CN108135909A - 阳离子甾体抗微生物化合物和制备此类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

具有酰胺官能团的阳离子甾体抗微生物(cationic steroidal antimicrobial，CSA)化合物和制备此类CSA化合物的方法。所述CSA化合物可以是式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其盐：其中R18具有以下结构：‑R20‑(C＝O)‑N‑R21R22，R20不存在，或者是经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，并且R21和R22独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、或者经取代或未经取代的芳基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。

Description

阳离子甾体抗微生物化合物和制备此类化合物的方法
发明背景
1.技术领域
本发明涉及阳离子甾体抗微生物(cationic steroidal antimicrobial，CSA)化合物，包括具有酰胺官能团的CSA化合物和制备具有酰胺官能团的CSA化合物的方法。
2.背景技术
抗微生物肽见于从哺乳动物到两栖动物到昆虫到植物的生物体中。抗微生物肽的普遍存在已被用作这些化合物不容易产生细菌抗性的证据。此外，考虑到不同生物体中抗微生物肽的不同序列，显然它们已经独立进化了多次。因此，抗微生物肽看来是控制细菌生长的“天然的”主要手段之一。例如，内源性抗微生物肽(例如人抗菌肽(cathelicidin)LL-37)在固有免疫中发挥关键作用。LL-37见于气道黏液中，并且在控制肺中细菌生长方面被认为是重要的。然而，抗微生物肽的临床应用存在显著的问题，包括生产基于肽的治疗剂的相对高成本、肽对由宿主和细菌病原体产生的蛋白酶的敏感性以及肺黏膜中由蛋白质和DNA引起的抗微生物肽的失活。
利用抗微生物肽的抗菌活性而没有上述问题的有吸引力的手段是开发利用相同或相似作用机理而显示出相似的广谱抗菌活性的抗微生物肽的非肽模拟物。非肽模拟物将提供较低成本的合成和潜在提高的对蛋白水解降解的稳定性。此外，控制水溶性和电荷密度可用于控制与肺黏膜中的蛋白质和DNA的缔合。
有超过1,600种已知抗微生物肽的实例，可对其共同的结构特征进行分类。虽然这些肽的主要序列显著不同，但是绝大多数所采用的形态是相似的。采用α螺旋构象的那些在螺旋的一个面上并置疏水性侧链，在相对侧并置阳离子(带正电荷的)侧链。类似的形态见于形成β片层结构的抗微生物肽中：在片层的一个面上的疏水性侧链和在另一个面上的阳离子侧链。
抗微生物肽的小分子非肽模拟物的实例包括被称为“塞拉集宁(ceragenin)”的甾体化合物，其一个实例是可再现抗微生物肽中的两亲性形态的“CSA-13”。
发明概述
本文中公开了具有酰胺官能团的阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物及制备此类CSA化合物的方法。
在一些实施方案中，本文中公开的CSA化合物可以是具有甾体骨架的式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其盐，并且其中所述甾体骨架的至少R18包含酰胺官能团，其中酰胺的羰基位于酰胺的酰胺态氮与甾体骨架的稠环D之间：
举例来说，至少R18可具有以下结构：
-R20-(C＝O)-N-R21R22
其中R20不存在，或者为经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，例如经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C1-C10烯基、经取代或未经取代的C1-C10炔基或者经取代或未经取代的C6或C10芳基，并且其中R21和R22独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基或者经取代或未经取代的芳基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。
举例来说，R21和R22独立地选自氢、任选经取代的C1-C24烷基、任选经取代的C2-C24烯基、任选经取代的C2-C24炔基、任选经取代的C6或C10芳基、任选经取代的5至10元杂芳基、任选经取代的5至10元杂环基、任选经取代的C7-C13芳烷基、任选经取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选经取代的C3-C10碳环基、任选经取代的C4-C10(碳环基)烷基、任选经取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选经取代的氨基和合适的胺保护基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。在一些实施方案中，R21和R22与它们所连接的原子一起形成任选经取代的5至10元杂环基环。
具有如本文中所定义的酰胺官能团的CSA化合物的非限制性实例包括CSA-190、CSA-191、CSA-192、CSA-192MS及其盐：
在一些实施方案中，制备如本文中公开的具有酰胺官能团的CSA化合物的方法包括：(1)使胆酸或胆酸衍生物与至少一种烷基胺、烯基胺、炔基胺或芳基胺反应以产生具有期望酰胺官能团的最终CSA化合物或中间体CSA化合物；以及(2)任选地使中间体CSA化合物与一种或更多种试剂进一步反应以产生期望的CSA化合物。
本文中公开的CSA化合物的优点包括但不限于：与现有CSA化合物相比相当的和/或改善的抗微生物活性，和/或与现有合成路线相比简化的最终CSA化合物和/或中间体CSA化合物合成。
另外的特征和优点将部分地在下面的描述中进行阐述，并且部分地根据描述将是明显的，或者可通过实践本文中公开的实施方案而获知。应理解，上述简要概述和以下详细描述仅为示例性和解释性的，并且不限制本文中公开的或要求保护的实施方案。
附图简述
图1示出了阳离子甾体抗微生物化合物的实例；
图2是比较用多种CSA化合物处理的实验动物的具有黏膜炎的动物天数百分比的条形图；以及
图3是比较用多种CSA化合物处理的实验动物的口腔黏膜炎严重程度评分的线形图。
发明详述
现在将通过参照一些更详细的实施方案来描述本文中公开的实施方案，偶尔参照任何适用的附图。然而，这些实施方案可以以不同的形式具体化，并且不应被解释为限于本文中所阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开内容将是透彻且完整的，并且将实施方案的范围充分地传达给本领域技术人员。
定义：
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与这些实施方案所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。本文中的描述中所使用的术语仅用于描述一些特定的实施方案，而不旨在限制实施方案。除非上下文另有明确指示，否则说明书和所附权利要求书中所使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。
除非另有明确说明，否则本申请中使用的术语和短语及其变化形式(尤其是在所附权利要求中)应解释为开放式的，而非限制性的。作为上述的实例，术语“包括(including)”应解读为意指“包括而不限于”、“包括但不限于”等；本文中使用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于”是同义的，并且是包容性或开放式的，并且不排除另外的未记载的要素或方法步骤；术语“具有(having)”应解释为“至少具有”；术语“包括(includes)”应解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供所讨论的项目的示例性情况，而不是其详尽或限制性列表；并且例如“优选地”、“优选的”、“期望的”或“希望的”等术语和类似含义的词语的使用不应理解为暗示某些特征对于本发明的结构或功能是关键的、必要的或甚至重要的，而是仅旨在突出在特定实施方案中可以或可以不被利用的作为替代或补充的特征。此外，术语“包含”应解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指该方法至少包括所记载的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包含所记载的特征或组分，但还可包含另外的特征或组分。同样，除非另有明确说明，否则通过连词“和”连接的一组项目不应解读为要求这些项目中的各项和每一项都出现在分组中，而应解读为“和/或”。类似地，除非另有明确说明，否则通过连词“或”连接的一组项目不应解读为要求该组中相互排斥，而应解读为“和/或”。
应理解，在本文中描述的具有一个或更多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，则各中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文中提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物，非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。此外，应理解，在本文中描述的具有产生可被定义为E或Z的几何异构体的一个或更多个双键的任何化合物中，各双键可独立地为E或Z、其混合物。
同样，应理解，在所述的任何化合物中，还旨在包括所有互变异构形式。
应理解，当本文中公开的化合物具有未填充(unfilled)的化合价时，则化合价将被氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))所填充。
应理解，可对本文中所述的化合物进行同位素标记。用同位素(例如氘)进行的替换可提供由更高的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求。如化合物结构中表示的各化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可以明确地公开或理解氢原子存在于该化合物中。氢原子可存在于化合物的任何位置上，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文中提及化合物涵盖所有可能的同位素形式。
除非另有指示，否则在说明书和权利要求书中使用的表示成分量、反应条件等的所有数值在所有情况下都应理解为由术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则在说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可根据本实施方案所试图获得的期望特性而变化。在最低程度上，并且不试图限制将等同原则应用于权利要求的范围，每个数值参数均应按照有效数字位数和常规舍入方法进行解释。
尽管阐述了实施方案的宽范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实例中阐述的数值尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地含有由其各自测试测量中存在的标准偏差必然产生的特定误差。在整个本说明书和权利要求书中给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄的数值范围，如同本文中明确写出这些较窄的数值范围一样。当提供数值范围时，应理解，该范围的上限和下限以及介于上限和下限之间的每个中间值都涵盖在所述实施方案中。
本文中使用的任何“R”基团(例如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18)均表示可与所指示原子连接的取代基。除非另有指明，否则R基团可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“环”可以是杂环或碳环。本文中使用的术语“饱和”是指这样的环：环中的每个原子被氢化或被取代，使得每个原子的化合价均被填充。本文中使用的术语“不饱和”是指这样的环：其中环的每个原子的化合价可未被氢或其他取代基所填充。例如，稠环中的相邻碳原子可与彼此双键连接。不饱和还可包括缺失以下对中的至少一对并通过双键完成这些缺失位置处的环碳原子的化合价：例如R5和R9、R8和R10以及R13和R14。
每当基团被描述为“经取代”时，该基团可被一个、两个、三个或更多个所指示的取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各自替换氢原子。如果未指示取代基，则意指所指示的“经取代”基团可单独且独立地被选自以下的一个或更多个基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、酰基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂脂环基(heteroalicyclyl)、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、经保护的羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素(例如，F、Cl、Br和I)、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、经保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、氧代、甲硅烷基、次磺酰基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和双取代的氨基基团、RaO(CH2)mO-、Rb(CH2)nO-、RcC(O)O(CH2)pO-及其经保护的衍生物。取代基可在多于一个连接点处与该基团连接。例如，芳基基团可在两个连接点处被杂芳基基团取代以形成稠合的多环芳族环体系。联苯和萘是经第二芳基基团取代的芳基基团的两个实例。
本文中使用的“Ca”或“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或者环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团的环中的碳原子数。也就是说，所述烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可包含“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有对烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基指定“a”和“b”，则推定为这些定义中描述的最宽范围。
本文中使用的“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至25个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围(例如“1至25”)是指给定范围内的每个整数；例如“1至25个碳原子”意指烷基基团可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多至且包括25个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“烷基”没有指定数值范围的情况)。烷基基团也可以是具有1至15个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可指定为“C4”或“C1-C4烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-C4烷基”表示烷基链中有1至4个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或更多个双键的烷基基团。烯基基团可具有2至25个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围(例如“2至25”)是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指烯基基团可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，多至且包括25个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“烯基”没有指定数值范围的情况)。烯基基团也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的烯基。烯基基团还可以是具有1至6个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。烯基基团可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或更多个三键的烷基基团。炔基基团可具有2至25个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围(例如“2至25”)是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指炔基基团可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，多至且包括25个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“炔基”没有指定数值范围的情况)。炔基基团也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的炔基。炔基基团还可以是具有2至6个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。炔基可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“芳基”是指在所有环中具有完全离域的π电子体系的碳环(全为碳)单环或多环芳族环体系(包括其中两个碳环共用化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可以变化。例如，芳基基团可以是C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团(但是C6-C10芳基的定义涵盖了“芳基”没有指定数值范围的情况)。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基基团连接的芳基。芳烷基基团可具有6至20个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围(例如“6至20”)是指给定范围内的每个整数；例如“6至20个碳原子”意指芳烷基基团可包含6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子等，多至且包括20个碳原子，但是本定义也涵盖了其中术语“芳烷基”没有指定数值范围的情况)。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是经取代或未经取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
“低级亚烷基基团”是指C1-C25直链烷基系链基团(tethering group)(例如-CH2-系链基团)，其经由其末端碳原子形成键以连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用“经取代”定义下所列出的取代基替换低级亚烷基基团中的一个或更多个氢而被取代。
本文中使用的“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。环烷基基团可在环中包含3至10个原子或者在环中包含3至8个原子。环烷基基团可以是未经取代或经取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中使用的“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或更多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在多于一个双键，则双键不能形成在所有环中完全离域的π电子体系(否则该基团将是如本文中所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。环烯基基团可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或更多个三键的单环或多环烃环体系。如果存在多于一个三键，则三键不能形成在所有环中完全离域的π电子体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。环炔基基团可以是未经取代或经取代的。
本文中使用的“烷氧基”或“烷基氧基”是指式-OR，其中R为如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“酰基”是指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的烷氧基。实例包括烷基-O-烷基-和烷氧基-烷基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“羟烷基”是指其中一个或更多个氢原子被羟基基团替换的烷基基团。示例性羟基基团包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2，2-二羟基乙基。羟烷基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被卤素替换的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这样的基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
本文中使用的术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“羰基”或“氧代”基团是指C＝O基团。
本文中使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
本文中使用的“氨基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的氨基基团。实例包括H2N-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基羧基烷基”是指烷基基团作为取代基连接至羧基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括烷基-C(＝O)O-烷基-和烷基-O-C(＝O)-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基氨基烷基”是指烷基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括烷基-NH-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“二烷基氨基烷基”或“二(烷基)氨基烷基”是指两个烷基基团均作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基氨基烷基氨基”是指烷基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团，再接着作为取代基连接至氨基基团。实例包括烷基-NH-烷基-NH-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“烷基氨基烷基氨基烷基氨基”是指烷基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团，再接着作为取代基连接至氨基基团，又接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括烷基-NH-烷基-NH-烷基-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“芳基氨基烷基”是指芳基基团作为取代基连接至氨基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括芳基-NH-烷基-，其中术语芳基和烷基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基氧基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括H2N-烷基-O-和H2N-烷氧基，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基氧基烷基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基氧基基团，接着作为取代基连接至烷基基团。实例包括H2N-烷基-O-烷基-和H2N-烷氧基-烷基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基羧基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羧基基团。实例包括H2N-烷基-C(＝O)O-和H2N-烷基-O-C(＝O)-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基氨基羰基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至氨基基团，再接着作为取代基连接至羰基基团。实例包括H2N-烷基-NH-C(＝O)-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“氨基烷基甲酰氨基”是指氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羰基基团，再接着作为取代基连接至氨基基团。实例包括H2N-烷基-C(＝O)-NH-，其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“叠氮基烷基氧基”是指叠氮基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括N3-烷基-O-和N3-烷氧基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“氰基烷基氧基”是指氰基基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括NC-烷基-O-和NC-烷氧基-，其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
“次磺酰基”基团是指“-SR”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。次磺酰基可以是经取代或未经取代的。
“亚磺酰基”基团是指“S(＝O)-R”基团，其中R可与有关次磺酰基所定义的相同。亚磺酰基可以是经取代或未经取代的。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可与有关次磺酰基所定义的相同。磺酰基可以是经取代或未经取代的。
“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以是如本文中所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可以是经取代或未经取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与有关O-羧基所定义的相同。酯和C-羧基可以是经取代或未经取代的。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R可与有关O-羧基所定义的相同。硫代羰基可以是经取代或未经取代的。
“三卤代甲磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。S-磺酰氨基可以是经取代或未经取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-磺酰氨基可以是经取代或未经取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-”，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨甲酰基可以是经取代或未经取代的。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰氨基可以是经取代或未经取代的。
“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰氨基可以是经取代或未经取代的。
本文中使用的“胍基烷基氧基”是指胍基基团作为取代基连接至烷基氧基基团。实例包括和其中术语烷基和烷氧基如本文中所定义。
本文中使用的“胍基烷基羧基”是指胍基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羧基基团。实例包括和其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的“季铵烷基羧基”是指季铵化氨基基团作为取代基连接至烷基基团，接着作为取代基连接至羧基基团。实例包括和其中术语烷基如本文中所定义。
本文中使用的术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列的放射性稳定的(radiostable)原子中的任何一个，例如氟、氯、溴和碘。
在未规定取代基(例如卤代烷基)的数目时，可存在一个或更多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含一个或更多个相同或不同的卤素。
本文中使用的术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适氨基酸的另外的实例包括但不限于鸟氨酸、海普赖氨酸(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
连接基团是用于使一种甾体连接至另一种甾体的二价部分。在一些实施方案中，连接基团用于使第一CSA与第二CSA(其可以相同或不同)连接。连接基团的实例为(C1-C10)烷基氧基-(C1-C10)烷基。
本文中使用的术语“P.G”或“保护基”是指为了防止分子中存在的基团发生不期望的化学反应而添加至分子的任何原子或原子团。保护基的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版John Wiley&Sons，1999，以及J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry Plenum出版社，1973，出于公开合适保护基的有限目的，二者均通过引用并入本文。保护基部分可以以这样的方式来选择：其对某些反应条件是稳定的，并且易于使用本领域已知的方法在方便的阶段除去。保护基的非限制性列表包括苄基；经取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；经取代的甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；经取代的乙基醚；经取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如二甲基缩醛)；环状缩酮(例如1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷和本文中描述的那些)；非环状缩醛；环状缩醛(例如本文中描述的那些)；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如，1，3-二硫杂环己烷或1，3-二硫杂环戊烷)；原酸酯(例如本文中描述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4′-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基(TMTr)以及本文中描述的那些)。氨基保护基是本领域技术人员已知的。一般而言，保护基的种类不是关键的，前提是其对于化合物的其他位置上进行的任何后续反应的条件是稳定的，并且可以在适当的时间点处被除去而不会不利地影响分子的其余部分。此外，在实质性合成转化完成之后，一种保护基可以被另一种取代。显然，当一种化合物与本文中公开的化合物的不同之处仅在于所公开的化合物的一个或更多个保护基已被不同的保护基取代时，则该化合物在本公开内容之内。
CSA化合物
阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物(有时称为“CSA化合物”或“塞拉集宁”化合物)是合成产生的小分子化合物，其包含甾醇骨架，骨架上连接有多个带电基团(例如，胺和阳离子基团)。甾醇骨架可用于使胺或胍基团在甾醇骨架的面或平面上定向。基于与骨架连接的官能团，CSA是阳离子性且两亲性的。其为面两亲性的，具有疏水面和多阳离子面。
不期望受到理论的束缚，本文中描述的CSA分子充当抗微生物剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂)。认为例如抗微生物CSA分子可通过以下方式充当抗微生物剂：与细菌和其他微生物的细胞膜结合并修饰细胞膜，例如通过形成使对微生物的生存至关重要的离子和细胞质物质渗漏的孔，并导致受影响的微生物死亡。此外，抗微生物CSA分子还可用于使细菌对其他抗生素敏感。例如，在抗微生物CSA分子的浓度低于相应的最低抑菌浓度(minimum bacteriostatic concentration，MIC)的情况下，CSA化合物可通过破坏细胞膜(例如通过提高膜渗透性)而使细菌变得对其他抗生素更敏感。据推断，带电阳离子基团可负责破坏细菌的细胞膜并赋予抗微生物特性。CSA分子可对真菌和病毒具有类似的膜或外包衣破坏作用。
作为背景，示例性CSA化合物描述于美国专利No.6,350,738、6,486,148、6,767,904、7,598,234、7,754,705，美国申请No.61/786301、13/288892、61/642431、13/554930、61/572714、13/594608、61/576903、13/594612、13/288902、61/605639、13/783131、61/605642、13/783007、61/132361、13/000010、61/534185、13/615244、61/534194、13/615324、61534205、61/637402、13/841549、61/715277、PCT/US13/37615、61/749800、61/794721和61/814816中，其通过引用并入本文。本领域技术人员鉴于本文中所引用的参考文献和实施例将识别本文中所阐述的通式内的化合物并理解其制备。
本文中公开的化合物和组合物任选地被制备为盐。本文中使用的术语“盐”是广义术语，并且对本领域技术人员而言具有普通和习惯的含义(并不限于特殊或定制的含义)，并且是指而不限于化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。盐可通过使化合物与无机酸(例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应来获得。盐也可通过使化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。盐还可以通过使化合物与碱反应形成盐来获得，例如铵盐、碱金属盐(例如锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐或铝盐)、有机碱(例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇)的盐，以及与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)的盐，或者无机碱(例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等)的盐。
在一些实施方案中，所述盐为盐酸盐。在一些实施方案中，所述盐为单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。盐的另外的实例包括硫酸加成盐、磺酸加成盐、二磺酸加成盐、1，5-萘二磺酸加成盐、硫酸盐和硫酸氢盐。
在一些实施方案中，如本文中公开的CSA化合物可以是具有甾体骨架的式(I)、式(II)的化合物或其盐，并且其中甾体骨架的至少R18包含酰胺官能团，在所述酰胺官能团中酰胺的羰基位于酰胺的酰胺态氮(amido nitrogen)与甾体骨架的稠环D之间：
在一些实施方案中，至少R18可具有以下结构：
-R20-(C＝O)-N-R21R22
其中R20不存在，或者为经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，例如经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C1-C10烯基、经取代或未经取代的C1-C10炔基或者经取代或未经取代的C6或C10芳基，并且其中R21和R22独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基或者经取代或未经取代的芳基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。
在一些实施方案中，R21和R22独立地选自氢、任选经取代的C1-C24烷基、任选经取代的C2-C24烯基、任选经取代的C2-C24炔基、任选经取代的C6或C10芳基、任选经取代的5至10元杂芳基、任选经取代的5至10元杂环基、任选经取代的C7-13芳烷基、任选经取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的C4-10(碳环基)烷基、任选经取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选经取代的酰氨基和合适的胺保护基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。在一些实施方案中，R21和R22与它们所连接的原子一起形成任选经取代的5至10元杂环基环。
除了以上所述之外，式(I)、式(II)的CSA化合物及其盐的特征在于其中：
环A、B、C和D独立地为饱和的，或者为完全或部分不饱和的，前提是环A、B、C和D中的至少两个为饱和的；
m、n、p和q独立地为0或1；
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15和R16独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的羟烷基、经取代或未经取代的烷基氧基烷基、经取代或未经取代的烷基羧基烷基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基、经取代或未经取代的氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基氨基烷基、经取代或未经取代的卤代烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的氨基烷基氧基、经取代或未经取代的氨基烷基氧基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基羧基、经取代或未经取代的氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的氨基烷基甲酰氨基、经取代或未经取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的胍基烷基氧基、经取代或未经取代的季铵烷基羧基、以及经取代或未经取代的胍基烷基羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的羟烷基、经取代或未经取代的烷基氧基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的卤代烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的氨基烷基氧基、经取代或未经取代的氨基烷基羧基、经取代或未经取代的氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷基氧基、氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍基烷基氧基和胍基烷基-羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基。
在一些实施方案中，R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17中的至少一种且有时两种或三种独立地选自经取代或未经取代的氨基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基氧基、经取代或未经取代的烷基羧基烷基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基、经取代或未经取代的氨基烷基羧基、经取代或未经取代的芳基氨基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基氧基氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的氨基烷基氨基-羰基、经取代或未经取代的氨基烷基-羧基酰氨基、季铵烷基羧基、经取代或未经取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷基氧基、氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的胍-烷基氧基和经取代或未经取代的胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15和R16独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)羟烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)卤代烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基-甲酰氨基、经取代或未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的(C1-C22)叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)季铵烷基羧基和经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)羟烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的(C1-C22)卤代烷基、经取代或未经取代的(C2-C6)烯基、经取代或未经取代的(C2-C6)炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的(C1-C22)叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链，并且P.G.为氨基保护基；前提是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少二种或三种独立地选自经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、经取代或未经取代的芳基氨基(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基酰氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)季铵烷基羧基、经取代或未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的(C1-C22)叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基和经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15和R16独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基-甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基，
前提是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17中的至少一种独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自氢和未经取代的(C1-C6)烷基。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢，并且R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，环A、B、C和D中的一种或更多种为杂环。
在一些实施方案中，环A、B、C和D为非杂环。
在一些实施方案中，CSA化合物为具有甾体骨架的式(III)的化合物或其盐，并且其中甾体骨架的至少R18包含酰胺官能团：
其中，
至少R18具有以下结构：
-R20-(C＝O)-N-R21R22，
其中R20不存在，或者为经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，例如经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C1-C10烯基、经取代或未经取代的C1-C10炔基或者经取代或未经取代的C6或C10芳基，并且其中R21和R22独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基或者经取代或未经取代的芳基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢，
R21和R22独立地选自氢、任选经取代的C1-C24烷基、任选经取代的C2-C24烯基、任选经取代的C2-C24炔基、任选经取代的C6或C10芳基、任选经取代的5至10元杂芳基、任选经取代的5至10元杂环基、任选经取代的C7-C13芳烷基、任选经取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选经取代的C3-C10碳环基、任选经取代的C4-C10(碳环基)烷基、任选经取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选经取代的酰氨基和合适的胺保护基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。
在一些实施方案中，R21和R22与它们所连接的原子一起可形成任选经取代的5至10元杂环基环。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氢、未经取代的(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)羟烷基、未经取代的(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基、未经取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基-(C1-C22)烷基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C22)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C22)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氢、未经取代的(C1-C6)烷基、未经取代的(C1-C6)羟烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基、未经取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基和氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12相同。在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷基氧基。在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自氨基-C3-烷基氧基、氨基-C3-烷基-羧基、C8-烷基氨基-C5-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷基-羰基-C4-烷基、二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C6-烷基-羧基-C4-烷基和C16-烷基氨基-C5-烷基。
具有如本文中所定义的酰胺官能团的CSA化合物的非限制性实例包括CSA-190、CSA-191、CSA-192、CSA-192MS及其盐：
药物组合物
虽然本文中所述的化合物可以单独施用，但是优选将该化合物配制成药物组合物(即，制剂)。因此，在另一方面，提供了可用于所公开实施方案的方法和用途的药物组合物。药物组合物是任何组合物，其可在体外或体内或以这两种方式施用于对象以治疗或改善病症。在一个优选实施方案中，药物组合物可在体内施用。对象可包括一种或更多种细胞或组织或生物体。在一些示例性实施方案中，对象为动物。在一些实施方案中，动物为哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物可以是人或灵长类。哺乳动物包括任何哺乳动物，例如作为非限制性实例，牛、猪、绵羊、山羊、马、骆驼、水牛(buffalo)、猫、狗、大鼠、小鼠和人。
本文中使用的术语“可药用”和“生理上可接受的”意指适用于一种或更多种施用途径、体内递送或接触的生物学上相容的制剂(气体、液体或固体或其混合物)。制剂是相容性的，体现在其不破坏其中的活性成分(例如，CSA化合物)的活性，或者引起远大于任何预防或治疗效果或益处的不良副作用。
在一些实施方案中，根据具体的施用方式和剂型，药物组合物可与可药用赋形剂(例如载体、溶剂、稳定剂、辅料、稀释剂等)一起配制。药物组合物通常应被配制成达到生理上相容的pH，并且根据制剂和施用途径可以是约pH 3至约pH 11，优选约pH 3至约pH 7。在一些作为替代的实施方案中，可优选将pH调节至约pH 5.0至约pH 8。更特别地，药物组合物可包含治疗或预防有效量的至少一种如本文中所述的化合物，以及一种或更多种可药用赋形剂。任选地，药物组合物可包含本文中所述的化合物的组合，或者可包含可用于治疗或预防细菌感染的第二活性成分(例如，抗菌剂或抗微生物剂)。任选地，将组合物配制成涂层(coating)。在一些实施方案中，涂层在医疗装置上。在一些实施方案中，涂层在医疗仪器上。
例如，用于肠胃外或经口施用的制剂最通常为固体、液体溶液剂、乳剂或混悬剂，而用于肺部施用的可吸入制剂通常为液体或粉末，通常优选粉末制剂。优选的药物组合物还可配制成冻干固体，其在施用之前用生理相容性溶剂重构。作为替代的药物组合物可配制成糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂等。
组合物可包含一种或更多种赋形剂。可药用赋形剂部分地由被施用的特定组合物以及用于施用所述组合物的特定方法来确定。因此，存在药物组合物的很多种合适制剂(参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences)。
合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸(polymeric amino acid)、氨基酸共聚物和失活病毒颗粒。另一些示例性赋形剂包括：抗氧化剂，例如抗坏血酸；螯合剂，例如EDTA；碳水化合物，例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体，例如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；等。脂质体也包括在可药用赋形剂的定义内。
药物组合物可配制成适用于预期施用方法的任何形式。例如当预期用于经口使用时，可制备片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、非水性溶液剂、可分散粉末或颗粒(包括微粉化的颗粒或纳米颗粒)、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期用于经口使用的组合物可根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可包含一种或更多种试剂(包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂)，以提供可口的制剂。
特别适合与片剂组合使用的可药用赋形剂包括例如：惰性稀释剂，例如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联聚维酮、玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
片剂可以是未包衣的，或者可通过已知的技术(包括微囊化)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续的作用。例如，可以单独或与蜡一起使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于经口使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土)混合；或者呈现为软明胶胶囊剂，其中活性成分与非水性或油性介质(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
在另一个实施方案中，药物组合物可配制成混悬剂，其包含与至少一种适用于制备混悬剂的可药用赋形剂混合的一些实施方案的化合物。
在另一个实施方案中，药物组合物可配制成可分散粉末和颗粒，其适于通过添加合适的赋形剂来制备混悬剂。
适于与混悬剂组合使用的赋形剂包括：助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，硬脂酸聚氧乙烯酯)、环氧乙烷与长链脂族醇(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)的缩合产物、环氧乙烷与来自于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；多糖和多糖样化合物(例如，硫酸葡聚糖)；糖胺聚糖和糖胺聚糖样化合物(例如，透明质酸)；以及增稠剂，例如卡波姆(carbomer)、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可包含：一种或更多种防腐剂，例如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或更多种着色剂；一种或更多种矫味剂；以及一种或更多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂包括：天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、来自于脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)一起配制。这样的制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂或着色剂。
此外，药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性乳剂或油性混悬剂。该乳剂或混悬剂可根据已知技术使用以上已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，2-丙二醇中的溶液。
无菌可注射制剂还可制备成冻干粉末。可采用的可接受的载剂和溶剂为水、林格液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油(fixed oil)可用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)同样也可用于制备注射剂。
为了获得药物组合物的稳定的水溶性剂型，可将本文中所述的化合物的可药用盐溶解在有机酸或无机酸的水溶液中，例如0.3M的琥珀酸(或者更优选柠檬酸)的溶液中。如果没有可溶性盐形式，则可将化合物溶解在合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的实例包括浓度为总体积的约0％至约60％的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。在一个实施方案中，活性化合物溶解于DMSO中并用水稀释。
药物组合物还可以是活性成分的盐形式在适当的水性载剂(例如水或等张盐水或葡萄糖溶液)中的溶液的形式。还考虑已经通过替换或添加化学或生化部分(chemical orbiochemical moieties)进行修饰的化合物，所述化学或生化部分例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化(PEGylation)和络合使化合物更适于递送(例如，提高溶解性、生物活性、适口性，降低不良反应等)。
许多治疗剂具有不期望的短半衰期和/或不期望的毒性。因此，改善半衰期或毒性的构思适用于多种治疗和领域。然而，可通过使治疗剂与生化部分络合来制备药物组合物以改善这种不期望的特性。蛋白质是可与CSA络合以用于多种应用中施用的特定生化部分。在一些实施方案中，一种或更多种CSA与蛋白质络合。在一些实施方案中，一种或更多种CSA与蛋白质络合以延长CSA的半衰期。在另一些实施方案中，一种或更多种CSA与蛋白质络合以降低CSA的毒性。白蛋白是用于与CSA络合的特别优选的蛋白质。在一些实施方案中，白蛋白为无脂白蛋白(fat-free albumin)。
对于CSA治疗剂，可按0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50或100重量当量，或由任何两个上述数字限定的范围，或者约任何所述数值将用于络合的生化部分添加至药物组合物。在一些实施方案中，白蛋白与CSA的重量比为约18∶1或更小，例如约9∶1或更小。在一些实施方案中，CSA包被有白蛋白。
作为替代或补充，可向药物组合物中添加非生化化合物以降低治疗剂的毒性和/或改善半衰期。可通过细胞测定来确定可降低毒性的添加剂的合适量和比例。对于CSA治疗剂，可按0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50或100重量当量，或由任何两个上述数字限定的范围，或任何所述数值将毒性降低化合物添加至药物组合物。在一些实施方案中，毒性降低化合物是椰油酰两性基二乙酸盐(cocoamphodiacetate)，例如(椰油酰两性基二乙酸二钠)。在另一些实施方案中，毒性降低化合物是两性表面活性剂。在一些实施方案中，毒性降低化合物是表面活性剂。在另一些实施方案中，椰油酰两性基二乙酸盐与CSA的摩尔比为约8∶1至1∶1，优选约4∶1。在一些实施方案中，毒性降低化合物为尿囊素。
在一些实施方案中，利用一种或更多种表面活性剂来制备CSA组合物。在一些具体实施方案中，使CSA与一种或更多种泊洛沙姆(polxamer)表面活性剂络合。泊洛沙姆表面活性剂是由侧链有两个聚氧化乙烯(聚(环氧乙烷))亲水链的聚氧化丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链构成的非离子三嵌段共聚物。在一些实施方案中，泊洛沙姆为液体、糊状物或薄片(固体)。合适泊洛沙姆的实例包括商品名为Synperonics、Pluronics或Kolliphor的那些。在一些实施方案中，组合物中的泊洛沙姆表面活性剂中的一种或更多种为薄片状泊洛沙姆。在一些实施方案中，组合物中的一种或更多种泊洛沙姆表面活性剂对于聚氧化丙烯的中心疏水链具有约3600g/mol的分子量，并且具有约70％的聚氧化乙烯含量。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为约50∶1、约40∶1、约30∶1、约20∶1、约10∶1、约5∶1、约1∶1、约1∶10、约1∶20、约1∶30、约1∶40或约1∶50。在另一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为50∶1、40∶1、30∶1、20∶1、10∶1、5∶1、1∶1、1∶10、1∶20、1∶30、1∶40或1∶50。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为约50∶1至约1∶50。在另一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆与CSA的比例为约30∶1至约3∶1。在一些实施方案中，泊洛沙姆为Pluronic F127。
泊洛沙姆的量可基于组合物的重量百分比。在一些实施方案中，泊洛沙姆的量为制剂的约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％，约任何上述数值，或由任何两个上述数字限定的范围。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆为施用于患者的制剂的按重量计约10％至约40％。在一些实施方案中，一种或更多种泊洛沙姆为制剂的按重量计约20％至约30％。在一些实施方案中，制剂包含小于约50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％的CSA，或者约任何上述数字。在一些实施方案中，制剂包含小于CSA的按重量计约20％。
以上描述的泊洛沙姆制剂特别适用于治疗方法、装置涂层、单位剂型(即，溶液剂、漱口剂、注射剂)的制备等。
在一个实施方案中，对于经口施用，本文中所述的化合物可配制成用于在适用于低溶解度化合物的基于脂质的制剂中经口施用。基于脂质的制剂通常可提高此类化合物的口服生物利用度。
药物组合物可包含治疗或预防有效量的本文中所述的化合物；以及至少一种可药用赋形剂，其选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸(例如辛酸和癸酸脂肪酸)的丙二醇酯)和可药用表面活性剂(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)。
在一个作为替代的实施方案中，可添加环糊精作为水溶性增强剂。优选的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟丙基-o-环糊精(BPBC)，其可被添加至任何上述组合物以进一步改善实施方案的化合物的水溶解度特性。在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约20％的羟丙基-o-环糊精，更优选约1％至约15％的羟丙基-o-环糊精，并且甚至更优选约2.5％至约10％的羟丙基-o-环糊精。所用的溶解度增强剂的量将取决于组合物中实施方案的化合物的量。
在一些示例性实施方案中，CSA包含多聚体(例如，二聚体、三聚体、四聚体或更高阶聚合物)。在一些示例性实施方案中，CSA可并入药物组合物或制剂中。这样的药物组合物/制剂可用于在体内或离体施用于对象。药物组合物和制剂包含用于施用于对象的载体或赋形剂。
这样的制剂包括与药物施用或者体内接触或递送相容的溶剂(水性或非水性)、溶液剂(水性或非水性)、乳剂(例如，水包油或油包水)、混悬剂、糖浆剂、酏剂、分散和悬浮介质、涂层、等张和吸收促进剂或延迟剂。水性和非水性溶剂、溶液剂和混悬剂可包含助悬剂和增稠剂。这样的可药用载体包括片剂(经包衣或未包衣)、胶囊剂(硬或软)、微珠、粉末、颗粒和晶体。也可将补充的活性化合物(例如，防腐剂、抗细菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)并入组合物中。
可将共溶剂和辅料添加至制剂。共溶剂的非限制性实例包含羟基或其他极性基团，例如醇，如异丙醇；二醇，如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚；甘油；聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。辅料包括例如表面活性剂，如大豆卵磷脂和油酸；脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇三油酸酯；以及聚乙烯吡咯烷酮。
药物组合物和/或制剂包含总量足以实现预期治疗效果的活性成分。
合成
本文中公开的方法可如下所述或通过这些方法的修改。修改方法的方式包括本领域技术人员已知的温度、溶剂、试剂等。一般而言，在本文中公开的任何制备方法中，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团可以是必要和/或期望的。这可通过常规的保护基来实现，所述常规的保护基例如在Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973)；和P.G.M.Green，T.W.Wutts，Protecting Groups in OrganicSynthesis(第3版)Wiley，New York(1999)中描述的那些，二者在此通过引用整体并入本文。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基。可用于合成可应用化合物的合成化学转化是本领域中已知的，并且包括例如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版公司，1989，或L.Paquette，编辑，Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1995中描述的那些，二者在此通过引用整体并入本文。本文中所示和所描述的路线仅是举例说明性的，并不旨在也不被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够基于本文中的公开内容来识别所公开合成的修改并设计作为替代的路线；所有此类修改和作为替代的路线都在权利要求书的范围内。
用于制备式(I)、式(II)和式(III)的化合物的示例性但非限制性的一般合成方案示于以下方案A中。除非另有指明，否则变量的定义如以上对于式(I)、(II)和/或(III)的定义。
方案A
该方法以胆酸(1)或其衍生物开始。在酰胺键形成条件下用伯胺或仲胺R21R22NH处理(1)，产生最终或中间体CSA化合物(2)或其衍生物。酰胺键形成条件包括但不限于：在HOBT(1-羟基苯并三唑)存在下的EDAC[N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐]，或者在二异丙基乙胺存在下的HATU[N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐)，等。
在一些实施方案中，R21和R22独立地选自氢、任选经取代的C1-C24烷基、任选经取代的C2-C24烯基、任选经取代的C2-C24炔基、任选经取代的C6或C10芳基、任选经取代的5至10元杂芳基、任选经取代的5至10元杂环基、任选经取代的C7-13芳烷基、任选经取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的C4-10(碳环基)烷基、任选经取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基和合适的胺保护基，前提是R21或R22中的至少一种不为氢。
在一些实施方案中，CSA化合物(2)或其衍生物可在酸和相转移催化剂的存在下用烷氧基丙烯腈试剂进行处理以产生最终或中间体式(3)CSA化合物或其衍生物。在一些实施方案中，酸为有机酸。在一些实施方案中，酸为无机酸。在一些实施方案中，酸以催化量使用。在一些实施方案中，酸以化学计量的量使用。在一些实施方案中，酸以大于化学计量的量使用。在一些实施方案中，相转移催化剂为碘化四丁基铵。在一些实施方案中，相转移催化剂为溴化四丁基铵。
在一些实施方案中，可使CSA化合物(3)或其衍生物经受适于形成CSA化合物(4)或其衍生物的还原条件。合适的还原条件包括但不限于RedAl、氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠，或者在合适的金属催化剂(例如，阮内钴(Raney cobolt))的存在下用氢进行处理，或在合适的金属催化剂的存在下用甲硅烷基氢化物进行处理。合适的金属催化剂是本领域中已知的。
以下方案B中示出了用于制备CSA-192的示例性合成方案。
方案B
在一些实施方案中，如本文中公开的CSA化合物可通过使一个或更多个胺基团与甲磺酸或其衍生物(例如，酰卤(acid halide))反应而转化成甲磺酸盐形式，例如以形成前药或可水解的中间体。例如，CSA-192可以通过使CSA-192与3当量的甲磺酸反应而转化为其甲磺酸盐形式(CSA-192MS)。
实施例
对多种CSA化合物进行筛选以确定和比较对口腔黏膜炎的治疗效果。根据如表1中的叙利亚仓鼠模型辐射诱导的口腔黏膜炎研究设计进行测试。
表1
＊第0天的供试品的第一剂量在辐射之前约1小时施用
本研究的目的是根据表2中的评分体系鉴定仓鼠模型中可保持口腔黏膜炎评分低于3的化合物。
表2
研究的结果示于图2和图3中。图2是比较用多种CSA化合物处理的实验动物的具有黏膜炎的动物天数百分比的条形图。当组合物提供至少20％的口腔黏膜炎降低时，则存在药物活力。出乎意料地，CSA-192提供大于90％的口腔黏膜炎降低，并且在这方面约与CSA-90一样有效，CSA-90缺少酰胺官能团并且包含4个伯胺或仲胺基团，而CSA-192仅包含3个伯胺基团并且不含仲胺基团。
图3是比较用多种CSA化合物处理的实验动物的口腔黏膜炎严重程度评分的线形图。CSA-192(浅蓝色)出乎意料地提供最强和最长持续口腔黏膜炎降低，例如，甚至比CSA-90(绿色)更强且更长。
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。所描述的实施方案在所有方面仅被视为是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前面的描述来指示。在权利要求书的等同含义和范围内的所有变化均被包括在其范围内。

Claims (22)

1.式(I)、式(II)、式(III)的阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物或其盐：
其中，
-当所述CSA化合物为式(I)的化合物时：
m、n、p和q独立地为0或1；
-当所述CSA化合物为式(I)或式(II)的化合物时：
环A、B、C和D独立地为饱和的，或为完全或部分不饱和的，前提是环A、B、C和D中的至少两个为饱和的；
R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15和R16独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的羟烷基、经取代或未经取代的烷基氧基烷基、经取代或未经取代的烷基羧基烷基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基-烷基氨基、经取代或未经取代的氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基氨基烷基、经取代或未经取代的卤代烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的氨基烷基氧基、经取代或未经取代的氨基烷基氧基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基羧基、经取代或未经取代的氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的氨基烷基甲酰氨基、经取代或未经取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的胍基烷基氧基、经取代或未经取代的季铵烷基羧基和经取代或未经取代的胍基烷基羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的羟烷基、经取代或未经取代的烷基氧基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的卤代烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的氨基烷基氧基、经取代或未经取代的氨基烷基羧基、经取代或未经取代的氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷基氧基、氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍基烷基氧基和胍基烷基-羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基；
-当所述CSA化合物为式(III)的化合物时：
R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基、氨基烷基氨基羰基、氨基烷基甲酰氨基、胍基烷基氧基、胍基烷基羧基、季铵烷基羧基和羟烷基；并且
-当所述CSA化合物为式(I)、式(II)或式(III)中的任一种时：
R18具有以下结构：
-R20-(C＝O)-N-R21R22；
R20为经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C1-C10烯基、经取代或未经取代的C1-C10炔基或者经取代或未经取代的C6或C10芳基，并且
R21和R22独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-C24烷基、经取代或未经取代的C2-C24烯基、经取代或未经取代的C2-C24炔基、经取代或未经取代的C6或C10芳基、经取代或未经取代的5至10元杂芳基、经取代或未经取代的5至10元杂环基、经取代或未经取代的C7-C13芳烷基、经取代或未经取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C10碳环基、经取代或未经取代的C4-C10(碳环基)烷基、经取代或未经取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、经取代或未经取代的取代酰氨基、以及胺保护基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。
2.权利要求1所述的CSA化合物，其中R21和R22与它们所连接的原子一起形成任选经取代的5至10元杂环基环。
3.权利要求1或2所述的CSA化合物，其中当所述CSA化合物为式(I)或式(II)的化合物时，R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17中的至少一种独立地选自经取代或未经取代的氨基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基氧基、经取代或未经取代的烷基羧基烷基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基、经取代或未经取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基、经取代或未经取代的氨基烷基羧基、经取代或未经取代的芳基氨基烷基、经取代或未经取代的氨基烷基氧基氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的氨基烷基-羧基酰氨基、季铵烷基羧基、经取代或未经取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷基氧基、氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的胍-烷基氧基和经取代或未经取代的胍基烷基羧基。
4.权利要求3所述的CSA化合物，其中：
R1-4、R6、R7、R11、R12、R15和R16独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)羟烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)卤代烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基-甲酰氨基、经取代或未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的(C1-C22)叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)季铵烷基羧基和经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、羟基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)羟烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的(C1-C22)卤代烷基、经取代或未经取代的(C2-C6)烯基、经取代或未经取代的(C2-C6)炔基、氧代、与第二甾体连接的连接基团、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的(C1-C22)叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基和(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为任意氨基酸的侧链，并且P.G.为氨基保护基；前提是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少二种或三种独立地选自经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、经取代或未经取代的芳基氨基(C1-C22)烷基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、经取代或未经取代的(C1-C22)氨基烷基羧基酰氨基、经取代或未经取代的(C1-C22)季铵烷基羧基、经取代或未经取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、经取代或未经取代的(C1-C22)叠氮基烷基氧基、经取代或未经取代的(C1-C22)氰基烷基氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基氧基和经取代或未经取代的(C1-C22)胍基烷基羧基。
5.权利要求3或4所述的CSA化合物，其中：
R1-4、R6、R7、R11、R12、R15和R16独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基-甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；并且
当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地缺失以完成该位置处碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基，前提是
R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R17中的至少一种独立地选自氢、羟基、未经取代的(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)羟烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基、未经取代的芳基、未经取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氧基-(C1-C18)烷基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未经取代的(C1-C18)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C18)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C18)胍基烷基羧基。
6.权利要求1至5中任一项所述的CSA化合物，其中R3、R7和R12独立地选自氢、未经取代的(C1-C6)烷基、未经取代的(C1-C6)羟烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基、未经取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)氨基烷基氧基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未经取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰氨基、未经取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未经取代的(C1-C5)胍基烷基氧基、未经取代的(C1-C16)季铵烷基羧基和未经取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
7.权利要求1至6中任一项所述的CSA化合物，其中R3、R7和R12独立地选自氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基。
8.权利要求1至7中任一项所述的CSA化合物，其中R3、R7和R12各自为氨基烷基氧基或氨基烷基羧基。
9.权利要求1至8中任一项所述的CSA化合物，其中R3、R7和R12独立地选自氨基-C3-烷基氧基、氨基-C3-烷基-羧基、C8-烷基氨基-C5-烷基、C8-烷氧基-羰基-C4-烷基、C8-烷基-羰基-C4-烷基、二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基、C13-烷基氨基-C5-烷基、C6-烷氧基-羰基-C4-烷基、C6-烷基-羧基-C4-烷基和C16-烷基氨基-C5-烷基。
10.式(III)的阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物或其盐：
其中，
R3、R7和R12独立地选自氢、氨基烷基氧基、氨基烷基羧基、氨基烷基氨基羰基、氨基烷基甲酰氨基和季铵烷基羧基，前提是R3、R7和R12不全为氢，
R18具有以下结构：
-R20-(C＝O)-N-R21R22
R20为C4烷基，并且
R21和R22独立地选自氢、经取代或未经取代的C1-C24烷基、经取代或未经取代的C2-C24烯基、经取代或未经取代的C2-C24炔基、经取代或未经取代的C6或C10芳基、经取代或未经取代的5至10元杂芳基、经取代或未经取代的5至10元杂环基、经取代或未经取代的C7-C13芳烷基、经取代或未经取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C10碳环基、经取代或未经取代的C4-C10(碳环基)烷基和经取代或未经取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基，前提是R21和R22中的至少一种不为氢。
11.权利要求10所述的CSA化合物，其中R3、R7和R12各自为氨基烷基氧基或氨基烷基羧基之一。
12.权利要求1至11中任一项所述的CSA化合物，其中所述CSA化合物选自以下及其盐：
13.权利要求1至12中任一项所述的CSA化合物，其中所述CSA化合物为
或其盐。
14.权利要求1至13中任一项所述的CSA化合物，其中所述CSA化合物包括选自以下的盐：(1)通过使CSA化合物与无机酸、氢卤酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和/或磷酸反应获得的盐；(2)通过使CSA化合物与有机酸、脂族或芳族羧酸或磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸和/或萘磺酸反应获得的盐；(3)通过使CSA化合物与碱反应以形成铵盐、碱金属盐、锂盐、钠盐或钾盐、碱土金属盐、钙盐、镁盐和/或铝盐而获得的盐；(4)有机碱、二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和/或氨丁三醇的盐，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐；以及(5)无机碱、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和/或氢氧化钠的盐。
15.权利要求1至14中任一项所述的CSA化合物，其中所述CSA化合物包括选自以下的盐：盐酸盐、单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐、四盐酸盐、硫酸加成盐、磺酸加成盐、二磺酸加成盐、1，5-萘二磺酸加成盐、硫酸盐和硫酸氢盐。
16.抗微生物组合物，其包含载体和权利要求1至15中任一项所述的CSA化合物。
17.药物组合物，其包含可药用赋形剂和权利要求1至15中任一项所述的CSA化合物或其盐。
18.权利要求17所述的药物组合物，其中所述可药用赋形剂包含选自以下的至少一种：载体、溶剂、稳定剂、辅料、稀释剂及其组合。
19.权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述药物组合物为选自以下的剂型：片剂、胶囊剂、固体制剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、液体制剂、散剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂、糖锭剂、锭剂、颗粒剂和酏剂。
20.制备阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物的方法，其包括：
(a)使式(1)的化合物与R21R22-NH反应
以形成式(2)的化合物：
(b)在酸和相转移催化剂的存在下使式(2)的化合物与氰基化合物反应，以形成式(3)的化合物：
以及
(c)使式(3)的化合物经受还原条件以形成式(4)的化合物：
21.权利要求20所述的方法，其中所述方法如下进行：
22.权利要求20或21所述的方法，其中所述方法如下进行：
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