JP2002505292A

JP2002505292A - ステロイド由来抗生物質

Info

Publication number: JP2002505292A
Application number: JP2000534218A
Authority: JP
Inventors: ポールビー．サベージ; シュンホンリー
Original assignee: ブリガムヤングユニバーシティ
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 2002-02-19
Also published as: AU6691198A; EP1058552A4; EP1058552B1; DE69824638D1; CA2322847C; AU759333B2; ATE269086T1; BR9815711B1; CN1294514A; CN100398109C; EP1058552A1; DE69824638T2; BR9815711A; WO1999044616A1; CA2322847A1

Abstract

(57)【要約】一連の新規ステロイド誘導体について開示される。ステロイド誘導体は抗菌剤である。ステロイド誘導体はまた、エリスロマイシン及びノボビオシンを含む他の抗生物質に対して細菌を感受性にするよう機能する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は新規ステロイド誘導体およびその塩、ならびにそれらを調製する方法
および中間体に関する。

【０００２】グラム陰性菌の外膜に強く会合する幾つかの化合物は、外膜を破壊して、透過
性を増加させることが知られている。透過性の増加は、細胞を直接死に至らしめ
うる、またはグラム陰性菌の他の抗生物質に対する感受性を増加させうる。この
タイプの化合物で最も研究が進んでいるのがポリミキシン抗生物質である。グラ
ム陰性菌の外膜の主要な構成成分（リピドA）に対するポリミキシンBの結合を調
べる試験の例は、D.C.モリソン＆ヤコブス（D.C. Morrison and D. M. Jacobs）
、「細菌のリポ多糖類の一部である脂質に対するポリミキシンBの結合（Binding
of Polymixin B to The Lipid a Portion of Bacterial Lipopolysaccharides ）」、Immunochemistry 1976、13巻、813〜819を参照のこと。グラム陰性菌に対
するポリミキシン誘導体の結合を含む試験の例に関しては、M. バアラ＆P. ビル
ヤネン（M. Vaara and P. Viljanen）、「グラム陰性菌に対するポリミキシンB ノナペプチドの結合（Binding of Polymyxin B Nonapeptide to Gram-negative
Bacteria）」、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、1985、27巻、548〜55
4を参照のこと。

【０００３】グラム陰性菌の膜は、細菌細胞内の標的に対する抗生物質および宿主防御分子
のアクセスを制限する半透過性の分子「ふるい」である。このように、自己促進
性の取り込みシステムにアクセスする陽イオンおよびポリ陽イオンは、外膜の透
過性バリアと相互作用してそれを分解することができるために、抗生物質および
宿主防御分子に対するグラム陰性病原菌の感受性を増加させることができる。ハ
ンコック＆ワン（Hancock and Wong）は、広範囲のペプチドが透過性バリアを透
過することができることを証明し、それらを記述するために「透過剤」という名
称を作り出した（ハンコック＆ワン（Hancock and Wong）、Antimicrob. Agents
Chemother. 26：48、1984）。

【０００４】発明の概要本発明は式Iの化合物を特徴とする。

【化１６】式中、縮合環A、B、CおよびDは独立して飽和または完全もしくは部分的に不飽和
であり；および R₁〜R₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、およびR₁₇はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換（C1-C10）アルキル、（C1-C10）ヒドロキシアルキル
、（C1-C10）アルキルオキシ（C1-C10）アルキル、置換もしくは非置換（C1-C10
）アミノアルキル、置換もしくは非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換もしくは非置換（C1-C10）アミノアルキルオキシ、置換もしくは非置換（C1
-C10）アミノアルキルカルボキシ、置換もしくは非置換（C1-C10）アミノアルキ
ルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、（C1-C10 ）アジドアルキルオキシ、（C1-C10）シアノアルキルオキシ、P. G. -HN-C(Q5)-
C(O)-O-、（C1-C10）グアニジノアルキルオキシ、および（C1-C10）グアニジノアルキルカルボキシからなる群より独立して選択され、式中Q5は任意のアミノ酸
の側鎖であり、P. G. はアミノ保護基である、および R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、およびR₁₄はそれぞれ独立して：縮合環A、B、CもしくはDの一つが、その部位での炭素原子の原子価を完全にす
るために不飽和である場合、欠失している、または水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換（C1-C10）アルキル、（C1-C10）ヒ
ドロキシアルキル、（C1-C10）アルキルオキシ-（C1-C10）アルキル、置換もしくは非置換（C1-C10）アミノアルキル、置換もしくは非置換アリール、C1-C10ハ
ロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに
結合した結合基、置換もしくは非置換（C1-C10）アミノアルキルオキシ、置換も
しくは非置換（C1-C10）アミノアルキルカルボキシ、置換もしくは非置換（C1-C
10）アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-
N(H)-、（C1-C10）アジドアルキルオキシ、（C1-C10）シアノアルキルオキシ、P
. G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、（C1-C10）グアニジノアルキルオキシ、および（C1-C1
0）グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され、式中Q5は、任意のアミノ酸の側鎖であり、P. G.はアミノ保護基である、および R₁〜R₁₄の少なくとも２つが、置換もしくは非置換（C1-C10）アミノアルキルオキシ、置換もしくは非置換（C1-C10）アミノアルキルカルボキシ、置換もしく
は非置換（C1-C10）アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC-(Q5)-C(O)-O-、H
2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、（C1-C10）アジドアルキルオキシ、（C1-C10）シアノア
ルキルオキシ、P. G. -HN-C(Q5)-C(O)-O-、（C1-C10）シアノアルキルオキシ、P
. G. -HN-C(Q5)-C(O)-O-、（C1-C10）グアニジノアルキルオキシ、および（C1-C
10）グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択される；またはその薬学
的に許容される塩である。

【０００５】本明細書において用いられる「縮合環」という用語は、好ましくは複素環、ま
たは炭素環となりうる。

【０００６】本明細書において用いる「飽和」という用語は、縮合環におけるそれぞれの原
子がそれぞれの原子の原子価が満たされるように、水素であるか、または置換さ
れている式Iの縮合環を指す。

【０００７】本明細書において用いられる「不飽和」という用語は、縮合環のそれぞれの原
子の原子価が水素または他の置換基で満たされていない式Iの縮合環を指す。例えば、縮合環において隣接する炭素原子は、互いに二重結合することができる。
不飽和はまた、以下の対の少なくとも１つを欠失すること、および環状炭素原子
の原子価をこれらの欠失位で二重結合によって完全にすることを含むことができ
る；R₅とR₉；R₈とR₁₀；およびR₁₃とR₁₄など。

【０００８】本明細書において用いられる「非置換」という用語は、それぞれの原子の原子
価が満たされているようにそれぞれの原子が水素化されている部分を指す。

【０００９】本明細書において用いられる「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ま
たはヨウ素のようなハロゲン原子を指す。

【００１０】アミノ酸側鎖の例には、H（グリシン）、メチル（アラニン）、-(CH₂-(C=O)-N
H₂（アスパラギン）、-CH₂-SH（システイン）、および-CH(OH)CH₃（トレオニン）が含まれるがこれらに限定しない。

【００１１】アルキル基は、置換もしくは非置換であってもよい分岐または非分岐炭化水素
である。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、te
rt-ブチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシルが含ま
れる。置換アルキル基は１、２、３またはそれ以上の置換基を有してもよく、そ
れらは同じまたは異なっていてもよく、それぞれが水素原子を置換する。置換基
はハロゲン（例えば、F、Cl、Br、およびI）、ヒドロキシル、保護されたヒドロ
キシル、アミノ、保護されたアミノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シア
ノ、メチルスルホニルアミノ、アルコキシ、アシルオキシ、ニトロ、および低級
ハロアルキルである。

【００１２】本明細書において用いられる「置換された」という用語は、同じまたは異なっ
ていてもよくそれぞれが水素原子を置換する、１、２、３個またはそれ以上の置
換基を有する部分を指す。置換基の例には、ハロゲン（例えば、F、Cl、Br、およびI）、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、アル
コキシ、アルキル、アクリル、アシルオキシ、ニトロ、および低級ハロアルキル
が含まれるがこれらに限定しない。

【００１３】アリール基は、環が炭素原子（例えば、C_6-14、C_6-10アリール基）で構成され
る、C_6-20芳香環である。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、および2,2-ジブロモエチル
が含まれる。

【００１４】結合基はもう一つのステロイド、例えば式Iの第二の化合物と式の化合物とを結合させるために用いられる二価部分である。結合基の例は（C1-C10）アルキル
オキシ-(C1-C10)アルキルである。

【００１５】数多くのアミノ保護基が当技術分野で周知である。一般的に、保護基の種類は
、それが化合物のその他の位置で何らかのその後の反応条件に対して安定であっ
て、分子の残りに対して有害な影響を及ぼすことなく適当な時点で取り除くこと
ができる限り、重要ではない。さらに、保護基は、実質的な合成的変換が終了し
た後に別の基に置換してもよい。明らかに、ある化合物が、開示の化合物の１つ
またはそれ以上の保護基が異なる保護基に置換されている、という点に限って開
示の化合物と異なる場合、その化合物は本発明に含まれる。さらなる実施例およ
び条件は、T. W. グリーン（T. W. Greene）、「有機化学における保護基（Prot
ective Groups in Organic Chemistry）」、（第１版、1981、第二版1991）に示
される。

【００１６】本発明はまた、R₁〜R₁₄の少なくとも２つが、独立して置換もしくは非置換（C
1-C10）アミノアルキルオキシからなる群より選択される場合、式Iの化合物を合
成する方法を含む。本方法は、式IVの化合物を接触させる段階を含む：

【化１７】式中、R₁〜R₁₄の少なくとも２つはヒドロキシルであり、縮合環A、B、C、および
D上の残りの部分は式Iに定義し、求電子剤は式IVのアルキルエーテル化合物を生
じ、式中R₁〜R₁₄の少なくとも２つは（C1-C10）アルキルオキシである。アルキルエーテル化合物は、R₁〜R₁₄の少なくとも２つが独立して（C1-C10）アジドアルキルオキシおよび（C1-C10）シアノアルキルオキシからなる群より選択される
アミノ前駆化合物に変換され、アミノ前駆化合物が還元されて式Iの化合物を形成する。

【００１７】本方法において用いた求電子剤には、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン、2-ヨードアセトアミド、2-クロロアセトアミド、N-(2-ブロモエチル)フタルイ
ミド、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド、およびアリルブロミドが含まれるが
これらに限定しない。好ましい求電子剤はアリルブロミドである。

【００１８】本発明はまた、R₁〜R₁₄の少なくとも２つが（C1-C10）グアニドアルキルオキシである、式Iの化合物を製造する方法を含む。本方法は、R₁〜R₁₄の少なくとも
２つがヒドロキシルである、式IVの化合物を、求電子剤に接触させて、R₁〜R₁₄ の少なくとも２つが（C1-C10）アルキルオキシである式IVのアルキルエーテル化
合物を生じることを含む。アリルエーテル化合物は、R₁〜R₁₄の少なくとも２つが（C1-C10）アジドアルキルオキシおよび（C1-C10）シアノアルキルオキシから
なる群より独立して選択される、アミノ前駆化合物に変換される。アミノ前駆化
合物は還元されて、R₁〜R₁₄の少なくとも２つが（C1-C10）アミノアルキルオキシである、アミノアルキルエーテル化合物を生じる。アミノアルキルエーテル化
合物をグアニジノ生成求電子剤と接触させると、式Iの化合物を生成する。

【００１９】本明細書において用いられる「グアニジノ生成求電子剤」という用語は、式I のグアニジノ化合物を生成するために用いられる求電子剤を指す。グアニジノ生
成求電子剤の例はHSO₃-C(NH)-NH₂である。

【００２０】本発明はまた、R₁〜R₁₄の少なくとも２つがH2N-HC(Q5)-C(O)-O-であり、Q5が任意のアミノ酸の側鎖である式Iの化合物を製造する方法を含む。方法は、R₁〜R ₁₄ の少なくとも２つがヒドロキシルである式IVの化合物を、保護されたアミノ酸
と接触させて、R₁〜R₁₄の少なくとも２つがP. G. -HN-HC(Q5)-C(O)-O- であり、
Q5が任意のアミノ酸の側鎖であり、P. G. がアミノ保護基である、式IVの保護さ
れたアミノ酸化合物を生じる段階を含む。保護されたアミノ酸化合物の保護基が
外れると、式Iの化合物を生じる。

【００２１】本発明はまた、抗菌剤、他の抗生物質に対する細菌の感作剤および細菌膜の破
壊剤として有用な重要な薬学的組成物を含む。薬学的組成物は細菌感染症を有す
るヒトおよび動物を治療するために用いることができる。薬学的組成物はステロ
イド誘導体の有効量を単独または他の抗菌剤と組み合わせて含むことができる。

【００２２】特定の理論に制限されることを望まないが、ステロイド誘導体は、細菌細胞の
外膜に結合することによって、静菌剤および殺菌剤として作用する。ステロイド
誘導体と細菌膜の相互作用によって細胞膜の整合性は破壊され、その結果細菌細
胞の死が起こる。さらに、本発明の化合物はまた、その他の抗生物質に対して細
菌を感作するように作用する。対応する最小静菌濃度以下のステロイド誘導体の
濃度では、誘導体は、細菌外膜の透過性を増加させることによって他の抗生物質
に対して細菌をより感受性にする。細菌に及ぼすステロイド誘導体の作用を定量
するために用いられる測定には：最小生育阻止濃度（MIC）の測定、最小殺菌濃度（MBC）の測定、およびステロイド誘導体が他の抗生物質、例えば、エリスロマイシンおよびノボビオシンのMICを引き下げる能力が含まれる。

【００２３】当業者は、本明細書に記述の化合物が、ステロイドにおいて認められる特定の
立体化学および電子的特徴を保持していることを理解すると思われる。本明細書
において用いられる「同一の立体配置」という用語は、同じ立体化学的方向性を
有する縮合ステロイド上の置換基を指す。例えば、置換基R₃、R₇、およびR₁₂は全てβ置換またはα置換されている。C₃、C₇、およびC₁₂で置換した部分R₃、R₇ 、およびR₁₃の立体配置は細胞膜との相互作用にとって重要となる可能性がある。

【００２４】もう一つの局面において、本発明は上記化合物を用いた幾つかの方法を特徴と
する。例えば、微生物感染症を治療するために、そのような化合物を含む抗菌組
成物の有効量を宿主（ヒト宿主を含む）に投与する。化合物そのものが抗微生物
作用を提供してもよく、その場合、投与される化合物の量は抗微生物作用を示す
ために十分である。または、微生物細胞に輸送すべきさらなる抗微生物性物質（
例えば抗生物質）を抗微生物性組成物に含める。標的細胞への輸送を容易にする
ことによって、化合物はさらなる抗微生物性物質の有効性を増強することができ
る。場合によっては、増強は実質的であってもよい。特に重要な標的微生物は、
細菌（例えば、グラム陰性細菌全般または外膜において実質的な量（＞40％）の
リピドAまたはリピドA様物質を有する細菌）である。真菌、ウイルス、および酵
母を含む他の微生物もまた、標的微生物であってもよい。

【００２５】本化合物はまた、細胞、特に上記の細菌細胞に異なる多くの種類の物質を導入
するために細胞の透過性を増強させるという他の意味において投与することがで
きる。抗微生物性物質を導入することのほかに、本発明は巨大分子（例えば、ベ
クターを持たないDNA）のような他の物質を導入するために用いてもよい。さらに、本発明の化合物は精細胞を透過性にするために用いることができる。

【００２６】本発明はまた、上記化合物の１つを含む抗微生物性組成物（例えば、消毒剤、
抗敗血症剤、抗生物質等）を製造するために用いることができる。これらの組成
物は、医薬品に限定されず、それらは微生物（特に細菌）の増殖を制御するため
に局所的に、または非治療的な意味において用いてもよい。例えば、それらは、
接触時に微生物を殺すまたは制御する応用において用いてもよい。

【００２７】さらにもう一つの局面において、本発明は一般的に、候補化合物および本発明
の化合物を投与することによって微生物に対して有効な化合物を同定し、候補化
合物が微生物に対して静菌的または毒性作用（例えば抗敗血症、殺菌作用、消毒
作用、または抗生物質作用）を有するか否かを決定する方法を特徴とする。この
場合も、上記のような細菌が好ましい。本発明の局面によって、幾つかの意味に
おいて抗微生物作用を有することが知られているが、上記の細菌のような微生物
の特定のクラスに対して何らかの作用を有することが示されていない、極めて広
い範囲の候補抗微生物剤を有用に試験することが可能となる。下記に詳細に記述
するように、本発明のこの局面により、現在、グラム陰性菌またはリピドA様含有細菌に対して無効であると考えられてきた広範囲の抗生物質の試験が可能とな
る。

【００２８】さらにもう一つの局面において、本発明は、先により詳細に記述した抗菌物質
のような、細胞に導入すべき物質と上記化合物の一つとを組合わせて含む組成物
を特徴とする。化合物およびさらなる物質を薬学的に許容される担体と混合して
もよい。

【００２９】本発明のその他の特徴または利点は、幾つかの態様に関する以下の詳細な説明
、ならびに添付の特許請求の範囲から明らかとなると思われる。

【００３０】本発明は、本明細書に記述の合成経路によって作製することができるステロイ
ド誘導体、および本明細書に開示の化合物を含む薬学的組成物の有効量を被験者
に投与することによって細菌感染症によって媒介される疾患を有する被験者を治
療する方法を含む。

【００３１】好ましい態様に関する説明一般的に、本発明は、上記の式Iの化合物を提供する。式Iの化合物の調製方法
ならびにMICおよびMBCについて記述する。細胞膜透過性もまた、測定して記述す
る。下記に示すように本発明において有用な化合物は、静菌、殺菌、および細菌
感作特性を示す新規ステロイド誘導体を含む。当業者は、本発明が添付の特許請
求の範囲に記載の式に含まれ、記載の特徴を有するその他の化合物にも及ぶこと
を理解すると思われる。これらの特徴は、下記の、および文献に記載されている
アッセイ法を用いてそれぞれの試験化合物に関して決定することができる。

【００３２】本発明に従って用いられる既知の化合物および本発明の新規化合物の前駆体は
例えば、シグマケミカル社、セントルイス；アルドリッチ社、ミルウォーキー；
ステロロイズ＆リサーチプラス社から購入することができる。本発明のその他の
化合物は、一般に入手可能な前駆体を用いて既知の方法および下記の方法に従っ
て合成することができる。

【００３３】本発明の化合物は、ステロイド骨格、すなわちコール酸に共有結合したアミン
またはグアニジン基を含むが、これらに限定しない。骨格はステロイドの一つの
表面上にアミンまたはグアニジン基を向けるために用いることができる。その他
のステロイド骨格、例えば５員環縮合環も同様に用いることができる。

【００３４】化合物の生物活性は、それによって所定の期間吸光度（OD）に変化が認められ
ない最低濃度がMICとして記録される、本実施例に記載の「最小生育阻止濃度（M
IC）」アッセイ法のような、当業者に既知の標準的な方法によって決定すること
ができる。化合物単体を、化合物を欠損する対照に対して試験すると、化合物単
体での抗微生物作用が決定される。

【００３５】または「分画阻止濃度（FIC）」はまた、本発明の化合物間または化合物を既知の抗生物質と組み合わせた場合の相乗作用を決定するためにも有用である。FI
Cはマイクロタイタープレートの一つの次元において化合物のチェッカーボード力価測定を行い、もう一つの次元において抗生物質のチェッカーボード力価測定
を行うことによって決定することができる。FICは、もう一方のMICに及ぼす一つ
の抗生物質の影響およびその逆を調べることによって計算される。FICが１であれば化合物の影響が付加的であることを示し、そしてFICが１未満であれば相乗作用を示す。好ましくは、相乗作用について0.5未満のFICが得られる。本明細書
において用いられるように、FICは以下のように決定することができる：

【式】

本法によって、化合物の他の化合物との相乗作用を決定することができる。例え
ば、一般的に安全な用量で特定の細菌に対して十分に有効ではない物質は、本発
明の化合物によってより有効にすることができ、このように物質を新規部類の感
染症に対して用いることができるようにする。特に、既存の多くの抗生物質は幾
つかのグラム陽性細菌に対して有効であるが、現在グラム陰性細菌感染症の治療
には適応されていない。幾つかの場合において、抗生物質は、それが細胞に入る
ことができないために、グラム陰性菌に対して無効となる可能性がある。本発明
の化合物は、抗生物質がグラム陰性菌に対して有効となるように透過性を増加さ
せる可能性がある。

【００３６】さらに、分画阻止濃度はまた、本発明の化合物と未知の抗菌活性を有する他の
化合物と併用して、またはその他の化合物、例えば試験して抗菌活性を示す化合
物と併用した場合の相乗作用を決定するために有用である。例えば、本発明の化
合物は、抗細菌活性を欠損する化合物を菌に対して有効にするために透過性を増
加させる可能性がある。FICはまた、本発明の透過性増強化合物によって細胞に導入される、これまで認識されていない物質の他のタイプの活性について調べる
ために用いることができる。

【００３７】本発明者らは何らかの単一の特定の理論に拘束されることを意図しておらず、
そのような理論は本発明の実践にとって必要ではないが、一つの作用機序は、生
理的条件下で陽性荷電である、例えばグアニジノまたはアミノ部分である、多数
（通常３つ）の部分のリピドA相互作用である。これらの部分は分子の残りの一般的平面から離れて伸び、このようにポリミキシン構造の特定の局面を模倣する
。この点において、本発明の化合物は、一般的にポリミキシンが有用であるよう
に有用となる。その上、全身投与に関しては、当業者は、微生物の透過性を増強
する用量で毒性を示さない化合物を選択することができる、適当な毒性スクリー
ニングを理解すると思われる。

【００３８】記載のように、本発明はまた、その中で化合物が治療すべき表面と接触する、
局所のみならず非治療的（抗敗血症、殺菌または消毒）施用も含む。「接触する
」という用語は、好ましくは、化合物が細菌を有効に阻害、殺菌する、または溶
解することができるように、エンドトキシン（LPS）を結合することができるように、またはグラム陰性細菌外膜を透過性にすることができるように、細菌を化
合物に暴露することを指す。接触は、化合物に対する細菌の感受性を試験するた
めに、例えば化合物を培養細菌に加えることによってインビトロで行ってもよい
。接触はまた、インビボ、例えば敗血症ショックのような細菌障害を有する被験
者に化合物を投与することであってもよい。「阻害」または「有効量を阻害する
」とは、静菌または殺菌作用を生じるために必要な化合物の量を指す。阻害され
る可能性がある細菌の例には、大腸菌、緑膿菌（P. aeruginosa）、エンテロバクター・クロアカエ（E. cloacae）、ネズミチフス菌（S. typhimurium）、ヒト
結核菌（M. Tuberculosis）、および黄色ブドウ球菌（S. aureus）が含まれる。

【００３９】細菌の増殖を阻害する方法は、併用または相乗的療法のために抗生物質の添加
をさらに含んでもよい。投与される適当な抗生物質は典型的に、細菌がグラム陰
性またはグラム陽性であるか否かのような、細菌の感受性に依存し、当業者によ
って容易に識別されると思われる。本発明の化合物（上記のように）との相乗的
療法に関して試験される抗生物質の特定のクラスの例には、アミノグリコシド（
例えば、トブラマイシン）、ペニシリン（例えば、ピペラシリン）、セファロス
ポリン（例えば、セフタジジム）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサ
シン）、カルバペネム（例えば、イミペネム）、テトラサイクリンおよびマクロ
ライド（例えば、エリスロマイシンおよびクラリスロマイシン）が含まれる。細
菌の増殖を阻害する方法はさらに、併用または相乗的療法のために抗生物質を加
えることを含んでもよい。投与される適当な抗生物質は、典型的に細菌がグラム
陰性であるかまたはグラム陽性であるか否かのような、細菌の感受性に依存し、
当業者によって容易に識別されると思われる。上記の抗生物質のほかに、典型的
な抗生物質には、例えば、アミノグリコシド系（アミカシン、ゲンタマイシン、
カナマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、アジスロ
マイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシン・エスト
レート／エチルスクシネート／グルセプテート／ラクトバイオネート／ステアレ
ート）、ペニシリン類のようなβ-ラクタム系（例えば、ペニシリンG、ペニシリ
ンV、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、チカルシリン、カルベニシリン、メズロ
シリン、アズロシリン、およびピペラシリン）、またはセファロスポリン系（例
えば、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セファマンドール、セフォ
キシチン、セフロキシム、セフォニシド、セフメタゾール、セフォテタン、セフ
プロジル、ロラカルベフ、セフェタメット、セフォペラゾン、セフォタキシム、
セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム、セフィキシム
、セフポドキシム、およびセフスロジン）が含まれる。抗生物質のその他のクラ
スには、例えば、カルバペネム系（例えば、イミペネム）、モノバクタム系（例
えば、アズトレオナム）、キノロン系（例えば、フレロキサシン、ナリジクス酸
、ノフルロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ロ
メフロキサシン、およびシノキサシン）、テトラサイクリン系（例えば、ドキシ
サイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、およびグリコペプチド系（
例えば、バンコマイシン、テイコプラニン）が含まれる。その他の抗生物質には
、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、トリメトプリム、スルファメトキ
サゾール、ニトロフラントイン、リファンピン、およびムピロシンが含まれる。

【００４０】投与化合物は、ヒトまたはヒト以外の動物を含む任意の宿主に、細菌の増殖のみな
らず、ウイルスまたは真菌の増殖を阻害する有効量を投与してもよい。これらの
化合物は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、殺菌剤、および抗真菌剤として有用であ
る。化合物は、ヒトまたはヒト以外の動物を含む任意の宿主に、細菌の増殖のみ
ならず、ウイルスまたは真菌の増殖を阻害する有効量を投与してもよい。これら
の化合物は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、および抗真菌剤として有用である。

【００４１】本発明の化合物は、注射または時間をかけた持続的注入によって非経口的に投
与することができる。化合物は局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、ま
たは経皮的に投与することができる。化合物の好ましい輸送法には、ミクロスフ
ェアへまたはプロテノイドの封入による経口投与、肺へのエアロゾル輸送、イオ
ントフォレーシスまたは経皮的電気穿孔による経皮的投与が含まれる。その他の
投与法は当業者に周知である。

【００４２】本発明の化合物の非経口投与の調製物には、滅菌の水性または非水性溶液、懸
濁液、および乳液が含まれる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような注射
可能な有機エステルが含まれる。水性担体には、生理食塩液および緩衝培地を含
む、水、アルコール／水性溶液、乳液または懸濁液が含まれる。非経口溶媒には塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース塩化ナトリウ
ム、乳酸付加（lactated）リンゲル溶液、または固定油が含まれる。静脈内溶媒
には、液体および栄養補助剤、電解質補助剤（リンゲルデキストロースに基づく
溶液のような）等が含まれる。例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート剤、お
よび不活性ガス等のような保存剤およびその他の添加剤もまた、存在してもよい
。

【００４３】本発明は、敗血症の症状を示す、または敗血症を発症するリスクを有する被験
者に、本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、エンドトキシン血
症、敗血症ショック（敗血症）関連障害、または敗血症の１つまたは複数の症状
を治療または緩和する方法を提供する。「緩和する」という用語は治療すべき障
害の症状を減少させる、または軽減することを指す。緩和されるそのような症状
には、発熱、血圧低下、好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、播種性血
管内凝固症、成人呼吸窮迫症候群、ショックおよび多臓器不全のような、TNFの血中濃度の一過性の増加に関連した症状が含まれる。そのような治療を必要とす
る患者には、例えば、グラム陰性細菌感染症が原因で起こるエンドトキシン血症
のような毒血症、ヘビ毒中毒、または肝不全のリスクを有する、またはそれらに
罹患している患者が含まれる。さらに、グラム陽性細菌、ウイルスまたは真菌感
染症を有する患者は、敗血症の症状を示す可能性があり、本明細書に記述の治療
方法によって恩典が得られる可能性がある。本発明の方法によって特により恩典
が得られる患者は、大腸菌、B型インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae B ）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、連鎖球菌（staphylococci）、または肺炎球菌（pneumococci）による感染症に罹患している患者である。敗血症のリスクがある患者には、銃損傷、腎または肝不全、外傷、火傷、免疫無防備状態
（HIV）、造血新生物、多発性骨髄腫、カストルマン病、または心粘液腫を有する患者が含まれる。

【００４４】さらに、化合物は持続的な放出を可能にする生体分解性のポリマーに組み入れ
てもよく、ポリマーを、輸送されることが望ましい場所の近傍、例えば細菌感染
部位に埋め込んでもよい。生体分解性ポリマーおよびその使用は、ブレム（Brem
）ら、J. Neurosurg. 74：441〜446（1991）に詳細に記述されている。

【００４５】上記のように、本発明は、細菌感染症を有する患者を治療するために式Iの化合物の有効量を有する薬学的製剤を提供する。本明細書において用いられるよう
に、化合物の有効量は、患者に投与した場合に、細菌の増殖を阻害し、細菌細胞
を殺菌する、その他の抗生物質に対して細菌を感作する、または治療した患者に
おいて完全に細菌感染症を消失させる、化合物の量として定義される。組成物の
用量は、治療すべき疾患、用いる特定の誘導体、ならびに患者の体重および疾患
、ならびに化合物の投与経路のようなその他の臨床的要因に依存すると考えられ
る。しかし、ヒトへの経口投与の場合、0.01〜100 mg/kg/日の用量、好ましくは
0.01〜１ mg/kg/日で一般的に十分である。有効な用量はまた、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、およびその他の抗菌剤を含む他の
治療的治療の併用の可能性に応じて変化すると考えられる。

【００４６】例えば、本明細書においてエンドトキシン血症の治療のために用いられる「治
療的有効量」という用語は、被験者のLPSに対する反応を減少させ、敗血症の症状を減少させるために十分な量である。したがって、「治療的有効」という用語
は、TNFの血漿濃度の臨床的に有意な増加を予防する、好ましくは少なくとも50 ％減少させる、より好ましくは90％減少させるために十分な量を含む。化合物を
投与する場合の用量範囲は、所望の作用を生じるために十分に大きい量である。
一般的に用量は、年齢、状態、性別、および患者における細菌または上記のその
他の物質による感染症の程度によって変化し、当業者によって決定されるであろ
う。用量は、何らかの禁忌があった場合には個々の医師が調節することができる
。いずれの事象においても、治療の有効性は、患者におけるLPSとTNFのレベルを
モニターすることによって決定することができる。LPSおよびTNFの血清濃度の減
少は、患者の回復と相関するはずである。

【００４７】さらに、敗血症のリスクがある、またはその症状を示す患者は、化合物の治療
的投与と、TNFの阻害剤、抗生物質、またはその双方を実質的に同時に投与することをさらに含む、上記の方法によって、治療することができる。例えば、抗TN
F抗体および／またはTNF拮抗剤を使用することによって、直接または間接的に、
敗血症におけるTNFの役割に介入すれば、敗血症の症状を予防または緩和することができる。特に好ましいのは、トラセイ（Tracey）ら（Nature 330：662、198
7）によって記述されるように、TNF特異性を有するモノクローナル抗体のような
抗TNF抗体を活性成分として使用することである。

【００４８】敗血症の症状を示す患者は、化合物による治療のほかに抗生物質で治療しても
よい。典型的な抗生物質には、ゲンタマイシンのようなアミノグリコシド、また
はペニシリンのようなβ-ラクタム、またはセファロスポリン、またはこれまで記載した抗生物質が含まれる。したがって、本発明の好ましい治療方法は、陽イ
オン化合物の治療的有効量を抗生物質の殺菌量の投与と実質的に同時に投与する
ことを含む。好ましくは、化合物の投与は約48時間以内に起こり、好ましくは約
２〜８時間以内、最も好ましくは抗生物質の投与と実質的に同時に起こる。

【００４９】本明細書において「殺菌量」という用語は、治療を受ける患者において殺細菌
血中濃度に達するために十分な量を指す。ヒトに投与して一般に安全であると認
識される抗生物質の殺菌量は、当技術分野で周知であり、当技術分野で既知であ
るように、特異的抗生物質および治療される細菌感染症のタイプに応じて変化す
る。

【００５０】化合物の抗生物質、抗菌剤、および抗ウイルス特性のために、それらはまた、
微生物またはウイルス汚染を受けやすい材料の保存剤または滅菌剤として用いて
もよい。本発明の化合物は、様々な特異的施用に対して向けられる広域スペクト
ルの抗菌剤として利用することができる。そのような施用は、サルモネラ（Salm
onella）、エルシニア（Yersinia）、シゲラ（Shigella）を含む微生物に対して
単体またはライソザイムのような抗菌食品添加物と併用して有効であると確認さ
れた場合に、加工食品における保存剤として；局所剤として（シュードモナス（
Pseudomonas）、連鎖球菌（Streptococcus））および異臭生成微生物（ミクロコ
ッカス（Micrococci））を殺菌するために化合物を使用することができる。記述
した施用に関する本発明の化合物の相対的有効性は、化合物の一つに対する微生
物の感受性を決定することによって当業者によって容易に決定することができる
。

【００５１】本発明は、その外套が実質的な量のリピドAを含む古典的なグラム陰性染色細菌を主に標的としているが、疎水性の外套を有するその他の微生物に対しても有
効となる可能性がある。例えば、マイコバクテリウム（mycobacterium）属は、ロウ状の保護的な外側のコーティングを有し、本発明の化合物を抗生物質と併用
すると、結核を含むマイコバクテリウム（mycobacterium）感染症に対して有効性が増強される可能性がある。その場合、化合物は幾つかの既知の技術のいずれ
かによって鼻孔に投与することができる（吸引）。

【００５２】抗微生物作用とは別に、化合物によって提供される透過性によって、非常に多
様な物質の微生物への導入が増強される可能性がある。例えば、化合物はDNAまたはRNAのような巨大分子の微生物、特にグラム陰性菌への導入を増強するために用いてもよい。その場合、微生物をトランスフェクトする場合に核酸をパッケ
ージングするために従来のベクター（例えば、ファージ）を用いる必要がない可
能性がある。本発明の化合物を用いてそのような巨大分子を微生物に微生物に導
入する条件および技術は、ほとんどの場合ルーチンであると思われる。

【００５３】製剤には経口、直腸、鼻孔、局所（経頬、および舌下）、膣内、または非経口
（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、眼内、気管内、および硬膜内）投与のために適
した製剤が含まれる。製剤は、簡便に単位投与剤形であってもよく、従来の薬学
的技術によって調製してもよい。そのような技術は、活性成分と薬学的担体また
は賦形剤とを会合させる段階を含む。一般的に、製剤は、活性成分を均一および
十分に液体担体または微粉固体担体またはその双方と会合させ、次に必要であれ
ば製品に成型することによって調製する。

【００５４】経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが既定量の活性成分を含むカプセ
ル剤、トローチ剤もしくは錠剤のような個別単位；粉剤もしくは顆粒剤；水性液
体もしくは非水性液体中での溶液または懸濁液；または水中油型液体乳液、また
は油中水型乳液およびボーラス等であってもよい。

【００５５】錠剤は、選択的に１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型によって作
製してもよい。圧縮錠剤は、適した機械において、粉末または顆粒剤のような自
由流動型の活性成分を、選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面
活性または分散剤と混合して、圧縮することによって調製してもよい。成型錠剤
は、適した機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成型
することによって作製してもよい。錠剤は選択的にコーティングまたは刻み目を
いれてもよく、活性成分の遅いまたは持続的な放出が得られるように製剤化して
もよい。

【００５６】口内での局所投与に適した製剤には、芳香基剤、通常蔗糖およびアカシアまた
はトラガカント中に成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンのような
不活性基剤、または蔗糖およびアカシア中に活性成分を含む香錠；および適した
液体担体中で投与される成分を含む口内洗浄液が含まれる。

【００５７】皮膚への局所投与に適した製剤は、薬学的に許容される担体において投与され
る成分を含む、軟膏、クリーム、ゲル、およびペーストであってもよい。好まし
い局所輸送システムは、投与すべき成分を含む経皮パッチである。

【００５８】直腸投与のための製剤は例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む、適
した基剤による坐剤として示してもよい。

【００５９】担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤には、粒子径が例えば20〜500ミクロンの範囲である粗粉末が含まれ、これをその中で鼻吸入が行われるように、す
なわち鼻の近くに保持した粉末容器から鼻孔を通じて迅速に吸入されるように投
与する。担体が、例えば鼻スプレー、エアロゾル、または点鼻液として投与する
ための液体である、適した製剤には、活性成分の水溶液または油性溶液が含まれ
る。

【００６０】膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野で適当であることが知
られている担体のような含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト
、フォームまたはスプレー製剤であってもよい。

【００６１】非経口投与に適した製剤には、予定しているレシピエントの血液と製剤を等張
にする抗酸化剤、緩衝剤、またはその他の静菌剤および溶質を含んでもよい水性
および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および濃厚剤を含んでもよい水性お
よび非水性滅菌懸濁液を含む。製剤は単位用量、または多用量容器、例えば密封
したアンプルおよびバイアルの形であってもよく、使用直前に注射のために液体
担体、例えば水を加えるのみであるフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で保存
してもよい。即時調合注射剤溶液および懸濁液は、先に記述した種類の滅菌粉末
、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。

【００６２】好ましい単位投与製剤は、本明細書において先に引用した、投与した成分の１
日量または単位、１日分割用量、またはその適当な分画を含む製剤である。

【００６３】成分、特に上記の成分に加えて、本発明の製剤は、該製剤のタイプに関して、
当技術分野で慣例的なその他の物質を含んでもよく、例えば、経口投与に適した
製剤は着香料を含んでもよい。

【００６４】薬学的組成物における担体は、製剤の活性成分と適合性である（そして好まし
くは、それを安定化することができる）という意味において「許容可能」でなけ
ればならず、治療すべき被験者に対して有害でないものでなければならない。

【００６５】さらなる努力を行うことなく、先の説明は、本発明を適切に可能にすると考え
られる。したがって、以下の特定の態様は単なる説明であって、本開示の残りを
いずれにせよ制限すると解釈されない。本明細書に引用した、特許を含む全ての
刊行物は、参照として本明細書に組み入れられる。

【００６６】実施例１〜６は、スキーム１〜７に例示するように化合物１〜48の典型的な合
成を示す。実施例７はMICおよびMCB試験を表す。実施例８は式Iの化合物が他の抗生物質のMICを低下させることができることを表す。実施例９は、既知の開始材料および本明細書に記述と類似の反応スキームを用いて合成することができる
式Iの他の化合物を表す。例えば、コール酸のヒドロキシル基は、シー（Hsieh）
らの「胆汁酸に由来するC3-、C12-、およびC24-置換アミノステロイドの合成とD
NA結合特性（Synthesis and DNA Binding Properties of C3-, C12-, and C24-
substituted Amino-Steroids Derived from Bile Acids）」、Biorganic and Me
dical Chemistry, 1995、６巻、823〜838に記載の方法によってアミンに変換することができる。

【化１８】スキーム１．化合物１、２、４および５の調製試薬（反応収率を括弧内に示す）：a) LiAlH₄（98％）。b) トリチルクロライド
、Et₃N、DMF（70％）。c) 臭化アリル、NaH、THF（96％）。d) O₃、CH₂Cl₂、MeO
H：Me₂S：NaBH₄（95％）。e) 9-BBN、THF：H₂O₂、NaOH（80％）。f) MsCl、CH₂C
l₂、Et₃N（78％、82％）。g) NaN₃、DMSO（20に関して66％、19は直接23に運ばれる）。h) TsOH、MeOH（94％、19から全体で94％）。i) MsCl、CH₂Cl₂、Et₃N（
99％、97％）。j) N-ベンジルメチルアミン（95％、96％）。k) LiAlH₄、THF（9
5％、99％）。l) NH₂(CH)SO₃、MeOH（91％、89％）。

【化１９】スキーム２．化合物３の調製試薬（反応収率は括弧内に示す）：a) KCN、DMSO；MeOH、TsOH（92％）。（b）M
sCl、Et₃N、CH₂Cl₂；BnMeNH（88％）。c) LiAlH₄、AlCl₃、THF（50％）。

【化２０】スキーム３．６および７の調製試薬（反応収率を括弧内に示す）：a) ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-ヒドロキシスクシニミド、メチルフェニルアミン、CH₂Cl₂、MeOH（85％）。b) LiA
lH₄、THF（82％）。c) ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン、Boc-グリシン、CH₂Cl₂（68％）。d) ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジン、Boc-βアラニン、CH₂Cl₂（72％）。e) HCl、ジオキサ
ン（〜100％、〜100％）。

【化２１】スキーム４．化合物８の合成試薬（反応収率を括弧内に示す）：a) DIAD、Ph₃P、p-ニトロ安息香酸、THF（85
％）；NaOH、MeOH（85％）。b) 臭化アリル、NaH、THF（79％）。c) O₃、CH₂Cl₂ 、MeOH；Me₂S：NaBH₄（65％）。d) MsCl、CH₂Cl₂、Et₃N（86％）。e) NaN₃、DMS
O（80％）。f) TsOH、MeOH（94％）。g) MsCl₂、CH₂Cl₂、Et₃N：N-ベンジルメチ
ルアミン（93％）。g) LiAlH₄、THF（94％）。

【化２２】スキーム５．化合物９および10の合成試薬（反応収率を括弧内に示す）：a) NaH、臭化オクリル、DMF（80％）；LiAlH ₄ 、THF（60％）。b) LiAlH₄、THF（60％）。

【化２３】スキーム６．化合物11の合成試薬（反応収率を括弧内に示す）：a) エチレングリコール、p-トルエンスルホン酸、ベンゼン；NaOH、MeOH（96％）。b) 臭化アリル、NaH、THF（90％）。c)
9-BBN、THF；MaOH、H₂O₂、H₂O（54％）。d) p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
、MeOH（98％）。c) 塩化メタンスルホニル、Et₃N、CH₂Cl₂；NaN₃、DMSO（88％）。f) LiAlH₄、THF（69％）。

【化２４】スキーム７．化合物12の合成試薬（反応収率を括弧内に示す）：a) 塩化メタンスルホニル、Et₃N、CH₂Cl₂；N
aBr、DMF（97％）。b) 23、NaH、DMF（52％）。c) LiAlH₄、THF（76％）。

【００６７】化合物１〜48の合成全般： ¹Hおよび¹³C NMRスペクトルをバリアンジェミニ2000（200 MHz）またはバリア
ンユニティ300（300 MHz）分光光度計上で記録し、CHCl₃(¹H)またはCDCl₃(¹³C) を基準とした。IRスペクトルをパーキンエルマー1600 FTIR機器で記録した。マススペクトルデータはJOEL SX 102A分光光度計上で得た。使用前にTHFをNa゜/ベ
ンゾフェノン上で乾燥させ、CH₂Cl₂をCaH₂上で乾燥させた。その他の試薬および
溶媒は購入して原液のまま使用した。

【００６８】実施例１化合物１３： 1リットルの丸底フラスコに、無水THF(600mL)を溶媒とするコール酸メチル(30
.67g, 72.7mmol)およびLiAlH₄(4.13g, 109mmol)を添加した。48時間還流した後、Na₂SO₄の飽和水溶液(100mL)をゆっくり注入し、得られた沈殿をろ過し、熱THF
及びMeOHで洗浄した。MeOHで再結晶し、無色の結晶13（28.0g, 収率98％）を得た。融点236.5〜238℃；IR(KBr) 3375, 2934, 1373, 1081 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 417.2992(55
.3％)；計算値417.2981

【００６９】化合物１４：丸底フラスコに、DMF(300mL)を溶媒とする化合物13(28.2g, 71.7mmol)、Et₃N(
20mL, 143.4mmol)、塩化トリチル(25.98g, 93.2mmol)およびDMAP(0.13g, 1.07mm
ol)を添加した。この混合物をN₂下50℃で30時間攪拌し、引き続き水(1000mL)を注入し、EtOAcで抽出した（5x200mL）。一緒にした抽出液を、水およびブライン
で洗浄し、その後MgSO₄上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をSiO₂ クロマトグラフィーを用いて精製し（溶離液：CH₂Cl₂、Et₂OおよびMeOH）、淡黄
色固形物14を得た（31.9g、収率70％）。融点：187℃（分解）； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 659.4069(10
0％)；計算値659.4076。

【００７０】化合物１５：丸底フラスコに、無水THF(600mL)を溶媒とする化合物14(20.0g, 31.4mmol)およびNaH（鉱油中60％、6.3g, 157.2mmol）を添加した。この混合物をN₂下で30分
間還流し、引き続き臭化アリル(27mL, 314mmol)を添加した。60時間還流した後、NaH（3当量）および臭化アリル（4当量）を添加した。引き続き更に50時間還流し、水(20mL)をゆっくり注入し、引き続き1％HClを水相が中性になるまで添加
した。その後この混合物を、エーテルで抽出し（3x100mL）、一緒にした抽出液を、水(100mL)およびブライン(2x100mL)で洗浄した。このエーテル溶液を、無水
Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を除去した後、残渣をSiO₂クロマトグラフィーを用いて
精製し（溶離液：ヘキサンおよびEtOAc／ヘキサン、1:8）、淡黄色ガラス状化合
物15を得た（22.76g、収率96％）。IR（実測値）2930, 1448, 1087 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 779.5013(86
.1％)；計算値779.5015。

【００７１】化合物１６：三首丸底フラスコに、CH₂Cl₂(200mL)を溶媒とする化合物15(3.34g, 4.4mmol) およびメタノール(100mL)を添加した。冷した溶液（−78℃）オゾンを通して、青色が持続するようになるまで泡立てた。過剰量のオゾンを酸素フローにより除
去した。この混合物を、ドライアイス−アセトン浴中に1時間静置した。硫化メチル(2.4mL)を添加し、かつ15分後、この混合物を5％NaOH水溶液(10mL)／メタノ
ール(10mL)を溶媒とするNaBH₄(1.21g, 32mmol)で処理し、室温まで温めた。この
混合物を、ブラインで洗浄し(3x50mL)、かつ一緒にしたブライン洗浄液を、CH₂C
l₂で抽出した(2x50mL)。この有機相をMgSO₄上で乾燥した。SiO₂クロマトグラフィー（CH₂Cl₂中MeOH（5％））の後、油状の化合物16を単離した（3.30g、収率95
％）。IR（実測値）3358, 2934, 1448, 1070 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 791.4860(10
0％)；計算値791.4863。

【００７２】化合物１７：丸底フラスコに、氷浴中N₂下で無水THF(30mL)を溶媒とする化合物16(1.17g, 1
.55mmol)を添加し、引き続き9-BBN/THF溶液(0.5M, 10.2mL, 5.51mmol)を添加した。この混合物を室温で12時間攪拌した。NaOH水溶液(20％)(2mL)および過酸化水素水(30％)(2mL)を順次添加した。この混合物を1時間還流した後、ブライン(6
0mL)を添加し、かつEtOAcで抽出した(4x30mL)。一緒にした抽出物を、無水Na₂SO ₄ 上で乾燥した。SiO₂クロマトグラフィー（CH₂Cl₂中の5％MeOH）の後、無色の油
状物として生成物を得た(1.01g, 収率80％）。IR（実測値）3396, 2936, 1448,
1365, 1089 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 833.5331(10
0％)；計算値833.5332。

【００７３】化合物１８：丸底フラスコに、CH₂Cl₂(150mL)を溶媒とする化合物16(3.30g, 4.29mmol)およ
びNEt₃(2.09mL, 15.01mmol)を添加した。この混合物を、氷浴中N₂下に置き、引き続き塩化メシル(1.01mL, 14.16mmol)を添加した。30分後、水(30mL)およびブライン(200mL)を添加した。CH₂Cl₂相を、ブラインで洗浄し(2x50mL)、かつ無水N
a₂SO₄上で乾燥した。一緒にした水性混合物を、EtOAcで抽出した(3x100mL)。一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥した。SiO₂クロ
マトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、1:1）の後、所望の生成物を淡黄色油状物と
して単離した(3.35g, 収率78％）。IR（実測値）2937, 1448, 1352, 1174, 1120
, 924 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 1205.4176(8
1.5％)；計算値1205.4189。

【００７４】化合物１９：丸底フラスコに、CH₂Cl₂(50mL)を溶媒とする化合物17(1.01g, 1.25mmol)およびNEt₃(0.608mL, 4.36mmol)を添加した。この混合物を、氷浴中N₂下に置き、引き続き塩化メシル(0.318mL, 4.11mmol)を添加した。30分後、水(10mL)を、その後ブライン(80mL)を添加した。CH₂Cl₂相を、ブラインで洗浄し(2x20mL)、かつ無
水Na₂SO₄上で乾燥した。一緒にした水性混合物を、EtOAcで抽出した(3x40mL)。一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥した。SiO₂ク
ロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、1:1）の後、所望の生成物を淡黄色油状物
として単離した(1.07g, 収率82％）。IR（実測値）2938, 1356, 1176, 1112 cm^- ¹ ； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 1067.4672(1
00％)；計算値1067.4659。

【００７５】化合物２０：丸底フラスコに、無水DMSO(20mL)を溶媒とする化合物18(1.50g, 1.50mmol)およびNaN₃(0.976g, 15mmol)を添加した。この混合物を、80℃に加熱し、N₂下で一
晩攪拌し、その後水(100mL)で希釈した。得られた水性混合物を、EtOAcで抽出し
(3x50mL)、一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥し
た。SiO₂クロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、1:5）の後、所望の生成物を透
明なガラス状物として単離した(0.83g, 収率66％）。IR（実測値）2935, 2106,
1448, 1302, 1114 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 866.5040(10
0％)；計算値866.5057。

【００７６】化合物２２：丸底フラスコに、MeOH(30mL)を溶媒とする化合物20(830mg, 0.984mmol)および
CH₂Cl₂(30mL)およびp-トルエンスルホン酸(9.35mg, 0.0492mmol)を添加した。こ
の溶液を、室温で2.5時間攪拌し、その後NaHCO₃飽和水溶液(10mL)を注入した。ブライン(30mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(4x20mL)。一緒にした抽出液を、無水Na₂SO₄上で乾燥した。SiO₂クロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、1
:2）の後、所望の生成物を淡黄色油状物として単離した(0.564g, 収率95％）。I
R（実測値）3410, 2934, 2106, 1301, 1112 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 624.3965(10
0％)；計算値624.3962。

【００７７】化合物２３：丸底フラスコに、化合物19(1.07g, 1.025mmol)およびNaN₃(0.666g, 10.25mmol
)を添加し、その後無水DMSO(15mL)を注入した。この混合物を、N₂下で一晩最高8
0℃で加熱した。H₂O(100mL)添加後、この混合物をEtOAcで抽出し(4x40mL)、かつ
一緒にした抽出液を、無水Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をMeOH
(15mL)およびCH₂Cl₂(15mL)中溶解し、引き続き触媒量のp-トルエンスルホン酸(9
.75mg, 0.051mmol)を添加した。この溶液を室温で2.5時間攪拌し、その後飽和Na
HCO₃溶液(15mL)を添加した。ブライン(60mL)を添加した後、この混合物をEtOAc で抽出した(5x30mL)。一緒にした抽出液にブライン(150mL)を添加し、かつ無水N
a₂SO₄上で乾燥した。SiO₂クロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、1:2）の後、所望の生成物を黄色がかった油状物として得た(0.617g, 2段階の収率94％）。IR
（実測値）3426, 2928, 2094, 1456, 1263, 1107 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 666.4415(10
0％)；計算値666.4431。

【００７８】化合物２４：丸底フラスコに、CH₂Cl₂(30mL)を溶媒とする化合物22(0.564g, 0.938mmol)およびNEt₃(0.20mL, 1.40mmol)を添加した。この混合物を、N₂下で氷浴に入れ、引
き続き塩化メシル(0.087mL, 1.13mL)を添加した。30分後、水(20mL)およびブライン(100mL)を添加した。CH₂Cl₂相を、ブライン(2x20mL)で洗浄し、かつ無水Na₂ SO₄上で乾燥した。一緒にした水性混合物を、EtOAcで抽出した(3x30mL)。一緒に
した抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥した。SiO₂クロマト
グラフィー（EtOAc／ヘキサン、1:2）の後、所望の生成物を黄色がかった油状物
として得た(0.634g, 収率99％）。IR（実測値）2935, 2106, 1356, 1175, 1113
cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 702.3741(10
0％)；計算値702.3737。

【００７９】化合物２５：丸底フラスコに、CH₂Cl₂(30mL)中に化合物23(0.617g, 0.96mmol)およびNEt₃(0
.20mL, 1.44mmol)を添加した。この混合物を、N₂下で氷浴に入れ、引き続き塩化
メシル(0.089mL, 1.15mmol)を添加した。30分後、水(20mL)およびブライン(120m
L)を添加した。CH₂Cl₂相を、ブラインで洗浄し(2x20mL)、かつ無水Na₂SO₄上で乾
燥した。一緒にした水性混合物を、EtOAcで抽出した(3x30mL)。一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を除去した後、所
望の生成物を淡黄色がかった油状物として得た(0.676g, 収率97％）。IR（実測値）2934, 2094, 1454, 1360, 1174, 1112 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロールマトリックス） m/e:([M+H]⁺) 722.4385(22.1％) ；計算値722.4387。

【００８０】化合物２６： 50mLの丸底フラスコに、化合物24(0.634g, 0.936mmol)およびN-ベンジルメチルアミン(2mL)を添加した。この混合物を、N₂下で一晩80℃で加熱した。過剰なN
-ベンジルメチルアミンを減圧下で除去し、および残渣を、SiO₂クロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン、1:2）にかけた。所望の生成物を淡黄色油状物として単
離した(0.6236g, 収率95％）。IR（実測値）2935, 2106, 1452, 1302, 1116 cm^- ¹ ； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M-H]⁺) 703.4748(90.
2％)；計算値703.4772；([M+H]⁺) 705.4911(100％)；計算値705.4928；([M+Na]⁺ ) 727.4767(1.5％)；計算値727.4748。

【００８１】化合物２７： 50mLの丸底フラスコに、化合物25(0.676g, 0.937mmol)およびN-ベンジルメチルアミン(2mL)を添加した。この混合物を、N₂下一晩80℃で加熱した。過剰なN- ベンジルメチルアミンを減圧下で除去し、および残渣を、SiO₂クロマトグラフィ
ー（EtOAc／ヘキサン、1:2）にかけた。所望の生成物を淡黄色油状物として単離
した(0.672g, 収率96％）。IR（実測値）2934, 2096, 1452, 1283, 1107 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロールマトリックス） m/e:([M+H]⁺) 747.5406(77.2％) ；計算値747.5398。

【００８２】化合物１：丸底フラスコに、無水THF(30mL)を溶媒とする化合物26(0.684g, 0.971mmol)お
よびLiAlH₄(113.7mg, 3.0mmol)を、N₂下で添加した。この混合物を、室温で12時
間攪拌し、その後Na₂SO₄・10H₂O粉末(10g)を、ゆっくり添加した。灰色が消失し
た後、この混合物をセライトを通してろ過し、かつ無水THFで洗浄した。生成物を無色のガラス状物として得た（0.581g、収率95％）。IR（実測値）3372, 2937
, 1558, 1455, 1362, 1102 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロールマトリックス） m/e:([M+H]⁺) 627.5211(100％)；
計算値627.5213。

【００８３】化合物１のHCl塩化合物1を、最低量のCH₂Cl₂中に溶解し、エーテルを溶媒とするHCl過剰量を添
加した。溶媒および過剰量のHClを、減圧下で除去し、非晶質の白色粉末を得た。

【００８４】化合物２：丸底フラスコに、無水THF(150mL)を溶媒とする化合物27(0.82g, 1.10mmol)およびLiAlH₄(125mg, 3.30mmol)を、N₂下で添加した。この混合物を、室温で12時間攪拌し、その後Na₂SO₄・10H₂O粉末(10g)を、ゆっくり添加した。灰色が消失し
た後、この混合物を綿栓を通してろ過し、かつ無水THFで洗浄した。THFを減圧下
で除去し、かつ残渣をCH₂Cl₂(50mL)中に溶解した。ろ過後、無色ガラス状の所望
の生成物を得た（0.73g、収率99％）。IR（実測値）3362, 2936, 2862, 2786, 1
576, 1466, 1363, 1103 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 691.5504(38
.5％)；計算値691.5502。

【００８５】化合物２のHCl塩化合物2を、最低量のCH₂Cl₂中に溶解し、エーテルを溶媒とするHCl過剰量を添
加した。溶媒および過剰量のHClを除去し、非晶質の白色粉末を得た。

【００８６】化合物４：メタノールおよびクロロホルムを溶媒とする化合物1(79.1mg, 0.126mmol)およ
びアミノイミノメタンスルホン酸(50.15mg, 0.404mmol)の懸濁液を、室温で24時
間攪拌したところ、懸濁液が透明になった。HCl(1M, 1mL)のエーテル溶液を添加
し、引き続き溶媒をN₂フローにより除去した。残渣を、H₂O(5mL)に溶解し、その
後20％NaOH水溶液(0.5mL)を添加した。得られた曇った混合物を、CH₂Cl₂で抽出した(4x5mL)。一緒にした抽出液を、無水Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物を白色粉末として得た（90mg、収率95％）。融点111〜112℃。IR（
実測値）3316, 2937, 1667, 1650, 1556, 1454, 1348, 1102 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+H]⁺) 753.5858(100
％)；計算値753.5867。

【００８７】化合物４のHCl塩化合物4を、最小量のCH₂Cl₂およびMeOH中に溶解し、引き続きエーテルを溶媒とするHCl過剰量を添加した。溶媒をN₂フローにより除去し、残渣を、一晩高減圧状態に置いた。非晶質白色粉末として、所望の生成物を得た。

【００８８】化合物５：メタノールおよびクロロホルムを溶媒とする化合物2(113mg, 0.169mmol)およびアミノイミノメタンスルホン酸(67.1mg, 0.541mmol)の懸濁液を、室温で24時間攪拌した。エーテルを溶媒とするHCl(1M, 1mL)を添加し、引き続きN₂フローに
より溶媒を除去した。残渣を、一晩高減圧状態に置き、かつH₂O(5mL)に溶解し、
その後20％NaOH水溶液(1.0mL)を添加した。得られた混合物を、CH₂Cl₂で抽出した(5x5mL)。一緒にした抽出液を、無水Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を除去し、所望の生成物を白色固形物として得た（90mg、収率95％）。融点102〜104℃。IR（
実測値）3332, 3155, 2939, 2863, 1667, 1651, 1558, 1456, 1350, 1100 cm^-1 ； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+H]⁺) 795.6356(84.
3％)；計算値795.6337。

【００８９】化合物５のHCl塩化合物5を、最小量のCH₂Cl₂およびMeOH中に溶解し、引き続きエーテルを溶媒とするHCl過剰量を添加した。溶媒および過剰なHClをN₂フローにより除去し、残
渣を、一晩高減圧状態に置いた。非晶質白色粉末として、所望の生成物を得た。

【００９０】実施例２化合物２８：無水DMSO(5mL)を溶媒とする化合物19(0.641g, 0.614mmol)およびKC(0.40g, 6.
14mmol)の懸濁液を、80℃でN₂下で一晩攪拌した後、H₂O(50mL)を添加した。水性
混合物は、EtOAcで抽出した(4x20mL)。一緒にした抽出液をブラインで一回洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、かつ減圧下で濃縮した。残渣を、CH₂Cl₂(3mL)に溶解し、MeOH(3mL)および触媒量のp-トルエンスルホン酸(5.84mg, 0.03mmol)を添加した。この溶液を室温で3時間攪拌し、その後NaHCO₃飽和溶液(10mL)を注入した。ブライン(60mL)を添加した後、混合物をEtOAcで抽出した(4x30mL)。一緒にした抽出液をブラインで一回洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、かつ濃縮した。残
渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン、2:1）の後、
所望の生成物を、淡黄色がかった油状物として得た（0.342g、収率92％）。IR（
実測値）3479, 2936, 2864, 2249, 1456, 1445, 1366, 1348, 1108 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 618.4247(67
.8％)；計算値618.4247。

【００９１】化合物２９：無水CH₂Cl₂(15mL)を溶媒とする化合物28(0.34g, 0.57mmol)溶液に0℃N₂下で、
NEt₃(119.μL, 0.857mmol)を添加し、引き続き、塩化メシル(53.1μL, 0.686mmo
l)を添加した。混合物を、0℃で30分間攪拌し、その後H₂O(6mL)を添加した。ブライン(60mL)を注入した後、水性混合物をEtOAcで抽出した(4x20mL)。一緒にした抽出液をブラインで一回洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、かつ濃縮した。残渣
に、N-ベンジルメチルアミン(0.5mL)を添加し、混合物を80℃N₂下で一晩攪拌した。過剰なN-ベンジルメチルアミンを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにかけ（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン、2:1、次にEtOAc）の後、生成物を淡黄色油状物として得た（0.35g、収率88％）。IR（実測値）2940, 2863, 2
785, 2249, 1469, 1453, 1366, 1348, 1108 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+H]⁺) 699.5226(100
％)；計算値699.5213。

【００９２】化合物３：無水THF(10mL)を溶媒とする化合物29(0.074g, 0.106mmol)溶液を、無水THF(10
mL)を溶媒とするAlCl₃(0.1414g, 1.06mmol)およびLiAlH₄(0.041g, 1.06mmol)の混合物に滴下した。この懸濁液を24時間攪拌し、その後20％NaOH水溶液(2mL)を氷浴温度で添加した。この水性スラリーに、無水Na₂SO₄を添加した。溶液をろ過
し、沈殿をTHFで2回洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィーにかけ（シリカゲル、MeOH／CH₂Cl_2、1:1、次にMeOH／CH₂Cl₂／NH₃・H₂O、4
:4:1）、所望の生成物を、透明な油状物として得た（0.038g、収率50％）。IR（
実測値）3362, 2935, 2863, 2782, 1651, 1574, 1568, 1557, 1471, 1455, 1103 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+H]⁺) 711.6139(100
％)；計算値711.6152；([M+Na]⁺)733.5974（46.1％）；計算値733.5972。

【００９３】実施例３化合物３０：コール酸(3.0g, 7.3mmol)を、CH₂Cl₂(50mL)およびメタノール(5mL)中に溶解し
た。ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.8g, 8.8mmol)を添加し、その後N-
ヒドロキシスクシンイミド(〜100mg)およびベンジルメチルアミン(1.1g, 8.8mmo
l)を添加した。この混合物を2時間攪拌し、その後ろ過した。ろ液を濃縮し、かつクロマトグラフィーにかけ（SiO₂、CH₂Cl₂を溶媒とする3％MeOH）、白色固形物3.0gを得た（収率81％）。融点184〜186℃；IR（実測値）3325, 2984, 1678 c
m^-1； FAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+H]⁺) 512(100％)；計
算値512。

【００９４】化合物３１：化合物30(2.4g, 4.7mmol)を、THF(50mL)を溶媒とするLiAlH₄(0.18g, 4.7mmol)
懸濁液に添加した。この混合物を24時間還流し、その後0℃に冷却した。Na₂SO₄ 水溶液を、混合物の灰色が消えるまで、慎重に添加した。得られた塩をろ過し、
ろ液を減圧下で濃縮し、白色固形物2.1g（88％）を得た。この生成物は、以後の
反応に十分な純度を有することが証明された。融点70〜73℃；IR（実測値）3380
, 2983, 1502 cm^-1； FAB-MS（チオグリセロールマトリックス） m/e:([M+H]⁺) 498(100％)；計算値4
98。

【００９５】化合物３２：化合物31(0.36g, 0.72mmol)を、CH₂Cl₂(15mL)に溶解し、かつBoc-グリシン(0.
51g, 2.89mmol)、DCC(0.67g, 3.24mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)( 〜100mg)を添加した。この混合物を、N₂下で4時間攪拌し、その後ろ過した。濃縮およびクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂を溶媒とする5％MeOH）後、透明なガラス状の生成物0.47gを得た(68％)。 FAB-MS（チオグリセロールマトリックス） m/e:([M+H]⁺) 970(100％)；計算値9
70。

【００９６】化合物３３：化合物31(0.39g, 0.79mmol)を、CH₂Cl₂(15mL)に溶解し、かつBoc-β-アラニン
(0.60g, 3.17mmol)、DCC(0.73g, 3.56mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP
)(〜100mg)を添加した。この混合物を、N₂下で6時間攪拌し、その後ろ過した。濃縮およびクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂を溶媒とする5％MeOH）後、透明なガラス状の生成物0.58gを得た(72％)。IR(実測値) 3400, 2980, 1705, 1510 c
m^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+H]⁺) 1011.6619(10
0％)；計算値1011.6634。

【００９７】化合物６：化合物32(0.15g, 0.15mmol)を、ジオキサン中の4N HClの過剰量と共に40分間攪拌した。ジオキサンおよびHClを減圧下で除去したところ、透明なガラス状の生成物0.12gが残留した（〜100％)。 HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M-4Cl-3H]⁺) 669.457
6(100％)；計算値669.4591。

【００９８】化合物７：化合物33(0.20g, 0.20mmol)を、ジオキサン中の4N HClの過剰量と共に40分間攪拌した。ジオキサンおよびHClを減圧下で除去したところ、透明なガラス状の生成物0.12gが残留した（〜100％)。 HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M-4Cl-3H]⁺) 711.506
9(43％)；計算値711.5061。

【００９９】実施例４化合物３４：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(1.20mL, 6.08mmol)を、THF(10
0mL)を溶媒とするトリフェニルホスフィン(1.60g, 6.08mmol)に0℃で添加し、か
つ30分間攪拌し、その間に黄色溶液はペースト状となった。化合物14(2.58g, 4.
06mmol)およびp-ニトロ安息香酸(0.81g, 4.87mmol)を、THF(50mL)に溶解し、ペーストに添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。水(100mL)を添加し、この混合物を、NaHCO₃溶液を添加することによってわずかに塩基性とし、
その後EtOAcで抽出した(3x50mL)。一緒にした抽出液を、ブラインで一回洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥した。SiO₂クロマトグラフィー（Et₂O／ヘキサン、1:
2）後、白色粉末として所望の生成物を得た（2.72g、収率85％）。融点207〜209
℃；IR(KBr) 3434, 3056, 2940, 2868, 1722, 1608, 1529, 1489, 1448, 1345 c
m^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 808.4203(53
.8％)；計算値808.4189。ニトロ安息香酸(2.75g, 3.5mmol)を、CH₂Cl₂(40mL)中に溶解し、かつMeOH(20mL)および20％NaOH水溶液(5mL)を添加した。混合物を最高60℃で24時間加熱した。水(100mL)を注入し、かつEtOAcで抽出した。一緒にし
た抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥した。SiO₂クロマトグ
ラフィー（溶離液CH₂Cl₂を溶媒とする3％MeOH）の後、白色固形物の所望の生成物を得た（1.89g、収率85％）。融点105〜106℃；IR(KBr) 3429, 3057, 2936, 1
596, 1489, 1447, 1376, 1265, 1034, 704 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e:([M+Na]⁺) 659.4064(10
0％)；計算値659.4076。

【０１００】化合物３５：丸底フラスコに化合物34(2.0g, 3.14mmol)、NaH(鉱油中60％、3.8g, 31.4mmol
)およびTHF(150mL)を添加した。この懸濁液を2時間還流し、その後臭化アリル(2
.72mL, 31.4mmol)を添加した。28時間還流した後、更に10当量のNaHおよび臭化アリルを添加した。72時間後、更に10当量のNaHおよび臭化アリルを添加した。1
15時間後、TLCの結果は、出発材料および中間体がほとんど存在しないことを示した。この懸濁液に、水(100mL)を慎重に添加し、引き続きEtOAcで抽出した(5x5
0mL)。一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、かつ無水Na₂SO₄上で乾燥した。
SiO₂クロマトグラフィー（5％EtOAc／ヘキサン）の後、黄色がかったガラス状の
所望の生成物を得た（1.81g、収率79％）。IR(実測値) 3060, 3020, 2938, 2865
, 1645, 1596, 1490, 1448, 1376, 1076, 705 cm^-1； HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na⁺マトリックス） m/e：([M+Na]⁺) 757.5185(1
2.9%)；計算値757.5196。

【０１０１】化合物３６： CH_２Cl_２（40mL）及びMeOH（20mL）に３５（0.551g、0.729mmol）を入れた溶液に、-78℃でその溶液が深い青色に変わるまでオゾンを気泡注入した。過剰量のオゾンは酸素とともに吹き飛んだ。メチルスルファイド（1mL）を添加し、続いて5％のNaOH溶液とメタノールに入れたNaBH_４（0.22g、5.80mmol）を添加した
。得られた混合液を室温で一晩攪拌し、塩水で洗浄した。次にその塩水をEtOAc （3×20mL）で抽出した。合わせた抽出物をNa_２SO_４上で乾燥した。目的の生成物（0.36g、収率65%）がSiO_２クロマトグラフィー（5%のMeOH/CH_２Cl_２）を行った後で無色のガラス質として得られた。IR（実測値）3396、3056、2927、1596
、1492、1462、1448、1379、1347、1264、1071cm^−１ HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）791.48
44 (96.4%)、計算値791.4863。

【０１０２】化合物３７： NEt_３（0.23mL、1.66mmol）を３６（0.364g、0.47mmol）の乾燥CH_２Cl_２（30m
L）溶液に0℃でN_２気流下で添加し、続いてメシルクロライド（0.12mL、1.56mmo
l）を導入した。この混合液を10分間攪拌し、H_２O（10mL）を加えてその反応を止めてからEtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水
のNa_２SO_４上で乾燥した。SiO_２クロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:1）を
行って目的の生成物（0.411g、収率86%）が白色のガラス質として得られた。IR （実測値）3058、3029、2939、2868、1491、1461、1448、1349、1175、1109、10
19cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）1025.4
207 (100%)、計算値1025.4189。

【０１０３】化合物３８：乾燥DMSO（5mL）中に３７（0.227g、0.227mmol）とNaN_３（0.147g、2.27mmol ）を入れた懸濁液を一晩80℃で攪拌し、H_２O（50mL）で希釈してからEtOAc（3×
20mL）で抽出した。その抽出物を塩水で洗浄し、無水のNa_２SO_４上で乾燥した。
SiO_２クロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:8）を行って目的の生成物（0.15
3g、収率80%）が黄色のオイルとして得られた。IR（実測値）2929、2866、2105 、1490、1466、1448、1107、705cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）866.50
49 (96.9%)、計算値866.5057。

【０１０４】化合物３９： p-トルエンスルホン酸（1.72mg）を、CH_２Cl_２（5mL）とMeOH（5mL）に３８（
0.153g、0.18mmol）を入れた溶液に添加し、その混合液を2.5時間攪拌した。飽和NaHCO_３溶液（5mL）を導入してから塩水（30mL）を注入した。その水性混合液
をEtOAcを用いて抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄してからNa_２SO_４上で乾燥した。SiO_２クロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:3）を行って、目的の生
成物（0.10g、収率92%）が淡黄色のオイルとして得られた。IR（実測値）3426、
2926、2104、1467、1441、1347、1107cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）624.39
66 (54.9%)、計算値624.3962。

【０１０５】化合物４０：３９（0.10g、0.166mmol）のCH_２Cl_２（8mL）溶液に0℃でN_２気流下、NEt_３（
34.8μL、0.25mmol）を添加し、続いてメシルクロライド（15.5μL、0.199mmol ）を導入した。この混合液を15分間攪拌した。H_２O（3mL）と塩水（20mL）を加え、それからEtOAc（4×10mL）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で一度洗浄し
、Na_２SO_４上で乾燥した。溶媒を除去してからその残渣をN-ベンジルメチルアミ
ン（0.5mL）と混合し、N_２気流下一晩80℃で加熱した。過剰のN-ベンジルメチル
アミンを減圧下で除去し、その残渣をSiO_２クロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:4）にかけることによって生成物（0.109g、収率93%）が黄色のオイルとし
て得られた。IR（実測値）2936、2784、2103、1467、1442、1346、1302、1106、
1027cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+H］^＋）705.492
9 (100%)、計算値705.4928。

【０１０６】化合物８： THF（20mL）中に４０（0.109g、0.155mmol）とLiAlH_４（23.5mg、0.62mmol）を入れた懸濁液を、N_２気流下で一晩攪拌した。Na_２SO_４・10H_２Oを注意深く添加し、灰色がなくなるのが持続するまで攪拌した。無水Na₂SO₄を添加して白色沈
殿物を濾過し乾燥THFですすいだ。溶媒を除去してからその残渣を最小量のCH_２C
l_２に溶解し、濾過した。溶媒を除去すると、目的の生成物（0.091g、収率94%）
が無色のオイルとして得られた。IR（実測値）3371、3290、3027、2938、2862、
2785、1586、1493、1453、1377、1347、1098cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+H］^＋）627.519
9 (23.3%)、計算値627.5213。

【０１０７】化合物９：２３（0.18g、0.28mmol）の乾燥DMF（4mL）溶液に、NaH（0.224g、ミネラルオ
イル中60％、5.60mmol）と１−ブロモオクタン（0.48mL、2.80mmol）を添加した
。この懸濁液をN_２気流下65℃で一晩攪拌し、続いてH_２O（60mL）を導入してエーテル（4×20mL）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na_２SO_４上で乾燥した。SiO_２クロマトグラフィー（ヘキサンと5％のEtOAcを含むヘキサン）を行って目的の生成物（0.169g、収率80%）が淡い黄色がかったオイルとして得られた。IR（実測値）2927、2865、2099、1478、1462、1451、1350、1264、1105
cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）778.56
85 (22.1%)、計算値778.5683。トリアジド（0.169g、0.224mmol）とLiAlH_４（0.
025g、0.67mmol）を無水のTHF（10mL）に懸濁し、N_２気流下、室温で一晩攪拌し
てからNa_２SO_４水和物を注意深く添加した。灰色がなくなった後、無水のNa_２SO _４を添加して攪拌した。白色の沈澱物を濾過して除去し、THFで洗浄した。溶媒を除去してからその残渣を1Mの塩酸に溶解し、その水性溶液をエーテル（5mL）を用いて１回抽出した。続いてその水性溶液を20%の水性NaOH溶液を添加することによって塩基性にし、Et_２O（4×5mL）で抽出した。合わせた抽出物を洗浄し、乾燥を行って濃縮した。それから残渣をSiO_２クロマトグラフィー（MeOH/CH_２ Cl_２ (1:1)、続いてMeOH/CH_２Cl_２/NH_３・H_２O (4:4:1)）にかけて目的の生成物（0.091g、収率60%）を無色のオイルとして得た。IR（実測値）3361、2927、2
855、1576、1465、1351、1105cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロールマトリックス）m/e：（［M+H］^＋）678.6133 (100
%)、計算値678.6149。

【０１０８】化合物１０： THF（40mL）中に２３（0.126g、0.196mmol）とLiAlH_４（0.037g、0.98mmol）を入れた懸濁液をN_２気流下で一晩、室温にて攪拌し、続いてNa_２SO_４・10H_２O を注意深く添加した。その懸濁液の灰色が消失した後で無水のNa_２SO_４を添加し
て有機層が透明になるまで攪拌した。白色沈澱物を濾過して除去してからTHFを用いて2回洗浄した。THFを減圧下で除去し、残渣をSiO_２クロマトグラフィー（M
eOH/CH_２Cl_２/NH_３・H_２O (4:4:1)）にかけて目的の生成物（0.066g、収率60%）
を無色のオイルとして得た。IR（実測値）3365、2933、2865、1651、1471、1455
、1339、1103cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+H］^＋）566.488
9 (8.9%)、計算値566.4897。

【０１０９】実施例５化合物４２：化合物４１は、D. H. R. Barton, J. Wozniak, S. Z. Zard, A Short And Eff
icient Degredation of The Bile Acid Side Chain. Some Novel Reactions of
Sulphines And A-ketoesters, Tetrahedron 1989, vol.45, 3741-3754によって報告された方法に従って調製した。４１（1.00g、2.10mmol）、エチレングリコール（3.52mL、63mmol）及びp-TsOH（20mg、0.105mmol）の混合物を、N_２気流下
で16時間、ベンゼン中で還流した。この反応の間に形成される水はディーン−ス
ターク（Dean-Stark）水分トラップによって除去した。冷却した混合物をNaHCO _３溶液（50mL）で洗浄し、Et_２O（50mL、2×30mL）を用いて抽出した。合わせた
抽出物を塩水で洗浄し、無水のNa_２SO_４上で乾燥した。溶媒を除去すると生成物
（1.09g、100％）が白色のガラス質として得られた。IR（実測値）2939、2876、
1735、1447、1377、1247、1074、1057、1039cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+H］^＋）521.310
6 (38.6%)、計算値521.3114。このトリアセテート（1.09g、2.10mmol）をMeOH（
50mL）に溶解した。NaOH（0.84g、21mmol）をその溶液に添加した。この懸濁液を続いてN_２気流下で24時間還流した。次にMeOHを減圧して除去し、残渣をEt_２O
（100mL）に溶解してからH_２0、塩水で洗浄した後で無水のNa_２SO_４上で乾燥した。溶媒を除去すると目的の生成物（0.80g、収率96％）が白色固体として得られた。融点199〜200℃、IR（実測値）3396、2932、1462、1446、1371、1265、10
78、1055cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）417.26
22 (87.3%)、計算値417.2617。

【０１１０】化合物４３：丸底フラスコに４２（0.80g、2.03mmol）と乾燥THF（100mL）を添加してからN
aH（ミネラルオイル中60%、0.81g、20.3mmol）を添加した。この懸濁液をN_２気流下で30分間還流し、アリルブロマイド（1.75mL、20.3mmol）を添加した。48時
間還流した後、さらに10当量のNaHとアリルブロマイドを添加した。さらに48時間たった後、TLCは何も中間体が形成されていないことを示した。冷却水（50mL ）をその冷却懸濁液に添加した。得られた混合液をEt_２O（60mL、2×30mL）を用
いて抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水のNa_２SO_４上で乾燥した。
SiO_２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中6%のEtOAc）を行うと、目的とする
生成物（0.94g、収率90％）が淡い黄色のオイルとして得られた。IR（実測値）3
076、2933、2866、1645、1446、1423、1408、1368、1289、1252、1226、1206、1
130、1080、1057cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）537.35
49 (100%)、計算値537.3556。

【０１１１】化合物４４：乾燥THF（50mL）中に４３（0.94g、1.83mmol）を入れた溶液に9-BBN（0.5MのT
HF溶液、14.7mL、7.34mmol）を添加し、その混合液をN_２気流下室温にて12時間攪拌し、20%のNaOH溶液（4mL）と30%のH_２O_２溶液（4mL）を添加した。次に得ら
れた混合液を1時間還流し、続いて塩水（100mL）を添加してからEtOAc（4×30mL
）を用いて抽出した。合わせた抽出物を無水のNa_２SO_４上で乾燥した。溶媒を除
去してからその残渣をSiO_２クロマトグラフィー（EtOAc、その後CH_２Cl_２中10% のMeOH）で精製することによって、生成物（0.559g、収率54%）が無色のオイルとして得られた。IR（実測値）3410、2933、2872、1471、1446、1367、1252、10
86cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）591.38
81 (100%)、計算値591.3873。

【０１１２】化合物４５：アセトン（40mL）と水（4mL）中に５０（0.559g、0.98mmol）を入れた溶液にP
PTS（0.124g、0.49mmol）を加え、その溶液をN_２気流下16時間還流した。溶媒を
減圧下で除去した。続いて水（40mL）をその残渣に加え、その混合液をEtOAc（4
0mL、2×20mL）を用いて抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄、乾燥してから
エバポレートして乾燥した。その残渣をSiO_２カラムクロマトグラフィー（CH_２C
l_２中8%のMeOH）を行うと、目的とする生成物（0.509g、収率98%）が透明なオイ
ルとして得られた。IR（実測値）3382、2941、2876、1699、1449、1366、1099cm ^−１ ; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）547.36
24 (100%)、計算値547.3611。

【０１１３】化合物４６：４５（0.18g、0.344mmol）の乾燥CH_２Cl_２（10mL）溶液に、0℃でEt_３N（0.16
8mL、1.20mmol）を添加し、続いてメシルクロライド（0.088mL、1.13mmol）を添
加した。10分後、H_２O（3mL）と塩水（30mL）を加えた。この混合液をEtOAc（30
mL、2×10mL）で抽出し、その抽出物を塩水で洗浄、次に無水のNa_２SO_４上で乾燥した。溶媒を除去してからその残渣をDMSO（5mL）とNaN_３（0.233g、3.44mmol
）に溶解した。その懸濁液をN_２気流下で12時間、50℃まで加熱した。H_２O（50m
L）をその冷却した懸濁液に添加し、得られる混合液をEtOAc（30mL、2×10mL）を用いて抽出してからその抽出物を塩水で洗浄、無水のNa_２SO_４上で乾燥した。
SiO_２カラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:5）にかけることによって
生成物（0.191g、二工程の収率88%）が淡い黄色のオイルとして得られた。IR（実測値）2933、2872、2096、1702、1451、1363、1263、1102cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+Na］^＋）622.38
20 (100%)、計算値622.3805。

【０１１４】化合物１１：化合物４６（0.191g、0.319mmol）を乾燥THF（20mL）に溶解し、続いてLiAlH _４（60.4mg、1.59mmol）を添加した。灰色の懸濁液を、N_２気流下、室温にて12 時間攪拌した。Na_２SO_４・10H_２O粉末を注意深く添加した。その懸濁液の灰色が
消失してから無水のNa_２SO_４を添加し、沈澱物を濾過して取り除いた。溶媒を除
去してからその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、MeOH/CH_２Cl_２/
28%NH_３・H_２0 3:3:1）によって精製した。集めたフラクションからほどんどの
溶媒を除去した後、5%のHCl溶液（2mL）を添加してその乳状の残渣を溶解した。
得られた透明な溶液を続いてEt_２O（2×10mL）を用いて抽出した。次に20%のNaO
H溶液を、その溶液が強い塩基性になるまで添加した。CH_２Cl_２（20mL、2×10mL
）を用いてその塩基性の溶液を抽出した。合わせた抽出物を無水のNa_２SO_４上で
乾燥し、溶媒を除去すると、目的とする生成物（0.115g、収率69%）が無色のオイルとして得られた。^１H NMRよりこの化合物が、C₂₀で約9:1の混合比率の二つの立体異性体からなる混合物であることが明らかである。これらの立体異性体は
分離しなかったが、再収して用いた。量の多い方の異性体のスペクトルは、IR（
実測値）3353、2926、2858、1574、1470、1366、1102cm^−１; 主要な異性体について；HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+H］^＋）524.4
431 (64.2%)、計算値524.4427。

【０１１５】実施例６化合物４７：２３（0.15g、0.233mmol）の乾燥CH_２Cl_２（15mL）溶液に、0℃でEt_３N（48.8
μL、0.35mmol）を添加し、続いてCH_３SO_２Cl（21.7μL、0.28mmol）を添加した
。この混合液を15分間攪拌し、H_２O（3mL）を加えた。次に飽和NaCl溶液（20mL ）を添加し、その混合液をEtOAc（40mL、2×20mL）で抽出した。合わせた抽出物
を塩水で洗浄し、無水のNa_２SO_４上で乾燥した。溶媒をエバポレート除去してか
らその残渣にNaBr（0.12g、1.17mmol）とDMF（10mL）を加えた。この懸濁液をN _２気流下で2時間、80℃まで加熱した。DMFを減圧して除去してからその残渣をシ
リカ上でクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:10）にかけることによって目
的とする生成物（0.191g、収率97%）が淡い黄色のオイルとして得られた。 HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M-H］^＋）706.360
9 (63.1%)、計算値706.3591；704.3616(52.8%)、計算値704.3611。

【０１１６】化合物４８：化合物４７（0.191g、0.269mmol）と２３（0.295g、0.459mmol）をDMF（3mL、
使用する前に6mmHgにてBaO上で蒸留した）に溶解し、続いてNaH（0.054g、ミネラルオイル中60%）を添加した。その懸濁液を、N_２気流下、室温にて24時間攪拌
した。H_２O（100mL）を添加して過剰のNaHをクエンチし、次にその混合液をEt_２ O（40mL、3×20mL）を用いて抽出を行ってから合わせた抽出物を塩水で洗浄し、
無水のNa_２SO_４上で乾燥した。SiO_２上でクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1:6、続いて1:2）にかけることによって目的とする生成物（0.177g、化合物２
３に基づく収率52%）が淡い黄色のオイルとして得られた。IR（実測値）2940、2
862、2095、1472、1456、1362、1263、1113cm^−１

【０１１７】化合物１２：化合物４８（0.219g、0.173mmol）を乾燥THF（10mL）に溶解し、続いてLiAlH _４（65mg、1.73mmol）を添加した。灰色の懸濁液を、N_２気流下、室温にて12時間攪拌した。Na_２SO_４・10H_２O粉末を注意深く添加した。その懸濁液の灰色が消
失してから無水のNa_２SO_４を添加し、沈澱物を濾過して取り除いた。溶媒を除去
してからその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、MeOH/CH_２Cl_２/28
%NH_３・H_２0 2.5:2.5:1）によって精製した。集めたフラクションからほどんど
の溶媒をロートベーター除去（rotavapped off）した後、5%のHCl溶液（2mL）を
添加してその乳状の残渣を溶解した。得られた透明な溶液を続いてEt_２O（2×10
mL）を用いて抽出した。次に20%のNaOH溶液を、その溶液が強い塩基性になるまで添加した。CH_２Cl_２（20mL、2×10mL）を用いてその塩基性の溶液を抽出した。合わせた抽出物を無水のNa_２SO_４上で乾燥し、溶媒を除去すると、目的とする
生成物（0.147g、収率76%）が白色のガラス質として得られた。IR（実測値）336
4、3287、2934、2861、1596、1464、1363、1105cm^−１; HRFAB-MS（チオグリセロール＋Na^＋マトリックス）m/e：（［M+H］^＋）1113.96
25 (68.8%)、計算値1113.9610。

【０１１８】実施例７グラム陰性細菌を用いる化合物のテスト MIC及びMBCの測定全般：トリプシン分解大豆汁（TBS）は、１リットルの脱イオン水にデキストロース非含有トリプシン分解大豆汁（DIFCO Laboratories）を27.5グラム溶解し、15分
間121℃で滅菌処理して作成した。固形寒天（TSA）プレートは、6.4グラムのトリプシン分解大豆汁と12グラムの寒天（精製したグレードのもの、Fischer Scie
ntific）を800mLの脱イオン水に溶解し、121℃で20分間滅菌処置して作成した。
次にその均質溶液のアリコート（20mL）を、滅菌済みプラスチック製ペトリ皿（
100×15mm、Fisher Scientific）に注入した。化合物1-12の溶液は、それぞれの
HCl塩を適当な量の脱イオン化した滅菌水に溶解し限外濾過して作成した。

【０１１９】MICとMBCを測定する代表的方法評価： TSB中37℃で24時間インキュベートした培養物から、〜10^６CFU（コロニー形成
ユニット）／mLの大腸菌（ATCC 10798）を含む懸濁液を調製した。この懸濁液の
アリコート1mLを、1mLのTSBと段々増加するように濃度を変えた1-12、および／またはエリスロマイシンもしくはノボビオシンを含む試験管に添加した。この感
受性実験では、エリスロマイシンまたはノボビオシンは1-12より15分後に添加し
た。このサンプルを37℃で24時間、静止培養を行った。サンプルの濁度を760nm での吸光度を測定（HP 8453 UV-Visible Chemstation, Hewett Packard）するこ
とによって決定した。さらに測定できるほどの濁度のない各サンプルから得られ
るアリコートは、TSAプレート上で二次培養した（アリコートは300CFU以下になるように希釈された）。一晩インキュベートした後、二次培養物で増殖したコロ
ニーを計数し、サンプルに含まれるCFU／mLの数を算出した。算出した値は最初の接種物のCFU／mLの数と比較した。MIC値は、24時間インキュベートした後でCF
U／mLの数が一定のままかまたは減少したかをその調べた化合物の濃度として決定した。MBC値は、調べた化合物の、当初の細菌懸濁液の0.1％以下しか生存でき
ない最も低い濃度として決定した。

【０１２０】結果ステロイド骨格の立体化学の違いによって、コリン酸誘導体の活性の違い（２
及び８、表１、２、６及び７を比較せよ）が生じる。ステロイドに結合したグア
ニジン基は、アミン基を含む化合物よりもMIC値が低くなる（１、２、４及び５を比較、表１−８を比較せよ）。アミン基またはグアニジン基とステロイド骨格
の間の鎖の長さも活性に影響を与える（１〜３、表１、２、６及び７を比較せよ
）。アミン基とステロイド骨格との間のエステルの鎖は、エーテルの鎖を含む対
応する化合物よりも高いMIC値を有する（１、２、６及び７、表１及び２を比較せよ）。骨格のＣ−20またはＣ−24に結合した基もコリン酸誘導体の活性に影響
を与える。Ｃ−24でエーテル結合を介してステロイドに長い炭素鎖が結合してい
ると、Ｃ−24に水酸基を結合している化合物に比較してその化合物のMICは小さくなる（２、９及び１０、表１、２、６及び７を比較せよ）。Ｃ−20に炭素また
は酸素の短い鎖が結合していると、コリン酸誘導体のMIC値が小さくなる（１０及び１１、表１及び２を比較せよ）。共有結合しているコリン酸誘導体はその化
合物の活性を増加させる（１０及び１２、表１及び２を比較せよ）。

【表１】大腸菌（ATCC 10798）を用いた１−１２のMIC及びMBCの値の測定

【表２】大腸菌（ATCC 10798）を用いて70μg/mLから1μg/mLのエリスロマイシンのMICを低めるのに必要とされる１−１２の濃度の測定

【表３】大腸菌（ATCC 10798）を用いて＞500μg/mLから1μg/mLのノボビオシ
ンのMICを低めるのに必要とされる１、２、４及び５の濃度の測定

【表４】大腸菌（ATCC 25922）を用いて１、２、４及び５のMIC及びMBCの値の
測定

【表５】大腸菌（ATCC 25922）を用いて60μg/mLから1μg/mLのエリスロマイシンのMICを低めるのに必要とされる１、２、４及び５の濃度の測定

【表６】 P. aureginosa（ATCC 27853）を用いて１−５、８−１２のMIC及びMB
Cの値の測定

【表７】 P. aureginosa（ATCC 27853）を用いて240μg/mLから5μg/mLのエリスロマイシンのMICを低めるのに必要とされる１−５、８−１２の濃度の測定

【表８】 P. aureginosa（ATCC 27853）を用いて＞500μg/mLから1μg/mLのノボビオシンのMICを低めるのに必要とされる１、２、４及び５の濃度の測定実施例８コリン酸誘導体の膜不通過性の証明 J. M. Shupp, S. E. Travis, L. B. Price, R. F. Shand, P. Keim, Rabid Ba
cterial Permeabilization Reagent Useful For Enzyme Assays, Biotechniques
, 1995, vol. 19, 18-20に記載された手法を用いて本発明者らは、コリン酸誘導
体がグラム陰性細菌の外膜の透過性を増大させることを明らかにした。最大発光
の半分の値（ルシフェリンが細胞に入るのを許容する外膜の透過性を示す）は、
２については7μg/mL、１０については33μg/mLである。これらの値は、２及び１０について測定したMICに対応する。

【０１２１】実施例９

【化２５】他の態様本明細書に開示した全ての特徴は、任意の組み合せに組み合わせることができ
る。本明細書で開示したそれぞれの特徴は、同一、等価物、または類似の目的を
果たす別の特徴と置き換えてもよい。このように特に別記して述べない限り、開
示されたそれぞれの特徴は、一般的な一連の等価な特徴または類似の特徴のなか
のほんの一例である。

【０１２２】上記の説明から当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、そしてそ
の精神及び範囲を逸脱することなく種々の使用法及び条件に本発明が適合するよ
うに本発明の種々の変形及び修飾を行うことが可能である。例えば本明細書に開
示した新規なステロイド化合物の塩、エステル、エーテル及びアミドが本発明の
範囲に含まれる。このように他の態様も本特許請求の範囲に含まれる。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年９月７日（２０００．９．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つが、その部位の炭素原子の原子価を完全にするた
めに不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキ
ル、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカ
ルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q
5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10
)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキル
オキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され( 式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは、独立に、置換又は非置換(C1-C10)ア
ミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ、置換
又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2
N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(
C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択される。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】［式中、R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは水酸基であり、縮合環A、B、C 、及びD上の残りの部分は式Iの定義の通りである］； R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが、独立に、(C1-C10)アジドアルキルオ
キシ及び(C1-C10)シアノアルキルオキシからなる群より選択されるアミノ前駆化
合物へと、アルキルエーテル化合物を変換する段階；ならびに式Iの化合物を生成するために、アミノ前駆化合物を還元する段階を含む、下記の式Iで表される化合物を調製する方法：

【化１１】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つがその部位の炭素原子の原子価を完全にするため
に不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル
、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C
2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換
(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボ
キシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C
(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは、独立に、置換又は非置換(C1-C10)アミ
ノアルキルオキシからなる群より選択される。

【化１２】［式中、R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは水酸基であり、縮合環A、B、C 、及びD上の残りの部分は式Iの定義の通りである］； R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが、独立に、(C1-C10)アジドアルキルオ
キシ及び(C1-C10)シアノアルキルオキシからなる群より選択されるアミノ前駆化
合物へと、アルキルエーテル化合物を変換する段階； R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが、(C1-C10)アミノアルキルオキシであ
るアミノアルキルエーテル化合物を生成させるため、アミノ前駆化合物を還元す
る段階；ならびに式Iの化合物を形成するため、グアニジノ生成求電子剤とアミノアルキルエーテル化合物を接触させる段階を含む下記の式Iの化合物を製造する方法：

【化１３】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つがその部位の炭素原子の原子価を完全にするため
に不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキ
ル、(C1_-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカ
ルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q
5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10
)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキル
オキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され( 式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが(C1-C10)グアニドアルキルオキシであ
る。

【化１４】［式中、R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは水酸基であり、縮合環A、B、C 、及びD上の残りの部分は式Iの定義の通りである］；および式Iの化合物を形成するため、保護されたアミノ酸化合物の保護基を除去する段階を含む下記の式Iで表される化合物を調製する方法：

【化１５】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つがその部位の炭素原子の原子価を完全にするため
に不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキ
ル、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカ
ルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q
5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10
)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキル
オキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され( 式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つはH2N-HC(Q5)-C(O)-O-(式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖である。)である。

【化１６】式中、縮合環A、B、C、及びDは、A、B、C、及びDのうちの少なくとも2個が飽和であることを条件として、それぞれ独立に、飽和であるか、又は完全もしくは部分的に不飽和であり、環A、B、C、及びDは環系を形成し； m、n、p、及びqは、それぞれ独立に、0又は1であり； R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、R₁₇、及びR₁₈は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルキルアミノ-(C1-C1 0)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1-C5)アミノアルキルカルボキサミド、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10) グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され［ここで、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である］； R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄は、それぞれ独立に；その部位の炭素原子の価を完成させるため、縮合環A、B、C、又はDのうちの一つが不飽和である場合欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10) ヒドロキシアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、 C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され［ここで、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である］、 R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、R₁₇、及びR₁₈のうちの少なくとも3 個は、環系の同一面に配置されており、独立に、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1- C10)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1-C5)アミノアルキルカルボキサミド、(C1-C10) グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択されることを条件とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｊ 41/00 Ｃ０７Ｊ 41/00 53/00 53/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA11 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZB32 ZB35 4C091 AA01 BB01 CC01 DD01 EE03 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03 KK01 LL02 LL09 MM03 NN01 PA02 PB04 PB05 QQ01 RR08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容されるそれ
らの塩：【化１】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つが、その部位の炭素原子の原子価を完全にするた
めに不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキ
ル、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカ
ルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q
5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10
)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキル
オキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され( 式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは、独立に、置換又は非置換(C1-C10)ア
ミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ、置換
又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2
N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(
C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択される。
【請求項２】以下の対のうちの少なくとも一つが欠失しており、これらの
欠失した位置における環炭素原子の原子価が二重結合により完全である、請求項
1記載の化合物：R₅及びR₉；R₈及びR₁₀；並びにR₁₃及びR₁₄。
【請求項３】 R₁からR₁₄までのうちの少なくとも3つが、独立に、置換又は
非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル
カルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC
(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C
10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキ
ルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され
る、請求項1記載の化合物。
【請求項４】置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非
置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキ
ルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10) アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O
-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より独立に選択されるR₁からR₁₄までのうちの3つが、同一の立
体配置を有する、請求項3記載の化合物。
【請求項５】第二のステロイドが式Iの化合物である、請求項1記載の化合
物。
【請求項６】結合基が(C1-C10)アルキル-オキシ-(C1-C10)アルキルである
、請求項1記載の化合物。
【請求項７】 R₅、R₈、R₉、R₁₃、及びR₁₄が一つも欠失していない、請求項
1記載の化合物。
【請求項８】 R₃、R₇、及びR₁₂が、それぞれ独立に、置換又は非置換(C1-C
10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルカルボキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択される( 式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、請求項1
記載の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項９】 R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、R₈、R₁₀、R₁₁、R₁₃、R₁₄、R₁₅、及びR ₁₆ が水素である、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】 R₁₇が-CR₁₈R₁₉R₂₀であって、、R₁₈、R₁₉、及びR₂₀がそれぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロ
キシアルキル、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1
-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、(C1-C10)ハロアルキル、(C2-C
6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、オキソ、及び第二のステロイドに結合した結合基からなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】 R₃、R₇、及びR₁₂が、それぞれ独立に、-O-(CH2)n-NH2、-O
-CO-(CH2)n-NH2、-O-(CH2)n-NH-C(NH)-NH2、-O-(CH2)n-N3、-O-(CH2)n-CN(式中、nは1から3である)、及び-O-C(O)-HC(Q5)-NH2(式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖である)からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項１２】 R₃、R₇、及びR₁₂が、それぞれ、-O-(CH2)n-NH2(式中、nは
1から4である)である、請求項7記載の化合物。
【請求項１３】 R₃、R₇、及びR₁₂が、それぞれ独立に、-O-CO-(CH2)n-NH2(
式中、nは1又は2である)からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項１４】 R₃、R₇、及びR₁₂が、それぞれ独立に、-O-(CH2)n-NH-C(NH
)-NH2(式中、nは1から3である)からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。
【請求項１５】 R₃、R₇、及びR₁₂が、それぞれ独立に、-O-C(O)-HC(Q5)-NH
2(式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖である)からなる群より選択される、請求項7
記載の化合物。
【請求項１６】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化２】
【請求項１７】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化３】
【請求項１８】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化４】
【請求項１９】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化５】
【請求項２０】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化６】
【請求項２１】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化７】
【請求項２２】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化８】
【請求項２３】下記の式を有する請求項1記載の化合物。【化９】
【請求項２４】 R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが(C1-C10)アルキル
オキシである下記の式IVのアルキルエーテル化合物を生成させるために、式IVの
化合物を求電子剤と接触させる段階【化１０】［式中、R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは水酸基であり、縮合環A、B、C 、及びD上の残りの部分は式Iの定義の通りである］； R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが、独立に、(C1-C10)アジドアルキルオ
キシ及び(C1-C10)シアノアルキルオキシからなる群より選択されるアミノ前駆化
合物へと、アルキルエーテル化合物を変換する段階；ならびに式Iの化合物を生成するために、アミノ前駆化合物を還元する段階を含む、下記の式Iで表される化合物を調製する方法：【化１１】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つがその部位の炭素原子の原子価を完全にするため
に不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル
、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C
2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換
(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボ
キシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C
(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは、独立に、置換又は非置換(C1-C10)アミ
ノアルキルオキシからなる群より選択される。
【請求項２５】求電子剤が臭化アリルである、請求項19記載の方法。
【請求項２６】 R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが(C1-C10)アルキル
オキシである下記の式IVのアルキルエーテル化合物を生成させるため、式IVの化
合物を求電子剤と接触させる段階【化１２】［式中、R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは水酸基であり、縮合環A、B、C 、及びD上の残りの部分は式Iの定義の通りである］； R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが、独立に、(C1-C10)アジドアルキルオ
キシ及び(C1-C10)シアノアルキルオキシからなる群より選択されるアミノ前駆化
合物へと、アルキルエーテル化合物を変換する段階； R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが、(C1-C10)アミノアルキルオキシであ
るアミノアルキルエーテル化合物を生成させるため、アミノ前駆化合物を還元す
る段階；ならびに式Iの化合物を形成するため、グアニジノ生成求電子剤とアミノアルキルエーテル化合物を接触させる段階を含む下記の式Iの化合物を製造する方法：【化１３】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つがその部位の炭素原子の原子価を完全にするため
に不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキ
ル、(C1_-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカ
ルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q
5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10
)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキル
オキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され( 式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが(C1-C10)グアニドアルキルオキシであ
る。
【請求項２７】グアニジノ生成求電子剤がHSO₃-C(NH)-NH₂である、請求項
25記載の方法。
【請求項２８】 R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つが(P.G.-HN-C(Q5)-C
(O)-O-)(ここで、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、かつP.G.はアミノ保護基で
ある)である下記の式IVの保護されたアミノ酸化合物を生成させるため、式IVの化合物を保護されたアミノ酸と接触させる段階【化１４】［式中、R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つは水酸基であり、縮合環A、B、C 、及びD上の残りの部分は式Iの定義の通りである］；および式Iの化合物を形成するため、保護されたアミノ酸化合物の保護基を除去する段階を含む下記の式Iで表される化合物を調製する方法：【化１５】式中：縮合環A、B、C、及びDが、独立に、飽和又は完全にもしくは部分的に不飽和で
あり；かつ R₁からR₄、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、及びR₁₇は、それぞれ独立に、水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキル、(C
1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-
C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカルボキシ
、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q5)-C(O)-
O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキルオキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され(式中、Q
5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₅、R₈、R₉、R₁₀、R₁₃、及びR₁₄はそれぞれ独立に、縮合環A、B、C、及びDの一つがその部位の炭素原子の原子価を完全にするため
に不飽和である場合、欠失しているか、又は水素、水酸基、置換又は非置換(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヒドロキシアルキ
ル、(C1-C10)アルキルオキシ-(C1-C10)アルキル、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、C1-C10ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した結合基、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルカ
ルボキシ、置換又は非置換(C1-C10)アミノアルキルアミノカルボニル、H2N-HC(Q
5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、(C1-C10)アジドアルキルオキシ、(C1-C10
)シアノアルキルオキシ、P.G.-HN-C(Q5)-C(O)-O-、(C1-C10)グアニジノアルキル
オキシ、及び(C1-C10)グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され( 式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基である。)、かつ R₁からR₁₄までのうちの少なくとも2つはH2N-HC(Q5)-C(O)-O-(式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖である。)である。
【請求項２９】有効量の請求項1記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】付加的な抗生物質を含む、請求項23記載の薬学的組成物。
【請求項３１】請求項1記載の化合物を含む有効量の抗微生物性組成物を宿主に投与する段階によって、宿主の微生物感染を治療する方法。
【請求項３２】宿主がヒトである、請求項31記載の方法。
【請求項３３】抗微生物性組成物が、微生物細胞に輸送される第二の抗微
生物性物質をさらに含む、請求項31記載の方法。
【請求項３４】第二の抗微生物性物質が抗生物質である、請求項33記載の
方法。
【請求項３５】感染が細菌感染である、請求項31、32又は33記載の方法。
【請求項３６】感染がグラム陰性菌感染である、請求項35記載の方法。
【請求項３７】細菌感染が、実質的な割合のリピドAを含む外膜により特徴付けられる細菌による感染である、請求項36記載の方法。
【請求項３８】透過性を増強する量の請求項1記載の化合物を細胞に投与する段階によって、細胞透過性を増強する方法。
【請求項３９】細胞へ導入される物質を細胞に投与する段階をさらに含む
、請求項38記載の方法。
【請求項４０】細胞が細菌である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】細菌がグラム陰性菌である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】細菌が、実質的な割合のリピドAを含む外膜により特徴付けられる、請求項40記載の方法。
【請求項４３】細胞が精細胞であり、化合物が殺精子組成物の一部である
、請求項38記載の方法。
【請求項４４】候補化合物と請求項1記載の化合物とを微生物に投与する段階、並びに候補化合物が微生物に対して静菌的又は毒性作用を有するか否かを
決定する段階を含む、微生物に対して有効な化合物を同定する方法。
【請求項４５】微生物が細菌である、請求項44記載の方法。
【請求項４６】細菌がグラム陰性菌である、請求項45記載の方法。
【請求項４７】細菌が、実質的な割合のリピドAを含む外膜により特徴付けられる、請求項45記載の方法。
【請求項４８】請求項1記載の化合物を含む有効量の抗微生物性組成物と、微生物を接触させる段階を含む、微生物増殖調節の方法。
【請求項４９】抗微生物性組成物が、抗微生物性物質をさらに含む、請求
項48記載の方法。
【請求項５０】物質が消毒剤、抗生物質、消毒剤である、請求項49記載の
方法。
【請求項５１】細胞へ導入される物質と組み合わせられた請求項1記載の化合物を含む材料の組成物。
【請求項５２】細胞へ導入される物質が抗微生物性物質である、請求項51
記載の組成物。
【請求項５３】化合物及び物質が薬学的に許容される担体と混合される、
請求項51記載の組成物。
【請求項５４】抗微生物性物質が抗生物質である、請求項52記載の組成物
。