JP2014132039A - ジクアホソル含有点眼液 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】0.0001〜1%(w/v)の濃度のキレート剤を含有するジクアホソル点眼液では、ジクアホソル点眼液で認められる保存中の不溶性析出物の発生、および製造過程(ろ過滅菌過程)におけるろ過性の低下が抑制された。また、キレート剤を含有するジクアホソル点眼液では、キレート剤を含有しないジクアホソル点眼液に比して、眼刺激性の軽減および保存効力の増強も確認された。したがって、本発明は、製造および流通過程ならびに患者による保存過程においても安定した物理化学的性質を有する上、眼刺激性の軽減および保存効力の増強も確認された。特に、キレート剤を含有するジクアホソル点眼液は、製造過程(ろ過滅菌過程)におけるろ過性の低下が抑制されているため、製造過程では効率的なろ過滅菌が可能であり、製造コストの抑制に寄与する。
【選択図】図1
Description
また、本発明は、0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液の製造方法であって、ジクアホソルまたはその塩および該水性点眼液中のキレート剤の最終濃度が0.0001〜1%(w/v)となる量のキレート剤を混合して不溶性析出物の発生が抑制された水溶液を得るステップを含む製造方法(以下、単に「本製造方法」ともいう)についても提供する。
本発明において、「キレート剤」とは、金属イオンをキレート化する化合物であれば特に制限はされないが、例えば、エデト酸(エチレンジアミン四酢酸)、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸三カリウム、エデト酸四カリウムなどのエデト酸またはその塩;クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸一カリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウムなどのクエン酸またはその塩;メタリン酸、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウムなどのメタリン酸またはその塩;ピロリン酸、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四カリウムなどのピロリン酸またはその塩;ポリリン酸、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウムなどのポリリン酸またはその塩;リンゴ酸一ナトリウム、リンゴ酸二ナトリウム、リンゴ酸一カリウム、リンゴ酸二カリウムなどのリンゴ酸またはその塩;酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウムなどの酒石酸またはその塩;フィチン酸ナトリウム、フィチン酸カリウムなどのフィチン酸またはその塩、などを挙げることができる。なお、本発明において、「エデト酸、クエン酸、メタリン酸、ピロリン酸、ポリリン酸、リンゴ酸、酒石酸、フィチン酸およびそれらの塩」には、それぞれのフリー体またはそれらの塩の水和物および有機溶媒和物も含まれるものとする。
ジクアホソル点眼液の保存中の性状変化の有無を目視で確認するとともに、キレート剤であるエデト酸塩が該性状変化に及ぼす影響を検討した。
・キレート剤非含有処方
ジクアホソルナトリウム3g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、塩化ナトリウム0.41g、塩化カリウム0.15gおよびベンザルコニウム塩化物0.0075gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
ジクアホソルナトリウム3g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、塩化ナトリウム0.41g、塩化カリウム0.15g、エデト酸ナトリウム水和物0.001gまたは0.1gおよびベンザルコニウム塩化物0.002gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
上記キレート剤非含有処方および0.001または0.1%(w/v)エデト酸塩含有処方をガラス容器中で、25℃で3ヶ月間保存した後、目視によりその性状の変化の有無を確認した。
試験結果を表1に示す。
キレート剤を含有するジクアホソル点眼液については、流通過程および患者による保存過程においても、不溶性析出物が発生しないか、または該析出物の発生頻度および量が低減されることが示唆された。
ジクアホソル点眼液のろ過滅菌時のろ過性能の経時的変化を確認するとともに、キレート剤であるエデト酸塩が該変化に及ぼす影響を検討した。
・キレート剤非含有処方
ジクアホソルナトリウム30g、リン酸水素ナトリウム水和物2g、塩化ナトリウム4.1g、塩化カリウム1.5gおよびベンザルコニウム塩化物0.075gを水に溶解して1000mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
ジクアホソルナトリウム30g、リン酸水素ナトリウム水和物2g、塩化ナトリウム4.1g、塩化カリウム1.5g、エデト酸ナトリウム水和物0.01gおよびベンザルコニウム塩化物0.075gを水に溶解して1000mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
各調製物を、ろ過フィルターとして親水性PVDFメンブレンフィルター(日本ポール社製、フロロダインIIディスクフィルターφ47mm、ポアサイズ0.2μm(型式FTKDFL)を2段使用し、ろ過圧力200kPa、室温でろ過を行なった。そのときのろ過時間とろ過量を測定し、その関係をプロットした。
図1は、エデト酸塩含有処方、キレート剤非含有処方それぞれのジクアホソル点眼液でのろ過性能試験の結果を示すグラフであり、縦軸はろ過量(g)、横軸はろ過時間(分)である。図1から明らかなように、キレート剤非含有処方については、ろ過滅菌中にろ過量の低下(ろ過率の低下)が認められる一方、エデト酸塩含有処方では、ろ過率の低下が完全に抑制されることが示された。
キレート剤を含有するジクアホソル点眼液については、製造過程(ろ過滅菌過程)におけるろ過率の低下が完全に抑制されることから、キレート剤を含有しないジクアホソル点眼液と比較して、効率的にろ過滅菌できることが示唆された。なお、キレート剤を含有しないジクアホソル点眼液において認められたろ過率の低下は、不溶性析出物(目視できないものも含まれる)の目詰まりが原因であるものと考えられる。
エデト酸塩およびエデト酸塩以外のキレート剤が、ジクアホソル点眼液のろ過滅菌時のろ過性能の経時的変化に及ぼす影響を比較検討した。
・キレート剤非含有処方
ジクアホソルナトリウム30g、リン酸水素ナトリウム水和物2g、塩化ナトリウム4.1g、塩化カリウム1.5gおよびベンザルコニウム塩化物0.075gを水に溶解して1000mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
ジクアホソルナトリウム30g、リン酸水素ナトリウム水和物2g、塩化ナトリウム4.1g、塩化カリウム1.5g、エデト酸ナトリウム水和物0.1gおよびベンザルコニウム塩化物0.075gを水に溶解して1000mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
ジクアホソルナトリウム30g、リン酸水素ナトリウム水和物2g、塩化ナトリウム4.1g、塩化カリウム1.5g、クエン酸一水和物0.1gおよびベンザルコニウム塩化物0.075gを水に溶解して1000mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
ジクアホソルナトリウム30g、リン酸水素ナトリウム水和物2g、塩化ナトリウム4.1g、塩化カリウム1.5g、メタリン酸ナトリウム0.1gおよびベンザルコニウム塩化物0.075gを水に溶解して1000mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
ジクアホソルナトリウム30g、リン酸水素ナトリウム水和物2g、塩化ナトリウム4.1g、塩化カリウム1.5g、ポリリン酸ナトリウム0.1gおよびベンザルコニウム塩化物0.075gを水に溶解して1000mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5、浸透圧比1.0とした。
各調製物を、ろ過フィルターとして親水性PVDFメンブレンフィルター(日本ポール社製、フロロダインIIディスクフィルターφ25mm、ポアサイズ0.2μm(型式FTKDFL)を2段使用し、ろ過圧力200kPa、室温でろ過を行なった。そのときのろ過時間と有効ろ過面積あたりのろ過量を測定し、その関係をプロットした。
図2は、キレート剤非含有処方、またはエデト酸塩、クエン酸、メタリン酸塩もしくはポリリン酸塩含有処方のそれぞれのジクアホソル点眼液でのろ過性能試験の結果を示すグラフであり、縦軸は有効ろ過面積あたりのろ過量(g/cm2)、横軸はろ過時間(分)を示す。図2から明らかなように、キレート剤非含有処方については、ろ過滅菌中にろ過量の低下(ろ過率の低下)が認められる一方、クエン酸、メタリン酸塩またはポリリン酸塩含有処方では、エデト酸塩含有処方同様に、ろ過率の低下が完全に抑制されることが示された。
キレート剤を含有するジクアホソル点眼液については、製造過程(ろ過滅菌過程)におけるろ過率の低下が完全に抑制されることから、キレート剤を含有しないジクアホソル点眼液と比較して、効率的にろ過滅菌できることが示唆された。
キレート剤を含有しないジクアホソル点眼液である「ジクアス(登録商標)点眼液3%」の添付文書には、同点眼液を使用したドライアイ患者の6.7%で副作用として眼刺激感が認められたことが記載されている。そこで、ドライアイ患者同様に角膜上皮が障害されたn−ヘプタノール角膜上皮剥離モデルを用いて、キレート剤の添加がジクアホソル点眼液の眼刺激性にどのような影響を及ぼすか否かを検討した。
・3%(w/v)ジクアホソルナトリウム含有/キレート剤非含有処方
ジクアホソルナトリウム3g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、塩化ナトリウム0.41g、塩化カリウム0.15gおよびベンザルコニウム塩化物0.0075gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2〜7.8、浸透圧比1.0〜1.1とした。
ジクアホソルナトリウム3g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、塩化ナトリウム0.41g、塩化カリウム0.15g、エデト酸ナトリウム水和物0.01gおよびベンザルコニウム塩化物0.002gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2〜7.8、浸透圧比1.0〜1.1とした。
ジクアホソルナトリウム8g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2gおよびベンザルコニウム塩化物0.0075gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2〜7.8、浸透圧比1.0〜1.1とした。
ジクアホソルナトリウム8g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、エデト酸ナトリウム水和物0.01gおよびベンザルコニウム塩化物0.002gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2〜7.8、浸透圧比1.0〜1.1とした。
リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、塩化ナトリウム0.75g、塩化カリウム0.15gおよびベンザルコニウム塩化物0.0075gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2〜7.8、浸透圧比1.0〜1.1とした。
ウサギの左眼の角膜にn−ヘプタノール処置(1分間)を行なった後、角膜上皮を剥離し、その16〜18時間後に、基剤、3%(w/v)ジクアホソルナトリウム含有/キレート剤非含有処方、または3%(w/v)ジクアホソルナトリウム含有/エデト酸塩含有処方を1回点眼し(50μL/眼)、点眼後1分間の瞬目回数の測定および点眼時の痛みに関連する症状の観察を行なった。その後続けて、点眼5分後までの閉目および半眼などの痛みに関する徴候を観察した(1群4例)。
試験結果を表2および表3に示す。
以上のように、ジクアホソル点眼液は、ドライアイ患者同様に角膜上皮が障害されたn−ヘプタノール角膜上皮剥離モデルにおいて、痛みに関する徴候である半眼・閉目を高頻度で引き起こす一方、該点眼液にキレート剤を添加することで、これらの事象の発現頻度は基剤レベルまで軽減されることが示唆された。すなわち、キレート剤を含有しないジクアホソル点眼液をドライアイ患者に点眼した場合に一定頻度で認められる副作用としての眼刺激は、キレート剤の添加により軽減されるものと思われる。
キレート剤がジクアホソル点眼液の保存効力に与える影響を確認するため、保存効力試験を行った。
・キレート剤非含有処方
ジクアホソルナトリウム3g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、塩化ナトリウム0.41g、塩化カリウム0.15gおよびベンザルコニウム塩化物0.0036gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2〜7.8、浸透圧比1.0〜1.1とした。
ジクアホソルナトリウム3g、リン酸水素ナトリウム水和物0.2g、塩化ナトリウム0.41g、塩化カリウム0.15g、エデト酸ナトリウム水和物0.01gおよびベンザルコニウム塩化物0.0024gを水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2〜7.8、浸透圧比1.0〜1.1とした。
保存効力試験は、第十五改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
試験結果を表4に示す。
上記の結果から、ジクアホソル点眼液にキレート剤を添加することで、その保存効力が顕著に向上することが示唆された。すなわち、本点眼液については、キレート剤を含有しないジクアホソル点眼液と比して、点眼液中の防腐剤濃度を低下させ得るものと考えられる。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
100ml中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
100ml中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
BAK−C12 0.1〜10g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
100ml中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
BAK−C12 0.1〜10g
クエン酸一水和物 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
100ml中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
BAK−C12 0.1〜10g
メタリン酸ナトリウム 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
100ml中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
BAK−C12 0.1〜10g
ポリリン酸ナトリウム 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
Claims (15)
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩および0.0001〜1%(w/v)の濃度のキレート剤を含有する水性点眼液。
- キレート剤が、エデト酸、クエン酸、メタリン酸、ピロリン酸、ポリリン酸、リンゴ酸、酒石酸、フィチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の点眼液。
- キレート剤が、エデト酸、クエン酸、メタリン酸、ポリリン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の点眼液。
- キレート剤が、エデト酸の塩である、請求項1に記載の点眼液。
- 点眼液中の該キレート剤の濃度が0.0005〜0.5%(w/v)である、請求項1〜4のいずれかに記載の点眼液。
- 点眼液中の該キレート剤の濃度が0.001〜0.1%(w/v)である、請求項1〜4のいずれかに記載の点眼液。
- 点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度が1〜10%(w/v)である、請求項1〜4のいずれかに記載の点眼液。
- 点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度が3%(w/v)である、請求項1〜4のいずれかに記載の点眼液。
- キレート剤がエデト酸の塩であり、点眼液中の該キレート剤の濃度が0.001〜0.1%(w/v)であり、点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度が3%(w/v)である、請求項1に記載の点眼液。
- さらに防腐剤を含有する、請求項1〜9のいずれかに記載の点眼液。
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液の製造方法であって、ジクアホソルまたはその塩および該水性点眼液中のキレート剤の最終濃度が0.0001〜1%(w/v)となる量のキレート剤を混合して不溶性析出物の発生が抑制された水溶液を得るステップを含む、製造方法。
- さらに、得られた水溶液をポアサイズ0.1〜0.5μmのろ過滅菌フィルターでろ過するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液に、0.0001〜1%(w/v)の濃度のキレート剤を加えることによる、該水性点眼液中の不溶性析出物の発生を抑制する方法。
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液に、0.0001〜1%(w/v)の濃度のキレート剤を加えることによる、該水性点眼液の眼刺激性を軽減する方法。
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液に、0.0001〜1%(w/v)の濃度のキレート剤を加えることによる、該水性点眼液の保存効力を向上させる方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017099328A (ja) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | 日水製薬株式会社 | グラム染色用後染色試液及びグラム染色方法 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR201820073T4 (tr) * | 2012-03-26 | 2019-01-21 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Diquafosol içeren göz damlası. |
EP3093019B1 (en) * | 2014-01-10 | 2021-05-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Pharmaceutical composition containing pyridylamino acetic acid compound |
EA034517B1 (ru) * | 2014-12-25 | 2020-02-17 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Водный офтальмологический раствор |
CN113143948A (zh) * | 2015-06-05 | 2021-07-23 | 参天制药株式会社 | 以向佩戴有软性隐形眼镜的干眼症患者的眼中滴入的方式使用为特征的干眼症治疗剂 |
TWI743858B (zh) * | 2015-06-05 | 2021-10-21 | 日商參天製藥股份有限公司 | 使水性點眼液中之洛赫西定類安定化之方法 |
KR102116170B1 (ko) * | 2015-06-29 | 2020-05-27 | 야마사 쇼유 가부시키가이샤 | P1, p4-비스(5''-우리딜)테트라포스페이트 결정의 보관 방법 |
JP6716800B2 (ja) * | 2018-02-28 | 2020-07-01 | 参天製薬株式会社 | ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物 |
CN108403625A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-08-17 | 东莞解石医药科技有限公司 | 一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液 |
TW202122094A (zh) * | 2019-08-27 | 2021-06-16 | 日商參天製藥股份有限公司 | 含有迪夸弗索(diquafosol)或其鹽、及聚乙烯吡咯烷酮之水性眼科用組合物 |
CN113720924A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-11-30 | 南京帝昌医药科技有限公司 | 一种地夸磷索四钠的含量及有关物质检测方法 |
JPWO2022107790A1 (ja) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | ||
WO2022107791A1 (ja) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | 参天製薬株式会社 | ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液 |
KR102548710B1 (ko) | 2020-12-24 | 2023-06-28 | 주식회사 종근당 | 디쿠아포솔 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 토코페롤을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
CN112933040A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-06-11 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种舒更葡糖钠注射液的制备方法 |
WO2023195718A1 (ko) * | 2022-04-04 | 2023-10-12 | 서울대학교산학협력단 | 감미 억제용 조성물 및 식품의 감미 억제 방법 |
CN117838628B (zh) * | 2024-03-01 | 2024-05-28 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002053492A (ja) * | 2000-05-30 | 2002-02-19 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角膜上皮伸展促進剤 |
JP2003160491A (ja) * | 2001-09-11 | 2003-06-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジウリジンリン酸含有点眼液 |
JP2013227291A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-11-07 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジクアホソル含有点眼液 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH075456B2 (ja) * | 1988-10-01 | 1995-01-25 | 参天製薬株式会社 | 点眼液 |
JP2530491B2 (ja) | 1988-12-20 | 1996-09-04 | 参天製薬株式会社 | ヒアルロン酸点眼液 |
TW200402B (ja) | 1990-08-13 | 1993-02-21 | Senju Pharma Co | |
US5504113A (en) | 1994-03-02 | 1996-04-02 | Allergan, Inc. | Enhancement of benzalkonium chloride preservative activity in formulations containing an incompatible drug |
US5900407A (en) * | 1997-02-06 | 1999-05-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds |
ES2264197T3 (es) | 1997-02-06 | 2006-12-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotidos y sus usos. |
KR20010013797A (ko) | 1997-07-25 | 2001-02-26 | 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 디(우리딘 5'-테트라포스페이트) 염 및 그의 제조방법과용도 |
KR19990074047A (ko) | 1998-03-03 | 1999-10-05 | 김수복 | 콘택트렌즈용 세척, 소독 및 보존제 조성물 |
AU761040B2 (en) | 1998-08-21 | 2003-05-29 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Aqueous liquid preparations |
JP4880808B2 (ja) * | 1999-11-15 | 2012-02-22 | 久光製薬株式会社 | 人工涙液型点眼剤組成物 |
KR100832821B1 (ko) * | 2000-05-30 | 2008-05-28 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 각막 상피 신장 촉진제 |
US6555675B2 (en) * | 2000-08-21 | 2003-04-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapuetic use as purinergic receptor agonists |
US6583181B1 (en) | 2000-11-22 | 2003-06-24 | Lonza Inc. | Antimicrobial quaternary ammonium compositions with reduced ocular irritation |
CN1228053C (zh) * | 2001-09-11 | 2005-11-23 | 参天制药株式会社 | 含有二尿苷磷酸的滴眼液 |
WO2003030892A1 (en) | 2001-10-11 | 2003-04-17 | Alcon, Inc. | Methods for treating dry eye |
RU2322980C2 (ru) | 2003-04-14 | 2008-04-27 | Уайт Холдингз Корпорейшн | Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые для инъекции |
JP4806956B2 (ja) | 2004-04-20 | 2011-11-02 | 大正製薬株式会社 | 点眼用液剤 |
US20060073172A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Schneider L W | Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure |
JP5269415B2 (ja) | 2004-12-02 | 2013-08-21 | ヴィーナス・レメディーズ・リミテッド | 注射に有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤を使用したβ−ラクタマーゼ媒介性の抗生物質耐性を抑制する組成物 |
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JP2008247828A (ja) | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ラタノプロストを含有する水性医薬組成物。 |
JP2009040727A (ja) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Towa Yakuhin Kk | ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液剤 |
CN100534423C (zh) * | 2007-11-30 | 2009-09-02 | 张咏梅 | 一种保质期长的氯霉素滴眼液及其制备方法 |
US8119112B2 (en) | 2008-01-31 | 2012-02-21 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and hyaluronic acid |
CN101461778A (zh) * | 2009-01-06 | 2009-06-24 | 河北科技大学 | 不含抑菌剂的盐酸环丙沙星滴眼液及其制备方法 |
WO2010085572A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with azithromycin |
CN102100693A (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 一种含有肌肽的人工泪液及其制备方法 |
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WO2012141334A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | R-Tech Ueno, Ltd. | Aqueous ophthalmic composition |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002053492A (ja) * | 2000-05-30 | 2002-02-19 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角膜上皮伸展促進剤 |
JP2003160491A (ja) * | 2001-09-11 | 2003-06-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジウリジンリン酸含有点眼液 |
JP2013227291A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-11-07 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジクアホソル含有点眼液 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017099328A (ja) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | 日水製薬株式会社 | グラム染色用後染色試液及びグラム染色方法 |
Also Published As
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---|---|---|
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