллические полиморфные модификации и группы кристаллических полиморфных модификаций (система кристаллических полиморфных модификаций) также включаются в объем настоящего изобретения. Группа кристаллических полиморфных модификаций (система кристаллических полиморфных модификаций) в контексте данного изобретения обозначает индивидуальные кристаллические формы на соответствующих стадиях, когда изменяется кристаллическая форма в зависимости от условий и состояния в процессе производства, кристаллизации, хранения и т.п. кристаллов, а также всего хода изменений.
"Диквафасол или его соль" согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой натриевую соль диквафасола и в особенности предпочтительно тетранатриевую соль диквафасола (здесь и в дальнейшем также упоминаемую просто как "диквафасол натрия"), представляемого следующей структурной формулой:
- 3 028848
Диквафасол или его соль могут быть получены в соответствии со способом, например, приводимым в японской национальной патентной публикации № 2001-510484.
Хотя офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению может также содержать активный ингредиент, отличный от диквафасола или его соли, офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит диквафасол или его соль, выступающего в качестве единственного активного ингредиента.
Концентрация диквафасола или его соли в составе офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению составляет 0,1-10% мас./об., которая предпочтительно составляет 1-10% мас./об. и наиболее предпочтительно составляет 3% мас./об.
В способе получения согласно настоящему изобретению используют диквафасол или его соль в таком количестве, при котором конечная концентрация диквафасола или его соли в составе водного офтальмологического раствора, полученного способом согласно настоящему изобретению, составляет 0,110% мас./об., предпочтительно в таком количестве, при котором конечная концентрация составляет 110% мас./об., и особенности предпочтительно в количестве, при котором конечная концентрация составляет 3% мас./об.
Что касается настоящего изобретения, "водный офтальмологический раствор" обозначает офтальмологический раствор, в котором вода используется в качестве растворителя.
Что касается настоящего изобретения, "хелатирующий агент" не имеет особых ограничений, пока он представляет собой соединение, которое образует хелатные комплексы с ионами металлов, и может являться, например: этилендиаминтетрауксусной кислотой или ее солями, такими как этилендиаминтетрауксусная кислота (эдетовая кислота), мононатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тринатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, дикалиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, трикалиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, или тетракалиевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты; лимонной кислотой или ее солью, такой как лимонная кислота, мононатрий цитрат, динатрий цитрат, тринатрий цитрат, калий цитрат, дикалий цитрат, или трикалий цитрат; метафосфорной кислотой или ее солью, такой как метафосфорная кислота, метафосфат натрия или метафосфат калия; пирофосфорной кислотой или ее солью, такой как пирофосфорная кислота, тетранатрийпирофосфат или тетракалийпирофосфат; полифосфорной кислотой или ее солью, например, полифосфорная кислота, полифосфат натрия или полифосфат калия; яблочной кислотой или ее солью, например, мононатриевая соль яблочной кислоты, динатриевая солью яблочной кислоты, первичная кислая соль яблочной кислоты или дикалиевая соль яблочной кислоты; винной кислотой или ее солью, например, натриевая соль винной кислоты, калиевая соль винной кислоты, или калиевая натриевая соль винной кислоты; или фитиновой кислотой или ее солью, такими как натриевая соль фитиновой кислоты или калиевая соль фитиновой кислоты. Что касается настоящего изобретения, то "этилендиаминтетрауксусная кислота, лимонная кислота, метафосфорная кислота, пирофосфорная кислота, полифосфорная кислота, яблочная кислота, винная кислота, фитиновая кислота, и их соли" также включает гидраты и сольваты органических соответствующих свободных форм или их солей.
Что касается настоящего изобретения, предпочтительными хелатирующими агентами являются этилендиаминтетрауксусная кислота, соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (этилендиаминтетраацетат), лимонная кислота, соль лимонной кислоты (цитрата), метафосфорная кислота, соль метафосфорной кислоты (метафосфат), полифосфорная кислота и соли полифосфорной кислоты (полифосфаты), и в особенности предпочтительными хелатирующими агентами являются натриевые соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (в том числе гидраты, такие как гидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты), лимонная кислота (в том числе гидраты, такие как моногидрат лимонной кислоты), натриевая
- 4 028848
соль метафосфорной кислоты (метафосфат натрия) и натриевая соль полифосфорной кислоты (полифосфат натрия).
Что касается настоящего изобретения, наиболее предпочтительной солью этилендиаминтетрауксусной кислоты является гидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (здесь и в дальнейшем также упоминаемым просто "гидрат натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты").
Концентрация хелатирующего агента в составе офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению составляет 0,0001-1% мас./об., предпочтительно 0,0005-0,5% мас./об. и в особенности предпочтительно 0,001-0,1% мас./об.
Содержание хелатирующего агента, используемого в способе получения согласно настоящему изобретению, сводится к такому количеству, которое обуславливает конечную концентрацию хелатирующего агента в водном офтальмологическом растворе, полученного способом согласно настоящему изобретению, 0,0001-1% мас./об., более предпочтительно к такому количеству, которое обуславливает конечную концентрацию хелатирующего агента, 0,0005-0,5% мас./об., и в особенности предпочтительно к такому количеству, которое обуславливает конечную концентрацию хелатирующего агента, 0,001-0,1% мас./об.
Офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать консервант. "Консервантом" согласно настоящему изобретению может являться, например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глюконат хлоргексидина, парааминобензойная кислота, сорбиновая кислота, хлорбутанол, борная кислота, или хлорит, и в особенности предпочтительно хлорид бензалкония.
Наиболее предпочтительным бензалконий хлоридом, добавляемым в состав офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению, является хлорид бензалкония, представленный общей формулой: [СбН5СН2Ы(СН3)2К]С1, где число атомов углерода в алкильной группе К составляет 12 (здесь и в дальнейшем также упоминаемым просто "ВАК-СУ).
Что касается способа получения согласно настоящему изобретению, вышеуказанный консервант может в дальнейшем добавляться на стадии, когда диквафасол или его соль и хелатирующий агент смешивают друг с другом.
В случае, когда офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению дополнительно содержит консервант, концентрация консерванта особым образом не ограничивается до того момента, пока он демонстрирует определенные показатели эффективности консерванта. В случае, когда консервантом является хлорид бензалкония, его концентрация составляет предпочтительно 0,0001-0,1% мас./об., более предпочтительно 0,0005-0,01% мас./об. и в особенности предпочтительно 0,001-0,005% мас./об.
В случае, когда в способе получения согласно настоящему изобретению в дальнейшем используется консервант, содержание консерванта, который должен использоваться, особым образом не ограничивается до того момента, пока он демонстрирует определенные показатели эффективности консерванта. В случае, когда консервантом является хлорид бензалкония, содержание консерванта предпочтительно сводится к такому количеству, которое обуславливает конечную концентрацию консерванта в водном офтальмологическом растворе, получаемым способом согласно настоящему изобретению, составляющую 0,0001-0,1% мас./об., более предпочтительно к такому количеству, которое обуславливает конечную концентрацию, которая должна составлять 0,0005-0,01% мас./об., и в особенности предпочтительно к такому количеству, которое обуславливает конечную его концентрацию, составляющую 0,001-0,005% мас./об.
Что касается офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые добавки, если необходимо, могут добавляться общепринятым в данной области техники способом. Например, любой компонент из ряда: буферных агентов, таких как фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфорнокислый фосфат натрия, ацетат натрия, и эпсилонаминокапроновая кислота; изотонические агенты, такие как хлорид натрия, хлорид калия и концентрированный глицерин; поверхностно-активных веществ, таких как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, Полиоксил 40 Стеарат и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло и подобные средства могут выбираться в соответствии с требованиями и добавляться к офтальмологическому раствору согласно настоящему изобретению. Значение рН офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению может понижаться, по меньшей мере, в офтальмологически приемлемом диапазоне, и, как правило, этот уровень предпочтительно приходится на диапазон 4-8.
Что касается способа получения согласно настоящему изобретению, вышеуказанная добавка в дальнейшем может добавляться на стадии, когда диквафасол и хелатирующий агент смешиваются друг с другом.
Офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению может быть подвергнут стерилизационному фильтрованию или любому из прочих стерилизационных процессов, и офтальмологические растворы согласно настоящему изобретению, подвергнутые стерилизации подобным образом, также включаются в объем настоящего изобретения.
Что касается способа получения согласно настоящему изобретению водный раствор, полученный смешиванием диквафасола или его соли и хелатирующего агента, может быть дополнительно простери- 5 028848
лизован. Способ стерилизации особым образом не ограничивается способом, который может стерилизовать полученный раствор, способ предпочтительно представляет собой стерилизационную фильтрацию.
Что касается настоящего изобретения, "стерилизационная фильтрация" не имеет особых ограничений до того момента, пока с ее помощью удается осуществлять стерилизацию водного раствора посредством фильтрации. Предпочтительно раствор фильтруют через фильтр для стерилизационной фильтрации с размером пор от 0,1 до 0,5 мкм.
Что касается настоящего изобретения, "нерастворимый осадок" обозначает, что инородное тело образуется в процессе производства, транспортировки, и/или хранения офтальмологического раствора согласно настоящему изобретению и не способно к повторному растворению. "Образование нерастворимого осадка", что касается настоящего изобретения, обозначает оба или одно из следствий: (а) видимое инородное тело образуется в офтальмологическом растворе; и (б) в то время как в офтальмологическом растворе никакого видимого инородного тела не образуется, происходит ухудшение фильтрационных характеристик в ходе стерилизационного фильтрования.
Что касается настоящего изобретения, "ингибирование образования нерастворимого осадка" означает, что офтальмологический раствор, содержащий диквафасол или его соль, присутствующий в заданной концентрации, демонстрирует наличие обоих или одного из признаков: (а) снижение частоты образования и/или количества видимых инородных тел в офтальмологическом растворе, которые могут обнаруживаться сразу после производства или в процессе хранения офтальмологического раствора (в том числе в случае, когда видимые инородные тела не обнаруживаются вовсе); и (б) ингибирование ухудшения фильтрационных характеристик в процессе стерилизационного фильтрования (в том числе в случае, когда ухудшение фильтрационных характеристик не происходит вовсе), в сравнении с офтальмологическим раствором, состоящим из диквафасола или его соли, присутствующим в той же концентрации, но не состоящего из хелатирующего агента.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования образования нерастворимого осадка в водном офтальмологическом растворе, содержащим диквафасол или его соль, посредством добавлении хелатирующего агента до достижения им концентрации 0,0001 до 1% мас./об. в составе водного офтальмологического раствора. Что касается настоящего изобретения, "ингибирование образования нерастворимого осадка" является синонимом термина "образование нерастворимого осадка ингибируется". Определение каждого термина, что касается способа ингибирования образования нерастворимого осадка, является тем же, как описывается выше, и также предпочтительные варианты осуществления являются аналогичными тем, которые описывается выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу уменьшения раздражения глаз, вызываемого действием водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль, посредством добавления хелатирующего агента до достижения им концентрации 0,0001-1% мас./об. в составе водного офтальмологического раствора. Что касается настоящего изобретения, "уменьшение раздражения глаз" означает, что частота встречаемости (встречаемость) раздражения глаз, выступающего в качестве побочного эффекта, вызываемого применением офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль, содержащегося в заданной концентрации, к пациенту, страдающему сухостью глаз, ниже, чем в случае офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль, содержащегося в той же концентрации, но не содержащего хелатирующий агент. Более того, определения прочих терминов относительно способов уменьшения раздражения глаз являются аналогичными тому, что описывается выше, и предпочтительные варианты осуществления также являются аналогичными тем, что описывается выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу повышения эффективности консерванта водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль, посредством добавления хелатирующего агента до достижения им концентрации 0,0001-1% мас./об./ к водному офтальмологическому раствору. Что касается настоящего изобретения, "повышение эффективности консерванта" означает, что офтальмологический раствор, содержащий диквафасол или его соль в заданной концентрации, имеет меньшее количество консерванта, который должен быть добавлен для соответствия тесту на эффективность консерванта, чем офтальмологический раствор, содержащий диквафасол или его соль, в той же концентрации, но не содержащий хелатирующий агент. Кроме того, определения прочих терминов, касающихся методов повышения эффективности консерванта являются аналогичными тем, что описывается выше, и предпочтительные варианты осуществления также аналогичны тем, что описываются выше.
В дальнейшем, результаты теста на стабильность при хранении, теста фильтрационных характеристик, теста на оценку раздражения глаз, и теста на эффективность консерванта, а также примеры составов лекарственного препарата будут демонстрироваться. Данные примеры представляются для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
Тест на стабильность при хранении
Путем визуальной оценки подтверждают, изменяется или не изменяется внешний вид офтальмологического раствора диквафасола в процессе хранения, а также оценивается влияние соли этилендиамин- 6 028848
тетрауксусной кислоты, которая выступает в качестве хелатирующего агента, на изменение внешнего вида.
Подготовка образцов
Состав, не содержащий хелатообразующий агент
3 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия и 0,0075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Состав, содержащий 0,001 или 0,1% мас./об. соли этилендиаминтетрауксусной кислоты
3 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия, 0,001 г или 0,1 г гидрата натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, и 0,002 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Метод испытания
Вышеуказанный состав, не содержащий хелатирующий агент, и состав, содержащий 0,001 или 0,1% мас./об. соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, каждый выдерживали в стеклянной емкости при температуре 25°С в течение трех месяцев, и затем путем визуальной оценки было подтверждено, изменяется или не изменяется их внешний вид.
Результаты испытаний
Результаты испытаний приводятся в табл. 1
Таблица 1
Состав Изменение внешнего вида
Состав, не содержащий хелатирующий Образование
агент нерастворимого осадка (белые образования)
Состав, содержащий 0,001% (масс./об.) соли этилендиаминтетрауксусной кислоты Не заметно изменений
Состав, содержащий 0,1% (масс./об.) соли этилендиаминтетрауксусной кислоты Не заметно изменений
Как явно видно из таблицы 1, было подтверждено, что видимый нерастворимый осадок образуется в случае состава, не содержащего хелатирующий агент, в процессе хранения. В отличие от этого, в случае составов, содержащих соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, показано, что образование данного нерастворимого осадка ингибируется.
Обсуждение
Было высказано предположение относительно того, что в офтальмологическом растворе диквафасола, содержащем хелатирующий агент, нерастворимый осадок не был образован в процессе транспортировки и в процессе хранения пациентом, или частота образования и количество нерастворимого осадка в случаях данных процессов были снижены.
Тест фильтрационных характеристик
Было подтверждено, каким образом фильтрационные характеристики изменяются с течением времени в процессе стерилизационной фильтрации офтальмологического раствора диквафасола, и влияние соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, которая являлась хелатирующим агентом, на данное изменение исследования.
Подготовка образцов
Состав, не содержащий хелатообразующий агент
30 г диквафасола натрия, 2 г вторичного кислого фосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия и 0,075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 1000 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Состав, содержащий 0,001% мас./об. соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
30 г диквафасола натрия, 2 г вторичного кислого фосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,01 г или гидрата натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 1000 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Метод испытания
Каждый препарат был отфильтрован с использованием в качестве фильтров фильтрации, двухступенчатые гидрофильные ПВДФ мембранные фильтры (производства компании Νιηοη Ра11 Ыб, дисковый
- 7 028848
фильтр модели Ииотобупе II, диаметр 47 мм, размер пор 0,2 мкм (модель РТКОРЬ) ) при давлении фильтрации 200 кПа, и комнатной температуре. Продолжительность фильтрования и объем фильтрования за данное время были измерены, и выстраивали между ними соотношение.
Результаты испытаний
На фиг. 1 представлен график, показывающий результаты теста фильтрационных характеристик, проводимый для каждого офтальмологического раствора диквафасола, содержащего соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и состава, не содержащего хелатирующий агент, где вертикальная ось представляет объем фильтрования (г) и горизонтальная ось представляет продолжительность фильтрования (в мин). Как видно из фиг. 1, что касается состава, не содержащего хелатирующий агент, уменьшение объема фильтрования (уменьшение скорости фильтрации) обнаруживается в ходе стерилизационной фильтрации. В отличие от этого, что касается состава, содержащего соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, было показано, что уменьшение скорости фильтрации полностью ингибируется.
Обсуждение
Относительно офтальмологического раствора диквафасола, содержащего хелатирующий агент, предполагается что уменьшение скорости фильтрации в процессе производства (в ходе стерилизационной фильтрации) полностью ингибируется, и, таким образом, раствор может быть подвергнут стерилизационной фильтрации более эффективным образом, в сравнении с офтальмологическим раствором диквафасола, не содержащим хелатирующий агент. Причиной снижения скорости фильтрации, которая была выявлена, что касается офтальмологического раствора диквафасола, не содержащего хелатирующий агент, считается засорение нерастворимым осадком (в том числе невидимым).
Тест фильтрационных характеристик-2
Проводилось сравнение и изучение соответствующих воздействий хелатирующего агента, которым являлась соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и хелатирующего агента, отличного от соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, относительно того, каким образом изменяются фильтрационные характеристики с течением времени в процессе стерилизационной фильтрации офтальмологического раствора диквафасола.
Подготовка образцов
Состав, не содержащий хелатообразующий агент
30 г диквафасола натрия, 2 г вторичного кислого фосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия и 0,075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 1000 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Состав, содержащий 0,01% мас./об. соли этилендиаминтетрауксусной кислоты
30 г диквафасола натрия, 2 г вторичного кислого фосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,01 г гидрата натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 1000 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Состав, содержащий 0,01% мас./об. лимонной кислоты
30 г диквафасола натрия, 2 г вторичного кислого фосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,01 г моногидрата лимонной кислоты и 0,075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 1000 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Состав, содержащий 0,01% мас./об. метафосфата
30 г диквафасола натрия, 2 г вторичного кислого фосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,1 г метафосфата натрия и 0,075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 1000 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Состав, содержащий 0,01% мас./об. полифосфата
30 г диквафасола натрия, 2 г вторичного кислого фосфата натрия, 4,1 г хлорида натрия, 1,5 г хлорида калия, 0,1 г полифосфата натрия и 0,075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 1000 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки 7,5 и отношения осмотического давления до отметки 1,0.
Метод испытания
Каждый препарат фильтровали с использованием в качестве фильтров фильтрации, двухступенчатые гидрофильные ПВДФ мембранные фильтры (производства компании Νίηοη Ра11 Ыб, дисковый фильтр модели Ииотобупе II, диаметр 25 мм, размер пор 0,2 мкм (модель РТКОРЬ)) при давлении фильтрации 200 кПа, и комнатной температуре. Продолжительность фильтрования и объем фильтрования, отнесенный к эффективной площади фильтрования за данное время были измерены, и выстраивали между ними соотношение.
Результаты испытаний
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий результаты теста фильтрационных характери- 8 028848
стик, проводимого для каждого офтальмологического раствора диквафасола, состава, не содержащего хелатирующий агент, или состава, содержащего соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонную кислоту, метафосфат, или полифосфат, где вертикальная ось представляет объем фильтрации, отнесенный к каждому значению эффективной площади фильтрации (г/см2), и горизонтальная ось представляет продолжительность фильтрации (в минутах). Как видно из фиг. 2, что касается состава, не содержащего хелатирующий агент, уменьшение объема фильтрации (снижение скорости фильтрации) было обнаружено в процессе стерилизационной фильтрации. В противоположность этому, что касается состава, содержащего лимонную кислоту, метафосфат, или полифосфат, показано, что уменьшение скорости фильтрации было полностью ингибировано, как в случае состава, содержащего соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.
Обсуждение
Относительно офтальмологического раствора диквафасола, содержащего хелатирующий агент, предполагалось, что уменьшение скорости фильтрации в процессе производства (в ходе стерилизационной фильтрации) было полностью ингибировано, и, таким образом, раствор мог быть подвергнут стерилизационной фильтрации более эффективным образом, в сравнении с офтальмологическим раствором диквафасола, не содержащим хелатирующий агент.
Тест на оценку раздражения глаз
В инструкции по применению лекарственного состава торговой марки "ΌΙΟυΑδ (зарегистрированный товарный знак) офтальмологический раствор 3%", который представляет собой офтальмологический раствор диквафасола, не содержащий хелатирующий агент, указывается, что раздражение глаз могло наблюдаться в качестве побочного эффекта у 6,7% случаев пациентов, страдающих сухостью глаз, которые используют данный офтальмологический раствор. Таким образом, с использованием модели нгептанол-индуцированного натирания роговичного эпителия, демонстрирующей расстройства роговичного эпителия, как того, который имел место в случае пациентов, страдающих сухостью глаз, было исследовано, каким образом добавление хелатирующего агента оказывает воздействие на раздражение глаз, вызванное действием офтальмологического раствора диквафасола.
Подготовка образцов
Состав, содержащий 3% мас./об. диквафасола натрия, не содержащий хелатирующий агент
3 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия и 0,0075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки в интервале 7,2-7,8 и отношения осмотического давления до отметки в интервале 1,0-1,1.
Состав, содержащий 3% мас./об. диквафасола натрия, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
3 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия, 0,01 г гидрата эдетата натрия и 0,002 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки в интервале 7,2-7,8 и отношения осмотического давления до отметки в интервале 1,0-1,1.
Состав, содержащий 8% мас./об. диквафасола натрия, не содержащий хелатирующий агент
8 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия и 0,0075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки в интервале 7,2-7,8 и отношения осмотического давления до отметки в интервале 1,0-1,1.
Состав, содержащий 8% мас./об. диквафасола натрия, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
8 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,01 г гидрата натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,002 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки в интервале 7,2-7,8 и отношения осмотического давления до отметки в интервале 1,0-1,1.
Среда-носитель
2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,75 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия и 0,0075 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки в интервале 7,2-7,8 и отношения осмотического давления до отметки в интервале 1,0-1,1.
Метод испытания
После обработки н-гептанолом, который был помещен на роговицу левого глаза кролика (на период времени в 1 мин), роговичный эпителий был очищен. По прошествии 16-18 ч среду-носитель, состав, содержащий 3% мас./об. диквафасола натрия, не содержащий хелатирующий агент, или состав, содержащий 3% мас./об. диквафасола натрия, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, вносили по одному разу в глаз (50 мкл/глаз). Затем наблюдали число раз, в которые глаз моргает в течение 1 ми- 9 028848
нуты после внесения отмеренной дозы, и проявление симптомов, связанных с болью в процессе применения. Признаки, связанные с болевыми ощущениями, такие как закрытые глаза и полуприкрытые глаза в течение 5 минут после применения, наблюдались впоследствии (четыре примера в одной группе).
Приблизительно по прошествии 1 часа после описываемого выше наблюдения, среду-носитель, состав, содержащий 8% мас./об. диквафасола натрия, не содержащего хелатирующий агент, или состав, содержащий 8% мас./об. диквафасола натрия, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, вносили по одному разу (50 мкл/глаз) в левый глаз соответствующих кроликов, к которым среданоситель, состав, содержащий 3% мас./об. диквафасола натрия, не содержащего хелатирующий агент, или состав, содержащий 3% мас./об. диквафасола натрия, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, уже была применена. Затем проводились аналогичные наблюдения.
Результаты испытаний
Результаты испытаний представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2
Состав Среданоситель Состав содержащий 3% (масс./об. ) диквафасола натрия, не содержащий хелатирующий агент Состав содержащий 3% (масс./об.) диквафасола натрия, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
Число примеров 4 4 4
Число раз, в которые глаз моргает (по истечении 1 минуты после применения) Число раз, в которые глаз моргает (количество раз/мин) (среднее ± отклонение) 1,0±1,2 2,5±2,4 1,8±1,5
Признаки, связанные с болевыми ощущениями 2 примера полуприкрытых глаз(10 с и 3 с)
Симптомы, связанные с болевыми ощущениями (по истечении 1-5 минут после применения) Закрытые/полуприкрытые глаза 1 пример (15 с) 4 примера (периодическое проявление) 1 пример (10 с)
Таблица 3
Состав Среда-носитель Состав, Состав, содержащий 8%
содержащий 8% (масс./об. )
(масс./об.) диквафасола натрия,
диквафасола содержащий соль
натрия, не этилендиаминтетрауксу
содержащий сной кислоты
хелатирующий
агент
Число примеров 4 4 4
Число раз, в которые глаз Число раз, в которые 1,5±1,7 2,8±1,7 2,0±2,4
моргает (по истечении 1 глаз моргает
минуты после применения) (количество раз/мин)
(среднее ± отклонение)
Признаки, связанные с - 2 примера полу- -
болевыми ощущениями прикрытых
глаз(10 с 5 раз
и б с)
Симптомы, связанные с Закрытые/полуприкрытые 1 пример (5 с) 3 примера -
болевыми ощущениями (по глаза (периодическое
истечении 1-5 минут после или
применения) продолжительное
проявление)
Как явно видно из табл. 2 и 3, что касается состава, не содержащего хелатирующий агент, полузакрытые глаза обнаруживались в двух примерах из четырех в продолжение 1 мин после внесения также и в случае, когда был внесен 3% мас./об. или 8% мас./об. диквафасола натрия. Данная тенденция была еще более заметной по истечении 1-5 мин после внесения. В отличие от этого, что касается состава, содержащего соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, полузакрытые глаза/закрытые глаза наблюдались в одном из четырех примеров по истечении 1-5 мин после внесения только в том случае, когда был внесен
- 10 028848
3% мас./об. диквафасола натрия, но встречаемость была приблизительно такой же, как в случае группы, в которую было внесено транспортное средство.
Обсуждение
Как описывается выше, что касается офтальмологического раствора диквафасола, было выдвинуто предположение, что полузакрытые глаза/закрытые глаза, являющиеся признаками, связанными с болевыми ощущениями, довольно часто наблюдались для случая модели н-гептанол-индуцированного натирания роговичного эпителия, как того, который имеет место в случае пациентов, страдающих сухостью глаз, в то время как добавление хелатирующего агента к данному офтальмологическому раствору позволяло снижать встречаемость данных признаков до уровня, достигаемого в случае, когда было внесено транспортное средство. Другими словами, считается, что добавление хелатирующего агента позволяет уменьшать раздражение глаз, проявляющееся в качестве побочного эффекта, наблюдаемого с определенной частотой в случаях, когда офтальмологический раствор диквафасола, не содержащий хелатирующий агент, применяется к пациенту, страдающему сухостью глаз.
Тест на эффективность консерванта
Тест на эффективность консерванта был проведен для того, чтобы подтвердить влияние хелатирующего агента на эффективности действия консерванта в составе офтальмологического раствора диквафасола.
Состав, не содержащий хелатообразующий агент
3 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия и 0,0036 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки в интервале 7,2-7,8 и отношения осмотического давления до отметки в интервале 1,0-1,1.
Состав, содержащий 0,01% мас./об. соли этилендиаминтетрауксусной кислоты
3 г диквафасола натрия, 0,2 г вторичного кислого фосфата натрия, 0,41 г хлорида натрия, 0,15 г хлорида калия, 0,01 г гидрата натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,0024 г хлорида бензалкония были растворены в воде таким образом, что получаемый раствор составлял по объему 100 мл, к которому был добавлен регулятор уровня рН для доведения рН до отметки в интервале 7,2-7,8 и отношения осмотического давления до отметки в интервале 1,0-1,1.
Метод испытания
Тест на эффективность консерванта был проведен в соответствии с методом тестирования эффективности действия консерванта, описываемого в 1йе трапезе Рйагтасорое1а, 151й еййюп. Для данного теста были использованы следующие тестовые микроорганизмы: ЕзйепсЫа Сой (Е. сой), Рзеийотопаз аегидтоза (Р. аегидтоза), 81арйу1ососсиз аигеиз (8. аигеиз), СапйЫа а1Ысапз (С. а1Ысапз) и АзрегдШиз Ьга71Йепз1з (А. Ьга71Йепз1з).
Результаты испытаний
Результаты испытаний демонстрируются в табл. 4.
_ Таблица 4
Ингредиенты Состав, не содержащий хелатообразующий агент Состав, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
Диквафасола натрия 3% 3%
Вторичный кислый фосфат натрия 0,2% 0,2%
Хлорид натрия 0,41% 0,41%
Хлорид калия 0, 15% 0, 15%
Гидрат натриевой соли - 0, 01%
этилендиаминтетрауксусной кислоты
Хлорид бензалкония 0,0036% 0,0024%
Результаты Е. соП 2 недели н.о. Н.О.
испытаний 4 недели н.о. Н.О.
(логарифмическое р. 2 недели н.о. Н.О.
сокращение) аегидз-поза 4 недели 4,2 Н.О.
5. аигеиз 2 недели Н.О. Н.О.
4 недели Н.О. Н.О.
С. а1Ысапз 2 недели 5, 6 >4,3
4 недели Н.О. Н.О.
А. 2 недели 3, 0 2,9
ЬгагШепз15 4 недели 5, 1 >4,4
Заключения об успешности испытания Не Пройдено
пройдено*
Н.О.: не обнаружено
*Состав, не содержащий хелатирующий агент, не соответствует критерию, потому как
рост колонии Р. аегидтоза был обнаружен на 4-й неделе.
- 11 028848
Последние результаты испытаний, приводимые в табл. 4, указывают, в какой степени сокращается количество жизнеспособных микроорганизмов в ходе испытания, по отношению к исходному количеству инокулированных микроорганизмов, в расчете на логарифмическое сокращение. К примеру, логарифмическое сокращение " 1" означает, что количество жизнеспособных микроорганизмов в ходе теста снижается до 10%, по отношению к исходному количеству инокулированных микроорганизмов.
Как указано в табл. 4, состав, не содержащий хелатирующий агент, не соответствует критерию (Категория ΙΑ) тестирования эффективности действия консерванта согласно Ше 1араие§е РНагшасорое1а, даже в случае, если концентрация примешанного хлорида бензалкония, выступающего в качестве консерванта, составляет 0,0036% мас./об. В отличие от этого, состав, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, соответствует вышеуказанному критерию, даже в случае, если концентрация примешанного хлорида бензалкония составляет 0,0024% мас./об. Таким образом, состав, содержащий соль этилендиаминтетрауксусной кислоты демонстрирует в значительной мере повышенную эффективность действия консерванта, в сравнении с составом, не содержащим хелатирующий агент.
Обсуждение
Описанные выше результаты дают основание предполагать, что добавление хелатирующего агента к офтальмологическому раствору диквафасола в значительной мере повышает эффективность действия консерванта в составе раствора. Другими словами, считается, что офтальмологический раствор согласно настоящему изобретению позволяет снижать концентрацию консерванта в составе офтальмологического раствора, в сравнении с офтальмологическим раствором диквафасола, не содержащим хелатирующий агент.
Примеры получения
Примеры получения далее будут приводиться для описания лекарственного препарата согласно настоящему изобретению в более конкретной манере. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается исключительно данными примерами получения.
Пример состава 1. Офтальмологический раствор (3% мас./об.)
В 100 мл
Диквафасол натрия 3 г
Вторичный кислый фосфат натрия 0,1-0,5 г
Хлорид натрия 0,01-1 г
Хлорид калия 0,01-1 г
Гидрат натриевой соли 0,0001-0,1 г
этилендиаминтетрауксусной кислоты
Стерильная очищенная вода
необходимое
количество
Диквафасол натрия и прочие компоненты, перечисляемые выше, добавляют в стерильную очищенную воду, и они смешиваются в достаточной степени для того, чтобы получался данный офтальмологический раствор.
Пример состава 2. Офтальмологический раствор (3% мас./об.)
В 100 мл
Диквафасол натрия 3 г
Вторичный кислый фосфат натрия 0, 1-0,5 г
Хлорид натрия 0,01-1 г
Хлорид калия 0,01-1 г
ВАК-С12 0,1-10 г
Гидрат натриевой соли 0,0001-0,1 г
этилендиаминтетрауксусной кислоты
Стерильная очищенная вода необходимое
количество
Диквафасол натрия и прочие компоненты, перечисляемые выше, добавляют в стерильную очищенную воду, и они смешиваются в достаточной степени для того, чтобы получался данный офтальмологический раствор.
Пример состава 3. Офтальмологический раствор (3% мас./об.)
В 100 мл
Диквафасол натрия
Вторичный кислый фосфат натрия Хлорид натрия Хлорид калия ВАК-С12
Моногидрат лимонной кислоты Стерильная очищенная вода
3 г
0,1-0,5 г 0,01-1 г 0,01-1 г 0,1-10 г
0,0001-0,1 г необходимое
количество
- 12 028848
Диквафасол натрия и прочие компоненты, перечисляемые выше, добавляют в стерильную очищенную воду, и они смешиваются в достаточной степени для того, чтобы получался данный офтальмологический раствор.
Пример состава 4. Офтальмологический раствор (3% мас./об.)
В 100 мл
Диквафасол натрия
Вторичный кислый фосфат натрия
Хлорид натрия
Хлорид калия ВАК-С12
Метафосфат натрия Стерильная очищенная вода
3 г
0, 1-0,5 г 0,01-1 г 0,01-1 г 0,1-10 г 0,0001-0,1 г необходимое
количество
Диквафасол натрия и прочие компоненты, перечисляемые выше, добавляют в стерильную очищенную воду, и они смешиваются в достаточной степени для того, чтобы получался данный офтальмологический раствор.
Пример состава 5. Офтальмологический раствор (3% мас./об.)
В 100 мл
Диквафасол натрия
Вторичный кислый фосфат натрия Хлорид натрия Хлорид калия ВАК-С12
Полифосфат натрия
Стерильная очищенная вода
3 г
0, 1-0,5 г 0,01-1 г 0,01-1 г 0,1-10 г 0,0001-0,1 г необходимое
количество
Диквафасол натрия и прочие компоненты, перечисляемые выше, добавляют в стерильную очищенную воду, и они смешиваются в достаточной степени для того, чтобы получался данный офтальмологический раствор.
Промышленная применимость
Что касается офтальмологического раствора диквафасола, содержащего хелатирующий агент в концентрации 0,0001-1% мас./об., то образование нерастворимого осадка, обнаруживаемого в офтальмологическом растворе диквафасола в процессе хранения раствора, а также ухудшение фильтрационных характеристик в процессе производства (в ходе стерилизационной фильтрации), были ингибированы. Более того, в случае офтальмологического раствора диквафасола, содержащего хелатирующий агент, уменьшение раздражения глаз и повышение эффективности консерванта были подтверждены, в сравнении с офтальмологическим раствором диквафасола, не содержащим хелатирующий агент. Таким образом, настоящее изобретение характеризуется физико-химическими свойства, которые остаются стабильными в процессе производства и транспортировки, а также в процессе хранения пациентом, позволяет уменьшить раздражение глаз, а также характеризуется превосходной эффективностью консерванта. В частности, поскольку ухудшение фильтрационных характеристик в процессе производства (в ходе стерилизационной фильтрации) ингибируется, офтальмологический раствор диквафасола, содержащий хелатирующий агент может подвергаться эффективной стерилизационной фильтрации в процессе производства, тем самым, способствуя уменьшению стоимости производства.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ уменьшения раздражения глаз, вызываемого действием водного офтальмологического раствора, содержащего диквафасол или его соль в концентрации 0,1-10% мас./об., путем добавления этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли в концентрации 0,0001-1% мас./об. к водному офтальмологическому раствору.
  2. 2. Способ по п.1, в котором хелатирующий агент представляет собой соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором хелатирующий агент содержится в концентрации 0,0005-0,5% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
  4. 4. Способ по п.1 или 2, в котором хелатирующий агент содержится в концентрации 0,001-0,1% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
  5. 5. Способ по п.1 или 2, в котором диквафасол или его соль содержится в концентрации 1-10% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
  6. 6. Способ по п.1 или 2, в котором диквафасол или его соль содержится в концентрации 3% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
    - 13 028848
  7. 7. Способ по п.1, в котором хелатирующий агент представляет собой соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, при этом хелатирующий агент содержится в концентрации 0,001-0,1% мас./об. в составе офтальмологического раствора и диквафасол или его соль присутствует в концентрации 3% мас./об. в составе офтальмологического раствора.
  8. 8. Способ по п.1, дополнительно содержащий консервант.
EA201491771A 2012-03-26 2013-03-25 Офтальмологический раствор, содержащий диквафасол EA028848B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012069157 2012-03-26
PCT/JP2013/058519 WO2013146649A1 (ja) 2012-03-26 2013-03-25 ジクアホソル含有点眼液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491771A1 EA201491771A1 (ru) 2015-01-30
EA028848B1 true EA028848B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=49259901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491771A EA028848B1 (ru) 2012-03-26 2013-03-25 Офтальмологический раствор, содержащий диквафасол

Country Status (26)

Country Link
US (4) US9486529B2 (ru)
EP (2) EP2832359B1 (ru)
JP (6) JP5625081B2 (ru)
KR (5) KR101875845B1 (ru)
CN (2) CN113018259A (ru)
AU (3) AU2013241507A1 (ru)
BR (1) BR112014023402B1 (ru)
CA (1) CA2868390C (ru)
DK (1) DK2832359T3 (ru)
EA (1) EA028848B1 (ru)
ES (1) ES2702575T3 (ru)
GE (1) GEP20166470B (ru)
HK (2) HK1204922A1 (ru)
HU (1) HUE041671T2 (ru)
IN (1) IN2014DN08632A (ru)
MX (1) MX353874B (ru)
MY (1) MY169816A (ru)
NZ (1) NZ631041A (ru)
PH (1) PH12014501955B1 (ru)
PL (1) PL2832359T3 (ru)
PT (1) PT2832359T (ru)
SG (2) SG11201405799TA (ru)
TR (1) TR201820073T4 (ru)
TW (4) TWI625135B (ru)
UA (1) UA113981C2 (ru)
WO (1) WO2013146649A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201820073T4 (tr) * 2012-03-26 2019-01-21 Santen Pharmaceutical Co Ltd Diquafosol içeren göz damlası.
EP3093019B1 (en) * 2014-01-10 2021-05-26 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Pharmaceutical composition containing pyridylamino acetic acid compound
EA034517B1 (ru) * 2014-12-25 2020-02-17 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Водный офтальмологический раствор
CN113143948A (zh) * 2015-06-05 2021-07-23 参天制药株式会社 以向佩戴有软性隐形眼镜的干眼症患者的眼中滴入的方式使用为特征的干眼症治疗剂
TWI743858B (zh) * 2015-06-05 2021-10-21 日商參天製藥股份有限公司 使水性點眼液中之洛赫西定類安定化之方法
KR102116170B1 (ko) * 2015-06-29 2020-05-27 야마사 쇼유 가부시키가이샤 P1, p4-비스(5''-우리딜)테트라포스페이트 결정의 보관 방법
JP6688057B2 (ja) * 2015-12-01 2020-04-28 日水製薬株式会社 グラム染色用後染色試液及びグラム染色方法
JP6716800B2 (ja) * 2018-02-28 2020-07-01 参天製薬株式会社 ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物
CN108403625A (zh) * 2018-04-11 2018-08-17 东莞解石医药科技有限公司 一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液
TW202122094A (zh) * 2019-08-27 2021-06-16 日商參天製藥股份有限公司 含有迪夸弗索(diquafosol)或其鹽、及聚乙烯吡咯烷酮之水性眼科用組合物
CN113720924A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 南京帝昌医药科技有限公司 一种地夸磷索四钠的含量及有关物质检测方法
JPWO2022107790A1 (ru) * 2020-11-18 2022-05-27
WO2022107791A1 (ja) * 2020-11-18 2022-05-27 参天製薬株式会社 ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液
KR102548710B1 (ko) 2020-12-24 2023-06-28 주식회사 종근당 디쿠아포솔 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 토코페롤을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN112933040A (zh) * 2021-02-04 2021-06-11 合肥博思科创医药科技有限公司 一种舒更葡糖钠注射液的制备方法
WO2023195718A1 (ko) * 2022-04-04 2023-10-12 서울대학교산학협력단 감미 억제용 조성물 및 식품의 감미 억제 방법
CN117838628B (zh) * 2024-03-01 2024-05-28 广州市桐晖药业有限公司 一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002053492A (ja) * 2000-05-30 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd 角膜上皮伸展促進剤
JP2003160491A (ja) * 2001-09-11 2003-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd ジウリジンリン酸含有点眼液
WO2012090994A1 (ja) * 2010-12-28 2012-07-05 参天製薬株式会社 ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
JP2530491B2 (ja) 1988-12-20 1996-09-04 参天製薬株式会社 ヒアルロン酸点眼液
TW200402B (ru) 1990-08-13 1993-02-21 Senju Pharma Co
US5504113A (en) 1994-03-02 1996-04-02 Allergan, Inc. Enhancement of benzalkonium chloride preservative activity in formulations containing an incompatible drug
US5900407A (en) * 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
ES2264197T3 (es) 1997-02-06 2006-12-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotidos y sus usos.
KR20010013797A (ko) 1997-07-25 2001-02-26 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 디(우리딘 5'-테트라포스페이트) 염 및 그의 제조방법과용도
KR19990074047A (ko) 1998-03-03 1999-10-05 김수복 콘택트렌즈용 세척, 소독 및 보존제 조성물
AU761040B2 (en) 1998-08-21 2003-05-29 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Aqueous liquid preparations
JP4880808B2 (ja) * 1999-11-15 2012-02-22 久光製薬株式会社 人工涙液型点眼剤組成物
KR100832821B1 (ko) * 2000-05-30 2008-05-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각막 상피 신장 촉진제
US6555675B2 (en) * 2000-08-21 2003-04-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapuetic use as purinergic receptor agonists
US6583181B1 (en) 2000-11-22 2003-06-24 Lonza Inc. Antimicrobial quaternary ammonium compositions with reduced ocular irritation
CN1228053C (zh) * 2001-09-11 2005-11-23 参天制药株式会社 含有二尿苷磷酸的滴眼液
WO2003030892A1 (en) 2001-10-11 2003-04-17 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
RU2322980C2 (ru) 2003-04-14 2008-04-27 Уайт Холдингз Корпорейшн Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые для инъекции
JP4806956B2 (ja) 2004-04-20 2011-11-02 大正製薬株式会社 点眼用液剤
US20060073172A1 (en) 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
JP5269415B2 (ja) 2004-12-02 2013-08-21 ヴィーナス・レメディーズ・リミテッド 注射に有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤を使用したβ−ラクタマーゼ媒介性の抗生物質耐性を抑制する組成物
KR100870104B1 (ko) * 2005-11-28 2008-11-26 주식회사 머젠스 안구건조증 치료 및 예방용 조성물
JP4168071B2 (ja) 2005-12-08 2008-10-22 興和株式会社 点眼用組成物
JP2008247828A (ja) 2007-03-30 2008-10-16 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ラタノプロストを含有する水性医薬組成物。
JP2009040727A (ja) * 2007-08-09 2009-02-26 Towa Yakuhin Kk ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液剤
CN100534423C (zh) * 2007-11-30 2009-09-02 张咏梅 一种保质期长的氯霉素滴眼液及其制备方法
US8119112B2 (en) 2008-01-31 2012-02-21 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and hyaluronic acid
CN101461778A (zh) * 2009-01-06 2009-06-24 河北科技大学 不含抑菌剂的盐酸环丙沙星滴眼液及其制备方法
WO2010085572A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with azithromycin
CN102100693A (zh) * 2009-12-16 2011-06-22 沈阳兴齐制药有限公司 一种含有肌肽的人工泪液及其制备方法
KR20110104367A (ko) 2010-03-16 2011-09-22 삼천당제약주식회사 무보존제 안과용 조성물
WO2012012640A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Acetycysteine compositions and methods of use thereof
SG188482A1 (en) 2010-09-10 2013-04-30 Santen Pharmaceutical Co Ltd Agent for treatment of dry eye characterized by combining p2y2 receptor agonist and hyaluronic acid or salt thereof, method for treating dry eye, and use of the p2y2 receptor agonist and hyaluronic acid or salt thereof
WO2012141334A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 R-Tech Ueno, Ltd. Aqueous ophthalmic composition
EP2830634A4 (en) 2012-03-26 2016-01-20 Dilafor Ab PROCESS FOR PROCESSING THE STOPPING OF WORK
TR201820073T4 (tr) 2012-03-26 2019-01-21 Santen Pharmaceutical Co Ltd Diquafosol içeren göz damlası.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002053492A (ja) * 2000-05-30 2002-02-19 Santen Pharmaceut Co Ltd 角膜上皮伸展促進剤
JP2003160491A (ja) * 2001-09-11 2003-06-03 Santen Pharmaceut Co Ltd ジウリジンリン酸含有点眼液
WO2012090994A1 (ja) * 2010-12-28 2012-07-05 参天製薬株式会社 ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2832359B1 (en) 2018-11-14
JP6126041B2 (ja) 2017-05-10
ES2702575T3 (es) 2019-03-04
JP6483299B2 (ja) 2019-03-13
US20170020910A1 (en) 2017-01-26
KR20150027312A (ko) 2015-03-11
NZ631041A (en) 2016-10-28
HK1204922A1 (en) 2015-12-11
KR20200096708A (ko) 2020-08-12
US10071113B2 (en) 2018-09-11
EP2832359A1 (en) 2015-02-04
CN104203254A (zh) 2014-12-10
TWI692364B (zh) 2020-05-01
AU2016201110B2 (en) 2017-06-15
JP2017119718A (ja) 2017-07-06
JP7447176B2 (ja) 2024-03-11
SG11201405799TA (en) 2014-11-27
PH12014501955A1 (en) 2014-11-17
JP2013227291A (ja) 2013-11-07
US20180353531A1 (en) 2018-12-13
JP7042762B2 (ja) 2022-03-28
PT2832359T (pt) 2019-01-29
US9486529B2 (en) 2016-11-08
US11166974B2 (en) 2021-11-09
PH12014501955B1 (en) 2014-11-17
UA113981C2 (xx) 2017-04-10
US20200215093A1 (en) 2020-07-09
US10632139B2 (en) 2020-04-28
KR20190002751A (ko) 2019-01-08
WO2013146649A1 (ja) 2013-10-03
MY169816A (en) 2019-05-16
KR101875845B1 (ko) 2018-07-06
JP2018076384A (ja) 2018-05-17
CA2868390A1 (en) 2013-10-03
IN2014DN08632A (ru) 2015-05-22
EA201491771A1 (ru) 2015-01-30
DK2832359T3 (en) 2019-02-04
CA2868390C (en) 2020-03-31
JP2022075813A (ja) 2022-05-18
KR101935484B1 (ko) 2019-01-04
AU2016201110A1 (en) 2016-03-10
CN113018259A (zh) 2021-06-25
AU2016201111A1 (en) 2016-03-10
JP2019070053A (ja) 2019-05-09
TWI723722B (zh) 2021-04-01
HK1206648A1 (en) 2016-01-15
JP6389544B2 (ja) 2018-09-12
SG10201607872PA (en) 2016-11-29
TWI625135B (zh) 2018-06-01
KR20180079469A (ko) 2018-07-10
PL2832359T3 (pl) 2019-04-30
HUE041671T2 (hu) 2019-05-28
EP2832359A4 (en) 2015-03-25
JP2014132039A (ja) 2014-07-17
BR112014023402B1 (pt) 2020-09-29
AU2013241507A1 (en) 2014-10-09
JP5625081B2 (ja) 2014-11-12
TW201806583A (zh) 2018-03-01
TW202041220A (zh) 2020-11-16
MX353874B (es) 2018-02-01
KR20140136980A (ko) 2014-12-01
TR201820073T4 (tr) 2019-01-21
KR101536885B1 (ko) 2015-07-14
TW202015704A (zh) 2020-05-01
GEP20166470B (en) 2016-04-25
EP3431092A1 (en) 2019-01-23
US20150072951A1 (en) 2015-03-12
MX2014011468A (es) 2015-01-12
TWI757799B (zh) 2022-03-11
TW201343196A (zh) 2013-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7447176B2 (ja) ジクアホソル含有点眼液
WO2012090994A1 (ja) ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法