PT2821405E - Ésteres de colina para tratar a presbiopia e a catarata - Google Patents

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Garner Margaret
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Description

DESCRI πΰθ "§steres de colina para tratar a presbi opi a e a cat ar at a"
ESTADO DA T§CNI CA DA INVENnuO u medida que envelhecemos, as nossas lentes sofrem altera'Pes f i si ol Agi cas que tornam rrai s dif°cil focar objectos pr/Bci rros. Por esta raz2o quase toda a gente precisa de Acul os para ler, event uai ment e mesmo logo a partir dos 35-40 anos de idade. A capacidade dos olhos para alterar a sua pot4ncia focal, t anrbUm denorri nada anrplitude de acormda'2o, di rri nui significativamente com a idade. A anplitude de acormda'2o H de 20 dioptrias nas crian'as e nos adultos jovens, mas diminui atU 10 dioptrias pelos 25 anos e atU 1=r 1 di opt ri a pelos 60 anos. A incapacidade de focar objectos pr/Bci rros relacionada com a idade ^ denorri nada presbi opi a (vista cansada). Todos nAs desenvolveremos presbi opi a e utilizaremos lentes correct! vas a η2 o ser que se encontre um novo tratamento.
Tanto a presbi opi a corro a catarata s2o relacionadas com a idade e podem partilhar etiologias comuns, tais como o crescimento da lente, a tens2o oxidativa, e/ou a forma'2o de liga'Pes di ssul f ur et o. 0 US 2009/124.683 Α1 descreve a ut i I i za'2 o de (St i do I i p/H co no tratamento de doen'as oculares. A US 6.007.510 menciona entre os f®rmacos que foram adrri ni st radas para tratar o glaucoma, agentes do t i po Uster de colina. O V\0 2008/120.070 descreve o sal de colina do (Sti do I i p/H co.
Existe uma necessidade de conposi 'Res, formila'Res e niUtodos para corrbater a presbiopia e/ou a catarata, em especial de conposi'Res e niUtodos nininizando a toxicidade para os tecidos saud®/ei s vizinhos.
BREVE SUIVERIO DA INVENnuO
Numa concret i za'2 o, proporei ona-se um conposto que H do t i po do Uster de colina do (St i do I i p/H co, tal corro se indica na reivindica'2o 1. O (Sti do lip/Hco pode i ncl ui r o enant i /Hrnero R.
Noutra concret i za'2 o, proporei ona-se uma conpos i '2o farmacsutica inclui ndo umagente activo tal corro definido na r ei vi ndi ca'2 ο 1 e pelo menos um excipiente aceit®/el do ponto de vista f ar macs ut i co. Numa concret i za'2 o, o agente redutor H o Uster de colina do (St i do lip/Hco. O agente activo pode estar presente numa quantidade de entre 0,1 % e cerca de 10 % mai s espeei f i carnent e entre cerca de 0,5 %e cerca de 10 %
Nurra concretizado, a conposi'20 farrrac, utica inclui umtanp2o, um agente de tonicidade, e/ou um agente de viscosidade. Nurra concret i za '2 o, o tarrp2o i um tarrp2o fosfato. Noutra concret i za '2 o, o agente de viscosidade i um agent e cel ul /Bi co.
Nurra concret i za '2 o, a conposi'2c> farrrac5utica inclui urra fonte de energia bioqu°rrica, por exenpl o pi ruvato ou al ani na.
Nurra conc r et i za '2 o, a conpos i'2c> farrracsutica tem um pH de entre cerca de 4 e cerca de 7,5. Noutra concret i za'2 o, a conposi '2o f ar rrac, ut i ca temumpH de entre cerca de 5 e cerca de 6.
Nurra concr et i za '2 o, a corrposi'20 farrra^utica H adequada para adrri ni st r a '2 o t/fpi ca ocular por exerrpl o, em got as ocul ares.
Noutra concr et i za '2 o ainda, propor ci ona-se urra corrposi'20 farrra^utica para ut i I i z a'2 o na preven'2o ou no tratamento de lesbes oxidativas a cill ul as por admnistra'2o da corrposi'2o f ar rracs ut i ca. A ut i I i z a '2 o pode incluir opci onal ment e urra fonte de energia bioqu°rrica.
Nurra concret i za'2 o, as c ill ul as est2o in vivo. Noutra concret i za '2 o, as c ill u I as s2o c ill u I as oculares.
Numa concret i za'2 o, a adrri ni st r a'2 o % uma adrri ni st r a'2 o t/φϊ ca ocular.
BREVE DESCRI n(jO DOS DESENHOS A Fi g. 1 representa a anplitude de acormda'2o em dioptrias (D) de uma lente humana η2 o tratada emfun'2o da idade emanos. Borj a, D et al . 2008. Optical Pov\er of the Isolated Human
Crystalline Lens. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 49( 6): 2541- 8. Borj a et al . calcularam a amplitude de acormda'2o rriEki ma poss°vel para cada lente relativamente - qual haviam medido pontos de dados de pot5ncia (n = 65). Tal corro se ilustra, existe uma boa concord°ncia entre a perda de acormda'2o relacionada coma idade e a amplitude rriEki ma de acormda'2o calculada a partir da potsncia isolada da lente. A Fi g. 2 mostra um grdfico de tended a do mrSul o de tens2o de corte em rei a'2o - posi'2o da lente e da idade. V\êeber, HA et al., 2007. Stiffness gradient in the crystalline lens. Graefe“s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 245( 9): 1357- 66. A linha na parte inferior H para a lente aos 20 anos; a linha sperior H para a lente aos 70 anos de idade. O mrSul o aumenta com a idade para todas as posi 'Res na lente. Foram feitas medi'Res atU 4,0 mm do centro da lente. As linhas foram extrapoladas para um raio de 4,5 mm(di°metro da lente 9,0 nm). A Fi g. 3 ilustra a opacidade rrffldi a ( opaci met r i a) de uma lente humana η2 o tratada em fun'2o da idade em anos. Bonorri, L et al., 1990. Evaluation of the 701 interzeag lens opacity meter. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol . 228(5): 447-9. IVbdiu-se a opacidade da lente em 73 sujeitos saud®/ei s com entre 10 e 76 anos de idade η2 o apresentando sinais de cataratas quando testados por uma l°rrpada sem ranhura, e com uma acuidade visual de 20/20. Cl assi f i caram se estes sujeitos em dez grupos consoante as suas idades. Levou-se a cabo este estudo utilizando o IVbdi dor de Opacidade Interzeag (Interzeag Opacity IVbter) consoante o processo descrito por FI ammer e Bebi es (Flammer J, Bebi e H. 1987. Lens Opacity IVbter: a new instrument to quantify lens opacity. Opht hal mol ogi ca 195(2): 69-72), e seguindo as sugestbes do manual de opera'bes deste i nst r ument o. A Fig. 4 representa umgr®fico de dispers2o das altera'bes em VD ( rri c r/tmet r os) na aus5 nci a (controlo) e na presen'a de (Sc i do I i p/B c o em experi5ncias de cultura de /frg2o lente. O s°nbolo H designa altera'bes significativamente maiores em VD em conpara'2o com os controlos. Os valores estat°sticos s2o fortemente significativos para p < 0,0001 no teste t η2 o enrparel hado e pelo teste de Kruskal V\êl I i s, que conparavam as medianas para cada conjunto de dados. A altera'2o relativa do mSul o de Young ( E) pode ser calculada corro o valor cBbi co derivado do VD do controlo dividido pelo VD da altera'2o experimental ou da frac'2o de E = ( VD con/ VDexp) Λ3. A Fi g. 5 representa umgrdfico de dispers2o da per cent agem do total de grupos SH proteicos em liga'bes di ssul f uret o. Os grupos SH livres foram alquilados com (St i do 4-acet arri do-4'-maI ei rri di I esti I beno-2, 2' - sul f/Bni co (c, 1 ι IV) 5 i IV) 9. 6 ι IV) 50 ι IV) 96 ι IV) ou com 7-di et i I arri no- 3- ( 4' - mal ei rri di I f eni I ) - 4- met i I c ou mar i na ( 500 ι IV) e 500 ι M c). A segui r ~ rerm'2o do pri mei ro agente alquilante, reduzi ramse as liga'bes S-S e alquilaramse com f I uoresce0 n-5-mal ei rri da. Utilizaramse os espectros de absor'2o para calcular a prote°na total (A280 nrr), os SH da prote°na livre (A322 ou A384), e os de SS proteico (A490) utilizando os coeficientes de extin'2o apropriados. O s°rrt>olo H indica
diferen'as estatisticamente diferentes entre a rrflldi a e a rrlDdi a de controlo (c, p fí 0,05). O s°rrt>olo ** indica que as rrlDdi as para (Sti do I i p/B co a 500 iM e para o controlo a 500 iM eram si gni f i cat i vament e estatisticamente diferentes urra da outra (p = 0,027).
DESCRI n(jO PORIVENORI ZADA DA I NVENnuO S2 o proporcionados conpostos, forrrula'Res, e utiliza'Res que podem evitar, di rri nui r, inverter, e/ou tornar rrai s lenta a velocidade do crescimento da lente, as lesRes oxidativas, e/ou a forrra'2o de liga'Res di ssul f uret o. Estes conpostos, forrrula'Res e utiliza'Res podem deste rrodo evitar ou tratar de um modo eficaz a presbiopia e/ou a catarata.
Qs conpostos, forrrula'Res e utiliza'Res descritos neste documento enpregam um agente activo que H o Uster de colina de um agente redutor.
Agentes Redutores O agente redutor H capaz de reduzir liga'Res di ss ul f ur et o, em especial de forrra'2o de liga'Res dissulfureto em merrbranas da lente e em prote°nas associadas a merrbranas. Deste rrodo, os agentes redutores es peei al ment e preferidos s2o capazes de entrar nas células epi t el i ai s das I ent es.
Numa concr et i za'2 o, o agente redutor entra nas cel ul ases das lentes epiteliais utilizando um mecanismo de transporte de ocor^ncia natural. Por exerrpl o, o dti do I i p/B co entra nas cill ul as atravis de si rrportadores e ant i port adores espec°ficos no plasma das membranas das c ill ul as das lentes. Numa concretizado, o agente redutor i um derivado do dti do I i p/B co que, η2 o sendo est r ut ural ment e i d4ntico ao dti do I i p/B co, mantimno entanto a capacidade de utilizar o mecanismo de transporte de ocor^ncia natural para o dti do I i p/B co.
Numa concretiza'2o, o agente redutor i o dei do I i p/B co tal corro se define na reivindicado 1. §st eres de Col i na
Pode proporei onar-se o agente redutor tal corro se descreveu acima corro um ister de colina. Sem que signifique nenhuma ligado a uma teoria qualquer, cr5-se que o ister com colina pode melhorar a solubilidade do agente em forrrula'Pes f ar macJ ut i cas. Pode tarrbim melhorar a sua permeabilidade na c/B*nea.
Numa concretizado, o agente activo i o ister de colina do dei do I i p/B co, por exerrpl o o dti do alfa I i p/B co. Numa concretizado, o agente activo i o ister col°nico do dti do I i p/B co. Noutra concretizado, o agente activo i o ister de colina do dti do alfa I i p/B co.
A estrutura pode incluir um cont r a-i 2 o, em que o contra-i2o seja qualquer contra-i2o aceit®/el do ponto de vista f ar ma^ ut i co capaz de formar um sal. Noutra concret i za'2 o ainda, o Uster de colina de um derivado de um (St i do li p/H co.
Quanquer dos agentes redutores pode ser preparado corro um sal aceit®/el do ponto de vista f ar mac, ut i co. O terno "sal aceitdVel do ponto de vista f ar mac5 ut i co" inclui sais dos conpostos activos que sej am preparados com ®ci dos ou com bases relativamente η2 o t/E<i cos, dependendo dos subst i t ui nt es espec°ficos existentes nos conpostos descritos neste documento. Quando os conpostos da inven'2o presente contiverem funcionalidades relativamente ®ci das, podem obt er-se sais de adi'2o a uma base proporcionando o contacto entre as formas neutras desses conpostos e uma quantidade suficiente da base pretendida, quer na presen'a, quer na aus5 nci a de umsolvente inerte apropriado. Exenpl os de sais de base aceit®/eis do ponto de vista farmacsutico i ncl uem os sais de s/Hi o, potdSsio, c® ci o, amffiii o, arri na org°nica, ou de magnésio, ou sais semelhantes. Quando os conpostos da inven'2o presente contenham funcionalidades suficientemente b®si cas, podem obt er-se sais de adi'2o a ®ci dos proporcionando um contacto da forma neutra desses conpostos com uma quantidade suficiente do ®ci do pretendido, quer tal qual, quer na presen'a de um sol vente inerte adequado. Incluemse nos exenplos de sais de adi'2o a (St i do aceit®/eis do ponto de vista f ar mac, ut i co os derivados de (Sti dos inorg°nicos tais corro os dos (Sti dos clor°drico, brorrtdrico, n°trico, carb/Biico, rronohi drogenocarb/Eii co, fosf/frico, rronohi drogenof osfAri co, di hi drogenof osf Ar i co, sulfBrico, rronohi drogenossul f Bri co, iod°drico, ou fosforoso e outros semelhantes, bem corro os sais derivados de ®ci dos org°nicos relativamente η2 o tAxi cos, tais corro os ®ci dos acUtico, propiAriico, isobut°rico, mal ei co, malAriico, benz/H co, succ°nico, subUrico, furriSTico, I (Sttico, mandUI i co, ftOico, benzenossul f Arii co, p-1 ol u° I s ul f /Eli co, c°trico, tart®rico, ox®l i co, met anossul f Arii co, e outros semelhantes. TarrbUm se incluem os sais de arri no®ci dos tais corro o arginato e outros semelhantes, e os sais e ®ci dos org°nicos tais corro o ®ci do gl ucur/Bii co e o gal act ur/Eii co e outros semelhantes (veja-se, por exerrpl o, Berge et al., "Pharmaceutical
Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1- 19). Deterrri nados compostos da inven'2o presente cont3 m tanto funcionalidades b®si cas corro ®ci das que pernitem transformar os conpostos quer em sais de adi '2o a ®ci do, quer de adi '2 o a base.
Deste rrodo, os conpostos da inven'2o presente podem existir corro sais, tal corro com ®ci dos aceit®/eis do ponto de vista f ar macs ut i co. A inven'2o presente inclui esses sais. Incluemse nos exenpl os desses sais, I irritando-se a estes, cloridratos, bronidratos, sulfatos, met anossul f onat os, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, furnaratos, tartaratos ( por exenpl o, (+) -1 art arat os, (-)-tartaratos, ou as suas nisturas incluindo nisturas racHnicas), succi natos, benzoatos, e sai s com ani nolti dos tais corro ®ci do glut°rrico. Estes sai s podem ser preparados por rrlUtodos conhecidos dos especialistas na tUcnica.
As formas neutras dos conpostos s2o preferivelmente regeneradas proporcionando o contacto do sal com uma base ou com urn ®ci do e isolando o conposto de que provs m da maneira convencional. A forma de origem do conposto difere das diversas formas salinas em det er rri nadas propriedades f°sicas, tais corro a solubilidade emsolventes pol ares.
Numa concret i za'2 o, o contra-i2o utilizado H o cati2o 1, 3-di hi droxi - 2-( hi droxi met i I ) propan-2-arrf ni o (isto H, umsal de trometarrina).
Forrmla'Pes Far mac, ut i cas 0 agente activo pode ser corrbi nado com urn ou mai s exci pi entes aceit®/eis do ponto de vista farmacsutico para formar uma conposi'2o f ar macs ut i ca. Nas conposi'Pes f ar mac, ut i cas neste documento, o agente activo pode estar presente sob a forma de Uster de colina.
Pode adrri ni st rar-se o agente activo sob a forma de umracemato ou a de um enant i /fmero. 0 (St i do I i p/B c o e os seus derivados s2o adrrinistrados preferivelmente para se incluir a forma R. Os rrlUtodos sintáticos de que resulta um racemato podem ser mai s baratos do que os processos estere espec°ficos incluindo os passos de i sol ament 0/ pur i f i ca '2 0. Por outro lado, adrri ni st rar-se um βηι co enanti/Bmero pode di rri nui r a quantidade eficaz do ponto de vista terap5utico, di rri nui ndo deste rrodo quaisquer efeitos de toxicidade do agent e act i vo.
Uma vez que os agentes descritos neste documento podem ter utiliza'Pes terap5uticas tais corro as descritas em mai s pormenor adiante, H prefer°vel sei ecci onar um agente activo com uma toxicidade pequena. Podem sei ecci onar-se derivados adicionais aceit®/eis de dti do I i p/H c 0 t est ando- os quant o - sua t oxi col ogi a in vi t r o. A quantidade do agente activo (por exerrpl 0, 0 agente redutor " Uster de colina) na forrrula'2o farma^utica pode ser sei ecci onado com base no estado do sujeito que se pretenda tratar, incluindo a idade do sujeito, 0 género, bem corro a sua vis2o e o estado da lente. S2 0 quantidades exerrpl i f i cat i vas do agente activo entre cerca de 0,25 %e cerca de 10 °/q entre cerca de 0,5 % e cerca de 10 % entre cerca de 1 %e cerca de 8 °/q entre cerca de 3 %e cerca de 7 °/q entre cerca de 2 %e cerca de 5 °/q entre cerca de 5 % e cerca de 7 °/q ou cerca de 5 % Noutra concr et i za'2 o, a quantidade de agente activo H de menos do que cerca de 0,1 % (100 rrg) ou de atU cerca de 10 % ( 10. 000 rrg).
Numa concret i za'2 o, a corrposi'2o farma^utica H forrrulada para utiliza'2o ocular. Incluemse nas forrrula'Pes oculares, mas η2o se lirritam a, forrrula'Pes I 0 qui das (por exerrpl o solu'Pes, suspensões) para a adrri ni st r a'2 o t/lpi ca bem como forrrula'2o para injec'2o ou para admnistra'2o de uma inser'2o ocular. Preferivelmente, a forrrula'2o ocular H forrrulada para adrri ni st r a'2 o t/φΐ ca tal como gotas oculares, zaragatoa, unguento, gel, ou nllvoa (por exerrpl o, um aerossol ou uma pul ver i za'2 o). Numa concr et i za'2 o, a forrrula'2o H uma gota ocular. Para forrrula'Pes oculares, os exci pi entes aceit®/eis do ponto de vista farma^utico s2o sei ecci onados para ser em corrpat0 vei s com e adequados para, ut i I i z a'2 o ocular. Estes exci pi entes s2o bem conhecidos na tUcnica. Numa concret i za'2 o, podem sei ecci onar-se os exci pi entes de rmdo a melhorarem a sol ubi I i dade do agent e.
Incluemse corro exerrpl os de exci pi entes, sem que se lirritema estes, tarrpões, agentes de tonicidade, agentes de viscosidade, conservantes, errul si onant es, sais, lubrificantes, pol°meros, solventes, e outros exci pi entes para forrrula'Pes f ar mac, ut i cas oculares. Os indiv°duos com conhecimentos rrfldi os da tDcnica podem deterrrinar as quantidades apropriadas, mas tarrbUmse proporei onam adi ant e quantidades exerrpl i f i cat i vas η2 o lirritativas (em % ponderai s).
Numa concretizado, a corrposi'2o farrra^utica inclui um ou mai s tarrphes para ajustar ou manter o pH da forrrula'2o. Numa concr et i za '2 o, o pH H pr/Bci rm do pH fisiológico (o pH das I (Bgri mas H de cerca de 7). Deste modo, o pH da forrrula'2o pode ser de entre cerca de 6 e cerca de 8, entre cerca de 6,5 e cerca de 7,5, entre cerca de 6, 8 e cerca de 7,2, entre cerca de 7, 1 e cerca de 7,5, ou de cerca de 7. Noutra concr et i za '2 o, o pH 1 de cerca de 5,5. Deste modo, o pH da forrmla'2o poder® ser de entre cerca de 4 e cerca de 7, de entre cerca de 4, 5 e cerca de 6, de entre cerca de 4, 5 e cerca de 5,5, de entre cerca de 5, 5 e cerca de 6,5, de entre cerca de 5 e cerca de 6, de entre cerca de 5,25 e cerca de 5,75, ou de cerca de 5,5. Incluemse corro exerrpl os de tampões, errbora η2 o se limitem a estes, tampões de fosfato (por exerrpl o nonohidrato de fosfato de s/Hi o nonob®si co, fosfato de s/ffli o dib®sico anidro), tarrpbes de borato, e HBSS (Solu'2o Salina
Balanceada de Hank). Numa concret i za'2 o, o tarrp2o H um tarrp2o de fosfato. Noutra concret i za'2 o, o tarrp2o H de nonohidrato de fosfato de s/ffli o rronob®si co e/ou fosfato de s/ffli o di b®si co anidro. A quantidade do tarrp2o (quantidade quer do tarrp2o total, quer de um βηι co excipiente do tarrp2o) pode ser de entre 0,1 % e cerca de 1,0 °/q entre cerca de 0,2 % e cerca de 0,6 % entre cerca de 0,05 % e cerca de 0,5 °/q entre cerca de 0,25 %e cerca de 0,45 °/q ou de cerca de 0,25 % cerca de 0,43 °/q ou cerca de 0,7 %
Numa concr et i za'2 o, utiliza-se o tarrp2o a entre cerca de 0,05 %e cerca de 0,5 % (por exerrpl o cerca de 0,27 °Λ) de rmnohidrato de fosfato rmnob®5Í co de s/Hi o e entre cerca de 0,2 % e cerca de 0,6 % (por exenpl o cerca de 0,43 °4) de fosfato di b(SSi co de s/ffli o anidro.
Nurra concret i za'2 o, a conposi'2o farrra^utica inclui um ou rrai s agentes de tonicidade. Errbora a fornxila'2o possa ser hi pert/Eii ca ou hi pot/Eii ca, s2o preferidas as forrrula'bes isot/Eiicas ( 260-320 rrOsrr). Inclui-se corro exenpl os de agentes de tonicidade, rras η2 o se I i rri t a a este, cloreto de s/ffli o. A quantidade do agente de tonicidade pode ser de entre cerca de 0,1 %e cerca de 5 °/q entre cerca de 0,1 %e cerca de 2 % entre cerca de 0,1 %e cerca de 1 % entre cerca de 0,25 %e cerca de 0,75 % entre cerca de 0,2 %e cerca de 0,6 % ou de cerca de 0,5 % Nurra concret i za'2 o, a quantidade de agente de tonicidade H de entre cerca de 0,2 % e cerca de 0,6% (por exenpl o cerca de 0,5 de cloreto de s/Hi o.
Nurra concret i za'2 o a conposi'2o farrracsutica inclui um ou rrai s agentes de viscosidade para aumentar a viscosidade da forrrola'2o. Incluemse corro exenpl os de agentes de viscosidade, sem que se I irritem a estes, agentes celul/Bicos (por exenpl o hi droxi propi I met i I cel ul ose), pol i car bof i I o, poli(®lcool vin°lico). Nurra concret i za'2 o, o agente de viscosidade H um agente cel ul /Bico, por exenpl o hi droxi propi I met i I cel ul ose. A quantidade do agente de viscosidade pode ser de entre cerca de 0,1 %e cerca de 5 % de entre cerca de 0,1 %e cerca de 2 % de entre cerca de 0,1 %e cerca de 1 % de entre cerca de 0,1 %e cerca de 0,4 % ou de cerca de 0,2 % Nurra concret i za'2 o, o agente de viscosidade est®a entre cerca de 0,1 %e cerca de 0,4 % (por exerrpl o cerca de 0,2 °Λ) hi dr oxi pr opi I met i I cel ul ose.
Numa concr et i za '2 o, a corrposi'2o f ar mac, ut i ca inclui um ou ma i s conservantes ara mnirrizar a cont arri na'2 o rri cr obi ol /Igi ca ou para aumentar a vida Bt i I . Incluemse corro exerrpl os de conservantes, errbora eles η2 o se I irritem a estes, cloretos de benzal c/Eii o (BAK), cetrimffirio, cl orobut anol , edetato di ss/Hi co (EDTA), pol i quat Ur ni o-1 ( Pol yquad-r-), biguanido de pol i hexamet i I eno ( PHIVB), corrpl exo oxi cl oro estabilizado (PURITE*), perborato de s/Bdi o, e Sof Zi a*. A quantidade do conservante pode ser por exerrpl o menos do que cerca de 0,02 % cerca de 0,004 % ou menos, ou entre cerca de 0,005 %e cerca de 0,01 %
Numa concr et i za'2 o, a corrposi'2o farma^utica inclui um ou mai s est abi I i zant es. Incluemse nos exerrpl os de est abi I i zant es, errbora η2 o se I irritem a estes, arri nodti dos tais corro a al ani na. A quantidade de est abi I i zant e pode ser de entre cerca de 0,1 %e cerca de 5 °/q entre cerca de 0,1 %e cerca de 2 °/q de entre cerca de 0,1 %e cerca de 1 °/q de entre cerca de 0,25 %e cerca de 0,75 °/q de entre cerca de 0,2 % e cerca de 0,6 °/q ou de cerca de 0,5 % Numa concret i za'2 o, o est abi I i zant e H entre cerca de 0,2 %e cerca de 0,6 % (por exerrpl o cerca de 0,5 °Λ) de al ani na.
Numa concret i za'2 o, a corrposi'2o farma^utica inclui um ou mai s e rru I si onant es. Inclui-se corro exerrpl o de enxil si onant e, errbora el es η2 o se I irritem a este, o
Pol i ssor bat o 80.
Os conpostos descritos neste documento podem ser utilizados em corrt>ina'2o uns com os outros, com outros agentes activos conhecidos corro sendo βΐ ei s nas doen'as oculares, ou com agentes adjuntos que podem η2 o ser eficazes por si s/Is, mas podem cont r i bui r para a eficCBCia do agente activo. Por exerrpl o, podem i ncl ui r-se nos agentes adjuntos um ou mai s arri no®ti dos ou colina (em separado do conposto de CSCi do I i p/B co) para aumentar a eficCSCia do agente activo. As corrbi na' Pes podem ser vantajosas, por exenpl o di rri nui ndo a degrada'2o metab/Bica. O terno "co-adrri ni st rar" significar adrrinistrar mai s do que um agente activo, de tal rrodo que a dura'2o do efeito fisiolAgico de um agente activo se sobreponha ao efeito fisiol/lgico de um segundo agente activo. Em algumas concretiza'Pes, a co- adrri ni st ra '2 o inclui adrri ni st rar-se um segundo agente activo adentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, ou 24 horas de um primeiro agente activo. A co-adrri ni st r a'2 o inclui adrri ni st rarem se dois agentes activos em s i rru I t ° neo, aproxi madament e emsinolt°neo (por exerrpl o a menos de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, ou 30 rrinutos um do outro), ou sequenci ai ment e por uma ordem qualquer. Em algumas conc r et i za ' Pes a co-adrri ni st r a'2 o pode ser conseguida por co- f or mil a '2 o, isto H, preparando-se uma βη i ca corrposi'2o farmacsutica incluindo arrbos os agentes activos. Noutras concret i za' Pes, os agentes activos podem ser formjlados em separado. Noutra concret i za'2 o, o activo e/ou agentes adjuntos podem estar ligados ou coordenados ent re si .
Sem que signifique urna sujei'2o a uma qual quer teoria, cr5-se que a adrri ni st r a'2 o de um agente activo, por exenpl o (Sti do I i p/H co ou um seu derivativo, e de um agente adjunto tal corro colina, pode ser es peei ai ment e vantajosa sob uma forma conjugada. O composto conjugado pode ser aplicado - c/frnea, e consegue-se a penetra'2o devido natureza bifCSSica (sol βνeI em (Sgua e eml°pido) do composto conjugado. Quando o conjugado passa atravis da c/Ernea, as esterases normal mente presentes (enzimas) separam o (Sti do I i p/H co da col i na. O (Sti do I i p/H co ( agora um precursor de fCSrmaco) na parte aquosa banha agora a lente e entra pelas c ill ui as epiteliais da c ill ui a (devido - sua pequena massa molecular e dimens2o), eia0 reduzido por qualquer uma das diversas oxi do-r educt ases (enzimas tais como a tiorredoxina e a t i ol t ransf erase) para formar (Sti do di hi dr ol i p/H co. O (Sti do di hi dr ol i p/H co tem dois (Stomos de hi drogini o a ireis que o seu precursor, que pode doar a um dissulfureto complexo (por exemplo o dissulfureto proteico PSSP), separando os dois (Stomos de enxofre a mol ieul as sulfidrilo (por exemplo res°duos de ciste°na proteica PSH com grupos SH livres), quebrando-se deste modo as liga'Pes cruzadas proteicas no citosol. A quebra destas liga'Pes cruzadas i aquilo que vai diminuir a rigidez da lente. Uma vez doados os (Stomos de hi drogini o aos (Stomos de enxofre, o (Sti do di hi dr ol i p/H co t ransf or ma-se de novo em (Sti do I i p/H co dispon°vel para ser reciclado - c ill u I a para se transformar em (Sti do di hi drol i p/H co ou para ser transformado a um produto natural rrente degradado pela tiolactona e excretado.
Numa concret i za'2 o, co-adrri ni st ra-se um agente redutor, tal corro um dos conpostos descritos neste documento, com uma fonte de energia bioqu°rrica. Uma fonte de energia bioqu°rrica facilita a redu'2o por participar corro intermediário nos carrinhos metab/Hicos energit i cos, em especial no carrinho metab/Hico da glucose. S2 o apresentados intermediários t°picos deste carrinho erq por exenpl o,
Zwi ngmann, C. et al., 2001. 13C Isotopomer Analysis of
Glucose and Alanine IVfetabolism Reveals Cytosolic Pyruvate Conpart ment at i on as Part of Energy IVfetabolism in Astrocytes. GLIA 34: 200-212. As fontes bioqu°rricas de energia exenpl i f i cat i vas i ncl uem por exenpl o glucose ou uma parte del a (por exenpl o gl ucose-6-f osf at o ( G6P)), piruvato (por exenpl o piruvato de et i I o), NADPH, lactato ou um seu derivado. O G6P pode estar favorecido em rei a'2o " glucose uma vez que uma forrrola'2o incluindo glucose pode beneficiar adi ci onal ment e da adi'2o de conservantes. Numa concret i za'2 o, a fonte de energia bioqu°rrica H um intermediário num cam nho metab/Hico do citosol. Incluemse nos intermediários do carrinho no citosol, por exenpl o, glucose, piruvato, lactato, al ani na, glutamato, e 2-oxogl ut arat o. Noutra concret i za'2 o, a fonte de energia bioqu°rrica H um intermediário num carrinho metab/Hico rri t ocondr i al . Incluemse nos exenpl os de intermediários ni t ocondr i ai s do carrinho, por exenpl o, piruvato, i ntermedi (Sri os do ciclo do TCA, 2-oxogl ut arat o, glutarrato, e glutanina. Nurra concret i za'2 o, a fonte de energia bioqu°rrica H umcorrposto de piruvato ( por exerrpl o piruvato de et i I o). Noutra concret i za'2 o, a fonte de energia bioqu°rrica H a al ani na. A quantidade de urra fonte de energia bioqu°rrica pode ser, por exenpl o, de entre cerca de 0,05 % e cerca de 1,0 % Nurra concret i za'2 o, a fonte de energia H piruvato de et i I o a 0,1 %
Nurra concret i za'2 o, o agente H co-adrri ni st r ado com gl ucose-6-f osf at o (G6P), NADPH, ou glucose. Nurra concret i za'2 o, o agente H activado por urra energia qu°rrica endAgena, por exenpl o gl ucose endAgena. Por exerrpl o, a glucose end/tgena consegue activar o (St i do I i p/E co ou umseu derivado a ®ci do di hi dr ol i p/H co ( DHLA) ou ao seu derivado corres pondent e.
Nurra concret i za'2 o, a fornxila'2o farrracsutica inclui um agente redutor - Uster de colina a t°tulo de agente activo e um ou rrai s exci pi entes f ar rrac3 ut i cos sei ecci onados de entre o conjunto constitu°do por tanpPes, agentes de tonicidade, e agentes de viscosidade.
Pode errbalar-se a fornxila'2o farrracsutica para adrri ni st ra'2 o por qualquer meio conhecido na técnica, incluindo, rras n2 o se I irritando a, unidades de dose individuais ou unidades com doses rrftltiplas, por exerrpl o frascos para pingar gotas. Podem incluir-se nas unidades com ιτβ| t i pl as doses, por exerrpl o, cerca de 1 ni a cerca de 100 rrt, cerca de 1 rrt a cerca de 50 rrt, cerca de 1 rrt a cerca de 10 rrt, cerca de 2 rrt a cerca de 7 rrt, ou cerca de 5 rrt. Urra dose individual pode ser, por exerrpl o, 1-10 gotas, 1-5 gotas, ou 2-3 gotas, em que cada gota seja entre cerca de 5 e cerca de 50 i L, entre cerca de 10 e cerca de 30 i L, ou cerca de 20 i L. Consoante a concentra'2o do agente activo e o estado do doente, podem adrri ni st rar-se as doses, por exerrpl o 1-4, preferivelmente 1-2 vezes ao dia. Métodos de S°ntese
Errbora se possam preparar Usteres de colina por um processo em rrôl t i pl os passos tal corro se ilustra no
Exerrpl o 3, nurra concret i za '2 o, proporei ona-se umniUtodo de s°ntese dos Usteres de colina num s/E passo. O rrlUtodo inclui: proporei onar-se um agente redutor tal corro se descreveu acirra, fazer-se reagir o agente redutor com urra colina hal ogenada para se obter um Uster de colina do
agente redutor. Nurra concret i za'2 o, a colina hal ogenada H brometo de brorrocol i na corro se segue:
Em algurras conc r et i za ' hes, conduz-se a reac'2o numsolvente, tal corro acetona ou di met i I f or rrarri da ( DIVF).
Numa concret i za'2 o, a rristura reacci onal contUm adi ci onal ment e uma base. Incluemse nos exenpl os de bases, mas η2 o se I irritam a estas, K2CO3, CS2CO3, KF, NaHCQ3 e KH2PO4. A base pode estar presente numa quantidade de entre cerca de 1 e cerca de 5 equivalentes, em rei a'2o ao agente redutor. Em ai gumas concret i za' Pes, a quantidade de base i de cerca de 1 equivalente. IVffltodos para Tratar as LesPes Oxidativas
Os agentes descritos neste documento podem ser enpregues numrrliltodo incluindo o passo de se proporcionar 0 agente redutor " Uster de colina e agente activo a uma c ill ui a, quer in vi t ro, quer i n vi vo.
Os agentes activos descritos neste documento podem ser enpregues numa corrposi'2o farrra^utica para utiliza'2o no tratamento ou na preven'2o de lesPes oxidativas nas cil ui as. Uma tal ut i I i z a'2 0 inclui 0 passo de se adrrinistrar uma conposi '2o farrra^utica compreendendo um agente redutor " Uster de colina ' agente activo a uma c ill ui a, quer in vitro, quer in vivo.
Tal corro se afirma acima, podem aplicar-se os agentes a c ill ui as in vitro ou in vivo. Numa concretizado, as c ill ui as est2o in vivo. Em qual quer dos casos, as c ill ui as podem ser c ill ui as oculares, por exenplo c ill ui as de lente. Numa concret i za'2 0, 0 agente i veiculado a uma lente, quer in vitro, quer in vivo. Numa concretizado, os compostos descritos neste documento podem ser aplicados num conposi'2o f armacJ ut i ca para ut i I i z a '2 o no tratamento de doen'a ocular. Incluemse corro exerrpl os de doen'as oculares, errbora elas η2 o se I irritem a estas: presbiopia, catarata, degenera'2o macular (incluindo degenera'2o macular relacionada coma idade), retinopatias (incluindo a retinopatia diabética), glaucoma, e inflama'2o ocular. Numa concret i za'2 o, a doen'a ocular a tratar H a catarata. Noutra concret i za'2 o, a doen'a ocular a tratar H a presbiopia. Uma vez que as lesmes oxidativas t5 m sido i npl i cadas noutras patologias incluindo o cancro, os agentes podem provar ser βΐ ei s para adrri ni st r a'2 o a qualquer tipo de c Hl ui a exibindo ou em risco de sofrer I esPes oxi dat i vas.
Qs rrlfltodos utilizam preferivelmente uma quantidade eficaz em t er ap, ut i ca do agente activo. O termo "quantidade eficaz em t er ap, ut i ca" significa uma quantidade que seja capaz de evitar, di rri nui, inverter, e/ou travar a velocidade de manifesta'2o das lesPes oxidativas. Para aplica'Pes oculares, pode deterrrinar-se uma quantidade eficaz em terapia medindo as consequ, nci as cl°nicas incluindo, mas η2 o se I irritando a, a elasticidade, a rigidez, a viscosidade, a densidade, ou a opacidade de uma I ent e. A elasticidade da lente di rri nui coma idade, e H um di agn/Bt i co prirriSFio e factor provocando a presbiopia. A elasticidade da lente pode ser medida como a sua amplitude de acomodado, em dioptrias (D). A Fi g. 1 representa a elasticidade rrlUdi a em dioptrias de urna lente humana η2 o tratada emfun'2o da idade emanos. Quanto manor o valor de D, manos el®stica H a lente. Numa concret i za'2 o, os agentes descritos neste documento (sob forma activa) podem aument ar e/ou manter D a um vai or maior do que o valor de D exibido por uma lente η2 o tratada corro uma idade semelhante. Por outras palavras, os agentes podem manter a anplitude de aconoda'2o "acima da linha" (a linha cont°nua significa a anplitude de acorroda'2o rrlUdi a) representada na Fi g. 1. Numa concret i za'2 o, D H aumentado e/ou mantido a um vai or cerca de 2, 5, 7, 10, 15, 25, 50, 100, 150, ou 200 por cento acima da linha. No entanto, a t°tulo de lentes individuais elas podem diferir no tocante aos valors rrlUdi os, noutra concret i za'2 o proporei ona-se qualquer aumento de el asti ci dade, a manuten'2o da el asti ci dade, ou a di rri nui '2o na taxa de decl°nio da elasticidade (isto H, uma di rri nui '2 o da taxa de dirrinui'2o em dioptrias) para uma lente individual emconpara'2o coma elasticidade da mesma lente antes do tratamento. Noutra concret i za'2 o, os rrlUtodos proporcionam um aumento objective da elasticidade de pelo menos 0,1, 0,2, 0,5, 1, 1,2, 1,5, 1,8, 2, 2,5, 3, ou 5 di opt rias.
Pode t arrbUm medi r-se a elasticidade da lente pela unidade de elasticidade E. Quanto maior o valor de E, menos eldstica H a lente. A Fi g. 2 representa a elasticidade rrlUdi a ( E) de uma lente humana η2 o tratada em fun'2o da idade em anos. Numa concret i za'2 o, os agentes descritos neste documento (sob forma activa) podem di rri nui r e/ou manter E a um vai or que seja inferior ao valor de E exibido por uma lente η2 o tratada com uma idade semelhante. Por outras palavras, os agentes conseguem mant er a elasticidade da lente "abaixo da linha" representada na Fi g. 2. Numa concret i za'2 o, E di rri nui e/ou H mantido a um vai or de cerca de 2, 5, 7, 10, 15, 25, 50, 100, 150, ou 200 por cento abaixo da linha. No entanto, porque as lentes individuais podem diferir em rela'2o aos valores niUdi os, outra concret i za'2 o proporciona qualquer dirrinui'2o da i nel ast i ci dade, manuten'2o da elasticidade, ou dirrinui'2o da taxa de decl°nio da elasticidade (isto H, uma di rri nui '2 o da taxa de aumento do valor de E) para uma lente individual em conpara'2o com a elasticidade da mesma lente antes do t rat ament o.
TarrbUm se pode medir a eficdtia terapsutica em termos da opacidade da lente. A opacidade da lente aumenta com a idade e H um diagn/tstico prirrigrio e factor que provoca a catarata. A Fi g. 3 representa a opacidade rrlUdi a de uma lente humana η2 o tratada emfun'2o da idade emanos. Numa concret i za'2 o, os agentes descritos neste documento (sob forma activa) podem di rri nui r e/ou manter a opacidade a um vai or que seja inferior ao valor da opacidade exibido por uma lente η2 o tratada com uma idade semelhante. Por outras palavras, os agentes podem manter a opacidade da lente "abaixo da linha" representada na Fi g. 3. Numa concret i za'2 o, a elasticidade da lente H dirrinu°da e/ou mantida a um vai or cerca de 2, 5, 7, 10, 15, 25, 50, 100, 150, ou 200 por cento abaixo da linha. No entanto, urna vez que as lentes individuais podem diferir dos valores rrlUdi os, outra concret i za'2 o proporciona uma qualquer dirrinui'2o, manuten'2o, ou dirrinui'2o da taxa de aumento da opacidade para uma lente individual emconpara'2o coma opacidade da mesma lente antes do tratamento.
Alguns agentes descritos neste documento existem natural mente no olho η2 o tratado. O (St i do I i p/H co, por exenpl o, ocorre natural mente no tecido do olho. Em geral, uma quantidade eficaz em terapia do agente adrrinistrado exogenamente % arri Bde pelo menos 1 ou 2 ordens de grandeza superior ao n°vel rrlUdi o natural do conposto. Numa concret i za'2 o, a dose bi odi spon°vel para a lente de (St i do I i p/H co ou de umseu derivado H entre cerca de 5 ι M e cerca de 250 ι M ou entre cerca de 10 ι M e cerca de 700 ι M A quantidade da dose depender® da via de adrri ni st r a'2 o bem corro da idade e do estado do doente. De rrodo semelhante, a frequsncia do doseamento depender® de factores semelhantes, tal corro pode ser deterrrinada por um indiv°duo com conhecimentos tUcnicos rrlUdi os.
Foi demonstrada in vitro a ef i c (St i a de doseamentos utilizados a t°tulo de exenpl os. (Veja-se o Exenpl o 2). A Fi g. 2 nostra que a i nel ast i ci dade aumenta de umfactor de quase 20 durante o per°odo cr°tico de entre 40 e 55 anos de idade. A partir dos dados correntes, uma dose de 10 ι M pode di rri nui r a i nel ast i ci dade em mai s de 95 % num elemento de volume rri I i rrlTlt rico (voxel). Por extrapola'2o destes resultados para um elemento de volume da lente humana sugere-se que a utiliza'2o da dose deste tratamento numa pessoa com 55 anos de idade com uma lente com um vai or modular inicial de 10 kPA (veja-se a Fi g. 2), ele poderia ser dininu°do ap/B tratamento a um vai or de cerca de 0,5 kPA (que ent2o corresponde ao valor exibido tipicamente numa pessoa com 40 anos de idade). A Fi g. 1 pernite transformar estes valores de mfficlul os emanplitudes /ípticas: a anplitude de aconoda'2o di rri nui normal mente quase atU 0 acima dos 55 anos, enquanto uma pessoa de 40-45 anos i nda exibe cerca de 4-5 dioptrias de aconoda'2o.
Este niUtodo inclui a descri'2o de uma forrmla'2o t/φϊ ca ocular que ser® utilizada para administrar uma a duas gotas do ou dos agentes activos - c/Ernea. A forrrula'2o ser® concebida de modo a proporcionar agente activo sufi ci ente e efectuar o tratamento da I ente. O mecani srro do tratamento errprega utilizar-se a energia celular intr°nseca para reduzir o agente activo I i poat o-[ S-S] (actual mente um precursor do f®"maco) ao di hi drol i poat e [ DHLA-( SH) 2] (0 agente activo reduzido). Utiliza-se ent2o o DHLA para reduzir as liga'Pes dissulfureto proteico e alterar as propriedades do material da lente de modo a restaurar a anplitude de aconoda'2o. A activa'2o do agente activo lipoato a DHLA H formada enzi mat i cament e com oxi do-reductase end/lgena intracelular, incluindo enzimas tais corro a t i or redoxi na, a I i poarri da desi drogenase, e a glutationa reductase. Estes enzimas ut i I i zam NADPH endAgeno para afectar 0 conjunto redox e reci cl am 0 lipoato ” sua forma reduzida: DHLA. O DHLA pode no entanto sofrer metabolismo adicional na lente para originar diversos outros produtos, incluindo a 7-( 2-rrercapt oet i I ) t i epan-2-ona (doravante referida corro "tiolactona do DHLA"). Uma pequena por'2o da tiolactona do DHLA pode ent2o reagir com res°duos de li si na com vai or de pK pequeno para formar um produto de a c i I a'2 o de ap/B a tradu'2o, denotado o grupo N-Hpsilon-I i po° I o. Este β| t i rro produto de ap/B a tradu'2o localiza-se normal mente no sistema rritocondrial e H inportante com a actividade de piruvato desi drogenase-acet i I t ansf erase. Qualquer excesso de tiolactona do DHLA H libertado para a fase aquosa em conjunto com o pr/Iprio DHLA e outros subprodutos. A entre 15 ninutos e 2 horas ap/B um doseamento t/tpi co, a quantidade de tiolactona do DHLA quantificada na fase aquosa pode variar entre teores 10 rricrorrolares e 700 rri crorrol ares.
Os rrlUtodos incluem rrlUtodos preventivos que se podem levar a cabo em doentes com qualquer idade. Os rrlUtodos tarrbUm incluem rrlUtodos terap^ticos que se podem levar a cabo em doentes com uma qualquer idade, em especial em doentes que tenham 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 52, 55, 57, 60, 70, 75, ou 80 anos de idade, ou mai s.
Todos os valores nuniUricos s2o citados neste documento entre o menor valor e o maior valor com incrementos cujo grau de precis2o H quant i f i c®/el . Por exenpl o, se o valor de uma varidVel tal corro a idade, uma quantidade, um intervalo de tenpo, uma percentagem de aument 0/ di rri nui '2 o e outras semelhantes, for de 1 a 90, em particular de entre 20 e 80, e mai s es peci f i cament e de entre 30 e 70, isto pretende significar que est2o expressamente enumerados nesta es peci f i ca'2 o valores tais corro entre 15 e 85, entre 22 e 68, entre 43 e 51, entre 30,3 e 32, etc. Por outras palavras, devem ser considerados corro expressamente citadas neste documento e com igual 5 nfase todas as corrbi na' Pes de valores nunilricos entre o menor vai or e o mai or vai or enumerados.
EXEIVPLOS
Exerrpl o 1: Estudos de toxicologia in vitro
Det er rri nou-se a viabilidade de c ill ui as utilizando c ill ui as endoteliais da veia u rrbi I i cal ( HUVEC, primeira passagerr). Trataramse as cill ui as com o agente activo a doses de entre 0,1 ι M e 100 ι M Det er rri nou-se o nBmero de c ill ui as vivas e o nBmero de c ill ui as rrortas utilizando o ensaio MjI t i Tox-Fl uor (Promega) ou o ensaio Live/Dead-^ (I nvi t r ogen). Utilizaramse grdficos log°sticos para deterni nar o vai or de LD50 para o conposto. O ®ci do I i p/H co na gama de concent r a ' Pes utilizada era η2 o citot/Edco.
Exerrpl o 2: Estudos de eficdtia in vitro
Aumento da Elasticidade: Incubaramse pares de lentes de rrurganho em meio 200 com suplemento de um antibi/Sico, um a nt i rri c/S i co, na presen'a ou na aus5 nci a de (St i do I i p/H co (concentrares na garra de 0,5 iM a 500 ι IV) durante 8-15 horas. Rerroveu-se cada urra das lentes do mei o, pesou-se, e f ot ogr af ou- se com urra escala de rri cr/Hmet ros.
Colocou-se sobre a lente urra l°rrina de peso conhecido ( 0,17899 é 0,00200 g), e f ot ograf ou- se de novo a lente sobre a escala rri c r orrlUt r i ca. Det er rri nou-se a partir das fotografias o di°metro de cada lente, come sem a l°rrina referida, a parti r das fotografias. A altera'2o do di°metro da lente devida " for'a aplicada (peso da I 0 rri na) foi c onput a da MD = ( DCOm a ι ° m na Dsemai°mna)· Os resultados (Fig.
4, H) i ndi cam que o (Sti do I i p/H co a concentrates 1i 9,6 ι M provocava um aumento estatisticamente significativo de Μ), p < 0, 0001.
Dirrinui'2o de ligates di ssul f ur et ο: O (Bt i do I i p/H co a concentrates Ti 9, 6 ι M provocava urra dirrinui'2o estatisticamente significativa dos di ssul f ur et os proteicos nas lentes de murganho em que havia um aumento significativo de MD ( Fi g. 4). Homogenei zar arm se lentes de murganho num tamp2o desnaturante contendo um agente alquilante fluorescente para modificar os grupos SH livres. Depois de remover o agente alquilante reduzi rarmse os homogenados e alquilaramse com um agente alquilante fluorescente diferente. Utilizaramse os espectros de absor'2o das prote°nas modificadas para calcular os grupos SH proteicos livres e os grupos S-S proteicos. Mostramse os resultados na Fi g. 5.
Exerrpl ο 3: S°nteses de §ster de Colina de zci do
Li p/B co
Preparou-se o Uster de colina de <St i do I i p/B co seguindo a via sintUtica apresentada adiante. Podem preparar-se de modo semelhante sais de colina de reagentes redutores alternativos fazendo as subst i t ui ' Pes apropriadas nos reagentes. AI Hm disto, umindiv°duo com conheci mentos rrlUdi os da tHcnica reconheceria que estas s°nteses s2o proporcionadas a t°tulo de gui2o e que H poss°vel modificar os reagentes, as condi 'Pes, as quantidades, as t enperat uras, e outros semelhantes, semque isto signifique qualquer afastamento em rei a'2o ao carrinho sintático geral.
( R) - 5-(1, 2-di hi ol an-3-i I ) pent anoat o de 2-( di met i I arri no) et i I o.
Adicionou-se uma solu'2o de DCC (11 g, 53 mmol ) em CH2CI2 anidro (20 nrL), sob agita'2o e ao longo de 10-20 rrinutos, a uma solu'2o fria ( OéC) de ®Ci do R-1 i p/B co (10,0 g, 48,5 mmol ), N, N- di met i I et anol a rri na (14,5 rrL, 145 rrmol , 3 equivalentes), e DM\P ( 600 rrg, 4,9 rrmol) em CH2CI 2 anidro (50 rrL). Depois de se corrpletar a adi'2o, removeu-se o banho frio. Passadas 18 horas ” temperatura ambiente, removeramse todos os vol®teis sob press2o reduzida, e purificou-se o res°duo resultante por c r omat ogr af i a r dpi da em coluna (S1Q2, 2 % de IVfeOH em CH2CI 2) proporcionando 0 produto pretendido sob a forma de um /H eo amarelo transi Bei do (10,6 g, 79 °Λ). Todos os dados eram considtentes com os valores reportados na literatura. (Veja-se Courvoisier C. et ai. 2006. Synthesis and effects of 3-met hyl t hi opropanoyl thiol esters of I i poi c acid, methional metabolite rrirrics. Bi oorgani c Cherristry 34(1): 49- 58. )
Iodeto de ( R) - 2-( 5-(1, 2-di t i ol an-3- i I ) pent ano01 oxi ) - N, N, N- (t r i met i I ) et i I amffiii 0.
Adicionou-se iodeto de met i I 0 (0,55 rrt, 9,0 mmol) a uma solu'2o da am na (2, 5 g, 9,0 mmol) em CH2CI 2 anidro (20 rrt). Agitou-se a rristura reacci onal de urn di a para 0 outro e verteu-se lentamente sobre liter di et01 i c 0 (250 rrt) enquanto se agitava vigorosamente. Isolou-se por f i I t r a '2 o 0 sal de colina, um s/H i do amarei 0-cl aro fluindo livremente ( 3, 7 g, 98 9Q .
Exerrpl 0 4: Via Sintática numQnico Passo
Exerrpl os 5: Forrmla'2o de Got a Ocular de §ster de Col i na de Eci do Li p/E co
Preparou-se a seguinte fornxila'2o de gotas oculares utilizando Uster col°nico de (St i do I i p/H co corro agent e act i vo.
F/fr mil a A
F/tr mil a B
A fornxil a'2o de gotas de ol hos apresenta um pH de 7, 0. A fornxila'2o f ar rnacs ut i ca pode ser di I u° da a 100 rrt com (Egua f i I t rada ( por exenpl o ut i I i zando urna seri nga filtrante Μ I I ex (0,45 rrtcron, 33 mrr). A corrposi'2o farrrac5utica pode ser errbal ada para adrri ni st ra'2 o de diversas doses, por exerrpl o 2-7 rrt ( por exenplo 5 rrL) num frasco para gotas de olhos com urra tarrpa de roscar.
Os exenpl os que figuram acirra s2o meramente ilustrativos e n2 o se pretende que sejam urra lista exaustiva de todas as poss°veis concret i za ' bes, aplica'bes, ou rrodifica'bes da inven'2o.
Li sboa, 6 de J unho de 2016.

Claims (13)

  1. REI VI NDICAauES
    1. Umconposto com urra f/Braila sei ecci onada de ent r e:
    em que T seja um contra-i2o aceit®/el do ponto de vista f ar mac5 ut i co, capaz de formar umsal.
  2. 2. O conposto da r ei vi ndi ca'2 o 1, com a f Pã rrul a:
    em que T seja sei ecci onado de entre o conjunto constitu°do por cloreto, brometo, iodeto, sulfato, met anossul f onat o, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, succinato, benzoato, glutamato, e as rri st ur as dest es. 3. 0 conposto da rei vi ndi ca'2 o 2, em que ΐ sej a cl oret o. 4. 0 conposto da rei vi ndi ca'2 o 2, em que T sej a t art arat o.
  3. 5. Urra conposi'2o farrracsutica conpreendendo um corrposto de qualquer urra das reivindicares precedentes a t°tulo de agente activo, e pelo menos um excipiente aceit®/el do ponto de vista f ar rrac5 ut i co.
  4. 6. A conposi'2o farrracsutica da r ei vi ndi ca'2 o 5, na qual o agente activo esteja presente nurra quantidade de entre 0,1 %e 10 °/q em peso.
  5. 7. A conposi'2o farrracsutica da r ei vi ndi ca'2 o 6, na qual o agente activo esteja presente nurra quantidade de entre 1 %e 8 % em peso.
  6. 8. A conposi'2o farrra^utica da r ei vi ndi ca'2 o 5, com um pH de entre cerca de 5 e cerca de 6.
  7. 9. A conposi'2o farrracsutica da r ei vi ndi ca'2 o 5, conpreendendo adi ci onal ment e urra fonte de energia bi oqu° rri ca.
  8. 10. A corrposi'2o farrracsutica da r ei vi ndi ca'2 o 9, cuja fonte de energia bioqu°rrica seja al ani na ou pi r uvat o.
  9. 11. A conposi'2o farrracsutica de qualquer urra das r ei vi ndi ca' bes 5 a 10, em que a conposi '2 o haj a si do forrrulada para utiliza'2o ocular, preferivelmente sob a forma de uma gota ocular, esfrega'o, unguento, gel ou nUvoa.
  10. 12. Uma conposi'2o f ar mac, ut i ca para ut i I i z a '2 o na preven'2o ou no tratamento de lesPes oxidativas nas cill uI as, conpreendendo adrri ni st rar-se a corrposi'2o farma^utica tal corro descrita em qualquer uma das rei vi ndi ca ' Pes 5 a 11 ”s cill ul as.
  11. 13. A corrposi'2o farma^utica da r ei vi ndi ca'2 o 12, cuja ut i I i z a '2 o tarrbim corrpreenda adrri ni st rar-se uma fonte de energia bioqu°rrica ”s c ill ul as.
  12. 14. A corrposi'2o farma^utica da rei vi ndi ca'2 o 12, em que as c ill u I as estejam in vivo, preferivelmente as c ill u I as sej am c ill ul as oculares.
  13. 15. A corrposi'2o farma^utica da rei vi ndi ca'2 o 14, em que se adninistre a conposi'2o farmac^tica ”s c ill u I as oculares por via t/φϊ ca. Li sboa, 6 de J unho de 2016.
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