CN114395006A - P1，p4-二(尿苷5′）-四磷酸晶体的保存方法 - Google Patents

P1，p4-二(尿苷5′）-四磷酸晶体的保存方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种容易且稳定地长期保存P1，P4‑二(尿苷5′)‑四磷酸晶体的方法；该方法是以选择以下(1)～(3)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存为特征的、包装的P1，P4‑二(尿苷5′)‑四磷酸晶体或者其在药学上可以接受的盐的保存方法；(1)保存温度在0℃以上25℃以下，(2)保存温度在25℃以上40℃以下、晶体pH为4.5～8.0，(3)保存温度在40℃以上60℃以下、晶体pH为5.0～6.4。

Description

P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的保存方法
技术领域
本发明涉及一种稳定地保存P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的方法。
背景技术
下式(1)所示的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸(常用名“UP4U”)或者其盐，被作为干眼病所伴随的角膜上皮障碍的治疗药使用。另外该化合物具有诱导排痰作用，期待作为去痰剂或者肺炎治疗药得以开发。
(化1)
Figure BDA0003500135150000011
为了能够稳定地保存P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸(以下有时表示为“UP4U”)，已取得该化合物或者其的盐的晶体(专利文献1)。但是虽然在以往的文献中显示了晶体与冷冻干燥品相比比较稳定，然而关于在什么样的条件下能够稳定地保存晶体，却没有研究过。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2000/020430
发明内容
UP4U是作为药品原料使用的化合物，在作为药品原料使用时，为了尽力抑制由所含有的杂质引起的副产物的生成，需要使用极其高纯度的中间体产品，有时候就有这种严格的规格要求，即使0.1％的杂质也会成为问题。因此在保存所制造的中间体产品时，需要设定尽可能地抑制分解的条件，在保存UP4U晶体时，什么样的条件会有助于分解，或者进行什么样的条件设定能够抑制分解，以往是完全不为所知的。
因此本发明的目的在于提供能够容易且稳定地长期保存UP4U晶体的方法。
本发明的发明人为了解决上述课题，经过锐意研究，结果发现UP4U的稳定性因晶体的保存温度以及pH，而有较大变动。然后经进一步研究，结果发现在以下(1)到(3)的任意一个保存条件下保存UP4U晶体，则保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.15％以下，能够降低保存时的HPLC纯度的降低率，并完成了本发明。(1)保存温度在0℃以上25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH为4.5～8.0；(3)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH为5.0～6.4。
发明的效果
通过使用本发明的保存方法，UP4U几乎不分解，能够在稳定的状态下长期保存。
附图说明
图1显示了将呈现各种晶体pH的UP4U晶体包装到容器中，在5℃～60℃的温度下，保存4周时的HPLC的纯度变化率(％)。
作为凡例，*表示5℃，x表示25℃，△表示40℃，●表示60℃，也分别显示了各自的近似曲线。
具体实施方式
本发明的保存方法涉及UP4U晶体的保存方法。晶体所使用的UP4U可以是自由体，也可以是药学上所接受的盐。作为具体的盐可以例举钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐等药学上可接受的盐。盐的取代数可以例举1～4个金属所取代的。
本发明的保存方法中，为了将保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.15％以下，将UP4U的晶体在以下的(1)～(3)的任一个条件下保存。(1)保存温度为0℃以上25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH在4.5～8.0；(3)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH在5.0～6.4。
另外，本发明的保存方法中，为了将保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.10％以下，将UP4U的晶体在以下的(4)～(6)的任一个条件下保存。(4)保存温度为0℃以上25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH在4.5～7.4；(3)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH在5.2～6.2。
另外，本发明的保存方法中，为了将保存晶体4周时的HPLC纯度的变化率抑制在0.05％以下，将UP4U的晶体在以下的(7)～(8)的任一个条件下保存。(7)保存温度为0℃以上25℃以下；(8)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH在4.6～6.6。
在本发明中，晶体的pH是指将1g晶体溶解于20ml的水，进行测定时的pH值。为了将UP4U晶体的pH调整在所期望值的范围内，比如可以调整晶体化所使用的原液的pH。为了调整pH，可以根据需要使用药品原料等制造中可以使用的任意的酸或者碱，作为酸可以使用盐酸、硝酸、磷酸等任意的酸；作为碱可以使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等任意的碱。
本发明所使用的UP4U可以通过已知的方法(比如专利文献1)合成，使其结晶化。一个具体的实例是，利用阴离子交换色谱法和活性炭色谱法将由化学合成法或者酶合成法等任意制法合成的粗UP4U进行精制，在精制的UP4U溶液中，添加亲水性有机溶剂，制得UP4U晶体。只要是能够制得晶体的，还可以是通过其他的方法所制得的晶体。另外，所制得的晶体可以通过减压干燥、通风干燥、加热干燥等通常的方法进行适宜的干燥。
考虑到制得的UP4U晶体是药品用途，所以优选纯度为95％以上，或者更优选纯度为97％以上，进一步优选纯度为99％以上。另外，这些晶体可以付着吸附水，还可以是水合物。更具体地，对于1分子UP4U，可以结合或者吸附3～8分子的水。
本发明的方法中，将UP4U晶体包装到任意的容器中进行保存。作为保存使用的容器，可以使用袋、瓶、罐、箱、小玻璃管等任意形状的容器。
作为容器的材质，可以使用低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃类树脂、聚苯乙烯、聚氯乙烯等乙烯类树脂、尼龙6、尼龙66等聚酰胺类树脂、聚对苯二甲酸乙酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯类树脂等的未延伸膜及一轴或者双轴延伸膜。
这些膜材料，除了可以单层或者二种以上层压使用之外，还可以将铝等的金属膜、金属或者金属氧化物的蒸镀膜等层压后使用。另外，容器还可以是二层或者三层以上进行保存。装入容器中的状态优选在密闭、气密、密封等非开放的状态下进行装入，更优选在密封或者气密状态下进行装入。
在晶体pH或者温度为上述范围外的条件下保存UP4U时，则UP4U容易发生分解，作为药品原料等用途使用时有不适合的风险发生。
根据本发明的方法，能够使UP4U在保存4周时的高效液相色谱(HPLC)纯度的降低率控制在0.15％以下、或者0.10％以下，进而0.05％以下，在抑制分解方面是极其适合的。
即在保存UP4U时，比如作为制造药品的原料药而要求HPLC纯度的降低为0.15％以下时，可以在(1)保存温度为0℃以上、25℃以下；(2)保存温度在25℃以上40℃以下、晶体pH为4.5～8.0；(3)保存温度为40℃以上60℃以下、晶体pH为5.0～6.4的任意一个保存条件下，在密闭、密封或者气密状态下进行保存。如果是能够使保存温度控制在0℃以上25℃以下的保持环境，则不需要调整晶体的pH。但如果保存环境的温度不稳定，有可能达到25℃以上40℃以下的情况下，则为了使保存4周时的HPLC纯度的降低控制在0.15％以下，就需要调整晶体pH在4.5～7.4。如果温度在40℃以上60℃以上以及有可能更高的情况时，将晶体pH调整在5.2～6.2的范围。
同样地，为了将UP4U的HPLC纯度的降低控制在0.10％以下，则需要在(4)保存温度为0℃以上25℃以下；(5)保存温度为25℃以上40℃以下、晶体pH在4.5～7.4；(6)保存温度为40℃以上60℃以下、晶体pH为5.2～6.2的任意一个保存条件下进行保存。
进而，为了将UP4U的HPLC纯度的降低控制在0.05％以下，则需要在(7)保存温度为0℃以上25℃以下；(8)保存温度为25℃以上40℃以下、晶体pH在4.6～6.6的任意一个保存条件下进行保存。
将以上进行汇总，(A)如果保存温度能够维持在0℃以上25℃以下，则与UP4U晶体的pH无关，几乎不产生晶体的HPLC纯度下降，适合长期保存。另一方面，为了在温度控制比较难的环境下保存UP4U晶体，需要通过调节晶体原液的pH，将晶体pH调整在指定的范围内。
(B)在保存温度有可能达到25℃以上40℃以下时，通过将晶体pH设定在4.5～8.0、优选4.5～7.4、更优选4.6～6.6，从而能够将保存4周时的晶体的HPLC纯度降低分别控制在0.15％、0.10％、0.05％以下，是合适的。
(C)在保存温度有可能达到40℃以上60℃以下时，通过将晶体pH设定在5.0～6.4、优选5.2～6.2，从而能够将保存4周时的晶体的HPLC纯度降低分别控制在0.15％、0.10％以下。当需要将HPLC纯度降低控制在0.05％以下时，保存温度超过40℃是不优选的。
(D)另外，保存温度超过60℃以上时，与晶体的pH无关，有可能使晶体的HPLC纯度大幅下降，所以不优选。
另外，将UP4U晶体保存4周以上时(2～3个月)，为了将HPLC纯度的降低控制在所期望的数值以下，可以将保存温度设定在0℃以上25℃以下，还可以在上述(B)或者(C)的记载中，比各自的温度范围所记载为必要的晶体pH的范围还更加优选的范围内，设定晶体pH。
实施例
以下列举实施例，具体进行说明，但是本发明不受这些实施例的限制。
(实施例1)pH不同的UP4U晶体的调制
将由已知方法调整的UP4U晶体溶解于去离子水中。在溶解了UP4U的液体中添加磷酸水溶液或者氢氧化钠水溶液，调制pH不同的溶液(以下称为“原液”)。
在各原液中投入乙醇，使其轻微白浊，添加少量的UP4U晶体，搅拌十几个小时。在确认了晶体析出之后，进一步投入乙醇，进行搅拌后，通过离心分离机，分离晶体。将得到的晶体在通风干燥机中干燥，调整pH不同的UP4U晶体。
(pH测定)准备在充分煮沸后，以二氧化碳吸收管附着的冷却蒸馏水。利用所准备的蒸馏水，将试验检体1.0g溶解于20mml的蒸馏水中。测定该溶液的pH(晶体pH)。在下表1中，显示了晶体化前所调制的原液pH和晶体pH的对应。
表1
Figure BDA0003500135150000061
(实施例2)将稳定性试验(试验检体的包装)的试验检体约20mg放入低密度聚乙烯制的袋子中，由热封进行密封。将该袋子再放入低密度聚乙烯制的袋子中，由热封进行密封。再将该袋子再次放入低密度聚乙烯制的袋子中，由热封进行密封。然后将该袋子放入铝镀敷的膜的袋子中并由热封进行密封，作为稳定性试验用检体。
(稳定性试验)将包装的检体放入5℃、25℃、40℃、60℃的恒温槽内，保存4周。
(分析)将稳定性试验开始0天的检体和在各温度下保存4周后的检体的密封包装开封，将试验检体溶解于去离子水。通过HPLC分析该溶液，由其结果进行稳定性评价。另外，本分析的HPLC的测定条件，如下所示。
表2
Figure BDA0003500135150000062
在评价中，将从保存4周后的晶体的HPLC纯度(％)中减去稳定性试验开始第0天的晶体的HPLC纯度(％)的值作为变化率，进行评价。各条件下的变化率(％)示于表3以及图1。
表3
pH 4.60 5.16 5.54 5.64 5.97 6.32 6.66 6.91 7.12 7.43 7.97
5℃ 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 -0.01 0.00 0.00 0.01 0.03
25℃ -0.01 -0.02 -0.02 -0.01 -0.02 -0.01 -0.03 -0.02 -0.02 -0.01 -0.01
40℃ -0.05 -0.04 -0.03 -0.02 -0.03 -0.02 -0.04 -0.04 -0.08 -0.15 -0.12
60℃ -0.25 -0.08 -0.07 -0.07 -0.08 -0.14 -0.18 -0.24 -0.46 -0.50 -0.87
由表3以及图1的结可知，作为UP4U晶体的保存条件，首先如果是(1)保存温度0℃以上25℃以下；(2)保存温度25℃以上40℃以下，晶体pH在4.5～8.0；(3)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH在5.0～6.4的条件中的一个条件，则能够将HPLC纯度的变化率抑制在0.15％以下。
另外，作为保存条件，只要是在(4)保存温度在0℃以上25℃以下；(2)保存温度在25℃以下40℃以下，晶体pH在4.5～7.4；(6)保存温度在40℃以上60℃以下，晶体pH在5.2～6.2的条件中的任一个条件，则能够将HPLC纯度的变化率抑制在0.10％以下。
进而作为保存条件，只要是在(7)保存温度在0℃以上25℃以下；(8)保存温度在25℃以上40℃以下，晶体pH在4.6～6.6的条件中的任一个条件，则能够将HPLC纯度的变化率抑制在0.05％以下。
另外，表3以及图1中明确记载了作为UP4U晶体的保存条件，其中可以清楚地看到若保存温度为5℃，变化率在晶体pH为4.60时为0.01，在晶体pH为5.16时为0.00，在晶体pH为5.54时为0.00，在晶体pH为5.64时为0.00，在晶体pH为5.97时为0.00，在晶体pH为6.32时为0.00，在晶体pH为6.66时为-0.01，在晶体pH为6.91时为0.00，在晶体pH为7.12时为0.00，在晶体pH为7.43时为0.01，在晶体pH为7.97时为0.03。这清楚地表明，当保存温度在0℃以上25℃以下，晶体pH为5.16～6.32时，保存4周时的HPLC纯度的降低率为0.00。另外同样清楚地表明，当保存温度在0℃以上25℃以下，晶体pH为6.66时，保存4周时的HPLC纯度的降低率为0.01。此外同样清楚地表明，当保存温度在0℃以上25℃以下，晶体pH为6.91～7.12时，保存4周时的HPLC纯度的降低率为0.00。

Claims (4)

1.一种包装的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的保存方法，其特征在于，为了将保存4周时的HPLC纯度的降低率抑制在0.15％以下，选择以下(1)、(2)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存：
(1)保存温度在0℃以上、25℃以下，晶体pH为4.5～7.97；
(2)保存温度在25℃以上、40℃以下，晶体pH为4.5～8.0；
所述晶体pH是将1g晶体溶解于20ml的水，进行测定时的pH值。
2.一种包装的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的保存方法，其特征在于，为了将保存4周时的HPLC纯度的降低率抑制在0.1％以下，选择以下(4)、(5)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存：
(4)保存温度在0℃以上、25℃以下，晶体pH为4.5～7.12；
(5)保存温度在25℃以上、40℃以下，晶体pH为4.5～7.4；
所述晶体pH是将1g晶体溶解于20ml的水，进行测定时的pH值。
3.一种包装的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的保存方法，其特征在于，为了将保存4周时的HPLC纯度的降低率抑制在0.05％以下，选择以下(7)、(8)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存：
(7)保存温度在0℃以上、25℃以下，晶体pH为4.6～6.66；
(8)保存温度在25℃以上、40℃以下，晶体pH为4.6～6.6；
所述晶体pH是将1g晶体溶解于20ml的水，进行测定时的pH值。
4.一种包装的P1，P4-二(尿苷5′)-四磷酸晶体的保存方法，其特征在于，为了将保存4周时的HPLC纯度的降低率抑制在0.00以下，选择以下(9)、(10)保存条件中的任意一种条件，在该条件下进行保存：
(9)保存温度在0℃以上、25℃以下，晶体pH为5.16～6.32；
(10)保存温度在0℃以上、25℃以下，晶体pH为6.91～7.12；
所述晶体pH是将1g晶体溶解于20ml的水，进行测定时的pH值。
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