MX2014011468A - Gotas para los ojos que contienen diquafosol. - Google Patents

Gotas para los ojos que contienen diquafosol.

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Koji Inagaki
Akiko Sakatani
Tatsuo Ikei
Kazuhiro Hosoi
Mikiko Saito
Masaki Sonoda
Yoko Fukui
Mitsuaki Kuwano
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Abstract

En una gota para ojos con Diquafosol que contiene un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v), la producción de precipitados insolubles durante el almacenamiento, lo cual por lo general se observa en una gota para ojos con Diquafosol, y se puede evitar el deterioro en el desempeño de filtrado durante un proceso de producción (un proceso de esterilización por filtro). En una gota para ojos con Diquafosol que contiene un agente quelante, se observan la reducción en la irritación ocular y la mejora en la eficacia de conservación en comparación con aquellas en una gota para ojos con Diquafosol que no contienen ningún agente quelante. Por lo tanto, en la presente invención, se pueden alcanzar propiedades fisicoquímicas estables durante el curso de producción y distribución y durante el curso de almacenamiento por un paciente, y se observan la reducción en la irritación ocular y la mejora en la eficacia de conservación. En particular, en una gota para ojos con Diquafosol que contiene un agente quelante, se evita el deterioro en el desempeño de filtrado durante un proceso de producción (un proceso de esterilización por filtro). Por lo tanto, se puede alcanzar una esterilización por filtro bastante eficiente durante el curso de producción, lo cual contribuye a la reducción en el costo de producción.

Description

GOTAS PARA. LOS OJOS QUE CONTIENEN DIQUAFOSOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) y un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v), y se relaciona con un método para producir esta solución oftálmica. La presente invención también se relaciona con un método para inhibir la formación de precipitados insolubles en una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) (en lo sucesivo también denominada simplemente como "solución oftálmica con Diquafosol") , al agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa, un método para reducir la irritación ocular provocada por la solución oftálmica acuosa, y un método para mejorar la efectividad de conservación de la solución oftálmica acuosa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Diquafosol es un agonista del receptor purinérgico también denominado P1, P4-di (uridina-5' ) tetrafosfato o üp4U, y se sabe que tiene un efecto para estimular la secreción de lágrimas como se describe en la patente japonesa No. 3652707 (PTD 1). Cornea, 23(8), 784-792 (2004) (NPD 1) describe que la instilación de una solución oftálmica que comprende sal tetrasódica de Diquafosol ha mejorado el trastorno del epitelio corneal de pacientes con queratoconj untivitis seca. En nuestro país, actualmente se utiliza una solución oftálmica que comprende sal tetrasódica de Diquafosol a una concentración de 3% (p/v) como un remedio para ojos secos (nombre del producto: DIQUAS (marca registrada) solución oftálmica 3%) .
Al igual gue para una solución oftálmica, es necesario que la solución tenga propiedades fisicoquímicas que sean estables durante el curso de producción y distribución así como el curso de almacenamiento por un paciente. En particular, al considerar esta solución oftálmica como la única en la cual se forman precipitados durante el curso de distribución o durante el almacenamiento por un paciente, los precipitados no se pueden retirar más tarde y por lo tanto esta solución oftálmica no es conveniente para utilizarse como una solución oftálmica. Aunque se forman precipitados en una solución oftálmica durante el curso de su producción se pueden retirar en el proceso de esterilización por filtración de la solución oftálmica, un filtro se atasca durante la filtración para deteriorar por consiguiente la eficiencia de la esterilización por filtración, dando por resultado en un problema de un aumento del costo de producción.
Al igual gue para un método para inhibir la formación de precipitados en una solución oftálmica, la patente japonesa expuesta al público No. 2007-182438 (PTD 2) describe un método de acuerdo con el cual se agrega glicerina a la solución oftálmica, por ejemplo. Como describe en este documento, las propiedades y/o el estado de los precipitados varían dependiendo del tipo de ingrediente activo y/o el tipo de aditivos, y por consiguiente el método para inhibir la formación de precipitados varía, dependiendo de la solución oftálmica .
LISTADO DE CITAS DOCUMENTO PATENTE PTD 1: Patente japonesa No. 3652707 PTD 2: Patente japonesa expuesta al público No. 2007-182438 DOCUMENTO QUE NO ES DE PATENTE NPD 1: Cornea, 23(8), 784-792 (2004) SUMARIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO De esta forma, es un reto de interés buscar una solución oftálmica con Diquafosol que tenga propiedades fisicoquímicas estables y un método para producir la misma.
SOLUCIÓN AL PROBLEMA Los inventores de la presente invención han llevado acabo estudios minuciosos para encontrar por consecuencia que se forman precipitados insolubles durante el tiempo en la solución oftálmica con Diquafosol durante el almacenamiento de la solución, y que la adición de un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) puede inhibir la formación de los precipitados insolubles, y con esto llegar a la presente invención. Los inventores de la presente invención han encontrado que la adición de un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica con Diquafosol puede reducir la irritación ocular provocada por la solución oftálmica y mejorar la efectividad de conservación de la solución.
Específicamente, la presente invención proporciona una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) y un agente quelante a una concentración de 0.000 1 hasta 1% (p/v) (en los sucesivo denominado simplemente como "la presente solución oftálmica") .
El agente quelante en la presente solución oftálmica de preferencia es al menos de un tipo seleccionado de grupos que consiste de ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico, y sales de los mismos; de mayor preferencia, al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de ácido edético, ácido cítico, ácido metafosfórico, ácido polifosfórico y sales de los mismos y particularmente de preferencia una sal de acido edético.
En la presente solución oftálmica, el agente quelante de preferencia está a una concentración de 0.0005 hasta 0.5% (p/v) , y particularmente de preferencia a 0.001 hasta 0.1% (p/v) en la solución oftálmica.
En la presente solución oftálmica, Diquafosol o una sal del mismo esta a una concentración de preferencia de 1 hasta 10% (p/v) , y particularmente de preferencia de 3% (p/v) en la solución oftálmica.
Con respecto a la presente solución oftálmica, se prefiere que el agente quelante sea una sal de acido edético, el agente quelante está a una concentración de 0.001 hasta 0.1 % (p/v) en la solución oftálmica, y Diquafosol o una sal del mismo esta a una concentración de 3% (p/v) en la solución oftálmica .
De preferencia, la presente solución oftálmica comprende además un conservador.
La presente invención también proporciona un método para producir una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) , que comprende el paso de mezclar Diquafosol o una sal del mismo y un agente quelante en una cantidad que provoque una concentración final del agente quelante en la solución oftálmica acuosa que será 0.0001 hasta 1% (p/v), para obtener una solución acuosa en la cual se inhiba la formaciones de precipitados insolubles (en lo sucesivo denominado simplemente como "el presente método para producción") .
De presencia, el presente método para producción comprende además el paso de filtrar la solución acuosa obtenida a través de un filtro para esterilización por filtración que tenga un tamaño de poro de 0.1 hasta 0.5 µp?.
La presente invención proporciona además un método para inhibir la formación de precipitados insolubles en una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v), al agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa.
La presente invención proporciona además un método para reducir la irritación ocular provocada por una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) , al agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa.
La presente invención proporciona además un método para mejorar la efectividad de conservación de una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v), al agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa.
EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN Como resulta claro a partir de los resultados de una prueba de estabilidad en almacenamiento y una prueba para desempeño de filtración descritos más tarde en la presente, de acuerdo con la presente solución oftálmica, se ha encontrado que una solución oftálmica con Diquafosol que no comprende un agente quelante inhibe la formación de precipitados insolubles durante el almacenamiento que se encuentran en la solución oftálmica con Diquafosol, asi como el deterioro del desempeño de filtración en el curso de producción (curso de esterilización por filtración) . Además, como se prueba por los resultados de una prueba de evaluación para irritación ocular y una prueba de efectividad de conservación descrita más tarde en la presente, la presente solución oftálmica se ha confirmado que reduce la irritación ocular y que tiene una efectividad de conservación mejorada en comparación con una solución oftálmica con Diquafosol que no comprende un agente quelante. Por consiguiente, la presente solución oftálmica tiene propiedades fisicoquímicas que son estables durante los cursos de producción y distribución así como el curso de almacenamiento por un paciente. Además, la presente solución oftálmica permite la reducción de la irritación ocular y tiene excelente efectividad de conservación. En particular, debido a que se inhibe la degradación del desempeño de filtración en el curso de producción (curso de esterilización por filtración) , la presente solución oftálmica se puede someter a una esterilización por filtración eficiente en el curso de producción, contribuyendo con esto a una disminución en el costo de producción.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra los resultados de una prueba para desempeño de filtración conducida para cada solución oftálmica con Diquafosol de una formulación que contiene edetato y una formulación que no contiene un agente quelante, donde el eje vertical representa la cantidad de filtración (g) y el eje horizontal representa el tiempo (minutos) .
La figura 2 es una gráfica que muestra los resultados de una prueba para desempeño de filtración conducida para cada solución oftálmica con Diquafosol de una formulación que no contiene un agente quelante, o una formulación que contiene edetato, ácido cítrico, metafosfato, o polifosfato, donde el eje vertical representa la cantidad de filtración por área de filtración efectiva (g/cm2) y el eje horizontal representa el tiempo (minutos).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES Diquafosol es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural. "una sal de Diquafosol" no se limita particularmente siempre y cuando sea una sal farmacéuticamente aceptable, y por ejemplo puede ser: una sal metálica con litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc o lo semejante; una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; una sal con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumário, ácido maleico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metansulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturonico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, laurilsulfatoéster , metilsulfato, ácido naftalensulfónico, o ácido sulfosaliciico; una sal de amonio cuaternario con bromuro de metilo, ioduro de metilo o lo semejante; una sal con ión de halógeno tal como ion de bromo, ion de cloro, o ion de iodo; una sal con amoniaco; o una sal con amina orgánica tal como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2, 2-iminobis (etanol) , 1-desoxi-l- (metilamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propandiol, procaina o N, N-bis ( fenilmetil ) -1 , 2-etandiamina .
Considerando la presente invención, "Diquafosol o una sal del mismo" también incluye un hidrato y un solvato orgánico de Diquafosol (forma libre) o una sal del mismo.
En el caso donde Diquafosol o una sal del mismo tenga un polimorfo cristalino y un grupo de polimorfos cristalinos (sistema de polimorfos cristalinos), estos polimorfos cristalinos y el grupo de polimorfos cristalinos (sistema de polimorfos cristalinos) también se incluyen en el alcance de la presente invención. Un grupo de polimorfos cristalinos (sistema de polimorfos cristalinos) en la presente significa formas cristalinas individuales en etapas respectivas donde la forma cristalina cambia dependiendo de las condiciones y los estados en la fabricación, cristalización, almacenamiento y lo semejante de los cristales, asi como el curso completo de cambio.
"Diquafosol o una sal del mismo" de la presente invención de preferencia es una sal sódica de Diquafosol y particularmente de preferencia sal tetrasódica de Diquafosol (en lo sucesivo también denominada simplemente como "Diquafosol sódico") representado por la siguiente fórmula estructural : Diquafosol o una sal del mismo se puede producir de acuerdo con un método descrito por ejemplo en la publicación de patente nacional japonesa No. 2001-510484.
Mientras que la presente solución oftálmica también puede comprender un ingrediente activo distinto a Diquafosol o una sal del mismo, la presente solución oftálmica de preferencia comprende Diquafosol o una sal del mismo como el único ingrediente activo.
La concentración de Diquafosol o una sal del mismo en la presente solución oftálmica es de 0.1 hasta 10% (p/v) , que de preferencia es de 1 hasta 10% (p/v) y particularmente de preferencia sea 3% (p/v) .
El presente método para producción utiliza Diquafosol o una sal del mismo en una cantidad que provoque que la concentración final de Diquafosol o una sal del mismo en una solución oftálmica acuosa obtenida a través de este método de producción sea 0.1 hasta 10% (p/v), lo cual de preferencia es una cantidad que provoca que la concentración final del mismo sea 1 hasta 10% (p/v) , y particularmente de preferencia una cantidad que provoque que la concentración final del mismo sea 3% (p/v) .
Considerando la presente invención, "solución oftálmica acuosa" significa una solución oftálmica en la cual se utiliza agua como un solvente.
Considerando la presente invención, "agente quelante" no se limita particularmente siempre y cuando sea un compuesto que sea quelante para iones metálicos, y por ejemplo, puede ser: ácido edético o una sal del mismo tal como ácido edético (ácido etilendiamintetracético) , edetato monosódico, edetato disódico, edetato trisódico, edetato tetrasódico, edetato dipotásico, edetato tripotásico, o edetato tetrapotásico; ácido cítrico o una sal del mismo tal como ácido cítrico, citrato monosódico, citrato disódico, citrato trisódico, citrato monopotásico, citrato dipotásico, o citrato tripotásico; ácido metafosfórico o una sal del mismo tal como ácido metafosfórico, metafosfato sódico, o metafosfato potásico; ácido pirofosfórico o una sal del mismo tal como ácido pirofosforicoiacid, pirofosfato tetrasódico, o pirofosfato tetrapotásico; ácido polifosfórico o una sal del mismo tal como ácido polifosfórico, polifosfto sódico, o polifosfto potásico; ácido málico o una sal del mismo tal como malato monosódico, malato disódico, malato monopotásico, o malato dipotásico; ácido tartárico o una sal del mismo tal como tartrato sódico, tartrato potásico, o tartrato sódico-potásico; o ácido fítico o una sal del mismo tal como fitato sódico o fitato potásico. Considerando la presente invención, "ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fitico, y sales de los mismos" también incluyen hidratos y solvatos orgánicos de las formas libres respectivas o sales de los mismos.
Considerando la presente invención, los agente quelantes preferidos son ácido edético, una sal de ácido edético (edetato) , ácido cítrico, una sal de ácido cítrico (citrato) , ácido metafosfórico, una sal de ácido metafosfórico (metafosfato) , ácido polifosfórico, y una sal de ácido polifosfórico (polifosfato) , y particularmente se prefieren los agentes quelantes de una sal de sodio de ácido edético (incluyendo hidratos tales como edetato disódico hidratado) , ácido cítrico (incluyendo hidratos tales como ácido cítrico monohidratrado) , una sal sódica de ácido metafosfórico (metafosfato sódico) , y una sal sódica de ácido polifosfórico (polifosfato sódico) .
Considerando la presente invención, un edetato más preferido es edetato disódico hidratrado (en lo sucesivo también denominado simplemente como "edetato sódico hidratado") .
La concentración del agente quelante en la presente solución oftálmica es de 0.0001 hasta 1% (p/v) , de preferencia 0.0005 hasta 0.5% (p/v), y particularmente de preferencia 0.001 hasta 0.1 % (p/v).
La cantidad del agente quelante utilizado por el presente método para producción es una cantidad que provoque que la concentración final del agente quelante en una solución oftálmica acuosa obtenida a través de este método sea 0.0001 hasta 1% (p/v) , de mayor preferencia una cantidad que provoque que la concentración final del agente quelante sea 0.0005 hasta 0.5% (p/v), y particularmente de preferencia una cantidad que provoque que la concentración final del agente quelante sea de 0.001 hasta 0.1% (p/v).
La presente solución oftálmica puede comprender además un conservador. "Conservador" de la presente invención puede ser por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato · de clorhexidina, parabeno, ácido sórbico, clorobutanol , ácido bórico, o clorita y particularmente de preferencia cloruro de benzalconio.
El cloruro de benzalconio más preferido agregado a la presente solución oftálmica es un cloruro de benzalconio representado por una fórmula general: [C6H5CH2N (CH3) 2 ] Cl donde el número de átomos de carbono de un grupo alquilo R es 12 (en lo sucesivo también denominado simplemente como "BAK-Ci2") · Considerando el presente método para producción, el conservador mencionado anteriormente puede ser agregado adicionalmente cuando Diquafosol o una sal del mismo y un agente quelante se mezclan conjuntamente.
En el caso donde la presente solución oftálmica comprenda además un conservador, la concentración del conservador no se limita particularmente siempre y cuando exhiba efectividad de conservación predeterminada. En el caso donde el conservador sea cloruro de benzalconio, la concentración del mismo de preferencia es de 0.0001 hasta 0.1% (p/v) , de mayor preferencia de 0.0005 hasta 0.01% (p/v) , y particularmente de preferencia 0.001 hasta 0.005% (p/v).
En el caso donde el presente método para producción utilice además un conservador, la cantidad del conservador que se utilizará no se limita particularmente siempre y cuando exhiba efectividad de conservación predeterminada. En el caso donde el conservador sea cloruro de benzalconio, la cantidad del conservador de preferencia es una cantidad que provoque que la concentración final del conservador en una solución oftálmica acuosa obtenida a través de este método sea 0.0001 hasta 0.1% (p/v), de mayor preferencia una cantidad que provoque que la concentración final de la misma sea 0.0005 hasta 0.01% (p/v), y particularmente de preferencia una cantidad que provoque que la concentración final de la misma sea 0.001 hasta 0.005% (p/v) .
Para la presente solución oftálmica, se puede aplicar una técnica en general utilizada para agregar un aditivo farmacéuticamente aceptable según se requiera. Por ejemplo, cualquiera de: agentes amortiguadores tales como fosfato de sodio, fosfato básico de sodio, fosfato dibásico de sodio, acetato de sodio, y ácido epsilón aminocaproico; agentes isotonizantes tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, y glicerina concentrada; tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitan, estearato de poloxil40, y aceite de ricino polioxietileno hidrogenado, y lo semejante se pueden seleccionar según se requiera y agregar a la presente solución oftálmica. El pH de la presente solución oftálmica puede estar al menos en una variación oftalmológicamente aceptable, y por lo general de preferencia está en una variación de 4 hasta 8.
Considerando el presente método para producción, el aditivo mencionado anteriormente se puede agregar además cuando el Diquafosol y un agente quelante se mezclan conjuntamente .
La presente solución oftálmica se puede someter a un proceso de esterilización por filtración o cualesquiera otros procesos de esterilización, y las presentes soluciones oftálmicas de esta forma esterilizadas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Considerando el presente método para producción, una solución acuosa obtenida al mezclar Diquafosol o una sal del mismo y un agente quelante conjuntamente se puede esterilizar adicionalmente . Mientras que el método para esterilización no se limita particularmente siempre y cuando el método pueda esterilizar la solución acuosa obtenida, el método de preferencia es esterilización por filtración.
Considerando la presente invención, "esterilización por filtración" no se limita particularmente siempre y cuando pueda esterilizar la solución acuosa a través de filtración. De preferencia, la solución se filtra a través de un filtro para esterilización por filtración que tenga un tamaño de poro de 0.1 hasta 0.5 um.
Considerando la presente invención, "precipitado insoluble" significa un cuerpo extraño que se haya formado en el curso de producción, distribución, y/o almacenamiento de la presente solución oftálmica y que no se disolverá nuevamente. "Formación de un precipitado insoluble" considerando la presente invención significa tanto uno de: (a) un cuerpo extraño visible formado en la solución oftálmica; y (b) mientras que no se forme un cuerpo extraño visible en la solución oftálmica, la degradación del desempeño de filtración se presenta durante la esterilización por filtración.
Considerando la presente invención, "se inhibe la formación de precipitados insolubles" significa que la solución oftálmica que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración prescrita muestra ambos o uno de: (a) reducción de la frecuencia de formación y/o la cantidad de cuerpos extraños visibles en la solución oftálmica que se encuentran inmediatamente después de la producción o durante el almacenamiento de la solución oftálmica (incluyendo el caso donde no se encontraron en absoluto cuerpos extraños visibles); y (b) la inhibición o deterioro del desempeño de filtración durante la esterilización por filtración (incluyendo el caso donde el deterioro del desempeño de filtración no se presenta en absoluto) , en comparación con la solución oftálmica que comprende Diquafosol o una sal del mismo a la misma concentración pero que no comprende un agente quelante.
La presente invención proporciona además un método para inhibir la formación de precipitados insolubles en una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo, al agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa. Considerando la presente invención, "inhibir la formación de precipitados insolubles" se utiliza indistintamente con "se inhibe la formación de precipitados insolubles". La definición de cada término considerando el método para inhibir la formación de precipitados insolubles es la misma como se describió anteriormente, y las modalidades preferidas son similares a aquellas como se describieron también anteriormente .
La presente invención proporciona además un método para reducir la irritación ocular provocada por una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo, al agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa. Considerando la presente invención, "reducir la irritación ocular" significa que la frecuencia de aparición (índice de aparición) de la irritación ocular como un efecto lateral provocado cuando una solución oftálmica que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración prescrita se aplica a un paciente con queratoconj untivitis seca distinta que en el caso de la solución oftálmica que comprende Diquafosol o una sal del mismo a la misma concentración pero que no comprende un agente quelante. Además, las definiciones de otros términos considerando el método para reducir la irritación ocular son los mismos como se describió anteriormente, y las modalidades preferidas son similares a aquellas descritas también anteriormente.
La presente invención proporciona además un método para mejorar la efectividad de conservación de una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo, al agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa. Considerando la presente invención, "mejorar la efectividad de conservación" significa que la solución oftálmica que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración prescrita es menor en la cantidad de un conservador que se necesita agregar para pasar una prueba de efectividad de conservación que la solución oftálmica que comprende Diquafosol o una sal del mismo a la misma concentración pero que no comprende un agente quelante. Además, las definiciones de otros términos considerando el método para mejorar la efectividad de conservación son las mismas como se describió anteriormente, y las modalidades preferidas son similares a aquellas como se describió también anteriormente.
En lo siguiente, se ilustrarán los resultados de una prueba de estabilidad en almacenamiento, una prueba para desempeño de filtración, una prueba de evaluación para irritación ocular, y una prueba de efectividad de conservación, asi como los ejemplos para formulación de fármacos. Estos ejemplos se presentan con el fin de comprender mejor la presente invención y no limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos [Prueba de estabilidad en almacenamiento] Se confirmó visualmente si no hubo evidencia de que la solución oftálmica con Diquafosol haya cambiado durante su almacenamiento, y se examinó la influencia del edetato, que fue un agente quelante, sobre el cambio de la apariencia.
Preparación de la muestra - Formulación que no contiene un agente quelante 3 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, 0.41 g de cloruro de sodio, 0.15 g de cloruro de potasio, y 0.0075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL, a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
- Formulación que contiene 0.001 o 0.1% (p/v) de edetato 3 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, 0.41 g de cloruro de sodio, 0.15 g de cloruro de potasio, 0.001 g o 0.1 g de edetato sódico hidratado, y 0.002 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL, a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
Método de prueba La formulación descrita anteriormente que no contuvo un agente quelante y la formulación que contuvo 0.001 o 0.1% (p/v) de edetato cada una se almacenaron en un recipiente de vidrio a 25°C durante tres meses, y después de esto se confirmó visualmente si su apariencia había no cambiado .
Resul'tados de la prueba Los resultados de la prueba se indican en la Tabla 1.
[Tabla 1] Como resulta claro a partir de la Tabla 1, se confirmó que se formaron precipitados insolubles visibles en la formulación que no contiene un agente quelante durante el almacenamiento. Por el contrario, las formulaciones que contuvieron edetato demostraron que se inhibió la formación de estos precipitados insolubles.
Análisis Se sugirió que, en la solución oftálmica con Diquafosol que comprende a un agente quelante, no se formaron precipitados insolubles en el curso de distribución y el curso de almacenamiento por un paciente, o se redujeron la frecuencia de formación y la cantidad de precipitados insolubles en estos cursos.
[Prueba para desempeño de filtración] Se confirmó la forma en que el desempeño de filtración habia cambiado a través del tiempo durante la esterilización por filtración de la solución oftálmica de Diquafosol, y se examinó la influencia del edetato que fue un agente quelante sobre este cambio.
Preparación de la muestra - Formulación que no contuvo un agente quelante 30 g de Diquafosol sódico, 2 g de fosfato básico de sodio, 4.1 g de cloruro de sodio, 1.5 g de cloruro de potasio, y 0.075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 1000 mL, a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
- Formulación que contuvo 0.001% (p/v) de edetato 30 g de Diquafosol sódico, 2 g de fosfato básico de sodio, 4.1 g de cloruro de sodio, 1.5 g de cloruro de potasio, que 0.01 g de edetato sódico hidratado, y 0.075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 1000 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
Método de prueba Cada preparación se filtró utilizando, como filtros de filtración, filtros de membrana PVDF hidrofilicos de dos etapas (fabricados por Nihon Pall Ltd., Fluorodyne II filtro de disco f47pp?, tamaño de poro 0.2 µta (modelo FTKDFL) a una presión de filtración de 200 kPa y temperatura ambiente. Se midieron el tiempo de filtración y la cantidad de filtración en este momento y se gráfico la relación entre los mismos.
Resultados de la prueba La figura 1 es una gráfica que muestra los resultados de la prueba para desempeño de filtración conducida para cada solución oftálmica de Diquafosol de la formulación que contuvo edetato y la formulación que no contuvo un agente quelante donde el eje vertical representa la cantidad de filtración (g) y el eje horizontal representa el tiempo para la filtración (minutos) . Como resulta claro a partir de la figura 1, considerando la formulación que no contuvo un agente quelante, durante la esterilización por filtración se encontró una reducción de la cantidad de filtración (reducción de la velocidad de filtración) . Por el contrario, considerando la formulación que contuvo edetato, se demostró que se inhibió completamente esta reducción de la velocidad de filtración.
Análisis Se sugirió que, al igual que la solución oftálmica con Diquafosol que comprendió un agente quelante, se inhibió completamente la reducción de la velocidad de filtración en el curso de producción (curso de esterilización por filtración) y de esta forma la solución se podría someter a esterilización por filtración más eficientemente, en comparación con la solución oftálmica con Diquafosol que no contuvo un agente quelante. La causa de la reducción de la velocidad filtración que se encontró considerando la solución oftálmica con Diquafosol que no comprendió un agente quelante se considera como obstrucción con los precipitados insolubles (incluyendo los que sean invisibles) .
[Prueba para desempeño de filtración - 2] Se realizaron una comparación y un examen sobre las influencias respectivas de un agente quelante que fue edetato y un agente quelante distinto a edetatos, sobre la forma en que había cambiado el desempeño de filtración a través del tiempo durante la esterilización por filtración de la solución oftálmica de Diquafosol.
Preparación de la muestra - Formulación que no contuvo un agente quelante 30 g de Diquafosol sódico, 2 g de fosfato básico de sodio, 4.1 g de cloruro de sodio, 1.5 g de cloruro de potasio, y 0.075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 1000 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
- Formulación que contuvo 0.01% (p/v) de edetato 30 g de Diquafosol sódico, 2 g de fosfato básico de sodio, 4.1 g de cloruro de sodio, 1.5 g de cloruro de potasio, que 0.1 g de edetato sódico hidratado, y 0.075 g de cloruro de benzalconio en se disolvieron agua de tal forma que la solución resultante fuera 1000 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
- Formulación que contuvo 0.01% (p/v) de ácido cítrico 30 g de Diquafosol sódico, 2 g de fosfato básico de sodio, 4.1 g de cloruro de sodio, 1.5 g de cloruro de potasio, 0.1 g de ácido cítrico monohidratado, y 0.075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 1000 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
- Formulación que contuvo 0.01% (p/v) de metafosfato 30 g de Diquafosol sódico, 2 g de fosfato básico de sodio, 4.1 g de cloruro de sodio, 1.5 g de cloruro de potasio, 0.1 g de metafosfato de sodio, y 0.075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 1000 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
- Formulación que contuvo 0.01% (p/v) de polifosfato 30 g de Diquafosol sódico, 2 g de fosfato básico de sodio, 4.1 g de cloruro de sodio, 1.5 g de cloruro de potasio, 0.1 g de polifosfato de sodio, y 0.075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 1000 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.5 y la proporción de presión osmótica a 1.0.
Método de pruebe Cada preparación se filtró utilizando, como filtros de filtración, filtros de membrana PVDF hidrofilicos de dos etapas (fabricó por Nihon Pall Ltd., Fluorodyne II filtro de disco f25 mm, tamaño de poro 0.2 µp? (modelo FTKDFL) ) a una presión de filtración de 200 kPa y temperatura ambiente. Se midieron el tiempo de filtración y la cantidad de filtración por área de filtración efectiva en este tiempo, y se gráfico la relación entre los mismos.
Resultados de la prueba La figura 2 es una gráfica que muestra los resultados de la prueba de desempeño de filtración conducida para cada solución oftálmica de Diquafosol de la formulación que no contuvo un agente quelante, o la formulación que contuvo edetato, ácido cítrico, metafosfato, o polifosfato dónde el eje vertical representa la cantidad de filtración por área de filtración efectiva (g/cm2) y el eje horizontal representa el tiempo para filtración (minutos) . Como resulta claro a partir de la figura 2, considerando la formulación que no contuvo un agente quelante, se encontró una reducción de la cantidad de filtración (reducción de la velocidad de filtración) durante la esterilización por filtración. Por el contrario, al igual que la formulación que contuvo ácido cítrico, metafosfato, o polifosfato, se demostró que se inhibió completamente esta reducción de la velocidad de filtración, similar a la formulación que contuvo edetato.
Análisis Se sugirió que, considerando la solución oftálmica con Dxquafosol que comprende a un agente quelante, se inhibió completamente la reducción de la velocidad de filtración en el curso de producción (curso de esterilización por filtración) , y de esta forma la solución se podría someter a esterilización por filtración más eficientemente con relación a la solución oftálmica con Diquafosol que no comprendió un agente quelante.
[Prueba de evaluación de irritación ocular] El inserto del paquete de "DIQUAS (marca registrada) solución oftálmica al 3%" que es la solución oftálmica con Diquafosol que no comprendió un agente quelante describe que se observó una irritación ocular como un efecto secundario en el 6.7% de pacientes con queraconjuntivitis seca que habían utilizado esta solución oftálmica. De esta forma, la utilización de un modelo de abrasión de epitelial corneal inducida por n-heptanol que muestra una trastorno del epitelio corneal similar a aquellos encontrados en pacientes con queraconjuntivitis seca, se examinó la forma en que la adición de un agente quelante ejerció una influencia sobre la irritación ocular por la solución oftálmica de Diquafosol.
Preparación de la muestra Formulación que contuvo 3% (p/v) de Diquafosol sódico/que no contuvo un agente quelante 3 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, 0.41 g de cloruro de sodio, 0.15 g de cloruro de potasio, y 0.0075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL, a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.2 hasta 7.8 y la proporción de presión osmótica a 1.0 hasta 1.1.
Formulación que contuvo 3% (p/v) de Diquafosol sódico/que contuvo edetato 3 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, 0.41 g de cloruro de sodio, 0.15 g de cloruro de potasio, que 0.01 g de edetato sódico hidratado, y 0.002 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.2 hasta 7.8 y la proporción de presión osmótica a 1.0 hasta 1.1.
- Formulación que contuvo 8% (p/v) Diquafosol sódico/que no contuvo un agente quelante 8 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, y 0.0075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.2 hasta 7.8 y la proporción de presión osmótica a 1.0 hasta 1.1.
- Formulación que contuvo 8% (p/v) Diquafosol sódico/que contuvo edetato 8 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, que 0.01 g de edetato sódico hidratado, y 0.002 g de cloruro de benzalconio se disolvió en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL, a la cual se agregó un ajustador de pH para ajustar el pH a 7.2 hasta 7.8 y la proporción de presión osmótica a 1.0 hasta 1.1.
- Vehículo 0.2 g de fosfato básico de sodio, 0.75 g de cloruro de sodio, 0.15 g de cloruro de potasio, y 0.0075 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL, a la cual se agregó un ajustador de pH para ajustar el pH a 7.2 hasta 7.8 y la proporción de presión osmótica a 1.0 hasta 1.1.
Método de prueba Después del tratamiento con n-heptanol se proporcionó a una córnea del ojo izquierdo de un conejo (durante 1 minuto), el epitelio corneal se peló. Después de 16 a 18 horas, un vehículo, una formulación que contuvo 3% (p/v) Diquafosol sódico/que no contuvo un agente quelante, o una formulación que contuvo 3% (p/v) Diquafosol sódico/que contuvo edetato se aplicó una vez al ojo (50 pL/ojo) . Luego, se midió el número de veces de parpadeo del ojo durante 1 minuto después de la aplicación y se observaron los síntomas relacionados con dolor durante la aplicación. Se observaron posteriormente las señales relacionadas con dolor tales como ojos cerrados y ojos semi-cerrados durante 5 minutos después de la aplicación (cuatro ejemplos en un grupo) .
Aproximadamente 1 hora después de la observación descrita anteriormente, un vehículo, una formulación que contuvo 8% (p/v) Diquafosol sódico/que no contuvo un agente quelante o una formulación que contuvo 8% (p/v) Diquafosol sódico/que contuvo edetato se aplicó una vez (50 µp?/ojo) al ojo izquierdo del conejo correspondiente al cual se aplicó el vehículo, la formulación que contuvo 3% (p/v) Diquafosol sódico/que no contuvo un agente quelante, o la formulación que contuvo 3% (p/v) Diquafosol sódico/que contuvo edetato. Después, se llevó a cabo una observación similar.
Resultados de la prueba Los resultados de la prueba se indican en las Tablas 2 y 3.
[Tabla 2] 15 [Tabla 3] 15 Como resulta claro a partir de la Tabla 2 y 3, considerando la formulación que no contuvo un agente quelante, se observaron ojos semi-cerrados en dos de cuatro ejemplos en 1 minuto después de la aplicación también en el caso donde 3% (p/v) u 8% (p/v) de Diquafosol sódico se aplicó. Esta tendencia fue más remarcada adicionalmente después de 1 hasta 5 minutos de la aplicación. Por el contrario, considerando la formulación que contuvo edetato, se observaron ojos semi-cerrados/cerrados en uno de cuatro ejemplos después de 1 hasta 5 minutos de la aplicación únicamente en el caso donde 3% (p/v) de Diquafosol sódico se aplicó, aunque la frecuencia de aparición fue aproximadamente la misma que la del grupo al cual se aplicó el vehículo.
Análisis Como se describió anteriormente, considerando la solución oftálmica de Diquafosol, se sugirió que los ojos semi-cerrados/o os cerrados que representan señales relacionadas con dolor se provocaron con mayor frecuencia en un modelo de abrasión epitelial corneal inducida por n-heptanol que mostró un trastorno de epitelio corneal similar a aquellos encontrados en pacientes con queraconj untivitis seca, mientras que la adición de un agente quelante a esta solución oftálmica mostró una disminución en la frecuencia de aparición de estos eventos al nivel alcanzado en el caso donde se aplicó el vehículo. En otras palabras, se considera que la adición de un agente quelante permite la reducción de la irritación ocular como un efecto secundario observado con cierta frecuencia cuando se aplicó a un paciente con queraconj untivitis seca se aplicó la solución oftálmica con Diquafosol que no contuvo un agente quelante.
[Prueba de efectividad de conservación] Se condujo una prueba de efectividad de conservación para confirmar la influencia de un agente quelante sobre la efectividad de conservación de la solución oftálmica de Diquafosol.
Preparación de la muestra - Formulación que no contuvo un agente quelante 3 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, 0.41 g de cloruro de sodio, 0.15 g de cloruro de potasio, y 0.0036 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajusfar el pH a 7.2 hasta 7.8 y la proporción de presión osmótica a 1.0 hasta - Formulación que contuvo 0.01% (p/v) edetato 3 g de Diquafosol sódico, 0.2 g de fosfato básico de sodio, 0.41 g de cloruro de sodio, 0.15 g de cloruro de potasio, que 0.01 g de edetato sódico hidratado, y 0.0024 g de cloruro de benzalconio se disolvieron en agua de tal forma que la solución resultante fuera 100 mL a la cual se agregó un ajustador de pH para ajustar el pH a 7.2 hasta 7.8 y la proporción de presión osmótica a 1.0 hasta 1.1.
Método de prueba Se condujo la prueba de efectividad de conservación de acuerdo con el método de prueba de efectividad de conservación definido por la Farmacopea japonesa 15ava edición. Para esta prueba, se utilizaron los siguientes microorganismos de prueba: Esherichia Coli (E. coli) , Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) , Staphylococcus aureus (S. aureus), Cándida albicans (C. albicans) , yAspergillus braziliensis (A. braziliensis) .
Resultados de la prueba Los resultados de la prueba se indican en Tabla 4.
[Tabla 4] N.D.: no descubrió * La formulación que no contuvo un agente quelante no pasó los criterios debido a que se encontró crecimiento de P. aeruginosa en la 4a semana.
Los resultados de la prueba en la Tabla 4 indican a que grado ha disminuido el número de microorganismos viables en la prueba con relación al número de microorganismos inoculados, con base en una reducción log. Por ejemplo, la reducción log "1" indica que el número de microorganismos viables en la prueba ha disminuido al 10% con relación al número de microorganismos inoculados.
Como se indica en la Tabla 4, la formulación que no contuvo un agente quelante no pasó los criterios (Categoría IA) de la prueba de efectividad de conservación de la Farmacopea japonesa incluso aunque la concentración de cloruro de benzalconio mezclado que sirvió como un conservador fue del 0.0036% (p/v) . Por el contario, la formulación que contuvo edetato pasó el criterio al que se hizo referencia anteriormente incluso aunque la concentración de cloruro de benzalconio fue del 0.0024% (p/v). Por consiguiente, la formulación que contuvo edetato exhibió re-marcadamente una efectividad conservadora mejorada, en comparación con la formulación que no contuvo un agente quelante .
Análisis Los resultados descritos anteriormente sugieren que la adición de un agente quelante a la solución oftálmica de Diquafosol mejora significativamente la efectividad de conservación de la solución. En otras palabras, es considera que la presente solución oftálmica muestra una reducción de la concentración del conservador en la solución oftálmica en comparación con la solución oftálmica con Diquafosol que no contuvo un agente quelante.
[Ejemplos de preparación] Ahora se proporcionarán ejemplos de preparación para describir el fármaco de la presente invención más específicamente. Sin embargo, la presente invención no se limita únicamente a estos ejemplos de preparación.
Ejemplo de formulación 1: solución oftálmica (3% (p/v) ) En 100 mi Diquafosol sódico 3 g fosfato básico de sodio 0.1 hasta 0.5 g cloruro de sodio 0.01 hasta 1 g cloruro de potasio 0.01 hasta 1 g edetato de sodio hidratado 0.0001 hasta 0.1 g agua purificada estéril c.b.p.
El Diquafosol sódico y los otros ingredientes listados anteriormente se agregaron a agua purificada estéril y se mezclaron suficientemente de tal forma que se pudiera preparar esta solución oftálmica.
Ejemplo de formulación 2: solución oftálmica (3% (p/v)) En 100 mi Diquafosol sódico hidrógeno de sodio hidratado 0.1 hasta 0.5 g cloruro de sodio 0.01 hasta 1 g cloruro de potasio 0.01 hasta 1 g BAK-C12 0.1 hasta 10 g edetato de sodio hidratado 0.0001 hasta 0.1 g agua purificada estéril c.b.p.
El Diquafosol sódico y los otros ingredientes listados anteriormente se agregaron a agua purificada estéril y se mezclaron suficientemente de tal forma que se pudiera preparar esta solución oftálmica.
Ejemplo de formulación 3: solución oftálmica (3% (p/v) En 100 mi Diquafosol sódico 3 g fosfato básico de sodio 0.1 hasta 0.5 g cloruro de sodio 0.01 hasta 1 g cloruro de potasio 0.01 hasta 1 g BAK-C12 0.1 hasta 10 g ácido cítrico monohidratado 0.0001 hasta 0.1 g agua purificada estéril c.b.p.
El Diquafosol sódico y los otros ingredientes listados anteriormente se agregaron a agua purificada estéril y se mezclaron suficientemente de tal forma que se pudiera preparar esta solución oftálmica.
Ejemplo de formulación 4: solución oftálmica (3% (p/v) En 100 mi Diquafosol sódico 3 g fosfato básico de sodio 0.1 hasta 0.5 g cloruro de sodio 0.01 hasta 1 g cloruro de potasio 0.01 hasta 1 g BAK-C12 0.1 hasta 10 g metafosfato de sodio 0.0001 hasta 0.1 g agua purificada estéril c . b . p .
El Diquafosol sódico y los otros ingredientes listados anteriormente se agregaron a agua purificada estéril y se mezclaron suficientemente de tal forma que se pudiera preparar esta solución oftálmica.
Ejemplo de formulación 5: solución oftálmica (3% (p/v) En 100 mi Diquafosol sódico 3 g fosfato básico de sodio 0.1 hasta 0.5 g cloruro de sodio 0.01 hasta 1 g cloruro de potasio 0.01 hasta 1 g BAK-C12 0.1 hasta 10 g polifosfato de sodio 0.0001 hasta 0.1 g agua purificada estéril c . b . p .
El Diquafosol sódico y los otros ingredientes listados anteriormente se agregaron a agua purificada estéril y se mezclaron suficientemente de tal forma que se pudiera preparar esta solución oftálmica.
APLICACIÓN INDUSTRIAL Considerando la solución oftálmica con Diquafosol que comprende un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) , se han inhibido la formación de precipitados insolubles encontrados en la solución oftálmica de Diquafosol durante el almacenamiento de la solución, asi como el deterioro del desempeño de filtración en el curso de producción (curso de esterilización por filtración) . Además, en la solución oftálmica con Diquafosol que comprende un agente quelante, se ha confirmado la reducción de la irritación ocular y la mejora de la efectividad del conservador, en comparación con la solución oftálmica con Diquafosol que no comprende un agente quelante. Por consiguiente, la presente invención tiene propiedades fisicoquímicas que son estables durante el curso de producción y distribución así como el curso de almacenamiento por un paciente, permite la reducción de la irritación ocular, y también tiene una excelente efectividad de conservación. En particular, debido a que se inhibe la degradación de desempeño de filtración en el curso de producción (curso de esterilización por filtración) , la solución oftálmica con Diquafosol que comprende un agente quelante se puede someter a una esterilización por filtración eficiente en el curso de producción, contribuyendo con esto a una disminución en el costo de producción.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Una solución oftálmica acuosa caracterizada porque comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) y un agente quelante a una concentración de 0.000 1 hasta 5 1% (p/v).
2. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente quelante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fítico y sales de los mismos.
3. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente quelante es al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste de ácido edético, ácido cítrico, ácido metafosfórico, ácido polifosfórico y sales de los mismos.
4. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente quelante es una sal de ácido edético.
5. La solución oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente quelante está a una concentración de 0.0005 hasta 0.5% (p/v) en la solución oftálmica.
6. La solución oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente quelante está a una concentración de 0.001 hasta 0.1% (p/v) en la solución oftálmica.
7. La solución oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el Diquafosol o una sal del mismo está a una concentración de 1 hasta 10% (p/v) en la solución oftálmica.
8. La solución oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el Diquafosol o una sal del mismo está a una concentración de 3% (p/v) en la solución oftálmica.
9. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente quelante es una sal de ácido edético, el agente quelante está a una concentración de 0.001 hasta 0.1% (p/v) en la solución oftálmica, y Diquafosol o una sal del mismo está a una concentración de 3% (p/v) en la solución oftálmica.
10. La solución oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende un conservador .
11. Un método para producir una solución oftálmica acuosa caracterizada porque comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) , que comprende el paso de mezclar Diquafosol o una sal del mismo y agente quelante en una cantidad que provoque que una concentración final del agente quelante en la solución oftálmica acuosa sea 0.0001 hasta 1% (p/v), para obtener una solución acuosa en la cual se inhiba la formación de precipitados insolubles.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque comprende el paso de filtrar la solución acuosa obtenida a través de un filtro de esterilización por filtración que tenga un tamaño de poro de 0.1 hasta 0.5 µ??.
13. Un método para inhibir la formación de precipitados insolubles en una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v), caracterizado por agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa.
14. Un método por reducir la irritación ocular provocada por una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) , caracterizado por agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa.
15. Un método para mejorar la efectividad de conservación de una solución oftálmica acuosa que comprende Diquafosol o una sal del mismo a una concentración de 0.1 hasta 10% (p/v) , caracterizado por agregar un agente quelante a una concentración de 0.0001 hasta 1% (p/v) a la solución oftálmica acuosa.
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