CN105451742B - 减少细胞增殖和治疗某些疾病的方法 - Google Patents

减少细胞增殖和治疗某些疾病的方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了治疗、预防和敏化患者中的癌症和/或降低患者中的细胞增殖的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或者其药学上可接受的盐。本文还考虑包括这种组合物和关于这种方法的使用说明的试剂盒。

Description

减少细胞增殖和治疗某些疾病的方法
对相关申请的交叉参考
本申请要求于2013年1月7日提交的美国临时申请第61/749800号的优先权，其在此通过引用以其整体明确地并入。
技术领域
用于治疗某些疾病(如癌症)和/或降低细胞增殖的阳离子类固醇抗菌剂(“CSA”)。
相关技术的描述
癌症是用于其中异常细胞无控制地分裂和可能侵入其它组织的疾病的术语。癌细胞也可能通过血液和淋巴系统扩散到身体的其它部位。
有超过100种的不同类型的癌症，大多数癌症命名为它们开始的器官或细胞类型。例如，在结肠中开始的癌症可以称为结肠癌；在皮肤的基底细胞中开始的癌症可被称为基底细胞癌。美国常见类型的癌症是膀胱癌，肺癌，乳腺癌，黑色素瘤，结肠和直肠癌，非霍奇金淋巴瘤，子宫内膜癌，胰腺癌，肾癌(肾细胞)癌，前列腺癌，白血病，和甲状腺癌症。
癌症类型也可以分成更广泛的类别。癌症的主要类别包括：癌(carcinoma)-在内衬于或覆盖内部器官的皮肤或组织中开始的癌症；肉瘤-在骨，软骨，脂肪，肌肉，血管，或其他结缔或支持组织中开始的癌症；白血病-在诸如骨髓的血液形成组织中开始并导致大量的异常血细胞产生并进入血液的癌症；淋巴瘤和骨髓瘤-在免疫系统的细胞中开始的癌症；中枢神经系统癌症-在脑和脊髓的组织中开始的癌症。
用于治疗癌症的几种技术是本领域已知的。这样的技术包括化学疗法，放射疗法，外科手术，和移植。然而，这些技术中的每一种都有不希望的副作用和不同的成功率。事实上，2012年的美国统计数字表明预计有1638910例新的癌症病例(不包括非黑色素瘤皮肤癌)和预计577190例由于癌症导致的死亡。因此，需要开发用于治疗或预防癌症和/或与细胞增殖有关的疾病的新方法。
发明内容
我们已经发现CSA具有针对多种细胞系，包括已知的癌细胞系的抗增殖活性，并且已经证明抗增殖和细胞毒性活性。本文还考虑包括这种组合物的试剂盒和关于这种方法的使用说明。
本文公开了在患者中治疗癌症和/或降低细胞增殖的方法，其包括对需要其的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐。一些实施方案还包括鉴定需要治疗的患者。
本文还公开了防止患者中的癌症发展的方法，其包括对具有癌前细胞或组织或恶变前细胞或组织的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐。一些实施方案还包括鉴定具有癌前细胞或组织或恶变前细胞或组织的患者。在一些实施方案中，所述癌前细胞或组织或恶变前细胞或组织位于所述患者的子宫颈中和/或上。在一些实施方案中，所述癌前细胞或恶变前细胞是通过显微镜检查鉴定的内皮细胞。在一些实施方案中，所述癌前细胞或恶变前细胞由巴氏涂片(Pap smear)鉴定。在一些实施方案中，所述患者被鉴定为具有宫颈非典型增生(cervical dysplasia)。在一些实施方案中，所述癌症是宫颈癌。
在一些实施方案中，所述癌前细胞或组织或恶变前细胞或组织位于所述患者的皮肤中和/或上。一个特殊的皮肤位置是暴露于阳光的皮肤。在一些实施方案中，所述患者被鉴定为具有光化性角化病。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤癌。
在一些实施方案中，对患者局部施用所述CSA或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将所述CSA或其药学上可接受的盐配制成乳膏施用。
本文还公开了使患有癌症的患者对癌症治疗敏感的方法，其包括对患有癌症的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述患者正在进行癌症治疗。在其他实施方案中，在癌症治疗之间或者之前施用CSA。在其他实施方案中，在两轮癌症治疗之间施用CSA。在一些实施方案中，所述患者患有前列腺癌。在一些实施方案中，所述患者患有激素抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述患者患有头部和颈部(“HNC”)癌症。在一些实施方案中，所述患者患有耐辐射的癌症。在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐降低癌症中的白细胞介素的水平。在一些实施方案中，所述白细胞介素是白细胞介素-6(“IL-6”)。在一些实施方案中，IL-6水平的降低增加了患者的癌症治疗。在一些实施方案中，所述治疗是辐射。在其他实施方案中，所述治疗是化疗剂。
在一些实施方案中，癌症是白血病，非小细胞肺癌，结肠癌，CNS癌，皮肤癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，乳腺癌，或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是白血病，非小细胞肺癌，结肠癌，CNS癌，黑素瘤，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，或乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是胃肠道癌，血液、骨、骨始发的癌症，或血液学癌症。
在其他实施方案中，所述方法通过使CSA与细胞和/或细胞系接触来降低细胞和/或细胞系的增殖，所述细胞或细胞系诸如CCRF-CEM；HL-60(TB)；K-562；MOLT-4；RPMI-8226；SR；A549/ATCC；EKVX；HOP-62；HOP-92；NCI-H226；NCI-H23；NCI-H322M；NCI-H460；NCI-H522；COLO 205；HCC-2998；HCT-116；HCT-15；HT29；KM12；SW-620；SF-268；SF-295；SF-539；SNB-19；SNB-75；U251；LOX IMVI；MALME-3M；M14；SK-MEL-2；SK-MEL-28；SK-MEL-5；UACC-257；UACC-62；IGROV1；OVCAR-3；OVCAR-4；OVCAR-5；OVCAR-8；NCI/ADR-RES；SK-OV-3；786-0；A498l；ACHN；CAKI-1；RXF393；SN12C；TK-10；UO-31；PC-3；DU-145；MCF7；NCI-ADR-RES；MDA-MB-231/ATCC；HS578T；MDA-MB-435；MDA-MB-468；BT-549；或T-47D。一个实施方案还包括使患者的细胞与CSA接触，其中，所述细胞是由上述细胞系表示的类型的癌细胞。
在一些实施方案中，所述CSA是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000797498700000041
其中，
环A，B，C和D各自是饱和的，或完全地或部分地不饱和的，条件是环A，B，C和D中的至少两个是饱和的；
m，n，p和q各自为0或1；
R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代的或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-,，取代或未取代的叠氮基烷氧基，取代或未取代的氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，取代或未取代的季铵基烷基羧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，以及P.G.是氨基保护基；以及
当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，胍基烷氧基和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.是氨基保护基团，
条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基羧基酰氨基，季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)羟烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代的或未取代的C2-C6炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)季铵基烷基羧基，和取代或未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，和P.G.是氨基保护基；当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)羟烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基，取代或未取代的(C2-C6)烯基，取代的或未取代的(C2-C6)炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基，和(C1-C22)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5是任意氨基酸的侧链，以及P.G.是氨基保护基；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基，取代的或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基酰氨基，取代或未取代的(C1-C22)季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基，和取代或未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点处的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(IA)的化合物：
Figure BDA0000797498700000081
在一些实施方案中，其中，环A，B，C和D各自是饱和的。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；以及R1，R2，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R13，R14，R15，R16，和R17各自选自由氢和未取代的(C1-C6)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C6)烷基，未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷氧基，未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)胍基烷氧基，未取代的(C1-C16)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1，R2，R4，R5，R6，R8，R10，R11，R14，R16，和R17各自是氢；以及R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基羧基烷基；和羟烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7和R12各自选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；以及R18选自由烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羧基烷基；和羟烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7和R12是相同的。
在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷氧基。在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R18是烷基氨基烷基。
在一些实施方案中，R18是烷氧基羰基烷基。
在一些实施方案中，R18是二(烷基)氨基烷基。
在一些实施方案中，R18是烷基羧基烷基。
在一些实施方案中，R18是羟烷基。
在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；氨基-C2-烷基羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；和羟基(C5)烷基组成的组。
在一些实施方案中，m，n，和p各自为1且q为0。
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(IB)的化合物：
Figure BDA0000797498700000101
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
Figure BDA0000797498700000111
Figure BDA0000797498700000121
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000122
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000123
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000131
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000132
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000133
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000134
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000141
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000142
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000143
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸加成盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是硫酸加成盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是磺酸加成盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸加成盐，硫酸加成盐，或者磺酸加成盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是硫酸加成盐或1,5-萘二磺酸加成盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是1,5-萘二磺酸加成盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为单盐酸盐，二盐酸盐，三盐酸盐，或四盐酸盐。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括对患者施用非CSA化疗剂。这种非CSA化疗剂包括烷化剂，蒽环霉素，细胞骨架干扰物，埃博霉素，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，激酶抑制剂，单克隆抗体，核苷酸类似物，肽类抗生素，基于铂的药剂，类视黄醇，和长春花生物碱组成的组。包括在一些实施方案中的所述非CSA化疗剂的具体实施例是放线菌素，全反式视黄酸，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，博来霉素，硼替佐米，喜树碱，卡铂，卡培他滨，顺铂，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，阿糖胞苷，柔红霉素，多西他赛，去氧氟尿苷，阿霉素，表柔比星，埃博霉素，依托泊苷，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，伊达比星，伊马替尼，伊立替康，氮芥，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，米托蒽醌，奥沙利铂，紫杉醇，培美曲塞，替尼泊苷，硫鸟嘌呤，拓扑替康，戊柔比星，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用化合物以减轻恶心和/或疼痛。
在一些实施方案中，所述CSA不是
Figure BDA0000797498700000151
一些实施方案针对具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000797498700000152
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸加成盐，硫酸加成盐，或者磺酸加成盐，或者具体地为四盐酸盐或1,5-萘二磺酸加成盐。
一些实施方案涉及使用伴随式诊断以确定对患者的适当的治疗。在一些实施方案中，通过测量所述患者中的生物标记物选择所述CSA。所述生物标志物可以是对CSA的细胞应答，诸如细胞毒性。在一些实施方案中，通过将来自所述患者的样品置于伴随式诊断装置中而选择一种或者多种化疗剂。
一些实施方案涉及与白蛋白和/或表面活性剂复合的CSA。其他实施方案涉及包括CSA和白蛋白的药物组合物。一些实施方案涉及包括CSA和白蛋白或表面活性剂或米拉诺尔的药物组合物。
一些实施方案涉及治疗，预防，或敏化患者以治疗多发性骨髓瘤的方法。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是耐硼替佐米的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是复发的。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是难治的。一些实施方案涉及治疗，预防，或敏化患者以治疗骨癌的方法。一些实施方案涉及一种治疗，预防，或敏化患者以治疗骨始发癌的方法。一些实施方案涉及治疗，预防，或敏化患者以治疗血液学癌症的方法。
一些实施方案涉及通过施用一种或者多种CSA治疗，预防，或者敏化患者以治疗癌症和感染的方法。在一些实施方案中，所述感染是细菌感染。在其他实施方案中，所述感染是真菌感染。在一些实施方案中，癌症是骨癌，骨始发癌，血液学癌症或多发性骨髓瘤。
将在下面的说明中部分地阐述另外的特征和优点，并且部分将从说明显而易见，或可以通过本文所公开的实施方案的实践而获悉。本文所公开的实施方案的目的和优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合实现和达到。应该理解的是上面的简要概述和以下的详细说明仅仅是示例性和解释性的并且不限制本文所公开的或所请求保护的实施方案。
附图的简要说明
图1.在3个时间点和5种浓度下CSA-13对抗多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226的剂量效应研究的结果。
图2. LL37，CSA-13，CSA-90和CSA-138对抗5种多发性骨髓瘤细胞系的细胞活性研究的结果。
图3.在三个时间点和两种浓度下CSA-138对抗5种多发性骨髓瘤细胞系的细胞活性研究的结果。
图4.通过人工计数分析的LL37，CSA-13，CSA-90，和CSA-138对抗5种多发性骨髓瘤细胞系的细胞活性研究的结果。
图5.在四个小时的培养之后CSA 13，90和138对抗各种癌细胞系的效果的流式细胞仪分析的图形表示。
图6.在八个小时的培养之后CSA 13，90和138对抗各种癌细胞系的效果的流式细胞仪分析的图形表示。
图7.如通过利用膜联蛋白V/PI染色的流式细胞术所分析的CSA-13和CSA-90对OPM2和L363细胞系的效果的图形表示。
图8. CSA 13，90和138对抗IM9细胞系的膜联蛋白V/PI流式细胞术的代表性样品。
图9. CSA-13，CSA-90，CSA-138和LL37对抗CD138(+)多发性骨髓瘤细胞系的细胞活性研究的结果。
详细说明
现将通过引用一些更详细的实施方案描述本文所公开的实施方案，偶尔参照附图。然而，这些实施方案可能以不同的形式呈现，并且不应被解释为限于在此阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案从而使得本公开将是彻底的和完整的，并且将充分地传达所述实施方案的范围给本领域的技术人员。
定义：
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有这些实施方案所属的领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。本文的说明书中使用的术语仅用于描述具体实施方案并且不旨在限制实施方案。如在说明书和所附的权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”和“所述”也意图包括复数形式，除非上下文另外明确指出。所有出版物，专利申请，专利和本文提及的其它参考文献都通过引用整体并入本文。
本申请中尤其是所附的权利要求中所使用的术语和短语和它们的变体，除非另有明确说明，应被解释为开放式的而不是限制性的。作为前述的实例，术语“包括(including)”应被理解为表示“包括，但不限于”，“包括但不限于”等；如本文所用术语“包括(comprising)”与“包括”，“含有”或“特征在于”同义的，并且是包含性的或开放式的，并且不排除另外的，未陈述的要素或方法步骤；术语“具有”应该被解释为“具有至少”；术语“包括(includes)”应该被解释为”包括但不限于”；术语“实施例”用于提供所讨论的条目的示例性实例，不是穷举或其限制性列表；如“优选地”，“优选的”，“期望的”或“所需要的”的术语以及具有类似含义的词语的使用不应被理解为暗示某些特征对于本发明的结构或者功能是关键的，必要的，或甚至重要的，而是仅仅旨在强调可以或者不可以在特定的实施方案中使用的可选的或者附加的特征。另外，术语“包括”是要与短语“具有至少”或“包括至少”同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述的步骤，但可以包括附加的步骤。当在化合物，组合物或装置的上下文中使用时，术语“包括”是指该化合物，组合物或装置包括至少所引述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。同样地，与连接词“和”连接的一组条目不应被理解为要求那些项目中的每一个存在于该分组中，而是应该被解读为“和/或”，除非明确说明。同样地，与连接词“或”连接的一组条目不应当被理解为要求组之间的相互排他性，而是应该被解读为“和/或”，除非明确说明。
应该理解的是，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指示绝对的立体化学，则每个中心可以独立地为R-构型或S-构型或它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯，对映体富集，外消旋混合物，非对映体纯，非对映体富集的或立体异构的混合物。此外，可以理解的是，在具有产生可以被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的本文所述的任何化合物中，每个双键可以独立地为E或Z或其混合物。
同样地，可以理解的是，所描述的任何化合物中，所有的互变异构形式也意欲包括在内。
应当理解，在本文公开的化合物具有未填充的化合价的情况下，则化合价要填充氢或其同位素，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。
应当理解，本文所述的化合物可进行同位素标记。用如氘的同位素取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优点，诸如，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。如在化合物结构中表示的各化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中氢原子可以被明确公开或理解为存在于该化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置上，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于：氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文提及的化合物包括所有可能的同位素形式，除非上下文另有明确说明。
应当理解，本文描述的方法和组合物包括结晶形式(也称为多晶型物，其包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列)，非晶相，盐，溶剂合物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化形式存在，带有药学上可接受的溶剂，例如水，乙醇，或类似物。在其他实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可以在用例如水，乙醇等药学上可接受的溶剂结晶化的工艺过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。一般而言，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
除非另有说明，表达说明书和权利要求中使用的成分的量、反应条件等的所有数字在所有情况下都应该被理解为通过术语“约”修饰的。因此，除非有相反的指示，在说明书和所附的权利要求中列举的数字参数是可以基于本实施方案所试图达到的期望属性而改变的近似值。最起码，以及并非试图将具有等同原则的申请限制到权利要求的范围，应该根据有效数字的数量和普通的舍入方法解释每个数值参数。
尽管阐述实施方案的宽范围的数值范围和参数是近似值，但尽可能精确地报告在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值固有地包含必然由在它们各自的试验测量中发现的标准偏差产生的某些误差。在整个本说明书和权利要求书中提供的每一数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每一较窄数值范围，就像这样的较窄数值范围在本文中明确写出一样。当提供一个数值范围时，应该理解，上限和下限以及该范围的上限和下限之间的每个中间值均涵盖在实施方案之内。
如本文所用，任何(多个)“R”基团，如，但不限于，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，和R18代表可以被连接到指定的原子的取代基。除非另有规定，R基团可以是取代或未取代的。
如本文所用的“环”可以是杂环或碳环。本文所用的术语“饱和的”是指环中的每个原子均是氢化的或取代的从而填满每个原子的化学价的环。本文所用的术语“不饱和的”是指其中环的各原子的化合价可以不填充有氢或其他取代基的环。例如，稠环中的相邻碳原子可以彼此以双键结合。不饱和度也可包括删除以下对中的至少一个并以双键完成在这些已删除的位置上的环碳原子的化合价；如R5和R9R8和R10；以及R13和R14。
当一个基团被描述为“取代的”时，该基团可以被一个，两个，三个或更多个指定的取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的，每个取代一个氢原子。如果未指定取代基，则意思是所指定的“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述一个或者多个基团单独地和独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，环炔基，酰基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，氨基酸，芳基，杂芳基，杂脂环基，芳烷基，杂芳烷基，(杂脂环基)烷基，羟基，保护的羟基，烷氧基，芳氧基，酰基，巯基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素(例如，F，Cl，Br和I)，硫代羰基，O-氨基甲酰，N-氨基甲酰，O-硫代氨基甲酰，N-硫代氨基甲酰，C-酰氨基，N-酰氨基，S-亚磺酰氨基，N-亚磺酰氨基，C-羧基，保护的C-羧基，O-羧基，异氰酸基，硫代氰酸基，硫代异氰酸基，硝基，氧代，甲硅烷基，氧硫基，亚硫酰基，磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，三卤代甲磺酰基，三卤代甲基磺酰氨基，氨基，单取代的氨基和二取代的氨基，RaO(CH2)mO-，Rb(CH2)nO-，RcC(O)O(CH2)pO-，和其受保护的衍生物。所述取代基可连接到基团的一个以上的连接点。例如，芳基可在两个连接点被杂芳基取代以形成稠合的多环芳环体系。联苯和萘是被第二芳基取代的芳基的两个实施例。
如本文所用，“Ca”或者“Ca至Cb”，其中的“a”和“b”是整数，是指烷基，烯基或炔基中的碳原子的数量，或环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基或杂脂环基团的环中的碳原子的数量。即，烷基，烯基，炔基，环烷基的环，环烯基的环，环炔基的环，芳环，杂芳基的环或者杂脂环基的环可以包含从“a”到“b”个(包含性的)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳原子的所有烷基，即，CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，(CH3)2CH-，CH3CH2CH2CH2-，CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果对于烷基，烯基，炔基，环烷基环烯基，环炔基，芳基，杂芳基或杂脂环基未指定“a”和“b”，则假定在这些定义中描述的最宽范围。
如本文所使用的，“烷基”是指包含完全饱和的(不含双键或三键)的烃基的直链或支链烃链。该烷基可具有1至25个碳原子(无论何时在本文中出现，如“1至25”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1至25个碳原子”是指该烷基可由1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，直到并包括25个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。该烷基也可以是具有1至15个碳原子的中等大小的烷基。该烷基也可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C4”或“C1-C4烷基”或类似的指定。仅通过举例的方式，“C1-C4烷基”表示在烷基链中具有一个至四个碳原子，即，该烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。该烷基可被取代或未被取代。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基。该烯基可具有2至25个碳原子(无论何时在本文中出现，如“2至25”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”是指该烯基可由2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子等，直到并包括25个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的情况下术语“烯基”的出现)。烯基也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有1至6个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的指定。烯基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基。该炔基可具有2至25个碳原子(无论何时在本文中出现，如“2至25”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”是指该炔基可由2个碳原子，3个碳原子，4个碳原子等，直到并包括25个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的情况下术语“炔基”的出现)。炔基也可以是具有2至15个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2至6个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的指定。炔基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“芳基”是指在所有的环中具有完全离域的π电子体系的碳环(全部为碳)的单环或多环芳环体系(包括稠环体系，其中两个碳环共用化学键)。芳基中的碳原子的数目可以变化。例如，芳基可以是C6-C14芳基，C6-C10芳基，或C6芳基(尽管C6-C10芳基的定义包括未指定数值范围时“芳基”的出现)。芳基的实例包括，但不限于苯，萘和薁。芳基可被取代或未被取代。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基。芳烷基可以具有6-20个碳原子(无论何时在本文中出现，如“6至20”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“6-20个碳原子”是指该芳基可由6个碳原子，7个碳原子，8个碳原子等，直到并包括20个碳原子组成，尽管本定义还包括在未指定数字范围的情况下术语“芳烷基”的出现)。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实施例包括但不限于苄基，2-苯基烷基，3-苯基烷基，和萘基烷基。
“低级亚烷基”指的是C1-C25直链烷基系链基团(tethering group)，如-CH2-系链基团，形成键以通过其末端碳原子连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。可以通过用“取代的”定义中列举的(多个)取代基替换低级亚烷基的一个或者多个氢来取代低级亚烷基。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(不含双键或三键)的单或多环烃环体系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合的方式连接在一起。环烷基可包含(多个)环中的3至10个原子或者(多个)环中的3至8个原子。环烷基可以是未取代或取代的。典型的环烷基包括，但不以任何方式限定于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或者多个双键的单或多环烃环体系；但是，如果存在多于一个的双键，那么这些双键不能在所有环中形成完全离域的π电子体系(否则该基团将是“芳基”，如本文定义的)。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中含有一个或多个三键的单或多环烃环体系。如果存在多于一个的三键，那么这些三键不能在所有环中形成完全离域的π电子体系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环炔基可以是未取代或取代的。
如本文所用，“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkyloxy)”指的是式-OR，其中，R是如上所定义的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基或环炔基。烷氧基的非限制性列表是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基(异丙氧基)，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是取代或未取代的。
如本文所用，“酰基”指的是作为取代基经由羰基连接的氢，烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基。实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，和丙烯酰基。酰基可以是取代或未取代的。
如本文所用，“烷氧基烷基(alkoxyalkyl)”或“烷氧基烷基(alkyloxyalkyl)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的烷氧基。实例包括带有本文中定义的术语烷基和烷氧基的烷基-O-烷基-和烷氧基-烷基-。
如本文所用，“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子由羟基取代的烷基。示例性的羟烷基包括，但不限于，2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟丙基，和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子由卤素取代的烷基(例如，单卤代烷基，二卤代烷基和三卤代烷基)。这类基团包括但不限于，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1-氯-2-氟甲基，2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代或未取代的。
如本文所使用的术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“羰基”或“氧代”基团是指C＝O基团。
如本文所使用的术语“叠氮基”是指-N3基团。
如本文所用，“氨基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的氨基。实例包括带有本文中定义的术语烷基的H2N-烷基-。
如本文所用，“烷基羧基烷基”指的是作为取代基连接到羧基的烷基，所述羧基作为取代基连接到烷基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的烷基-C(＝O)O-烷基-和烷基-OC(＝O)-烷基-。
如本文所用，“烷基氨基烷基”是指作为取代基连接到氨基的烷基，所述氨基作为取代基连接到烷基。实例包括烷基-NH-烷基-，带有本文所定义的术语烷基。
如本文所用，“二烷基氨基烷基”或“二(烷基)氨基烷基”是指每个都作为取代基连接到氨基的两个烷基，所述氨基作为取代基连接到烷基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的
Figure BDA0000797498700000241
如本文所用，“烷基氨基烷基氨基”指的是作为取代基连接到氨基的烷基，该氨基作为取代基连接到烷基，该烷基作为取代基连接到氨基。实例包括烷基-NH-烷基-NH-，带有如本文所定义的术语烷基。
如本文所用，“烷基氨基烷基氨基烷基氨基”指的是作为取代基连接到氨基的烷基，该氨基作为取代基连接到烷基，该烷基作为取代基连接到氨基，该氨基作为取代基连接到烷基。实例包括烷基-NH-烷基-NH-烷基-，带有如本文所定义的术语烷基。
如本文所用，“芳基氨基烷基”是指作为取代基连接到氨基的芳基，所述氨基作为取代基连接到烷基。实例包括芳基-NH-烷基-，带有如本文所定义的芳基和烷基。
如本文所用，“氨基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的氨基。实例包括H2N-烷基-O-和H2N-烷氧基-，带有如本文所定义的术语烷基和烷氧基。
如本文所用，“氨基烷氧基烷基”指的是作为取代基连接到烷氧基的氨基，所述烷氧基作为取代基连接到烷基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的H2N-烷基-O-烷基-和H2N-烷氧基-烷基-。
如本文所用，“氨基烷基羧基”指的是作为取代基连接到烷基的氨基，所述烷基作为取代基连接到羧基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的H2N-烷基-C(＝O)O-和H2N-烷基-OC(＝O)-。
如本文所用，“氨基烷基氨基羰基”指的是作为取代基连接到烷基的氨基，该烷基作为取代基连接到氨基，该氨基作为取代基连接到羰基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的H2N-烷基-NH-C(＝O)-。
如本文所用，“氨基烷基甲酰胺基”指的是作为取代基连接到烷基的氨基，该烷基作为取代基连接到羰基，该羰基作为取代基连接到氨基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的H2N-烷基-C(＝O)-NH-。
如本文所用，“叠氮基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的叠氮基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的N3-烷基-O-和N3-烷氧基-。
如本文所用，“氰基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的氰基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的NC-烷基-O-和NC-烷氧基-。
如本文所用，“胍基烷氧基”指的是作为取代基连接到烷氧基的胍基。实例包括带有本文所定义的术语烷基和烷氧基的
Figure BDA0000797498700000261
和
Figure BDA0000797498700000262
如本文所用，“胍基烷基羧基”指的是作为取代基连接到烷基的胍基，该烷基作为取代基连接到羧基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的
Figure BDA0000797498700000263
和
Figure BDA0000797498700000264
如本文所用，“季铵基烷基羧基”指的是作为取代基连接到烷基的季铵化的氨基，该烷基作为取代基连接到羧基。实例包括带有本文所定义的术语烷基的
Figure BDA0000797498700000265
和
Figure BDA0000797498700000266
如本文所用的术语“卤原子”或“卤素”是指元素周期表的第7列的辐射稳定的原子中的任何一种，如氟，氯，溴和碘。
如果未指定取代基的数目(例如卤代烷基)，则可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准的氨基酸)，包括但不限于，α-氨基酸，β-氨基酸，γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的实例包括，但不限于，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外例子包括，但不限于，鸟氨酸，羟丁赖氨酸(hypusine)，2-氨基异丁酸，脱氢丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，β-丙氨酸，α-乙基-甘氨酸，α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
连接基是用于将一个类固醇链接到另一个类固醇的二价部分。在一些实施方案中，连接基用于链接第一CSA和第二CSA(其可以是相同或不同的)。连接基的实例是(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。
本文所使用的术语“P.G.”或“保护基”或者“(多个)保护基”是指添加到分子中以便防止分子中的现有基团发生不希望的化学反应的任何原子或原子基团。保护基团的实例在T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3.Ed.JohnWiley&Sons,1999和J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry PlenumPress,1973中描述，出于公开合适的保护基的有限目的，这两者在此通过引用并入本文。可以以这样的方式选择保护基部分，即它们对某些反应条件稳定并且利用本领域已知的方法在方便的阶段容易地被去除。保护基的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(BOC)，乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(如甲氧基甲基醚)；取代的乙醚；取代的苄基醚；四氢吡喃醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅氧基甲基，[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(如二甲基乙缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二恶烷，1,3-二氧戊环，以及本文所述的那些)；无环缩醛；环状缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二酮缩硫醇(例如，1,3-二噻烷或1,3-二噻茂烷)；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文所述的那些)。氨基保护基是本领域技术人员所熟知的。一般来说，保护基的种类并非是关键的，只要它对化合物的其他位置上的任何随后的(多个)反应的条件稳定并且可以在合适的时候被去除而不会不利地影响分子的其余部分。另外，在实质性的合成转化完成之后，保护基可以被取代成另一种。显然，当一种化合物仅仅由于本文公开的的化合物的一个或者多个保护基被不同的保护基取代而不同于所公开的化合物时，该化合物也在本公开的范围内。
化合物：
本文和美国专利第6,350,738，6,486,148，6,767,904，7,598,234，7,754,705号，美国申请第61/786301，13/288892，61/642431，13/554930，61/572714，13/594608，61/576903，13/594612，13/288902，61/605639，13/783131，61/605642，13/783007，61/132361，13/000010，61/534185，13/615244，61/534194，13/615324，61534205，61/637402，13/841549，61/715277，PCT/US13/37615，61/749800，61/794721，和61/814816号一般性地或者具体地描述了根据本公开可用的化合物，其通过引用并入本文。关于本文讨论的方法一般性地或者具体地描述了其他化合物。考虑到本文引用的参考文献和实施例，本领域技术人员将认识到本文阐述的通式内的化合物并且理解它们的制备。
方法和用途：
塞拉集宁(Ceragenin)(或CSA)是带有中央甾醇环的阳离子表面两亲分子。这种新颖的化合物类通常充当据认为优先靶向膜的阴离子组分和模拟抗菌肽的属性的非肽抗菌剂，抗菌肽是具有抗菌，抗病毒，抗真菌和免疫调节活性的人类先天免疫系统的关键组分。本文所描述的是塞拉集宁具有有益的抗致瘤(anti-tumorgenic)活性的惊人发现。
本文描述的是治疗癌症的方法，其包括任选地鉴定需要治疗的患者以及施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，癌症是CNS癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是肾癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是胃肠道的癌。在一些实施方案中，癌症是血液癌症。在一些实施方案中，癌症是骨癌。在一些实施方案中，癌症是骨始发癌症。在一些实施方案中，癌症是血液学癌症。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。一些实施方案涉及治疗前述癌症的任何一种或多种。一些实施方案涉及预防前述癌症的任何一种或多种。
本文还描述了一种降低细胞增殖的方法，其包括使阳离子类固醇抗菌剂(CSA)与细胞接触，所述细胞选自：CCRF-CEM；HL-60(TB)；K-562；MOLT-4；RPMI-8226；SR；A549/ATCC；EKVX；HOP-62；HOP-92；NCI-H226；NCI-H23；NCI-H322M；NCI-H460；NCI-H522；COLO 205；HCC-2998；HCT-116；HCT-15；HT29；KM12；SW-620；SF-268；SF-295；SF-539；SNB-19；SNB-75；U251；LOX IMVI；MALME-3M；M14；SK-MEL-2；SK-MEL-28；SK-MEL-5；UACC-257；UACC-62；IGROV1；OVCAR-3；OVCAR-4；OVCAR-5；OVCAR-8；NCI/ADR-RES；SK-OV-3；786-0；A498l；ACHN；CAKI-1；RXF 393；SN12C；TK-10；UO-31；PC-3；DU-145；MCF7；NCI-ADR-RES；MDA-MB-231/ATCC；HS578T；MDA-MB-435；MDA-MB-468；BT-549；和T-47D。还考虑的是治疗患有由上述细胞系的其中之一表示或者为特征的类型的癌症的癌症患者，通过对该患者施用有效抗癌症量的CSA。
本文还描述了一种防止患者中的癌症发展的方法，其包括对具有癌前或恶变前的细胞或组织的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐。通过分析患者或来自患者的样品，医生和合格助理人员容易鉴定癌前或恶变前细胞或组织。此外，癌前和恶变前细胞类型在本领域中是公认的，并且包括但不限于具有显著增加的癌症风险的病况。在许多情况下，如果不进行治疗，这些病况导致癌症。这些病况包括相对于它们正常的对应表现出形态改变的恶变前病变和细胞。因此，癌前和恶变前细胞能够通过视觉检查鉴定。这些病况的例子包括光化性角化病，巴雷特食管，萎缩性胃炎，和宫颈不典型增生。此外，皮肤癌常常以癌前细胞或病变开始。
一些实施方案还包括鉴定具有癌前或恶变前细胞或组织的患者。在一些实施方案中，癌前细胞或组织或恶变前细胞或组织位于患者的子宫颈，皮肤，食管，和/或胃肠道中和/或上。在一些实施方案中，癌前细胞或恶变前细胞是被显微镜鉴定的内皮细胞。在一些实施方案中，通过子宫颈抹片检查鉴定癌前细胞或恶变前细胞。子宫颈抹片检查或巴氏试验是用于检测女性生殖系统的宫颈内管中的癌前和癌变过程的宫颈筛查的常用方法。在一些实施方案中，所述患者被鉴定为具有宫颈非典型增生。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。性传播的人类乳头状瘤病毒也造成子宫颈癌。因此，一些实施方案是针对对感染了HPV或者具有感染HPV的风险的患者施用CSA。HPV DNA测试也可以作为鉴定具有癌前或癌性病况的风险和将受益于CSA的施用的患者的方法。
在一些实施方案中，癌前细胞或组织或恶变前细胞或组织位于患者的皮肤中和/或上。一种特殊的皮肤位置是暴露于阳光的皮肤。在一些实施方案中，患者被鉴定为具有光化性角化病，其在皮肤白皙的人，特别是经常暴露在阳光下的人中更普遍。因此，皮肤色素沉着和相对的阳光暴露可作为确定可能受益于CSA施用的患者的方法(即，肤色较浅的患者以及具有增加阳光暴露的工作或者生活方式的那些人可能受益于CSA的施用或者甚至受益于在癌前病况发展之前的预防性施用)。此外，光化性角化病，如果不进行治疗，则增加了进展为鳞状上皮细胞癌的机会。在一些实施方案中，患者具有皮肤癌。在一些实施方案中，皮肤癌是鳞状细胞癌。光化性角化病是容易识别的。一个光化性角化病位点通常介于2和6毫米大小之间，并可能暗或亮，棕褐色，粉红色，红色，所有这些的组合，或具有与周围皮肤相同的色素。病变可能出现在任何阳光暴露的区域，例如面部，耳朵，颈部，头皮，胸部，手背，前臂，或嘴唇。在一些情况下，可能需要活组织检查。
本文还公开了一种使患有癌症的患者对癌症治疗敏感的方法，其包括对患有癌症的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐。许多癌症患者将受益于这样的敏化方法，尤其是若干癌症类型已知变得难治和/或耐抗癌疗法。这通常需要增加治疗的攻击性，伴随着治疗所带来的令人不快的副作用的不幸增加。可替代地，这可能会导致在试图克服抗性的过程中转换治疗方案。前列腺癌和头颈癌是已知变得耐主要的癌症治疗的两种癌症。此外，对某些癌症治疗的增加的抗性与癌细胞中的白细胞介素(特别是IL-6)的相对水平有关。确定IL-6的相对水平的方法在下面的实验中进一步描述。令人惊奇的是，我们已经发现，CSA可以减少和/或下调细胞中的IL-6的水平。因此，鉴于IL-6和抗癌症治疗的抗性之间的关系，对患有癌症并进行治疗的患者施用CSA代表了一种增加癌症对治疗的敏感性和增加治疗的成功的可能性的新颖方法。在一些实施方案中，在癌症治疗前和或之间施用CSA。在其他实施方案中，在两轮癌症治疗之间施用CSA。在一些实施方案中，患者患有前列腺癌。在一些实施方案中，患者患有耐激素前列腺癌。在一些实施方案中，患者患有头部和颈部(“HNC”)癌症。在一些实施方案中，患者患有耐辐射癌症。在一些实施方案中，CSA或其药学上可接受的盐降低癌症中的白细胞介素的水平。在一些实施方案中，白细胞介素是白细胞介素-6(“IL-6”)。在一些实施方案中，IL-6水平的降低增加了患者的癌症治疗。在一些实施方案中，治疗是辐射。在其他实施方案中，治疗是化疗剂。在一些实施方案中，对癌症治疗的敏感性的增加量与IL-6水平的降低相关。在其它实施方案中，敏感度增加了5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，755，80％，85％，90％，95％，99％，99.9％，99.99％或约任何上述数字，或由任两个前述数字界定的范围。
在一些实施方案中，癌症是白血病或血液的癌症，非小细胞肺癌，结肠癌或胃肠道的癌症，CNS癌，皮肤癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，乳腺癌，骨癌，骨始发癌，血液癌或多发性骨髓瘤。在其它实施方案中，皮肤癌为黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是口腔癌。当治疗，预防口腔癌的发生，或敏化口腔癌时，CSA任选地作为漱口剂或漱口水制剂施用。用于制备漱口剂或口腔清洗剂的合适的制剂在本文中进一步地详细描述。
本文还描述了一种治疗，预防，或敏化患者以治疗特定类型的癌症的方法。在一些实施方案中，癌症的具体类型是多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤是浆细胞的血液恶性肿瘤并且是第二常见的血液恶性肿瘤。本文描述的某些实施方案涉及通过施用一种或者多种CSA来治疗，预防，和/或敏化患者以治疗血液恶性肿瘤。一些实施方案特别地涉及通过施用一种或者多种CSA来治疗，预防，和/或敏化患者以治疗多发性骨髓瘤。
在多发性骨髓瘤中，经常由经常会产生过量的单克隆免疫球蛋白的骨髓中的恶性浆细胞的逐渐累积产生临床表现。多发性骨髓瘤的典型的体征和症状包括高钙血症，贫血，肾功能不全，溶骨性疾病，高粘和复发的感染。在一些实施方案中，施用一种或更多种的CSA以治疗多发性骨髓瘤的一种或多种体征或症状。多发性骨髓瘤也与疾病本身介导的深度免疫失调以及已形成传统的治疗支柱的免疫抑制治疗(例如，细胞毒性化疗和皮质类固醇)的结果相关。感染是患有多发性骨髓瘤的患者死亡的首要原因。在一些实施方案中，施用一种或更多种的CSA以治疗或预防多发性骨髓瘤的扩散。在一些实施方案中，CSA的施用降低了该疾病的转移扩散的风险。在一些实施方案中，CSA的施用降低了癌症患者中的疾病的转移性扩散。在一些实施方案中，CSA的施用降低了癌症患者中的感染的风险。在一些实施方案中，CSA的施用治疗癌症患者中的感染。在一些实施方案中，作为多发性骨髓瘤的治疗的辅助疗法施用一种或者多种CSA。
一些实施例涉及减少或者消除用免疫抑制疗法治疗患有多发性骨髓瘤的患者的需要。免疫抑制治疗(如，细胞毒性化疗和皮质类固醇，如地塞米松和其他皮质类固醇)已形成多发性骨髓瘤中的几乎所有的活性治疗组合的支柱。然而，常见的是地塞米松只具有适度的单剂抗多发性骨髓瘤活性和抗性的快速发展。此外，皮质类固醇施用促进实质性的毒性和副作用，包括免疫抑制和已经脆弱的患者群体中的感染，白内障，高血压，葡萄糖耐受不良，以及骨质疏松症的风险。此外，当组合使用时(按照标准临床实践)，皮质类固醇可能会抵消免疫调节剂(多种IMID)的有利的免疫调节性能。因此，多种CSA与多种IMID(即，来那度胺或泊马度胺)的组合代表用于治疗多发性骨髓瘤的有吸引力的实施方案。
大剂量的化疗(HDC)与自体干细胞移植(aSCT)仍然是对患有多发性骨髓瘤的合适患者的治疗的标准。这种方法已被证实可以改善患有多发性骨髓瘤的患者的无进展生存期和可能的整体生存期；然而，aSCT不能治病。HDC的施用诱导与至少40％的发热性中性粒细胞减少的发生率相关联的一段时间的深度骨髓抑制。感染是接受aSCT的患有多发性骨髓瘤的患者的死亡的主要原因。在aSCT后的免疫抑制期间施用CSA，尤其是具有抗感染活性的那些，通过平衡贡献的抗多发性骨髓瘤效果和同时对抗感染两者对治疗的标准提供显著的益处。
因此，一些实施方案涉及对癌症患者施用CSA而不对患者施用皮质类固醇。在一些实施方案中，不给予患者地塞米松。一些实施方案涉及对癌症患者施用CSA而不施用免疫抑制剂。本领域技术人员熟知使用和/或施用各种药物，包括免疫抑制剂以治疗多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，并且特别是当患者正接受对骨癌，骨始发癌，血液癌或多发性骨髓瘤的治疗时，施用CSA以充当佐剂。佐剂被理解为修饰另一种试剂的效果的试剂，其可以是第二CSA，抗癌化合物或治疗，或免疫抑制治疗。在一些实施方案中，CSA作为抗癌症化合物或治疗或免疫抑制治疗的替代施用，特别是作为皮质类固醇如地塞米松的替代。
在一些实施方案中，CSA是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000797498700000341
其中，
环A，B，C和D各自是饱和的，或完全地或部分地不饱和的，条件是环A，B，C和D中的至少两个是饱和的；
m，n，p和q各自为0或1；
R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自由氢，羟基，取代的或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的叠氮基烷氧基，取代或未取代的氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，取代或未取代的季铵基烷基羧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，以及P.G.是氨基保护基；以及
当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的羟烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，胍基烷氧基和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.是氨基保护基团，
条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基，取代或未取代的烷基羧基烷基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基，取代或未取代的氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基烷基，取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的氨基烷基羧基酰氨基，季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，叠氮基烷氧基，氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的胍基烷氧基，和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16和R18各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)羟烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代的或未取代的C2-C6炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基甲酰胺基，取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)季铵基烷基羧基，和取代或未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基组成的组，其中，Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，和P.G.是氨基保护基；当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，取代或未取代的(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)羟烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基，取代或未取代的(C2-C6)烯基，取代的或未取代的(C2-C6)炔基，氧代，附接到第二类固醇的连接基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基，和(C1-C22)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5是任意氨基酸的侧链，以及P.G.是氨基保护基；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基，取代的或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基，取代或未取代的芳基氨基(C1-C22)烷基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基，取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基酰氨基，取代或未取代的(C1-C22)季铵基烷基羧基，取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基，H2N-HC(Q5)-C(O)-O-，H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-，取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基，取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基，P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-，取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基，和取代或未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1至R4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，和R18各自选自氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；当环A，B，C或D的其中之一是不饱和的时，R5，R8，R9，R10，R13，R14和R17各自被删除从而完成在该位点处的碳原子的化合价，或R5，R8，R9，R10，R13和R14各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；条件是R1-4，R6，R7，R11，R12，R15，R16，R17，和R18中的至少两个或三个各自选自由氢，羟基，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，氧代，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(IA)的化合物：
Figure BDA0000797498700000381
在一些实施方案中，其中，环A，B，C和D各自是饱和的。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基，未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基，未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基，未取代的(C1-C18)胍基烷氧基，未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；以及R1，R2，R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11，R13，R14，R15，R16，和R17各自选自由氢和未取代的(C1-C6)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7，R12和R18各自选自由氢，未取代的(C1-C6)烷基，未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基，未取代的(C1-C16)氨基烷基，未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷氧基，未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基，未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基，未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基，未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C5)胍基烷氧基，未取代的(C1-C16)季铵基烷基羧基，和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。
在一些实施方案中，R1，R2，R4，R5，R6，R8，R10，R11，R14，R16，和R17各自是氢；以及R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基羧基烷基；和羟烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7和R12各自选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；以及R18选自由烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羧基烷基；和羟烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3，R7和R12是相同的。在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷氧基。在一些实施方案中，R3，R7和R12是氨基烷基羧基。在一些实施方案中，R18是烷基氨基烷基。在一些实施方案中，R18是烷氧基羰基烷基。在一些实施方案中，R18是二(烷基)氨基烷基。在一些实施方案中，R18是烷基羧基烷基。在一些实施方案中，R18是羟烷基。
在一些实施方案中，R3，R7，R12，和R18各自选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；氨基-C2-烷基羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；和羟基(C5)烷基组成的组。
在一些实施方案中，m，n，和p各自为1且q为0。
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自具有式(IB)的化合物：
Figure BDA0000797498700000401
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
Figure BDA0000797498700000402
Figure BDA0000797498700000411
Figure BDA0000797498700000421
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000422
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000431
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000432
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000433
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000434
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000441
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000442
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000443
在一些实施方案中，具有式(IB)的化合物或其药学可接受的盐是
Figure BDA0000797498700000444
药学上可接受的盐
本文公开的化合物和组合物任选地制备为药学上可接受的盐。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是广义的术语，且应被赋予对本领域技术人员而言普通和通常的含义(并且不被限定于特定的或专用的含义)，且是指但不限于不会对其所施用的生物体引起显著的刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成盐。药用盐可以通过使化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)，硫酸，硝酸，和磷酸等的无机酸反应而获得。药用盐也可以通过使化合物与诸如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸的有机酸反应而获得，所述有机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，丙二酸，马来酸，富马酸，三氟乙酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，琥珀酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，烟酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯乙酸，苯丁酸，丙戊酸，1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，或萘磺酸。药用盐也可以通过使化合物与碱反应以形成盐而得到，所述盐诸如铵盐，碱金属盐，如锂、钠或钾盐，碱土金属盐，如钙、镁或铝盐，有机碱的盐，如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇，带有氨基酸的盐，如精氨酸和赖氨酸；或无机碱的盐，如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠，或类似的盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为单盐酸盐，二盐酸盐，三盐酸盐，或四盐酸盐。药学上可接受的盐的其它实例包括硫酸加成盐和磺酸加成盐。1,5-萘二磺酸是特别有用的磺酸加成盐。
共同施用：
如本文所用，“共同施用”是指同时地或者在施用一种物质之后接着在24小时，20小时，16小时，12小时，8小时，4小时，1小时，30分钟，15分钟，5分钟，1分钟，由任何两个前述数字界定的范围，和/或大约任何上述数字的时间内开始施用第二种物质。
在一些实施方案中，共同施用一种或多种CSA。在其他实施方案中，CSA的共同施用带来它们的治疗益处。在一些实施方案中，共同施用是同时进行的。
在一些实施方案中，对患者施用非CSA化疗剂。在一些实施方案中，共同施用非CSA化疗剂。这样的化疗剂包括，但不限于，管理机构批准的化学治疗剂。在一些实施方案中，所述管理机构是美国食品和药品管理局(FDA)。
在一些实施方案中，非CSA化疗剂选自由烷化剂，蒽环霉素，细胞骨架干扰物，埃博霉素，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，激酶抑制剂，单克隆抗体，核苷酸类似物，肽类抗生素，基于铂的药剂，类视黄醇，和长春花生物碱组成的组。这些试剂是本领域熟知的，例如，放线菌素，全反式视黄酸，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，博来霉素，硼替佐米，喜树碱，卡铂，卡培他滨，顺铂，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，阿糖胞苷，柔红霉素，多西他赛，去氧氟尿苷，阿霉素，表柔比星，埃博霉素，依托泊苷，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，伊达比星，伊马替尼，伊立替康，氮芥，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，米托蒽醌，奥沙利铂，紫杉醇，培美曲塞，替尼泊苷，硫鸟嘌呤，拓扑替康，戊柔比星，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨。
癌细胞的多重抗药性可以阻止成功化疗。抗药性的各种机制是已知的，包括可以从细胞中除去药物的ABC转运子。外排泵抑制剂可在癌症中过表达并促成耐药性。特别地考虑CSA治疗与有效量的外排泵抑制剂的共同施用，所述外排泵抑制剂诸如ABC转运抑制剂(例如，ABCG2)。例如，人抗菌肽或其他抗菌肽可以与CSA共同施用以更有效地治疗由外排泵活性(如ABCG2)介导的抗药性，从而使癌细胞对化疗敏感。另外，也可以使用任何其他敏化剂。
在一些实施方案中，共同施用一种或多种CSA以透化细胞膜。这种透化作用可以通过克服外排泵的效应而使癌细胞对化疗敏感并且允许治疗水平的抗癌剂在细胞中聚积。这种共同施用可以允许使用较低剂量的抗癌剂，从而最大限度地减少不良副作用。在一些实施方案中，抗癌剂也是CSA。在其他实施方案中，单一的CSA被施用并同时起到抗癌和细胞透化作用。
许多癌症疗法也是免疫抑制性的，并且现有的癌症疗法的普遍的副作用是感染。在一些实施方案中，共同施用一种或多种CSA以防止或尽量减少在癌症治疗期间的感染。这种作用可以是对抗癌细胞的其他有益的作用的补充。在一些实施方案中，共同施用一种或多种CSA从而使得效果是患者的免疫系统上调，从而让患者通过CSA的施用间接地抵抗癌症。在一些实施方案中，共同施用一种或多种CSA从而使得CSA不直接毒害癌细胞，但改善患者的免疫状态，以帮助患者抵抗癌症和/或也有助于防止转移。在一些实施方案中，相同的CSA同时起到抗癌和抗感染作用。在其他实施方案中，相同的CSA同时起到抗癌作用和上调患者的免疫系统的作用。
在一些实施方案中，施用治疗剂以减轻癌症治疗的一种或多种副作用。在一些实施方案中，施用是同时进行的。作为非限制性实例，在一些实施方案中，施用抗恶心/呕吐的药物。此类药物是本领域已知的并且包括阿普唑仑；阿瑞匹坦；地塞米松；苯海拉明；多拉司琼；屈大麻酚；格拉司琼；氟哌啶醇；劳拉西泮；胃复安；大麻隆；恩丹西酮；奥氮平；帕诺斯琼；丙氯拉嗪；和异丙嗪。
在一些实施方案中，施用治疗剂以减轻癌症的一种或多种症状。在一些实施方案中，施用是同时进行的。症状的非限制性实例包括疼痛，食欲不振，和抑郁。缓解这些症状的药品是本领域已知的并且包括诸如对乙酰氨基酚，阿司匹林和布洛芬的非阿片类药物；诸如吗啡，芬太尼，氢吗啡酮，羟考酮，和可待因的阿片类药物；诸如强的松和地塞米松的类固醇；并且，对于刺痛或灼痛，如阿米替林，去甲替林，和地昔帕明的抗抑郁药和如卡马西平，加巴喷丁，和苯妥英的抗惊厥药。
在一些实施方案中，施用CSA以治疗由癌症或抗癌治疗导致的一种或多种后继病况。例如，在一些实施方案中，患者施用CSA以便治疗或预防或减少后继病况的发生。后继病况包括但不限于治疗或预防慢性淋巴细胞白血病，治疗或预防非霍奇金淋巴瘤或滤泡性非霍奇金淋巴瘤，治疗或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤，治疗或预防骨髓增生异常的综合征，治疗或预防套细胞淋巴瘤，治疗或预防骨髓增生性肿瘤相关的骨髓纤维化和贫血(特别是在患有红细胞输血依赖的患者中)，治疗或预防皮肤T细胞淋巴瘤，治疗或预防接受骨髓移植的患者中的移植物抗宿主反应；治疗和维持反应性瘤型麻风；治疗或预防结核菌感染，特别是结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染；治疗或预防严重的复发性口疮性口炎，特别是在免疫受损的患者(诸如严重或致命免疫功能低下的患者)中。
在一些实施方案中，治疗的方法进一步包括施用有效量的至少两种不同的治疗物质。在一些实施方案中，一种治疗物质是抗癌剂而第二治疗物质具有一种或多种抗癌或抗感染活性。在一些实施方案中，施用是同时进行的。在其它实施方案中，施用是顺序的。在一些实施方案中，施用有效量的至少两种不同的治疗物质。在一些实施方案中，两种治疗物质都是CSA。在一些实施方案中，施用是CSA的第一治疗物质并施用是非CSA抗生素的第二治疗物质。一些实施方案还包括施用有效量的至少两种不同的治疗物质，其中，第一治疗物质是具有抗癌活性的CSA且第二治疗物质是抗生素，所述抗生素选自氨基糖苷类，安莎霉素，碳头孢烯，碳青霉烯，头孢菌素，糖肽，林可酰胺，脂肽，大环内酯，单酰胺菌素(monbactam)，硝基呋喃，噁唑烷酮，青霉素，多肽，喹诺酮，磺酰胺，和四环素。在一些实施方案中，第一治疗物质是CSA且第二治疗物质为妥布霉素，粘菌素，氨曲南，环丙沙星，阿奇霉素，红霉素，或万古霉素。在一些实施方案中，第一治疗物质是CSA且第二治疗物质是抗真菌剂。在一些实施方案中，抗真菌剂是“唑”类抗真菌剂。在一些实施方案中，第一治疗剂是具有抗癌活性的CSA且第二治疗剂是具有抗感染或抗病原菌活性的CSA，其中所述抗感染或抗病原菌活性是抗真菌，抗寄生虫，抗菌，或抗病毒活性。
一些实施方案涉及使用伴随诊断从而为患者确定合适的治疗。伴随诊断是提供对于安全和有效地使用相应的治疗产品至关重要的信息的体外诊断测试或装置。这样的测试或装置可以鉴别可能处于由特定治疗产品的治疗引起的不良反应风险的患者。这样的测试或装置还可以监测对治疗的响应(或估计对可能的治疗的响应)。这样的监测可以包括方案(schedule)，剂量，停药(discontinuation)，或治疗剂的组合。在一些实施方案中，通过测量患者中的生物标志物选择CSA。术语生物标志物包括但不限于遗传调控，蛋白质水平，RNA水平，和细胞响应，如细胞毒性。在一些实施方案中，通过将来自患者的样品置于伴随诊断装置中而选择一种或多种化疗剂。在一些实施方案中，所述样品是组织样品。在其他实施方案中，所述组织样品代表待治疗的癌症。在一些实施方案中，所述组织样品含有待治疗的癌症的一部分。在一些实施方案中，所述组织样品不是癌性的。
药物组合物
虽然可以单独施用本文所述的化合物，但是可能优选地是将该化合物配制成药物组合物。因此，在又一个方面中，提供了在所公开实施方案的方法和用途中有用的药物组合物。更具体地，本文描述的药物组合物可以(尤其是)用于治疗或预防骨疾病和/或骨折。药物组合物是可以体外或体内或通过这两者对受试者施用以治疗或改善病况的任何组合物。在优选的实施方案中，可以在体内施用药物组合物。受试者可包括一种或多种细胞或组织，或有机体。在一些示例性实施方案中，受试者是动物。在一些实施方案中，动物是哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物可以是人类或灵长类动物。哺乳动物包括任何哺乳动物，诸如作为非限制性的实例，牛，猪，绵羊，山羊，马，骆驼，水牛，猫，狗，大鼠，小鼠，和人类。
如本文所用的术语“药学上可接受的”和“生理学上可接受的”是指生物相容的制剂，气体，液体或固体，或它们的混合物，其适合于一种或多种施用途径，体内递送，或接触。制剂是相容的在于它不破坏其中的活性成分(例如，CSA)的活性，或诱导远远超过任何预防或治疗效果或益处的不利的副作用。
在一个实施方案中，药物组合物可以与诸如载体，溶剂，稳定剂，佐剂，稀释剂等的药学上可接受的赋形剂一起配制，取决于施用的具体模式和剂型。通常应该将该药物组合物配制成达到生理上相容的pH，并且可以为pH约3至pH约11，优选pH约3至pH约7，根据制剂和施用途径。在可选的实施方案中，可以优选的是将pH调整到从约pH 5.0至约pH 8的范围内。更具体地，该药物组合物可以包括治疗或预防有效量的至少一种如本文所述的化合物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。任选地，所述药物组合物可以包括本文描述的化合物的组合，或者可以包括在细菌感染的治疗或预防中有用的第二活性成分(例如，抗细菌或抗微生物剂)。
例如用于肠胃外或口服施用的制剂最典型的是固体、液体溶液、乳剂或悬浮液，而用于肺部施用的可吸入制剂通常是液体或粉末，粉末制剂通常是优选的。优选的药物组合物还可以被配制成在施用之前与生理学相容的溶剂重构的冻干固体。可选的药物组合物可以配制成糖浆剂，霜剂，软膏剂，片剂，和类似物。乳膏特别适用于局部施用。
组合物可以含有一种或多种赋形剂。药学上可接受的赋形剂部分地由待施用的特定的组合物决定，以及由用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在各种各样的药物组合物的合适的制剂(参见，例如，雷明顿的药物科学)。
合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的，代谢缓慢的大分子，如蛋白质，多糖，聚乳酸，聚乙醇酸，聚合氨基酸，氨基酸共聚物，和非活性病毒颗粒。其它示例性的赋形剂包括如抗坏血酸的抗氧化剂；如EDTA的螯合剂；例如糊精，羟烷基纤维素，羟烷基甲基纤维素，硬脂酸的碳水化合物；如油，水，盐水，甘油和乙醇的液体；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；和类似物。脂质体也包括在药学上可接受的赋形剂的定义之内。
本文所述的药物组合物可以配制成适合于预期的施用方法的任何形式。例如当打算用于口服使用时，可以制备片剂，含片，锭剂，水性或油性悬浮液，非水性溶液，分散粉末或颗粒(包括微粉化颗粒或纳米颗粒)，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂或酏剂。可根据本领域已知的用于药物组合物的制备的任何方法来制备打算用于口服使用的组合物，并且此类组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。
本文所述的药物组合物也可以配制成施用给患者的漱口剂或口腔清洗剂。WO2013/109236中描述了合适的漱口剂或漱口液，在此通过引用并入。示例性的制剂包括以下内容：
成分 浓度范围(％wt/wt)
水 50-90
湿润剂 1-25
表面活性剂 0.01-10
防腐剂 0.01-1
调味剂 0.01-1
纤维素聚合物 0.01-0.5
胶聚合物 0.01-0.5
聚丙烯酸酯聚合物或共聚物 0.01-0.5
氟化钠 0-0.05
乙醇 0-8
甜味剂 0.01-5
氯化十六烷基吡啶 0.01-1
CSA 0.01-1
在一些实施方案中，制剂包括缓冲剂，例如，磷酸钠缓冲液(例如，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)。在一些实施方案中，制剂包括湿润剂。本文可用的湿润剂包括诸如甘油、山梨醇、木糖醇或多种低分子量的PEG的多元醇，诸如聚乙二醇或丙二醇的亚烷基二醇。在各种实施方案中，可操作湿润剂以防止糊剂或凝胶组合物在暴露于空气中时硬化。在各种实施方案中，湿润剂还用作甜味剂。在一些实施方案中，湿润剂以约1至约40重量％的量存在。在一些实施方案中，湿润剂为山梨醇。在一些实施方案中，山梨醇以约5至约25重量％的浓度存在。在一些实施方案中，山梨醇以约5至约15重量％的浓度存在。在一些实施方案中，山梨醇以约10重量％的浓度存在。本文提到的山梨醇是指通常可市售的在70％的水溶液中的物质。在一些实施方案中，总的湿润剂浓度为约1至约60重量％。在一些实施方案中，湿润剂是甘油。在一些实施方案中，甘油以约5至约15重量％的浓度存在。在一些实施方案中，甘油以约7.5重量％的浓度存在。在一些实施方案中，湿润剂是丙二醇。在一些实施方案中，丙二醇以约5至约15重量％的浓度存在。在一些实施方案中，丙二醇以约7重量％的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂包括纤维素聚合物，诸如羟烷基甲基纤维素(诸如羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟甲基甲基纤维素和羟乙基丙基甲基纤维素)；羧烷基甲基纤维素(诸如羧丙基甲基纤维素，羧丁基甲基纤维素，羧乙基甲基纤维素，羧甲基甲基纤维素和羧乙基丙基甲基纤维素)；羟烷基纤维素(诸如羟丙基纤维素，羟丁基纤维素，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素和羟乙基丙基纤维素)；烷基纤维素(诸如丙基纤维素，丁基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素)；羧烷基纤维素(诸如羧丙基纤维素，羧丁基纤维素，羧乙基纤维素，羧甲基纤维素和羧乙基丙基纤维素)，以及它们的组合。在一些实施方案中，纤维素聚合物包括羧甲基纤维素。
在一些实施方案中，制剂包括胶聚合物，诸如卡拉胶，黄原胶，以及它们的组合。在一些实施方案中，胶聚合物包括黄原胶。
一些实施方案包括聚丙烯酸酯聚合物或共聚物，诸如卡波姆。在一些实施方案中，聚丙烯酸酯聚合物或共聚合物选自与聚链烯基聚醚交联的丙烯酸的均聚物和共聚物。称作卡波姆的合成的高分子量的丙烯酸的聚合物可以是与烯丙基醚季戊四醇，蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物。卡波姆具有USP分类“卡波姆均聚物类型A”。卡波姆具有吸收、蓄水以及膨胀到其原始体积的许多倍的能力。卡波姆代码(910，934，940，941，971，974和934P)是聚合物的分子量和具体组分的指示。卡波姆是市售的，按照来自Lubrizol和其他公司的商标
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调味剂也可包括在一些实施方案中。这些调味剂可以选自合成调味油和调味香料，和/或油，含油树脂和来自植物、叶、花、果实等的提取物，以及它们的组合。代表性的调味油包括：留兰香油，肉桂油，薄荷油，丁香油，月桂油，百里香油，雪松叶油，肉豆蔻油，鼠尾草油和苦杏仁油。这些调味剂可单独使用或混合使用。常用的调味剂包括诸如胡椒薄荷的薄荷，人造香草，肉桂衍生物和各种水果调味剂，不论是单独使用或混合使用。通常，可以使用任何调味剂或食品添加剂，诸如美国国家科学院的食品加工用化学品(出版1274)的第63-258页中描述的那些。通常情况下，调味剂(如果包括)以0.01-1重量％存在。在一些实施方案中，调味剂可以以约0.2重量％>存在。
甜味剂包括天然和人造甜味剂。合适的甜味剂包括水溶性甜味剂，诸如单糖，双糖和多糖，诸如木糖，核糖，葡萄糖(右旋糖)，甘露糖，半乳糖，果糖(左旋糖)，蔗糖(糖)，麦芽糖，水溶性人工甜味剂，例如可溶性糖精盐，即糖精钠或钙盐，环己氨基磺酸盐二肽基甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)。一般来说，利用有效量的甜味剂以提供特定组合物期望的甜度水平，将随着所选择的甜味剂变化。该量正常是组合物的约0.001重量％至约5重量％>。在一些实施方案中，甜味剂是糖精钠并以组合物的约0.01重量％存在。
尤其适用于与片剂一起使用的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联聚维酮、玉米淀粉、或藻酸；结合剂，如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微囊)包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料可单独使用或与蜡一起使用。
用于口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油的非水性或油性介质混合。
在另一个实施方案中，药物组合物可以配制为悬浮液，所述悬浮液包括与适于制造悬浮液的至少一种药学上可接受的赋形剂混合的实施方案的化合物。
在又一个实施方案中，药物组合物可以配制成适合于通过加入合适的赋形剂制备悬浮液的可分散的粉末和颗粒。
适合关于悬浮液使用的赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶，阿拉伯树胶，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)的分散剂或润湿剂，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，硬脂酸聚氧乙烯酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；多糖和多糖类化合物(如硫酸葡聚糖)；粘多糖和粘多糖类化合物(如，透明质酸)；和增稠剂，如卡波姆，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。该悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，如乙酸，甲基和/或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，酯或衍生自脂肪酸的偏酯；己糖醇酐，如脱水山梨醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳液也可含有甜味剂和调味剂。可以用甜味剂配制糖浆和酏剂，所述甜味剂例如甘油，山梨醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂，防腐剂，调味剂或着色剂。
此外，药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，如无菌可注射水性乳液或油性悬浮液。可根据已知技术使用如上所述的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该乳液或悬浮液。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,2-丙二醇中的溶液。
该无菌可注射制剂也可以制备为冻干粉末。在可接受的媒介和溶剂中，可以使用的有水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。此外，如油酸的脂肪酸同样可用于注射剂的制备。
为了获得药物组合物的稳定的水溶性剂型，本文描述的化合物的药学上可接受的盐可以溶解在有机酸或无机酸的水溶液中，如琥珀酸或更优选柠檬酸的0.3M溶液。如果不能获得可溶性盐形式，那么可以将化合物溶解在适当的助溶剂或助溶剂的组合中。合适的助溶剂的实例包括醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨醇酯80，甘油等，其浓度范围为总体积的约0至约60％。在一个实施方案中，将活性化合物溶解在DMSO中并用水稀释。
药物组合物还可以是活性成分的盐形式在例如水或等渗盐水或右旋糖溶液的适当的水性媒介中的溶液的形式。还考虑的是已通过化学或生化基团的取代或加成改性而更适于递送的化合物(如，增加溶解度，生物活性，适口性，降低不良反应，等)，例如通过酯化，糖基化，聚乙二醇化和络合。
许多疗法具有不期望的短半衰期和/或不希望的毒性。因此，改善半衰期或毒性的概念适用于癌症以外的治疗和领域。可以制备药物组合物，但是通过使治疗剂与生化基团络合以改善这种不期望的性质。蛋白质是可以与CSA络合以便在各种各样的应用中施用的特定的生化基团。在一些实施方案中，一种或者多种CSA与蛋白质络合以治疗感染。在其他实施方案中，一种或多种CSA与蛋白质络合以治疗癌症。在一些实施方案中，一种或多种CSA与蛋白质络合以增加CSA的半衰期。在其他实施方案中，一种或多种CSA与蛋白质络合以降低CSA的毒性。白蛋白是用于络合CSA的一个特别优选的蛋白。在一些实施方案中，白蛋白是不含脂肪的白蛋白。
对于CSA治疗剂，可以以0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，10，20，50，或100重量当量，或者由任意两个上述数字界定的范围，或约任何上述数值的量向药物组合物中加入用于络合的生化基团。在一些实施方案中，白蛋白与CSA的重量比为约18：1或更少，如约9:1或更少。在一些实施方案中，CSA用白蛋白包被。
可选地，或此外，非生化化合物可以加入到药物组合物中以减少治疗剂的毒性和/或改善半衰期。这样的应用不限定于抗癌治疗，而是广泛适用于各种形式的治疗，例如治疗感染或癌症。可通过细胞测定法来测定可以改善毒性的添加剂的合适的量和比率。对于CSA治疗剂，可以以0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，10，20，50，或100重量当量，或者由任意两个上述数字界定的范围，或约任何上述数值的量将降低毒性的化合物加入到药物组合物中。在一些实施方案中，降低毒性的化合物是椰油酰两性基二乙酸盐，如
Figure BDA0000797498700000561
(椰油酰两性基二乙酸二钠)。在其它实施方案中，降低毒性的化合物是两性表面活性剂。在一些实施方案中，降低毒性的化合物是表面活性剂。在其他实施方案中，椰油酰两性基二乙酸盐与CSA的摩尔比率介于约8：1和1：1之间，优选约4：1。在一些实施方案中，降低毒性的化合物是尿囊素。
在一个实施方案中，本文描述的化合物可以以适合于低溶解度化合物的基于脂质的制剂配制用于口服施用。基于脂质的制剂通常可增强这些化合物的口服生物利用度。
因此，药物组合物包括治疗或预防有效量的本文所述的化合物，连同选自如下的至少一种药学上可接受的赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，诸如辛酸和癸酸脂肪酸的可食用脂肪酸的丙二醇酯)和诸如聚乙二醇40氢化蓖麻油的药学上可接受的表面活性剂。
在另一种优选的实施方案中，环糊精可以作为水溶解性增强剂加入。优选的环糊精包括α-，β-，和γ-环糊精的羟丙基，羟乙基，葡糖基，麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟丙基邻环糊精(BPBC)，其可以被加入到任何上述组合物中以进一步改善实施方案的化合物的水溶解性特征。在一个实施方案中，组合物包括约0.1％至约20％的羟丙基邻环糊精，更优选约1％至约15％的羟丙基邻环糊精，甚至更优选约2.5％至约10％的羟丙基邻环糊精。所采用的溶解性增强剂的量将取决于组合物中的实施方案的化合物的量。
在一些示例性实施方案中，CSA包括多聚体(例如，二聚物，三聚物，四聚物，或更高级的聚合物)。在一些示例性实施方案中，多种CSA可以掺入到药物组合物或制剂中。这样的药物组合物/制剂可用于施用给受试者，在体内或离体。药物组合物和制剂包括用于施用给受试者的载体或赋形剂。
这样的制剂包括与药物施用或体内接触或递送兼容的溶剂(水性或非水性)，溶液(水性或非水性)，乳剂(例如，油包水或水包油)，悬浮液，糖浆，酏剂，分散和悬浮介质，包衣，等渗和吸收促进或延迟剂。水性和非水性溶剂，溶液和悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。这样的药学上可接受的载体包括片剂(包衣或未包衣)，胶囊(硬或软)，微珠，粉末，颗粒和晶体。补充活性化合物(例如，防腐剂，抗菌，抗病毒和抗真菌剂)也可以掺入组合物中。
助溶剂和佐剂可被添加到制剂中。助溶剂的非限制性实例包含羟基或其它极性基团，例如，醇，如异丙醇；二醇，如丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚；甘油；聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。佐剂包括，例如，表面活性剂，如大豆卵磷脂和油酸；山梨醇酯，如脱水山梨醇三油酸酯；和聚乙烯吡咯烷酮。
药物组合物和/或制剂包含足以达到预期的治疗效果的(多种)活性成分的总量。
术语“包装材料”是指容纳试剂盒的一种或多种组分的物理结构壳体。该包装材料可以无菌保持组分，并可以由通常用于这种目的的材料(例如，纸，波纹纤维，玻璃，塑料，箔，安瓿，小瓶，管等)制成。试剂盒可包含多种组分，例如，单独的或者与成骨剂或治疗或药物组合的两种或多种化合物，任选无菌的。
试剂盒任选地包括标签或插入件，其包括各组分的描述(类型，数量，剂量等)，用于体外，体内，或离体使用的使用说明，和其中的任何其它组分。标签或插入件包括“印刷品”，例如，纸或纸板，或单独的或固定到组分，试剂盒或包装材料(例如，盒子)，或附接到含试剂盒组分的安瓿，管子或小瓶。标签或插入件还可以包括计算机可读介质，诸如磁盘(例如，软盘，硬盘，ZIP盘)，光盘如CD或DVD-ROM/RAM，DVD，MP3，磁带，或电存储介质如RAM和ROM或这些的混合物，如磁/光存储介质，闪存介质或存储器类型卡。
这些示例性实施方案所属的领域的普通技术人员将理解所述组合物可以以各种方式施用。例如，施用可以意味着简单地直接涂布所述组合物至骨。在一些示例性实施方案中，施用可以是经肠的，肠胃外的，或局部的。化合物可任选地被配制的用于接触或体内递送的施用的其它示例性路径包括吸入，呼吸，气管插管，肺内滴注，口服(经颊，舌下，粘膜)，肺内，直肠，阴道，子宫内，皮内，局部，真皮，肠胃外(例如，皮下，肌内，静脉内，皮内，眼内，气管内和硬膜外)，鼻内，鞘内，关节内，腔内，经皮，离子电渗，眼，光(例如，角膜)，腺内，器官内，和/或淋巴内。
递送形式可以是均质的，例如，其中组合物是在溶液中的形式，或异质的，例如，其中组合物被包含在脂质体或微球内的形式。形式可以产生即刻效果，并且可以替代地，或另外地，产生扩展的效果。例如，脂质体，或微球，或提供所述组合物的延长释放的其他类似的手段，可用于延长组合物暴露到目标区域的时间；也可以提供用于产生即刻效果的非包封组合物。
在一些实施方案中，所述组合物或方法包括施用来自药学上可接受的(多个)装置的CSA，所述药学上可接受的装置如绷带，外科敷料，纱布，粘合带，外科钉，夹子，止血钳，子宫内避孕器，缝合线，套针，导管，管，和植入物。在一些实施方案中，植入物是丸剂(pill)，丹剂(pellet)，杆(rod)，螺钉，晶片，圆盘，和/或片剂。该装置可将组合物递送到目标区域一段所需的时间。在一些示例性实施方案中，组合物可被掺入到医疗装置涂层中。在一些实施方案中，该涂层含有0.1重量％，1重量％，5重量％，10重量％，15重量％，20重量％，25重量％，50重量％，约任何上述数字，和/或由任意两个上述数字界定的范围。
根据本发明的装置可以根据公知的方法制备，并且可以包括，或可以由聚合物材料制成。在一些情况下，聚合材料将是可吸收的材料和在其他情况下，是不可吸收的材料，或在其他情况下是可再吸收的材料。当然，装置可以包括可吸收的，不可吸收的，可再吸收的材料以及它们的组合。
可吸收的材料可以是合成材料和非合成材料。可吸收的合成材料包括，但不限于，纤维素聚合物，乙醇酸聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，乙烯乙烯醇共聚物，聚己内酰胺(polycaptrolactam)，聚乙酸酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，聚二恶烷酮，聚格拉丁(polyglactin)，聚卡普隆，聚葡糖酸酯(polyglyconate)，聚葡糖酸盐(polygluconate)和它们的组合。可吸收的非合成的材料包括，但不限于，羊肠线，卡吉耳氏膜(cargile membrane)，阔筋膜，明胶，胶原蛋白，以及它们的组合。
不可吸收的合成材料包括但不限于尼龙，人造丝，聚酯，聚烯烃，以及它们的组合。不可吸收的非合成的材料包括但不限于丝绸，真皮丝，棉，亚麻，以及它们的组合。
也可以预想上述装置和载体/媒介的组合。例如，可以将CSA凝胶或软膏浸渍到绷带或伤口敷料以便递送CSA到目标位置。作为另一实例，可植入可吸收的装置可以装载CSA材料和在期望的时期内从装置释放CSA。可以使用缓释或控释制剂，组合物或装置。期望的递送期可以是例如至少约2，3，6，10，12，18，或24个小时，或1，2，4，8，12，20，或30天，或1，2，3，4，5，6，或更多个月，以及之间的任何值。用于递送CSA的物理形式并不严格并且这种装置的选择或者设计在本领域技术人员的水平内。
可能期望在本发明方法的实践中提供其他条件。例如，可能期望确保目标区域被充分地氧化；通常，大气氧气存在就足够了。也可能期望保持期望水平的湿度和特定温度；在一些实施方案中，温暖，潮湿的环境是合乎需要的。尽管不是必需的，也可能期望建立或维持无菌环境。
另外，可能理想的是在制剂中包括其他治疗上有益的试剂。例如，媒介或载体还可以包括湿润剂或保湿剂以在治疗的区域保持所需的湿度水平。其他的可能性包括例如麻醉剂或抗生素的药物，其提供其它所需的效果。再次，可能性是无限制的，并且留给医生决定。在一些示例性实施方案中，组合物可包括第二CSA，用于CSA已知提供的目的。
剂量
为方便起见，可以将该制剂制备或提供为单位剂型。制备技术包括混合活性成分(例如，CSA)和(多种)药物载体或(多种)赋形剂。通常，通过均匀和紧密地混合活性成分和液体载体或者细碎的固体载体或两者，然后，如果需要的话，使产物成形来制备制剂。例如，片剂可以通过压制或模制来制备。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分(例如，CSA)，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或者分散剂混合来制备压缩片剂。可以通过在合适的装置中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物(例如，CSA)的混合物来制备模制片剂。所述片剂可以任选地进行包衣或刻痕，并且可以配制以便缓慢或控制地释放其中的活性成分。
化合物(例如，CSA)，包括药物制剂可以以单位剂型包装以易于施用和剂量的均匀。这里所用的“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于待治疗的受试者的物理上离散的单位；含有预定量的化合物的每个单位任选地与药用载体(赋形剂，稀释剂，媒介或填充剂)联合，当以一个或多个剂量施用时，将每个单位计算成产生期望的效果(例如，预防或治疗效果或益处)。单位剂型可以包含所施用的化合物(例如，CSA)的日剂量或单位，每日亚剂量，或适当的分份。单位剂型也包括，例如，可包含冷冻干燥或冻干状态的组合物的胶囊，糖锭剂(troch)，扁囊剂，锭剂(lozenge)，片剂，安瓿和小瓶；例如可以在体内使用或者递送之前加入的无菌液体载体。单位剂型进一步包括例如其中放有液体组合物的安瓿和小瓶。单位剂型还包括用于透皮施用的化合物，诸如与受试者的表皮接触一段延长的或短暂的时间的“贴剂”。单个单位剂型可以包含在多剂量试剂盒或容器中。药物制剂可以包装在单个或多个单位剂型中以易于施用和剂量的均匀。
可根据所述方法以任何频率以单次剂量或多次剂量施用化合物(例如，CSA)，例如，每小时、每天、每周、每月、或每年或在约1至10天、周、月之间一次、两次、三次，四次、五次，或更多次施用，或只要适当。示例性的频率通常是每天、每周或每月1-7次，1-5次，1-3次，2次或一次。接触、离体施用或体内递送的时机可由待治疗的感染、发病机制、症状，病理学或不良副作用指示。例如，可以在症状或不利的副作用，发病机制，或接种疫苗的开始的基本上同时，或在约1-60分钟或数小时内对患者施用一个量。取决于特定的制剂的半衰期和清除率可以每天两次，每天一次，每两天一次，每周三次，每周两次、每3至4天，或每周施用长效药物组合物。例如，在一个实施方案中，药物组合物所含如本文所述的化合物的量被选择为以选自以下的方案对患者施用：每天两次，每天一次，每两天一次，每周三次，每周两次，和每周一次。
还考虑局部递送，包括但不限于其中化合物被植入，注射，输注，或以其它方式局部递送的递送技术。局部递送的特征在于与药物的全身浓度相比在期望作用的位点(例如，待治疗的肿瘤或器官)处具有更高浓度的药物。可以使用众所周知的局部递送形式，包括长效注射剂；直接进入作用位点的输注剂；储库递送形式；控释或缓释组合物；透皮贴剂；输注泵；和类似物。CSA可进一步掺入到可生物降解的或可生物蚀解的材料或投入医疗装置内或者上。
根据治疗是治疗性还是预防性的，症状的发作、进展、严重性、频率、持续时间、概率或易感性，治疗针对的发病类型，期望的临床终点，以前、同时或随后的处理，受试者的一般健康状况、年龄、性别或种族，生物利用度，潜在的不良全身性、区域性或局部副作用，受试者中其他病症或疾病的存在，以及本领域技术人员可以理解的其他因素(例如，医疗或家族史)，剂量可以变化。根据期望的临床结果，感染、症状或病理的状态，治疗或疗法的任何不良副作用，可以增加或者减小剂量、频率或持续时间。本领域的技术人员将了解可能影响剂量，频率和时序的因素，该剂量，频率和时序是为了提供足够或者有效的量以便提供预防或治疗效果或益处所需的。确切的剂量将由医师决定，根据与需要治疗的受试者相关的因素。调整剂量和施用以提供足够水平的(多种)活性剂或者维持期望的效果。将可以理解，如本文所述的治疗包括预防疾病，改善症状，减缓疾病进展，逆转损伤，或治愈疾病。
剂量可以广泛地变化，这取决于期望的效果和治疗适应症。如本领域的那些技术人员所理解的，可选地，可以基于和根据患者的表面积计算剂量。虽然将基于逐个药物确定确切的剂量，但是在大多数情况下，可以作出关于剂量的一些概括。对于成人患者全身日剂量方案可以是，例如，介于0.01mg和3000mg之间的活性成分的口服剂量，优选介于1mg和700mg之间，例如5至200mg。在一些实施方案中，日剂量方案为1mg，5mg，10mg，25mg，50mg，75mg，100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg或约任何上述数字或由两个任何前述数字界定的范围。所述剂量可以是在一天或多天期间施用的单个剂量或者两个或者更多个的系列剂量，根据受试者的需要。在一些实施方案中，化合物将被施用一段时间的持续治疗，例如一周或更长，或者数月或数年。可部分地基于下面的实施例中列出的GI50，TGI，和LC50值选择为特定类型的癌症或特定患者定制的剂量。对于口服剂型特别优选的制剂包括片剂或溶液剂，尤其是与IV施用兼容的溶液剂或者与口服施用/使用兼容的溶液剂。
在已为至少一些病况确立了化合物的人类剂量的情况下，可以使用那些相同的剂量，或者是介于已经确立的人类剂量的约0.1％和500％之间，更优选地介于约25％和250％之间的剂量。在未确立人类剂量的情况下，如新发现的药物组合物的情况，可以从ED50或者ID50值，或者来自体外或体内研究的其他合适的值(如通过动物中的毒性研究和功效研究所取得的)推断合适的人类剂量。
在施用药学上可接受的盐的情况下，可以以游离碱计算剂量。如将被本领域的技术人员所理解的，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远远超过上述优选的剂量范围的量施用本文所公开的化合物以便有效地和积极地治疗特别具有侵犯性的疾病或者病况。
可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持调节作用的活性部分的血浆水平，或最低有效浓度(MEC)。例如，治疗剂量可能导致0.05μg/mL，0.1μg/mL，0.5μg/mL，1μg/mL，5μg/mL，10μg/mL，15μg/mL，20μg/mL，25μg/mL，30μg/mL，35μg/mL，40μg/mL，45μg/mL，50μg/mL，55μg/mL，60μg/mL，65μg/mL，70μg/mL，75μg/mL，80μg/mL，85μg/mL，90μg/mL，95μg/mL，100μg/mL，由两个任何前述数字界定的范围，或约任何上述数字和范围的血浆水平。在一些实施方案中，治疗剂量足以建立在约0.1μg/mL至约10μg/mL的范围内的血浆水平。在其他实施方案中，治疗剂量足以建立在1μg/mL至20μg/mL的范围内的血浆水平。MEC将随每个化合物变化但是可以由体外数据进行估计。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。剂量间隔也可使用MEC值来确定。应该采用保持血浆水平在高于MEC的10-90％，优选30-90％和最优选50-90％的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
可以使用已知的方法评价本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，共享某些化学基团的特定化合物，或所述化合物的子集的毒理学可以通过确定对细胞系，例如哺乳动物，优选人类细胞系的体外毒性来建立。这些研究的结果通常可预测动物中的毒性，所述动物例如哺乳动物，或更具体地，人类。或者，可以使用已知的方法确定动物模型中的具体化合物的毒性，所述动物模型例如小鼠，大鼠，兔，或猴。具体化合物的功效可以利用几种公认的方法建立，例如体外方法，动物模型或人类临床试验。当选择模型来确定功效时，技术人员可以由本领域的状态引导来选择合适的模型，剂量，施用路径和/或方案。
如本文中所描述的，实施方案的方法还包括一起使用本文所描述的化合物或者多种化合物以及一种或多种另外的治疗剂以便治疗疾病病况。因此，例如，活性成分的组合可以是：(1)共同配制和以组合制剂同时施用或递送；(2)作为单独的制剂交替或者平行地递送；或者(3)通过本领域中公知的任何其它联合治疗方案。当以交替疗法递送时，本文所述的方法可包括依次地施用或递送活性成分，例如，以单独的溶液，乳液，悬浮液，片剂，丸剂或胶囊剂，或通过单独的注射器不同地注射。一般而言，在交替治疗期间，有效剂量的各活性成分是顺序给予的，即连续的，而在同时治疗中，有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。也可以使用各种次序的间歇组合疗法。
实施例
CSA的合成：
本文所述的化合物可通过已知方法制备，例如在美国专利第6350738号中公开的那些，其通过引用并入本文。熟练的技术人员将容易理解，起始原料和试剂的微小变化可用于制备已知的和新颖的阳离子类固醇抗菌剂。例如，美国专利第6350738号中公开的CSA-13(化合物133)的制备可以用于通过利用十六烷基胺而不是辛胺来制备CSA-92，如所公开的。例如，示意性地，某些化合物的制备可如下完成：
Figure BDA0000797498700000651
如上所示，化合物1-A被转化为甲磺酸酯，化合物1-B，使用公知的条件。用仲胺(如HNR1R2)处理化合物1-B导致化合物1-C的形成，化合物1-C的叠氮官能团在合适的催化剂的存在下被氢气还原得到化合物1-D。合适的催化剂包括钯碳和林德拉催化剂。在此反应方案下，试剂HNR1R2没有特别的限制。例如，当R1是氢，R2是C8-烷基时，合成获得CSA-13。当R1是氢，R2是C16烷基时，合成获得CSA-92。当R1和R2均为C5-烷基时，合成获得CSA-90。
抗癌活性：
化合物的抗增殖活性在美国国家癌症研究所(NCI)筛选中确定(Drug.Dev.Res.1995,34,91-109；J.Natl.Cancer Inst.1990,82,1107-1112；DrugDev.Res.1995,34,91-109)。对于某些化合物，用5种受试化合物从100μM开始的10倍稀释物培养大约60种不同的人类癌细胞系的细胞48小时，然后用磺酰罗丹明B染料处理细胞。对于其它化合物，用浓度为10μM的受试化合物培养大约60种不同的人类癌细胞系的细胞48小时。所记录的光密度相对于对照品的光密度的比例作为受试化合物浓度或者生长百分比(单一浓度测试)的常用对数的函数绘制。位于50％百分比的生长上方和下方的点之间的插值提供50％生长抑制(GI50)值。也利用报道的方法计算总生长抑制(TGI)和50％致死浓度(LC50)。“-”表示未测试和/或不能确定。
CSA-13
Figure BDA0000797498700000661
分组/细胞系 GI<sub>50</sub>μM TGIμM LC<sub>50</sub>μM
白血病
K-562 1.04 2.47 -
MOLT-4 1.25 2.93 -
RPMI-8226 0.266 0.911 -
SR 0.272 2.29 -
非小细胞肺癌
分组/细胞系 GI<sub>50</sub>μM TGIμM LC<sub>50</sub>μM
A549/ATCC 2.01 9.33 45.9
EKVX 1.32 3.38 8.62
HOP-62 0.806 2.96 9.74
HOP-92 0.408 21.2 >100
NCI-H226 2.22 12.8 66.8
NCI-H23 1.24 3.12 7.87
NCI-H322M 1.36 9.31 >100
NCI-H460 1.21 3.92 15.5
NCI-H522 2.59 10.5 >100
结肠癌
COLO 205 1.27 3.02 -
HCC-2998 1.51 3.98 13.3
HCT-116 0.87 2.61 7.25
HCT-15 2.63 14.8 63.9
HT29 1.11 5.31 34.0
KM12 0.586 2.76 -
SW-620 1.16 2.67 -
分组/细胞系 GI<sub>50</sub>μM TGIμM LC<sub>50</sub>μM
CNS癌
SF-268 1.50 3.70 9.14
SF-295 0.496 2.66 24.0
SF-539 0.318 1.41 4.89
SNB-19 1.49 5.05 89.3
SNB-75 1.76 5.93 57.2
U251 1.37 3.05 6.81
黑素瘤
LOX IMVI 0.378 1.73 -
MALME-3M 1.76 3.88 -
M14 1.18 3.52 12.6
SK-MEL-2 4.51 >100 >100
SK-MEL-28 0.291 1.27 5.46
SK-MEL-5 0.504 1.92 -
UACC-257 2.71 9.00 97.9
UACC-62 0.482 2.29 9.43
卵巢癌
分组/细胞系 GI<sub>50</sub>μM TGIμM LC<sub>50</sub>μM
IGROV1 1.44 3.54 8.67
OVCAR-3 2.24 14.8 88.0
OVCAR-4 5.51 25.2 83.0
OVCAR-5 1.55 9.44 58.4
OVCAR-8 1.64 4.01 9.82
SK-OV-3 3.45 16.3 93.1
肾癌
786-0 0.837 2.26 5.40
ACHN 1.48 3.68 9.17
CAKI-1 2.05 10.6 68.0
RXF 393 1.54 15.6 >100
SN12C 0.571 3.55 27.0
TK-10 0.974 4.70 >100
UO-31 1.49 - >100
前列腺癌
PC-3 3.74 >100 >100
DU-145 1.14 2.35 4.85
分组/细胞系 GI<sub>50</sub>μM TGIμM LC<sub>50</sub>μM
乳腺癌
MCF7 1.63 3.09 5.85
NCI-ADR-RES 1.83 5.33 36.5
MDA-MB-231/ATCC 0.422 4.08 >100
HS 578T 0.854 2.35 -
MDA-MB-435 0.318 1.46 5.68
BT-549 1.07 3.28 >100
T-47D 1.92 7.13 >100
CSA-44
Figure BDA0000797498700000701
分组/细胞系 生长百分比
白血病
CCRF-CEM -37.46
HL-60(TB) 43.69
分组/细胞系 生长百分比
K-562 -74.53
MOLT-4 26.15
RPMI-8226 77.75
SR -12.92
非小细胞肺癌
A549/ATCC 81.31
HOP-62 37.66
HOP-92 40.75
NCI-H226 89.76
NCI-H23 90.31
NCI-H322M 71.42
NCI-H460 73.70
NCI-H522 10.80
结肠癌
COLO 205 66.35
HCC-2998 84.20
HCT-116 49.30
分组/细胞系 生长百分比
HCT-15 101.79
HT29 39.62
KM12 77.75
SW-620 20.01
CNS癌
SF-268 69.72
SF-539 56.26
SNB-19 115.74
SNB-75 63.88
黑素瘤
LOX IMVI 63.17
MALME-3M 67.83
M14 84.43
MDA-MB-435 74.13
SK-MEL-2 126.21
SK-MEL-28 58.43
SK-MEL-5 96.98
分组/细胞系 生长百分比
UACC-62 103.61
卵巢癌
IGROV1 77.22
OVCAR-3 107.53
OVCAR-4 75.66
OVCAR-5 92.12
OVCAR-8 69.53
NCI/ADR-RES 100.83
SK-OV-3 90.91
肾癌
786-0 99.05
A498 130.78
ACHN 96.19
CAKI-1 107.94
RXF 393 108.72
SN12C 77.59
TK-10 135.94
分组/细胞系 生长百分比
UO-31 104.69
前列腺癌
PC-3 87.30
DU-145 74.35
乳腺癌
MCF7 10.84
MDA-MB-231/ATCC 69.26
HS 578T 79.51
BT-549 124.30
T-47D 88.83
MDA-MB-468 3.95
CSA-90
Figure BDA0000797498700000741
分组/细胞系 生长百分比
白血病
分组/细胞系 生长百分比
CCRF-CEM 15.29
HL-60(TB) -16.84
K-562 -19.42
MOLT-4 41.11
RPMI-8226 -17.73
SR 19.21
非小细胞肺癌
A549/ATCC 55.21
HOP-62 48.28
HOP-92 50.03
NCI-H226 75.25
NCI-H23 49.16
NCI-H322M 24.61
NCI-H460 45.20
NCI-H522 28.85
结肠癌
COLO 205 52.08
分组/细胞系 生长百分比
HCC-2998 59.63
HCT-116 22.71
HCT-15 72.31
HT29 24.49
KM12 22.46
SW-620 45.90
CNS癌
SF-268 87.47
SF-539 -21.94
SNB-19 61.03
SNB-75 70.61
黑素瘤
LOX IMVI 3.00
MALME-3M 62.21
M14 42.81
MDA-MB-435 -13.61
SK-MEL-28 27.91
分组/细胞系 生长百分比
SK-MEL-5 25.14
UACC-62 13.55
卵巢癌
IGROV1 29.55
OVCAR-3 107.13
OVCAR-4 85.16
OVCAR-5 66.15
OVCAR-8 55.32
NCI/ADR-RES 76.04
SK-OV-3 93.22
肾癌
786-0 61.11
A498 92.77
ACHN 54.72
CAKI-1 75.81
RXF 393 87.11
SN12C 54.27
分组/细胞系 生长百分比
UO-31 65.22
前列腺癌
PC-3 80.53
DU-145 76.50
乳腺癌
MCF7 74.77
MDA-MB-231/ATCC 36.97
HS 578T 66.91
BT-549 54.97
T-47D 68.11
MDA-MB-468 71.06
CSA-92
Figure BDA0000797498700000781
分组/细胞系 生长百分比
分组/细胞系 生长百分比
白血病
CCRF-CEM -45.52
HL-60(TB) 4.50
K-562 -34.68
MOLT-4 -33.70
RPMI-8226 -15.39
SR 2.63
非小细胞肺癌
A549/ATCC -57.98
HOP-62 -49.53
HOP-92 -33.16
NCI-H226 -1.42
NCI-H23 -39.72
NCI-H322M -76.83
NCI-H460 -45.47
NCI-H522 -43.60
结肠癌
分组/细胞系 生长百分比
COLO 205 -40.80
HCC-2998 -32.41
HCT-116 -16.64
HCT-15 7.08
HT29 -40.97
KM12 -24.28
SW-620 -25.31
CNS癌
SF-268 -38.18
SF-539 -68.05
SNB-19 -66.56
SNB-75 -64.78
黑素瘤
LOX IMVI -60.40
MALME-3M -60.74
M14 -28.70
MDA-MB-435 -28.31
分组/细胞系 生长百分比
SK-MEL-28 -64.73
SK-MEL-5 3.14
UACC-62 -64.22
卵巢癌
IGROV1 -41.76
OVCAR-3 -10.46
OVCAR-4 -37.10
OVCAR-5 -3.67
OVCAR-8 -48.90
NCI/ADR-RES -60.60
SK-OV-3 -45.67
肾癌
786-0 -43.08
A498 -5.88
ACHN -26.45
CAKI-1 -70.80
RXF 393 -41.21
分组/细胞系 生长百分比
SN12C -82.86
TK-10 -60.33
UO-31 -52.51
前列腺癌
PC-3 -14.45
DU-145 -82.24
乳腺癌
MCF7 -44.27
MDA-MB-231/ATCC -98.22
HS 578T -34.00
BT-549 -26.02
T-47D -20.87
MDA-MB-468 -55.21
基因调控活性：
白介素-6(“IL-6”)刺激许多疾病中的炎性和自身免疫过程，所述疾病包括例如多发性骨髓瘤和前列腺癌的癌症。此外，晚期/转移性的癌症患者在他们的血液中具有较高水平的IL-6。因此，研究表明，降低癌症患者中的IL-6水平是治疗某些癌症和/或使某些癌症对额外的治疗(例如化疗和放疗)敏感的有用的治疗策略。此外，几个基因已知与转移相关联(CCL2，CXCR4和NFκB)。多发性骨髓瘤细胞已知能表达CCR2，其为CCL2(也称为MCP-1)的受体，并且这介导多发性骨髓瘤迁移到骨髓微环境。多发性骨髓瘤细胞也表达CCL2用于自分泌作用。此外，CXCR4与多发性骨髓瘤病理学有关并且其本身是新出现的治疗目标。此外，NFκB家族成员的多态性与MM的发展以及治疗结果相关联。此外，IL-1β，IL-6，TNF-α，TLR也已经显示在多发性骨髓瘤中起关键作用。
为了确定合成的塞拉集宁CSA-13，44和90调节与癌症间质干细胞(MSC)相关的基因水平的作用，来自SABiosciences的靶mRNA面板，和来自Lonza的原代细胞被选定用于评估。细胞从Lonza.com购买并且对于使用推荐的培养基和培养条件的每个试验使用新鲜的细胞。处理之后，使用Qiagen RNeasy Mini
Figure BDA0000797498700000831
分离mRNA并且利用NanoDrop
Figure BDA0000797498700000832
通过260nm和260/280比率下的UV定量纯度。使用SABiosciences的第一链试剂盒
Figure BDA0000797498700000833
制备cDNA并且利用来自同一公司的试剂盒进行实时PCR以用于伤口愈合途径的选择的分析。来自q-PCR的结果被上传到SABiosciences站点和Ingenuity.com网站进行分析和途径映射。第1天，利用6孔板使用3ml推荐的培养基-hMSC基础培养基+BulletKit(50ml生长补充剂，10ml L-谷氨酰胺和0.5ml硫酸庆大霉素两性霉素-B)以200,000个细胞/孔铺板原代人MSC细胞24小时。只使用早期传代的细胞，从不用来自冷冻储存的细胞。第2天，用溶解在DMSO中的稀释了1：1000以上的化合物处理细胞以避免溶剂的影响。CSA-13的最终测试浓度为5.0μM。处理历时8小时，然后是利用QIAGEN RNeasy
Figure BDA0000797498700000834
(74104)的RNA分离。使用
Figure BDA0000797498700000835
在260/280nm下测量RNA并且标准化为2.4ng每孔，利用QIAGEN第一链试剂盒330401进行cDNA制备。q-PCR作为绝对定量运行并且阈值设定为0.1单位。利用24孔板用500μl的含和不含化合物的Lonza LGM-3完全生长培养基以500,000个细胞/孔铺设树突状细胞。处理历时8小时，随后是利用QIAGEN RNeasy
Figure BDA0000797498700000836
(74104)的RNA分离。利用
Figure BDA0000797498700000837
在260/280nm下测量RNA并且标准化为2.4ng每孔，利用QIAGEN第一链试剂盒330401进行cDNA的制备。PCR作为绝对定量运行并且阈值设定为0.1单位。下面分别为CSA-13，44和90总结这些实验的结果。
基因 CSA-13 CSA-44 CSA-90
IL-6 -2.2507 -2.2545 -1.722
IL-1β -16.3901 -28.5329 -3.6734
NFκB1 -3.4437 -3.2891 -4.718
NFκB2 -4.2155 -2.2766 -2.5474
NFKBIA -22.966 -52.206 -26.0352
CCL2 -17.4555 -44.7937 -14.138
CXCR4 -7.7071 -14.7851 -3.1517
TNF -8.1805 -25.9588 -4.8514
TNFRSF1A -5.1031 -2.2461 -7.3196
TLR1 -6.8162 -5.3877 -3.0342
TLR2 -7.6418 -15.7179 -13.6933
TLR4 -2.6139 -2.977 -3.4278
TLR6 -4.8417 -2.392 -2.0885
TLR8 -2.107 -8.2256 -4.1972
TLR9 -2.1421 -1.8905 -1.8613
TLR10 -2.359 -7.6494 -3.331
上述结果清楚地说明CSA下调和/或降低与癌症相关以及尤其与多发性骨髓瘤，前列腺癌和子宫颈癌相关的基因水平的能力。因此，CSA代表用于患者的有吸引力的新的化学治疗-无论是单独还是与另外的抗癌剂，癌症治疗和抗感染剂结合。此外，调节基因水平的能力发生的浓度低于对大多数细菌的相应的最小抑制浓度。例如，测试表明，CSA-13在0.1μg/mL具有针对NFκB和TNF-α两者的强效抗炎作用，这是针对大多数细菌的CSA-13的最小抑制浓度(MIC)的1/10。此外，CSA特别善于防止细菌耐药性发展。为了确定相对于其他“标准”抗生素，CSA细菌耐药性的可能性，将细菌连续暴露于CSA-13，并测定MIC值。参见PollardJE,et al.J.Antimicrob.Chemother.2012,67,2665-2672(描述实验方案)。下表中提供了该数据：
病原体 MIC(μg/mL)
白色念珠菌 2
金黄色葡萄球菌 0.2-1
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 0.2-1
万古霉素介导耐药的金黄色葡萄球菌 0.06–0.2
表皮葡萄球菌 1-2
绿脓杆菌 0.5-4
大肠杆菌 0.5-4
肺炎克雷伯菌 1-4
进一步的研究：
部分地基于上述的抗癌和抗增殖作用，CSA-13，CSA-90和CSA-138被选定用于针对各种细胞系的额外筛选。CSA-138的结构再现如下：
Figure BDA0000797498700000861
使用MTS细胞存活试验，利用CSA-13和多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226进行初始实验。这些实验的结果在图1中以图形方式表示。基于先前的细胞工作选择0.1，1，5，10，和20μg/mL的CSA-13浓度。在24小时，48小时和72小时评价效果。在所有三个时间点，明显的剂量效应表现为在1μg/mL和更大的剂量下活性下降。因此，该初始试验表明，多发性骨髓瘤癌细胞，尤其是RPMI-8226细胞系，对利用CSA-13的治疗敏感。
部分地基于关于CSA-13和多发性骨髓瘤细胞系的上述结果，也考虑到证明代表性CSA(44，90，和92)的细胞毒性作用的额外的体外细胞试验，针对五种单独的多发性骨髓瘤细胞系(L363，MM1S，OPM2，RPMI，和U266)筛选CSA13，90，和138。也针对所述细胞系筛选内源性抗微生物肽LL-37。用于该实验的MTS细胞存活试验的结果在图2中示出。在24小时，48小时和72小时分析活性，图2提供在24小时的时间点的结果(在48小时和72小时获得类似的数据)。该数据代表3次独立的实验。1μg/mL和10μg/mL的CSA浓度与PBS(磷酸盐缓冲盐水)比较。响应于所有三个CSA化合物，在大多数的细胞系中观察到活性的降低，尤其是在10μg/mL的浓度。有趣的是，在对LL-37的两个实验中没有观察到对活性的影响。
利用CSA-138在0.5μg/mL和1μg/mL的浓度下进行附加的实验。图3中提供针对五种多发性骨髓瘤细胞系的在24小时，48小时和72小时的MTS细胞存活试验的结果。
也利用台盼蓝据染法通过利用血球计的人工计数验证MTS试验的结果。图4中图形表示了该结果。人工计数提供的CSA对细胞活性的影响的结果比MTS试验获得的结果更惊人。有趣的是，LL-37似乎对各种细胞系无毒害作用，而在72小时暴露之后计数，研究的CSA提供总细胞的显著减少。
利用膜联蛋白V/PI染色使用流式细胞仪研究各种CSA对细胞死亡和凋亡的影响。所研究的具体细胞系是多发性骨髓瘤细胞系L363，MM1S，OPM2，RPMI，和U266，以及IM9(其在传统上被认为是多发性骨髓瘤细胞系，但实际上是EBV转化的B细胞系)，Jurkat细胞(T细胞)和NK92(NK恶性细胞系)。在用CSA-13，CSA-90和CSA-38(所有的CSA是10μg/mL浓度)培养之后的72小时初始地评价细胞，但是基本上在该时间点未观察到存活的细胞(未显示数据)。在该时间点用CD138(+)富集的多发性骨髓瘤肿瘤细胞也观察到类似的效果(数据未显示)。因此，在较早的时间点收集数据，图5提供培养后四小时时的结果而图6提供培养后八小时时的结果。在几个细胞系中观察到细胞死亡和细胞凋亡，即使在4小时时间点。
图7和8中提供了来自流式细胞分析的代表性数据。在图9中，记录了CSA-13在4和8小时时间点的转变的实施例。虽然该数据是针对OPM2细胞系，然而在许多受试的细胞系中均观察到类似的结果。结果，特别是用框高亮显示的区域，示出暴露于CSA的细胞培养物进化成在更复杂的侧向散射(表面复杂性)和更低的FSC(较小的尺寸)方面的事件增加的细胞群。图7还提供CSA-90对抗L363细胞系的代表性数据。有趣的是，在4小时和8小时时膜联蛋白V阳性将启示凋亡，但给出短的时间框架，这个数据可以表示直接膜损伤(膜溶解和/或坏死)。图8提供IM9细胞培养后24小时时的CSA-13，CSA-90和CSA-30的代表性数据。每个图中的y轴表示PI染色(死亡细胞)，而x轴表示膜联蛋白V染色(凋亡)。该数据表明，CSA-13和CSA-90诱导凋亡转变，但是用CSA-138处理的细胞的约55.2％只PI(+)。
此外，从患有多发性骨髓瘤的患者获得骨髓抽吸物，在CSA-13，CSA-90，CSA-138和LL-37的存在下培养原代的、CD138(+)富集的多发性骨髓瘤细胞12小时。在1μg/mL(最左边的条)和10μg/mL(最右边的条)下研究CSA，而只在1μg/mL下研究LL-37并且与未处理的对照比较活性。图9中提供MTS细胞活性试验的结果。据观察CSA-138对细胞活性的影响最大，尤其是在10μg/mL的浓度下。
结论：
此外，虽然为了清楚和理解已经通过图示和实例的方式相当详细地描述前述内容，本领域技术人员应该理解的是可以进行多种和各种修改而不脱离本公开的精神。因此，应当清楚地理解，这里所公开的形式仅仅是说明性的并且不旨在限制本公开的范围，而是还包括符合本发明的真正范围和精神的所有修改和替代方案。

Claims (54)

1.式IB所示的阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐用于制备用于减少癌细胞的增殖和/或对癌细胞为细胞毒性的药物的用途：
Figure FDA0002507014030000011
其中，
R3，R7和R12是相同的并且选自由未取代的(C1-C5)氨基烷氧基和未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基组成的组；并且
R18选自由烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基组成的组。
2.式IB所示的阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐用于制备用于通过治疗癌前细胞或组织或恶变前细胞或组织来防止癌症发展的药物的用途：
Figure FDA0002507014030000012
其中，
R3，R7和R12是相同的并且选自由未取代的(C1-C5)氨基烷氧基和未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基组成的组；并且
R18选自由烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基组成的组。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述癌前细胞或组织位于所述患者的子宫颈上。
4.根据权利要求2所述的用途，其中，所述癌前细胞是通过显微镜检查鉴定的内皮细胞。
5.根据权利要求2所述的用途，其中，所述癌前细胞是由巴氏涂片检查鉴定的内皮细胞。
6.根据权利要求2所述的用途，其中，所述患者被鉴定为具有宫颈非典型增生。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述癌症是宫颈癌。
8.根据权利要求2所述的用途，其中，所述癌前细胞或组织位于所述患者的皮肤上。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述患者被鉴定为具有光化性角化病。
10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述癌症是皮肤癌。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中，局部施用所述式IB所示的CSA或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，将所述式IB所示的CSA或其药学上可接受的盐配制成乳膏施用。
13.式IB所示的阳离子类固醇抗菌剂(CSA)，或其药学上可接受的盐用于制备用于使患有癌症的患者对癌症治疗敏感的药物的用途：
Figure FDA0002507014030000021
其中，
R3，R7和R12是相同的并且选自由未取代的(C1-C5)氨基烷氧基和未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基组成的组；并且
R18选自由烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基组成的组。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述患者正在进行癌症治疗。
15.根据权利要求13所述的用途，其中，所述患者患有前列腺癌。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述患者患有激素抵抗性前列腺癌。
17.根据权利要求13所述的用途，其中，所述患者患有头部和颈部癌症。
18.根据权利要求13所述的用途，其中，所述患者患有耐辐射的癌症。
19.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述CSA或其药学上可接受的盐降低癌症中的IL-6水平。
20.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，R18选自由未取代的(C1-C18)羟烷基，未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基，未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基，和未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基组成的组。
21.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，R18选自由未取代的(C1-C6)羟烷基，未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基，未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基，和未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基组成的组。
22.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，R3，R7和R12是未取代的(C1-C5)氨基烷氧基。
23.根据权利要求22所述的用途，其中，R18是烷基氨基烷基。
24.根据权利要求22所述的用途，其中，R18是烷氧基羰基烷基。
25.根据权利要求22所述的用途，其中，R18是二(烷基)氨基烷基。
26.根据权利要求22所述的用途，其中，R18是烷基羧基烷基。
27.根据权利要求22所述的用途，其中，R18是羟烷基。
28.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中：
R3，R7和R12选自由氨基-C3-烷氧基，氨基-C3-烷基羧基，和氨基-C2-烷基羧基组成的组；并且
R18选自由C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；和羟基(C5)烷基组成的组。
29.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述式IB所示的CSA或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
Figure FDA0002507014030000041
Figure FDA0002507014030000051
Figure FDA0002507014030000061
30.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述药学上可接受的盐是盐酸加成盐，硫酸加成盐，或磺酸加成盐。
31.根据权利要求30所述的用途，其中，所述药学上可接受的盐是硫酸加成盐或1,5-萘二磺酸加成盐。
32.根据权利要求30所述的用途，其中，所述药学上可接受的盐为单盐酸盐，二盐酸盐，三盐酸盐，或四盐酸盐。
33.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，所述药物进一步包括非CSA化疗剂。
34.根据权利要求33所述的用途，其中，所述非CSA化疗剂选自由烷化剂，蒽环霉素，细胞骨架干扰物，埃博霉素，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，激酶抑制剂，单克隆抗体，核苷酸类似物，肽类抗生素，基于铂的药剂，类视黄醇，和长春花生物碱组成的组。
35.根据权利要求34所述的用途，其中，所述非CSA化疗剂选自由放线菌素，全反式视黄酸，阿扎胞苷，硫唑嘌呤，博来霉素，硼替佐米，喜树碱，卡铂，卡培他滨，顺铂，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，阿糖胞苷，柔红霉素，多西他赛，去氧氟尿苷，阿霉素，表柔比星，埃博霉素，依托泊苷，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，伊达比星，伊马替尼，伊立替康，氮芥，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，米托蒽醌，奥沙利铂，紫杉醇，培美曲塞，替尼泊苷，硫鸟嘌呤，拓扑替康，戊柔比星，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨组成的组。
36.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述癌症为胃肠道的癌症、血液的癌症(a cancer of the blood)、骨癌、骨始发癌或血液学癌症(hematologicalcancer)。
37.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述癌症为白血病，非小细胞肺癌，结肠癌，CNS癌，皮肤癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，乳腺癌，多发性骨髓瘤或口腔癌。
38.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，条件是所述CSA或其药学上可接受的盐不是
Figure FDA0002507014030000071
39.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
40.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述癌症是耐硼替佐米的多发性骨髓瘤，复发的多发性骨髓瘤，或难治的多发性骨髓瘤。
41.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述癌症为口腔癌并且CSA作为漱口剂或漱口水制剂施用。
42.根据权利要求1-10和13-18中的任一项所述的用途，其中，所述式IB所示的CSA或其药学上可接受的盐有效治疗或预防患者中的癌症和感染。
43.根据权利要求42所述的用途，其中，所述感染是细菌感染。
44.根据权利要求43所述的用途，其中，所述CSA或其药学上可接受的盐有效降低患者中的IL-6水平。
45.一种减少体外细胞增殖的方法，其包括：使式IB的阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐与细胞接触，所述细胞选自：CCRF-CEM；HL-60(TB)；K-562；MOLT-4；RPMI-8226；SR；A549/ATCC；EKVX；HOP-62；HOP-92；NCI-H226；NCI-H23；NCI-H322M；NCI-H460；NCI-H522；COLO 205；HCC-2998；HCT-116；HCT-15；HT29；KM12；SW-620；SF-268；SF-295；SF-539；SNB-19；SNB-75；U251；LOX IMVI；MALME-3M；M14；SK-MEL-2；SK-MEL-28；SK-MEL-5；UACC-257；UACC-62；IGROV1；OVCAR-3；OVCAR-4；OVCAR-5；OVCAR-8；NCI/ADR-RES；SK-OV-3；786-0；A498l；ACHN；CAKI-1；RXF 393；SN12C；TK-10；UO-31；PC-3；DU-145；MCF7；NCI-ADR-RES；MDA-MB-231/ATCC；HS 578T；MDA-MB-435；MDA-MB-468；BT-549；和T-47D，其中式IB的CSA为：
Figure FDA0002507014030000081
其中：
R3，R7和R12是相同的并且选自由未取代的(C1-C5)氨基烷氧基和未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基组成的组；并且
R18选自由烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基组成的组。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，通过测量癌症的生物标志物选择所述CSA或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述生物标志物是对CSA或其药学上可接受的盐的细胞响应。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述细胞响应是细胞毒性。
49.根据权利要求45-48中的任一项所述的方法，其还包括通过将样品置于伴随式诊断装置中而选择一种或者多种化疗剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述伴随式诊断装置测量所述样品中的生物标志物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述生物标志物是对一种或多种化疗剂的细胞响应。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述细胞响应是细胞毒性。
53.一种治疗组合物，其包含与白蛋白或表面活性剂复合的式IB所示的阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐，其中，所述治疗组合物在治疗癌症和/或减少癌细胞增殖方面是有效的：
Figure FDA0002507014030000091
其中，
R3，R7和R12是相同的并且选自由未取代的(C1-C5)氨基烷氧基和未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基组成的组；并且
R18选自由烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基组成的组。
54.一种用于治疗患者中的癌症的药物组合物，其包含药学活性量的至少一种式IB所示的阳离子类固醇抗菌剂(CSA)或其药学上可接受的盐，和白蛋白或表面活性剂，其中，所述组合物有效减少癌细胞的增殖和/或对癌细胞是细胞毒性的：
Figure FDA0002507014030000092
其中，
R3，R7和R12是相同的并且选自由未取代的(C1-C5)氨基烷氧基和未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基组成的组；并且
R18选自由烷基氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷基羧基烷基和羟烷基组成的组。
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