MXPA05003124A - Uso de posaconazol para el tratamiento de infecciones fungales. - Google Patents

Abstract

Se describe el uso de posaconazol para la preparacion de un medicamento para tratamiento o prevencion de infecciones fungales e humanos de 12 anos y mayores que necesitan dicho tratamiento prevencion, el medicamento el cual comprende una cantidad efectiva de posaconazol en dosis divididas dos a cuatro veces al dia para producir una concentracion promedio maxima en plasma en estado estable con media aritmetica de posaconazol de por lo menos alrededor de 300ng/mL a por lo menos alrededor de 550ng/mL.

Description

USO DE POSACONAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES FUNGALES ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con métodos para tratar o prevenir infecciones fúngales en humanos de 12 años y mayores que necesitan dicho tratamiento o prevención al administrar oralmente una cantidad de posaconazol en dosis dividida dos a cuatro veces al día que son efectivas para el tratamiento o prevención de infecciones fúngales. La patente de E.U.A No. 5,661 ,151 describe el posaconazol y su uso como agente antifungal con un amplio espectro de actividad. Los estudios ¡n vitro e in vivo han demostrado que el posaconazol tiene una actividad adecuada contra las especies de Candida (incluyendo albicans, glabrata y tropicalis), así como otros hongos oportunistas, incluyendo sin restricción Aspergillus, Fusaríum, Basidiomycetes, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Zygomycetes y Scedosporium, y mohos y dermatófitos oportunistas moniláceos y dematiáceos. Los pacientes inmunocomprometidos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), así como aquellos pacientes que se someten a un transplante de médula ósea o de órganos sólidos están en un riesgo particularmente elevado de desarrollar infecciones fúngales serias. Las infecciones fúngales más frecuentes entre pacientes inmunocomprometidos incluyen sin restricción candidiasis, aspergilosis, criptococosis y fusariosis. A pesar de la disponibilidad de anfotericina B y de una serie de nuevas terapias antifúngicas, la morbosidad y mortalidad por infecciones fúngales invasivas sigue siendo elevada. El posaconazol es un fármaco lipófilo y estudios farmacocinéticos han mostrado que la biodisponibilidad oral del posaconazol proporcionado en una dosis diaria individual aumenta aproximadamente 4 veces cuando se administra con un alimento elevado en grasas en comparación con un estado de ayuno. Sin embargo, ya que los pacientes inmunocomprometidos frecuentemente tienen una deficiente ingesta oral, se requiere una evaluación del perfil farmacocinético del posaconazol bajo condiciones de ayuno. Existe una necesidad médica no satisfecha en cuanto al tratamiento de una amplia variedad de infecciones fúngales en pacientes, en especial infecciones fúngales invasivas en pacientes inmunocomprometidos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto que la biodisponibilidad oral del posaconazol aumenta de manera significativa en sujetos con ayuno cuando se administra oralmente el posaconazol en dosis diarias divididas de 200 mg cuatro veces al día ("QID") ó 400 mg dos veces al día ("BID") en comparación con una administración de 800 mg una vez al día. Las concentraciones promedio en plasma del posaconazol que se logran mediante dichas dosis divididas superan la mayoría de las concentraciones mínimas inhibitorias necesarias para destruir 90% ("MIC 90") de los hongos patógenos clínicamente relevantes. Así, esta invención proporciona un método para tratar y/o prevenir infecciones fúngales en pacientes inmunocomprometidos que están en un riesgo elevado de desarrollar infecciones fúngales serias. Con ello, esta invención proporciona un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en humanos de 12 años y mayores que necesiten dicho tratamiento o prevención, el cual comprende administrar oralmente una cantidad efectiva de posaconazol en dosis dividas dos a cuatro veces al día para producir una concentración promedio máxima en plasma en estado estable con media aritmética de posaconazol que supere la mayoría de las concentraciones mínimas inhibitorias necesarias para destruir 90% ("MIC 90") de los hongos patógenos clínicamente relevantes. Esta invención también provee un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en humanos de 12 años y mayores que necesiten dicho tratamiento o prevención, el cual comprende administrar oralmente una cantidad efectiva de posaconazol en dosis dividida dos a cuatro veces al día para producir una concentración promedio máxima en plasma en estado estable con media aritmética de posaconazol de por lo menos alrededor de 300 ng/ml a por lo menos alrededor de 520 ng/ml. Esta invención también provee un método para tratar o prevenir una infección fungal en humanos de 12 años y mayores que necesiten dicho tratamiento o prevención, el cual comprende administrar oralmente una cantidad efectiva de posaconazol en dosis dividida dos a cuatro veces al día para producir una concentración mínima en plasma en estado estable con media aritmética de posaconazol (Cm¡„) de por lo menos alrededor de 50 ng/ml alrededor de 48 horas después de la dosis inicial de la cantidad efectiva de posaconazol. Esta invención también provee un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en humanos de 12 años y mayores que necesitan dicho tratamiento o prevención, el cual comprende administrar oralmente alrededor de 200 mg de posaconazol cuatro veces al día para producir una concentración promedio máxima en plasma en estado estable con media aritmética de posaconazol de por lo menos alrededor de 500 ng/ml a alrededor de 520 ng/ml. Esta invención también proporciona un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en humanos de 12 años y mayores que necesitan dicho tratamiento y/o prevención, el cual comprende administrar oralmente alrededor de 200 mg de posaconazol cuatro veces al día para producir un área media de población bajo la curva de concentración-tiempo (0-24hr) del posaconazol de alrededor de 12mcg.hr/mL. Esta invención también provee un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en un humano de 12 años y mayor que necesite dicho tratamiento y/o prevención, el cual comprende administrar oralmente alrededor de 200 mg de posaconazol 4 veces al día para producir una concentración promedio en plasma de posaconazol de alrededor de 0.5 mcg.hr/ml_. Esta invención también proporciona un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en un humano de 12 años y mayor que necesita dicho tratamiento o prevención, el cual comprende administrar oralmente alrededor de 200 mg de posaconazol 4 veces al día. Esta invención también proporciona un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en un humano de 12 años y mayor que necesita dicho tratamiento o prevención, el cual comprende administrar oralmente una dosis total de alrededor de 800 mg de posaconazol al día en 3 dosis divididas. Esta invención también provee un método para tratar o prevenir infecciones fúngales en un humano de 12 años y mayor que necesita dicho tratamiento o prevención, el cual comprende administrar oralmente alrededor de 400 mg de posaconazol 2 veces al día.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una pantalla gráfica lineal.lineal de las concentraciones promedio en plasma de posaconazol (ng/mL) contra el tiempo (horas) después de la administración de 800 mg de posaconazol oral como una dosis individual (-·-, régimen A), 400 mg, cada 12 horas o BID (-?-, régimen B), y 200 mg cada 6 horas o q 6h, o QID (-?-, régimen C) a sujetos en ayuno.

Las figuras 2A, 2B y 2C son pantallas gráficas lineales:lineales de las concentraciones en plasma observadas (ng/mL) versus las concentraciones en plasma apropiadas (ng/mL) para el posaconazol administrado oralmente como una dosis individual de 800 mg (Figura 2A, régimen A), 400 mg BID (Figura 2B, régimen B), y 200 mg QID (Figura 2C, régimen C). Las figuras 3A1, 3A2 & 3A3; Figuras 3B1 , 3B2 & 3B3; y Figuras 3C1 , 3C2 & 3C3 son pantallas gráficas lineales:lineales de perfiles de concentraciones en plasma de posaconazol (ng/mL) para tres sujetos representativos posterior a la administración oral de 800 mg de posaconazol como una dosis individual (régimen A, Figuras 3A1 , 3A2 & 3A3), 400 mg "BID" (régimen B - Figuras 3B1, 3B2 & 3B3), y 200 mg "QID" (régimen C, Figuras 3C1 , 3C2 & 3C3). Los círculos sólidos representan las concentraciones en plasma de posaconazol observadas (ng/mL) y la línea representa el perfil apropiado. Las figuras 3A1 , 3B1 y 3C1 son para un primer sujeto. Las Figuras 3A2, 3B2 y 3C2 muestran las concentraciones en plasma de posaconazol para un segundo sujeto, y Las figuras 3A3, 3B3 y 3C3 muestran las concentraciones en plasma de posaconazol para un tercer sujeto. La figura 4A es una pantalla gráfica lineahlineal de la relación del área de población media bajo el valor de concentración-tiempo (0-24 hr) AUC (0-24) para el posaconazol oral régimen B (400 mh, BID) al valor AUC (0-24 hr) para el posaconazol régimen A (800 mg, dosis individual QD) para cada uno de los 18 sujetos sanos en ayuno.

La figura 4B es una pantalla gráfica lineal: lineal de la relación de la media de población AUC (0-24 hr) para el posaconazol oral régimen C (200 mg, QID) al valor AUC (0-24 hr) para el régimen A (800 mg, dosis individual QD) para cada uno de los 18 sujetos sanos en ayuno. La figura 5 es una pantalla gráfica lineaUineal de las concentraciones en plasma de posaconazol en estado estable (ng/mL) versus el tiempo (hora) después de la administración de una suspensión oral de 200 mg de posaconazol una vez al día (QD) como una dosis individual (-·-), 400 mg, una vez al día (QD) como una dosis individual (- -), y 200 mg, cada seis horas o q6h ó QID (- -) a pacientes de oncología neutropénica (transplante de médula ósea) con infecciones de Candida resistente a fluconazol.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha descubierto que la biodisponibilidad oral del posaconazol aumenta de manera significativa al administrar posaconazol con una dosificación diaria dividida de 400 mg dos veces al día ("BID", Régimen B) o cada 12 horas y 200 mg cuatro veces al día ("QID", Régimen C) o cada 6 horas en comparación con administrar oralmente 800 mg una vez al día ("QD", Régimen A). Se determinó que la biodisponibilidad de posaconazol es estadística y significativamente diferente entre regímenes (P<0.001 ). Así, la relación de la biodisponibilidad del Régimen B al Régimen A es 1.98 ± 0.35, lo que representa un incremento de 98% para 400 mg BID en comparación con 800 mg QD. La relación de la biodisponibilidad del Régimen C al Régimen A es 3.2 ± 0.7, o un incremento de 220% para 200 mg QID en comparación con 800 mg QD. Las concentraciones promedio en plasma de posaconazol que se logran al administrar oralmente 200 mg de posaconazol utilizando un Régimen de dosificación BID y QID superan la mayoría de las concentraciones mínimas inhibitorias necesarias para destruir 90% (MIC90) de los hongos patógenos clínicamente relevantes. Los métodos de la presente invención también son efectivos para tratar o prevenir infecciones fúngales, así como mohos y dermatófitos moniláceos y dermatiáceos en humanos de 12 años o mayores. El término "infecciones fúngales" como se utiliza en la presente quiere decir infecciones fúngales ocasionadas por hongos patógenos clínicamente relevantes, así como infecciones fúngales refractarias e infecciones fúngales invasivas. El término "hongos patógenos clínicamente relevantes" como se utiliza en la presente quiere decir hongos oportunistas, incluyéndose sin restricción especies de Candida (incluyendo albicans, glabrata y tropicalis), Aspergillus, Fusarium, Basidiomycetes, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Microsporum, Tríchophyton, Zygomycetes, y Scedosporium. El término "Infecciones fúngales invasivas" como se utiliza en la presente significa infecciones fúngales serias, en especial infecciones fúngales que prevalecen principalmente entre pacientes inmunocomprometidos. El término "infecciones fúngales refractarias" como se utiliza en la presente quiere decir aquellas infecciones fúngales que son refractarias o resistentes a terapias fúngales estándares, incluyéndose sin restricción aquellas terapias que emplean fluconazol, ¡traconazol o anfotericina B, incluyendo por ejemplo formulaciones liposomales con anfotericina B. De conformidad con los métodos de la presente invención, administrar oralmente 200 mg de posaconazol cuatro veces al día o 400 mg de posaconazol dos veces al día a un humano de 12 años y mayor con una infección fungal disminuyó significativamente las concentraciones promedio en plasma de posaconazol en comparación con administrar oralmente 800 mg de posaconazol una vez al día. Se esperan resultados similares al administrar oralmente 800 mg de posaconazol en dosis divididas tres veces al día, por ejemplo una dosis 2X 200 mg, y dos dosis de 200 mg. El término "una cantidad efectiva de posaconazol en dosis divididas dos a cuatro veces al día" como se utiliza en la presente quiere decir 200 mg de posaconazol oral cuatro veces al día o 400 mg de posaconazol oral dos veces al día, así como 800 mg de posaconazol oral en dosis dividida tres veces al día, por ejemplo una dosis, 2X 200 mg, y dos dosis de 200 mg. La concentración promedio en plasma de posaconazol producida al administrar oralmente 400 mg de posaconazol dos veces al día (400 mg BID) es mayor que alrededor de 300 ng/mL y al administrar oralmente 200 mg de posaconazol 4 veces al día (200 mg QID) es mayor que alrededor que 500 ng/mL. El término "humano de 12 años y mayor que necesita tratar o prevenir infecciones fúngales" incluye pacientes inmunocomprometidos, así como cualquier paciente que tenga una infección fungal susceptible a posaconazol. El término "paciente inmune comprometido" como se utiliza en la presente incluye pacientes de oncología con neutropenia, por ejemplo, pacientes neutropénicos que se someten a una quimioterapia en dosis elevadas, y/o transplante de médula ósea ("BMT"), así como el receptor de un transplante de órgano. El término "infección fungal susceptible", como se utiliza en la presente incluye, sin restricción, infección por candidiasis, aspergilosis, criptococosis y funsariosis, así como infección fungal debido a Blasidiomycetes, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Zygomycetes, Microsporum, Tríchophyton y Scedosporium. De conformidad con la presente invención, un humano que necesita tratar o prevenir una infección fungal, en especial pacientes neutropénicos que tienen una infección fungal invasiva o uno u otros agentes fúngales o refractarios, por ejemplo itraconazol, fluconazol o anfotericina B se le administran 200 mg de posaconazol oral cuatro veces al día hasta que el médico tratante considere estable al paciente, y posterior a esto 400 mg de posaconazol oral BID hasta que se erradique la infección fungal, como lo muestran procedimientos de prueba estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Una proporción de la población terapéutica meta tiene una deficiente ingesta de alimentos, lo cual puede tener un impacto significativo en la biodisponibilidad oral. Esto, en combinación con la absorción limitada por dosis puede restringir la exposición de los pacientes al posaconazol. Por ello, en un intento por superar la absorción limitada, se realizó un estudio farmacológico clínico para evaluar si podría mejorase la exposición al posaconazol en sujetos en ayuno utilizando regímenes de dosificación divididos. Las exposiciones en los voluntarios sanos en ayuno se confirmaron en un estudio de farmacocinética de posaconazol en pacientes con transplantes de médula ósea (BMT). Los resultados indicaron que la exposición al posaconazol, mostrada como 200 mg QID, fue comparable entre sujetos sanos en ayuno (AUC~12µg hr/mL) y pacientes BMT (AUC- 1 µ9 hr/mL). Estos resultados indican que 200 mg de posaconazol oral QID durante 7 a 30 días para pacientes agudamente enfermos cuya ingesta de alimentos oral puede ser errática es el régimen de dosis óptimo en términos de exposición confiable al fármaco para el tratamiento de infecciones fúngales severas o invasivas que amenazan la vida (ver figura 5). Una vez que se estabiliza la ingesta oral de alimento de un paciente en 200 mg de posaconazol QID, se considera que 400 mg BID es adecuado para mantener las concentraciones terapéuticas deseadas para tratamiento de infecciones fúngales invasivas. Adicionalmente, una reducción en la frecuencia de dosificación, de QID a BID, en un esquema de paciente externo se espera ayude en el cumplimiento, asegurando así el mantenimiento de concentración de estado estable. Posterior a la respuesta al tratamiento QID si se considera que un paciente muestra inestabilidad en la dosificación BID, el médico que lo prescriba puede reiniciar con 200 mg de posaconazol QID. De conformidad con la presente invención, un humano que necesite tratar o prevenir una infección fungal, en especial pacientes neutropénicos con una infección fungal invasiva o un agente refractario a otros agentes fúngales, por ejemplo itraconazol, fluconazol o anfotericina B se le administrarán 200 mg de posaconazol oral cuatro veces al día hasta que el médico tratante considere que la infección fungal del paciente es estable y posterior a esto se le administrarán 400 mg de BID de posaconazol oral hasta que se erradique la infección fungal como lo muestran procedimientos de prueba estándares bien conocidos por los expertos en la técnica. El término "estable" como se utiliza en la presente en referencia a la infección fungal de un paciente quiere decir que no existe avance en los signos o síntomas generales de la infección fungal o que existe una mejora en las anormalidades radiográficas relevantes según lo determine el médico tratante. La duración de tratar infecciones fúngales con 800 mg de posaconazol oral en dosis divididas, dos, tres o cuatros veces al día debe continuar hasta que exista una respuesta clínica completa. La duración puede ser hasta seis e incluso doce meses. El médico tratante utilizará su criterio para determinar la duración apropiada de la terapia de posaconazol oral de conformidad con la presente invención con base en la evaluación de lo siguiente: el diagnóstico clínico de la infección fungal invasiva, el patógeno fungal causativo, la severidad de la infección fungal invasiva, la severidad de la enfermedad subyacente del paciente, recuperación de la inmunosupresión, y la rapidez de la respuesta clínica así como la edad del paciente.

Métodos Población de estudio Se reclutaron hombres y mujeres de 18 a 45 años de edad para el estudio farmacológico clínico. Se requería que los sujetos tuvieran un peso corporal normal (dentro de 15% del peso corporal ideal) y en buena salud en términos generales. Los criterios de inclusión incluyeron resultados de electrocardiograma (ECG) normal y pruebas de laboratorio, junto con selecciones negativas a fármaco y de embarazo; se pidió a las mujeres que no estuvieran lactando o con potencial fértil que utilizaran un método de barrera para contracepción durante el estudio. Los criterios de exclusión incluyeron el abuso de sustancias o una alergia significativa a alimentos o fármaco, donación de sangre o el uso de un fármaco de investigación durante los 90 días anteriores, el uso de cualquier prescripción o fármacos de venta general al público diferentes al acetaminofen en las 2 semanas previas, o el uso de alcohol durante las 48 horas previas. También se excluyeron sujetos con una prueba de VIH positivo, hepatitis B o hepatitis C, ya que eran sujetos con una infección sistémica clínicamente importante durante las 4 semanas previas. También se excluyeron los sujetos que fumaban >10 cigarros diariamente. Este fue un estudio entrecruzado de 3 vías de mareaje abierto. Los sujetos que cumplieron con los criterios de entrada se confinaron en el centro de estudio por lo menos 12 horas antes previo a la dosificación y 48 horas después de cada régimen de dosificación. Se dio de alta a los sujetos del sitio de estudio para un período de reposo farmacológico de una semana entre cada brazo del estudio. Posterior a un ayuno de la noche a la mañana, cada sujeto recibió posaconazol como una suspensión oral (40 mg/ml), utilizando uno de 3 regímenes de dosificación: una dosis individual de 800 mg (régimen A); 2 dosis de 400 mg proporcionadas con una separación de 12 horas (régimen B); o 4 dosis de 200 mg proporcionadas con una separación de 6 horas (régimen C). Se asignaron aleatoriamente a los sujetos utilizando un código aleatorio generado por computadora de 1 de 6 programas de tratamiento (ABC, ACB, BAC, BCA, CAB, CBA). La suspensión de posaconazol oral fue fabricada y suministrada por Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, E.U.A. Después de la dosificación con una jeringa de dosificación oral, se inspeccionó la cavidad oral para cerciorarse que el sujeto había deglutido la suspensión. Los sujetos permanecieron en ayuno durante 24 horas después de la dosis inicial. Durante las primeras 14 horas, se proporcionó agua libremente y los sujetos recibieron intravenosamente 1 ,400 mi de solución salina normal D5W/0.5 a aproximadamente 100 ml/hr como una fuente de calorías y de fluido. Para el régimen A, B, y C, se recolectaron muestras de sangre en tubos con contenido de heparina en la línea de base (0 hr) y 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 y 48 horas después de la primera dosis. Para el régimen B, se recolectaron muestras de sangre adicionales a las 14, 17, 18, 20 y 22 horas después de la primera dosis. Para el régimen C se recolectaron muestras adicionales de sangre a las 11 , 14, 17, 18, 20, 22, 23, 26, 28 y 36 horas después de la primera dosis. Cada muestra se centrifugó a los 15 minutos después de su recolección durante 10 minutos a 4°C y 1,500 g. El plasma resultante se congeló (-20°C) hasta que se ensayó. Se cuantificaron las concentraciones de posaconazol en plasma utilizando un ensayo cromatográfico líquido de alto desempeño validado (HPLC) con un límite de cuantificación inferior (LOQ) de 5 ng/ml y una escala lineal de 5.0 a 5000 ng/ml.

Seguridad Se realizaron exámenes físicos, signos vitales, ECG y pruebas de laboratorio clínico en la selección y al final del estudio (48 horas después del régimen de dosificación final). Se registraron eventos adversos que surgieron por el tratamiento a lo largo del estudio. Adicionalmente, se evaluaron los signos vitales antes de la administración del fármaco y a las 24 y 48 horas después de la primera dosis de cada régimen.

Análisis farmacocinéticos Los valores observados fueron la concentración máxima en plasma (Cmax), el tiempo de concentración máxima en plasma (Tmax) y la depresión en la concentración en plasma a las 48 horas después de la dosis inicial de posaconazol (Cm¡n). Con base en experiencia previa en el modelado de datos de concentración-tiempo del posaconazol y en la virtud de los criterios de idoneidad, se utilizó un modelo oral de un compartimento con una velocidad de absorción de primer orden y una velocidad de eliminación de primer orden. Se asumió que el error entre sujetos era aditivo, que se define como: Ci,j (t) = Gu(t)+ei (t) en donde C¡ (/) y G¡ (t) fueron las concentraciones medidas y pronosticadas, respectivamente, para el f sujeto en el momento t bajo el f régimen. Se calcularon las concentraciones pronosticadas G¡j (t) posterior a los tratamientos B y C utilizando el principio de superposicionamiento, con un tiempo de demora igual al intervalo de dosificación (B:12 horas; C:6 horas). Se asumió que el término de error sK¡ (t) era N(0, o2 e). Se exploraron las diferencias en la exposición posterior a los tres regímenes de dosificación al permitir que difiriera la fracción de biodisponibilidad (F) entre regímenes. Utilizando la fracción de biodisponibilidad del régimen A como una referencia (F?), que se fijó igual a 1 , esto permitió una estimación de las fracciones de biodisponibilidad F2 (régimen B) y 3 (régimen C), en relación con F?. Con estos parámetros, se estimó que el volumen de distribución era V/F,. También se consideraron las diferencias en la velocidad de absorción (Ka¡) o en la velocidad de eliminación (Ke¡) (i=1 , 2 y 3, como se ilustró arriba). Utilizando otras estimaciones de parámetros individuales, se determinó el área bajo la curva de concentración-tiempo del tiempo 0 al infinito (AUC[I]) para cada sujeto. Se modeló la variabilidad entre sujetos en cada parámetro farmacocinético, 9, como: ?,- = ?.ß ( en donde se asumió que el efecto aleatorio r¡j, 9 era N(0, o2 ?), y era independiente de otros efectos. En consecuencia, la variabilidad entre sujetos en F (combinados con el de V) se expresó como ¾ F- Ya que la variabilidad en la biodisponibilidad también puede variar entre regímenes, definimos así los efectos aleatorios como: F¡j=Frexp (? F¡) en donde % F¡-N(0, O2F¡). Se mantuvieron los efectos aleatorios en el modelo únicamente si probaban ser significativos. Se evalúo la importancia estadística de una variable utilizando la prueba de proporción de probabilidad en el nivel de importancia de 0.05. El área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo se calculó utilizando los parámetros de modelo y las estimaciones individuales (post-hoc). Se realizó el modelado utilizando la función de efecto mixto no lineal ("NLME") del S-plus Versión 6 (Insightful Corporation, Seattle, WA).

Resultados Demográfica y disposición de los sujetos Dieciocho hombres (13 afroamericanos, 5 caucásicos) participaron y completaron el estudio. Los sujetos estaban en la escala de edad de 26 a 44 años (media 36 años) y un peso corporal de 63.6 a 100 kg (media 81.9 kg). Todos los sujetos que participaron en el estudio completaron los tres períodos de dosificación.

Concentraciones observadas de posaconazol Se muestran en la figura 1 las curvas medias de concentración en plasma-tiempo de posaconazol para los regímenes A, (-·-), B (-?-), y C(D) de dosificación. Los valores medios de Cmax (desviación estándar "SD") fueron de 137(+/-90), 225 (+/-115), y 405(+/-280) ng/ml para los regímenes A, B y C, respectivamente. Los valores medios de Tmax (SD) se presentaron a la 7.8 (+/-4.7), 16.6 (+/-3.9), y 24.2 (+/-3.2) horas después de la dosis inicial (que corresponde a 7.8, 4.6 y 6.2 horas después de la dosis final) de cada régimen, respectivamente. Cuarenta y ocho horas después de la administración de la dosis inicial, la concentración Cmin media (SD) fueron 50 (+/-26), 96 (+/-46) y 189 (+/-135) ng/ml para cada régimen respectivamente.

Estimaciones de parámetros farmacocinéticos con base en el modelo de un compartimento Se encontró que un modelo oral de un compartimento caracterizaba de forma apropiada las concentraciones de posaconazol posteriores a los tres regímenes de dosificación (cuadro 1 , figura 2A, 2B & 2C). Las gráficas de los perfiles de concentración adecuados de posaconazol (ng/ml) versus las concentraciones en plasma observadas (ng/ml) para tres sujetos representativos para los tres regímenes de dosificación se muestran en las figuras 3A1-3, 3B1-3, y 3C1-3. Las figuras 3A1 , 3B1 , y 3C1 son un primer sujeto; figuras 3A2, 3B2, y 3C2 son para un segundo sujeto; y las figuras 3A3, 3B3, y 3C3 son para un tercer sujeto. Bajo condiciones de ayuno, se estimó que la constante de velocidad de absorción era de 0.197 horas"1, generando una vida media de absorción estimada de 3.5 horas. Se estimó que la constante de velocidad de eliminación era de 0.045 horas*1, generando una vida media de eliminación terminal estimada de 15 horas (cuadro 1).] La biodisponibilidad oral relativa fue significativamente diferente entre regímenes de dosificación (P<0.001 ). En comparación con el régimen A, las fracciones de biodisponibilidad (media±SE) para los regímenes B y C se calcularon en 1.98 ± 0.35 y 3.20 ± 0.69, respectivamente. Esto corresponde a un incremento en biodisponibilidad de 98% cuando se proporciona posaconazol en dos dosis divididas versus una dosis individual, y 220% cuando se da en 4 dosis divididas versus una dosis individual. Los coeficientes de variación entre sujetos (ISCV) para las fracciones de biodisponibilidad fueron de 52%, 49%, y 73% para los regímenes A, B y C, respectivamente. Los valores ISCV para la constante de velocidad de absorción fueron de 18%, 60% y 70%, respectivamente (cuadro 1 ). No se detectó una variabilidad significativa entre sujetos en la constante de velocidad de eliminación. Como resultados de una mayor absorción con dosis divididas, los valores estimados de AUC(I) se duplicaron y triplicaron con los regímenes B y C, respectivamente. Las relaciones de las estimaciones de sujetos individuales de AUC(I) para los regímenes B y C en relación con A fueron casi todas mayores a 1 , indicando un incremento en los valores de AUC(I) posteriores a la división de la dosis administrada (figuras 4A y 4B). Asumiendo que el modelo pronosticaba conforme a la dosificación múltiple, las estimaciones de AUC sobre un período de 24 horas generaron valores de estado estable de AUC(0-24 hr) de 3,900, 7,700, y 12,400 ng hr/ml, con concentraciones promedio estimadas en estado estable de 162, 320 y 517 ng hr/ml para los regímenes A, B y C, respectivamente.

Seguridad Sin importar el régimen de dosificación, una dosis diaria total de 800 mg de posaconazol fue segura y bien tolerada. Seis sujetos (33%) reportaron por lo menos un efecto adverso, pero todos los eventos adversos fueron de intensidad menor. Dos sujetos (11 %) reportaron dolor de cabeza con los regímenes A y B; dos sujetos (11%) reportaron dolor en el pecho con el régimen C. No se reportó ningún otro evento adverso individual en más de un sujeto para alguno de los regímenes de dosificación. Los signos vitales fueron normales a lo largo del estudio y no se notaron cambios clínicamente significativos en los exámenes físicos, en los exámenes de laboratorio o en los ECG.

Conclusiones Se calculó que la biodísponibilidad oral de posaconazol era diferente de manera importante entre regímenes (valor P <0.001 ) y que incrementaba con los números de dosis: régimen B (400 mg BID)/régimen A (800 mg QD)= 1.98 ± 0.35 o un incremento de 98% en la biodísponibilidad oral del posaconazol para B sobre A, y régimen C (200 mg QID)/régimen A (800 mg QD)= 3.2 ±0.7, o un incremento de 220% en la biodísponibilidad oral del posaconazol para C sobre A. Las concentraciones promedio en plasma de posaconazol que se alcanzan al administrar oralmente 200 mg de posaconazol utilizando un régimen de dosificación BID (régimen B) y QID (régimen C) superan la mayor parte de la concentración mínima inhibitoria necesaria para destruir 90% (MIC90) de los hongos patógenos clínicamente relevantes.

Discusión El estudio anterior demuestra que el posaconazol fue absorbido oralmente en sujetos con ayuno, y la exposición al posaconazol aumentó al dividir la dosis diaria en dos dosis proporcionada dos veces al día, preferiblemente con una separación de 12 horas o cuatro dosis proporcionadas cuatro veces al día, preferiblemente con una separación de 6 horas. Una dosis de 800 mg de posaconazol proporcionada como 400 mg cada 12 horas generó un incremento de 98% en la biodisponibilidad oral relativa en comparación con las dosis proporcionadas individualmente. Adicionalmente, se presentó un incremento de 220% en la disponibilidad oral relativa cuando se dividió la dosis de 800 mg en cuatro dosis diarias. Dividir la dosis diaria bajo condiciones de ayuno de conformidad con la presente invención produce una exposición similar al posaconazol como cuando éste se toma con un alimento sin grasas. Una posible explicación de la mayor exposición del posaconazol al dividir la dosis diaria es una saturación de absorción. Las curvas de concentración-tiempo en la figura 1 sugieren que la absorción oral de posaconazol se satura a 200 mg en sujetos en ayuno y, por ello, administrar 200 mg múltiples veces mejor la exposición total al posaconazol. También se observó una absorción saturable en un estudio de mayor dosis individual previa del posaconazol suministrado con alimentos. En este estudio, la absorción aumentó en una manera proporcional a la dosis y saturada en dosis por encima de 800 mg. Por ello, se eligió la dosis de 800 mg para determinar si esta exposición máxima podría mejorarse utilizando un régimen de dosificación dividido. Sin importar el régimen de dosificación, el posaconazol fue bien tolerado. No se reportó evento adverso en más de dos pacientes durante algunos de los regímenes de dosificación y todos los efectos adversos fueron de intensidad menor. Los ECG, pruebas de laboratorio y signos vitales no cambiaron en relación con la línea de base. El modelo farmacocinético mostró que el factor principal que influye en la exposición del posaconazol fue la fracción de biodisponibilidad (F). La magnitud del incremento en biodisponibilidad varió entre sujetos; así, permitir que el ?? variara dentro del régimen generó una mejora sustancial en la idoneidad del modelo (cuadro 2). La inspección de los valores ???, y ??3 resultantes revelaron una débil correlación entre y 15%) o entre ??? y (25%), confirmando la importancia de la variabl Esto sugiere que aunque la biodisponabiloidad aumentó para la mayor parte de los sujetos a los que se administró los regímenes B y C, la magnitud del incremento fue variable, un fenómeno conocido como interacción con sujeto por régimen (Figura 3A1-3, 3B1 -3 y 3C1-3). Las constantes de velocidad en absorción y en eliminación no fueron diferentes entre regímenes. Sin embargo, se detectó una variabilidad significativa entre sujetos en la constante de velocidad de absorción. No se observó una variabilidad significativa entre sujetos en la constante de velocidad de eliminación, lo que indica que la variabilidad en posaconazol es un resultado de la absorción y no de la eliminación. Con la extrapolación de los parámetros de modelo a la dosificación múltiple, y con el valor medio de la población de AUC(0-24 hr) posterior a la administración oral de 200 mg de posaconazol 4 veces al día, se calculó preferiblemente que q 6 hr era 12.4 mcg hr/mL, lo que representa una concentración promedio en plasma de 0.5 mcg/mL Estas estimaciones, con base en datos de voluntarios saludables en ayuno, concuerdan estrechamente con los datos farmacocinéticos obtenidos de un estudio de pacientes que se sometieron a una quimioterapia de altas dosis y un trasplante de médula ósea y a quienes se le administró oralmente 200 mg q6h de posaconazol por hasta 25 días. En ese estudio, AUC(0-24 hr) en estado estable fue de 10.6 mcg hr/mL con una concentración promedio en plasma en estado estable de 0.428 mcg/mL. Así, la exposición similar del posaconazol en voluntarios saludables en ayuno y en pacientes con un riesgo elevado de infecciones fúngales invasivas sugiere que el razonamiento para la dosificación dividida es apropiado. Sin duda, la división de dosis de posaconazol genera concentraciones en plasma que superan las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC90) para la mayoría de los hongos patógenos. Estos estudios combinados con otros datos forman la base para los regímenes de dosificación de posaconazol en las pruebas de eficacia clínica para posaconazol.

Las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención son suspensiones líquidas adecuadas que contienen partículas micronizadas de posaconazol, por lo menos un agente de espesamiento, un agente tensioactivo no iónico y un portador líquido farmacéuticamente aceptable. El tamaño medio de partículas de posaconazol es de por lo menos alrededor de 1000nm, preferiblemente en la escala de 1000nm a alrededor de 2500nm, o preferiblemente en la escala de alrededor de 1600nm a alrededor de 2200nm o preferiblemente en la escala de alrededor de 1200nm a alrededor de 2200nm o preferiblemente en la escala de alrededor de 1200nm a 1800nm o preferiblemente en la escala de 1300nm a alrededor de 1600nm. El posaconazol utilizado en la composición farmacéutica oral de la presente invención está disponible con Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey y se puede preparar de conformidad con los ejemplos 24 y 32 de la patente de los Estados Unidos No. 5,661,151. Agentes tensioactivos no iónicos adecuados incluyen un éster de sorbitán de un ácido de C10 a C2o y preferiblemente es un éster de sorbitán de un éster de ácido graso como monoloaurato de sorbitán, monoleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, sorbitán, monopalmitato, monoestearato de sorbitán y triestearato de sorbitán, o mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas orales útiles en la presente invención también contienen por lo menos un agente de espesamiento y preferiblemente contienen una mezcla de dos agentes de espesamiento, incluyendo goma de xantano, azúcares líquidos, almidones y celulosas. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas orales contienen una mezcla de alrededor de 1mg/mL a alrededor de 5 mg/mL de goma de xantano y de alrededor de 200 mg/mL a alrededor de 500 mg/mL, preferiblemente al rededor de 350 mg/mL de un azúcar líquido como glucosa líquida. Las composiciones farmacéuticas orales de posaconazol también contienen un sistema regulador de pH, el cual mantiene el pH de la suspensión líquida en escala de alrededor de 4 a alrededor de 6.0, preferiblemente de alrededor de 4.5 a alrededor de 5.0. Sistema reguladores de pH adecuados incluyen citrato de sodio y ácido cítrico. Las composiciones farmacéuticas orales también pueden contener un agente antiespuma como dimeticona o simeticona, conservadores solubles en agua, como benzoato de sodio o cloruro de benzalconio, agentes de opacidad como óxido de metal farmacéuticamente aceptables como bióxido de titanio y un agente saborizante farmacéuticamente aceptable, y un portador líquido farmacéuticamente aceptable como agua purificada USD, glucosa líquida NF y glicerol NF, preferiblemente una mezcla de agua purificada USP y glucosa líquida NF. Ver también la solicitud de patente internacional No. US 02/10093, presentada el 01 de abril del 2002, la publicación internacional No. WO 02/080679, publicada el 17 de octubre del 2002. La presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir infecciones fúngales en un humano de 12 años y mayor que necesita dicho tratamiento o prevención al administrar oralmente 200 mg de posaconazol cuatro veces al día, en dosis individual o divididas, preferiblemente una dosis de 200 mg de posaconazol cuatro veces al día o 400 mg de posaconazol dos veces al día en dosis individuales o divididas, preferiblemente 2 x 200 mg de posaconazol dos veces al día durante un tiempo suficiente para erradicar la infección fungal. El médico tratante determinará la dosificación apropiada y régimen de dosificación para un paciente en particular, en vista de las enseñanzas en la presente y de los requerimientos del paciente, por ejemplo la ingesta de alimento del paciente, la edad, severidad de la infección fungal y otros medicamentos que el paciente pueda estar tomando. Normalmente se pueden administrar alrededor de 200 mg de posaconazol oral al paciente cuatro veces al día, por ejemplo cada seis horas hasta que se estabilice la infección fungal del paciente en opinión del médico tratante; posterior a esto se pueden administrar alrededor de 400 mg de posaconazol oral dos veces al día hasta que se erradique la infección fungal para otra modalidad preferida. Se administrará una cantidad efectiva de posaconazol oral al humano en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día para producir una concentración promedio máxima en plasma en estado estable con media aritmética de por lo menos alrededor de 300 ng/mL a por lo menos alrededor de 520 ng/mL. Cuando se administran alrededor de 400 mg de posaconazol oral dos veces al día (en dosis divididas o individuales, la concentración promedio máxima en plasma en estado estable con media aritmética (Cmax) de por lo menos alrededor de 300 ng/mL, preferiblemente por lo menos alrededor de 320 ng/mL, se produce en un tiempo medio (Tmax) después de la dosis inicial en la escala de alrededor de 12 horas a alrededor de 21 horas, preferiblemente alrededor de 15 horas a alrededor de 19 horas, más preferiblemente alrededor de 17 horas, y el área media aritmética bajo la curva de concentración-tiempo [AUC(0-24 hr)] para el posaconazol es de alrededor de 6,700 ng.hr/mL a alrededor de 8,700 ng.hr/mL, preferiblemente alrededor de 7,200 ng.hr/mL a alrededor de 8,200 ng.hr/mL, más preferiblemente alrededor de 7,700 ns.hr/mL. Cuando se administran alrededor de 200 mg de posaconazol oral al humano que necesite tratamiento o prevención cuatro veces al día, preferiblemente cada seis horas, la concentración promedio máxima en plasma en estado estable con media aritmética (Cmax) de por lo menos alrededor de 500 a alrededor de 550 ng/mL, preferiblemente alrededor de 520 ng/mL de posaconazol se produce en un tiempo medio (Tmax) después de la dosis inicial en la escala de alrededor de 20 horas a 30 horas, preferiblemente alrededor de 21 horas a 28 horas o más preferiblemente alrededor de 24 horas, y la media aritmética AUC(0-24 hr) para posaconazol es de alrededor de 11 ,400 ng.hr/mL a alrededor de 13,400 ng.hr/mL, preferiblemente alrededor de 12,000 mg.hr/mL a alrededor de 13,000 ng.hr/mL, más preferiblemente alrededor de 12,400 ng.hr/mL.

CUADRO 1 Estimaciones de parámetros farmacocinéticos para cada régimen con Coeficiente de variancia entre sujetos Aumento en Estimación (%) biodisponibilidad Parámetro (SE) VS régimen A Constante absorción, Ka (hf1) 0.197 (0.02) 18 Régimen A (800 mg dosis individual) 60 Régimen B (400 mg q12h) 70 Régimen C (200 mg q6h) Constante eliminación; Ke (hr ') 0.045 (0.0032) V/F, (L) 4578 (630) F, (Régimen A) 1.0 (FIJO) 52 F2 (Régimen B) 1.98 (0.35) 49 98% F3 (Régimen C) 3.20 (0.69) 73 220% CUADRO 2 Comparación estadística de cada modelo agrupado Modelo Parámetros Log d.f Comparación ?1 Valor-p probabilidad modelo Ka, Ke, V, F, ?^, 1 (F sin cambio con régimen) -5415 6 Ka, Ke, V, F~RB, ^ . II (F varía con régimen) -4908 8 II vs I 1014 Ka, Ke, V, F~R, r^a. 7F~R <0.0001 •1 (F y F varía con régimen) -4580 10 III vs II 665 Ka, Ke, V, F~R, ¾A, O.0001 IV (F, „F y *<a varía con -4558 12 V vs IV 43 régimen) <0.0001 1 relación de probabilidad

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de posaconazol para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones fúngales en humanos de 12 años y mayores que necesitan dicho tratamiento prevención, el un medicamento el cual comprende una cantidad de posaconazol en dosis divididas dos a cuatro veces al día efectivas para producir una concentración promedio máxima en plasma en estado estable con media aritmética de posaconazol de por lo menos 300 ng/mL a por lo menos 550 ng/mL.

2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la concentración máxima en plasma en estado estable con media aritmética (Cmax) del posaconazol de 320 ng/mL se produce en un tiempo medio (Tmax) después de la dosis inicial en la escala de 12 horas a 21 horas.

3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la concentración máxima en plasma en estado estable con media aritmética (Cmax) de 520 ng/mL de posaconazol se produce en una media aritmética Tmax de 21 horas a 28 horas.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde un diagrama de la concentración en plasma de posaconazol sobre el tiempo genera una media aritmética AUC(0-24 hr) para posaconazol en la escala de 7,700 ng.hr/mL a 12,400 ng.hr/mL

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la infección fungal que necesita tratamiento y/o prevención es una infección fungal invasiva.

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los humanos que necesitan dicho tratamiento y/o prevención son pacientes inmunocomprometidos.

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los humanos que necesitan dicho tratamiento y/o prevención son pacientes neutropénicos.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los humanos que necesitan dicho tratamiento y/o prevención son pacientes en ayuno.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la cantidad de posaconazol administrada es de 200 mg cuatro veces al día.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cantidad de posaconazol administrada es de 400 mg dos veces al día.

11.- El uso de posaconazol para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones fúngales en humanos de doce años y mayores que necesitan dicho tratamiento en prevención, el un medicamento el cual comprende 200 mg de posaconazol cuatro veces al día hasta que el médico tratante considere estable al paciente y posterior a esto administrar oralmente 400 mg de posaconazol dos veces al día hasta que se erradique la infección fungal como lo muestran procedimientos de prueba estándares antifungales.